Ontruzant MB

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Ontruzant 150 mg pó para concentrado para solução para perfusão Ontruzant 420 mg pó para concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇ Ã O QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ontruzant 150 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Um frasco para injetáveis contém 150 mg de trastuzumab, um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado, produzido através de cultura em suspensão de células de mamífero (ovário de Hamster chinês) e purificado através de vários passos de cromatografia, incluindo procedimentos específicos de inativação e remoção viral.

Ontruzant 420 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Um frasco para injetáveis contém 420 mg de trastuzumab, um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado, produzido através de cultura em suspensão de células de mamífero (ovário de Hamster chinês) e purificado através de vários passos de cromatografia, incluindo procedimentos específicos de inativação e remoção viral.

A solução reconstituída de Ontruzant contém 21 mg/ml de trastuzumab.

Excipiente com efeito conhecido Cada frasco para injetáveis de 150 mg contém 0,6 mg de polissorbato 20 Cada frasco para injetáveis de 420 mg contém 1,7 mg de polissorbato 20

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊ UTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão.

Pó liofilizado, branco a amarelo pálido.

4. INFORMAÇ Õ ES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Cancro da mama

Cancro da mama metastático

Ontruzant é indicado para o tratamento de doentes adultos com cancro da mama metastático (CMm) HER2 positivo:

- como monoterapia para o tratamento de doentes que receberam, pelo menos, dois regimes de quimioterapia para a sua doença metastática. A quimioterapia anterior deverá ter incluído, pelo menos, uma antraciclina e um taxano, a menos que estes tratamentos não fossem adequados para o doente. Os doentes positivos para recetores hormonais não poderão ter respondido à terapêutica hormonal, a menos que estes tratamentos não fossem adequados para o doente.

- em associação com paclitaxel para o tratamento de doentes que não receberam quimioterapia para a sua doença metastática e para os quais as antraciclinas não são adequadas.

- em associação com docetaxel para o tratamento de doentes que não receberam quimioterapia para a sua doença metastática.

- em associação com um inibidor da aromatase para o tratamento de doentes pós- menopáusicas com CMm positivo para os recetores hormonais, que não foram anteriormente tratadas com trastuzumab.

Cancro da mama em estadio precoce

Ontruzant é indicado para o tratamento de doentes adultos com cancro da mama HER2 positivo em estadio precoce (CMp) HER2 positivo.

- após cirurgia, quimioterapia (neo-adjuvante ou adjuvante) e radioterapia (se aplicável) (ver secção 5.1).

- após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em associação com paclitaxel ou docetaxel.

- em associação com quimioterapia adjuvante consistindo em docetaxel e carboplatina.

- em associação com quimioterapia neo-adjuvante, seguida de terapêutica adjuvante com Ontruzant, na doença localmente avançada (incluindo inflamatória) ou tumores com >2 cm de diâmetro (ver secções 4.4 e 5.1).

Ontruzant só deve ser utilizado em doentes com cancro da mama metastático ou em estadio precoce, cujos tumores apresentam uma sobre-expressão do HER2 ou amplificação do gene HER2, conforme determinado por um ensaio exato e validado (ver secções 4.4 e 5.1).

Cancro gástrico metastático

Ontruzant em associação com capecitabina, ou 5-fluorouracilo e cisplatina é indicado para o tratamento de doentes adultos com adenocarcinoma metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER-2 positivo, que não receberam tratamento anti-cancro anterior para a sua doença metastática.

Ontruzant deve ser utilizado apenas em doentes com cancro gástrico metastático (CGm) cujos tumores apresentam uma sobre-expressão do HER2, definida como IHQ2+ e um resultado confirmatório de SISH ou FISH, ou por um resultado IHQ3+. Devem ser utilizados métodos de ensaio exatos e validados (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

A determinação do HER2 é obrigatória antes do início da terapêutica (ver secções 4.4 e 5.1). O tratamento com Ontruzant só deverá ser iniciado por um médico com experiência na administração de quimioterapia citotóxica (ver secção 4.4), e só deverá ser administrado por um profissional de saúde.

A formulação intravenosa de Ontruzant não se destina a administração subcutânea e só deverá ser administrada através de uma perfusão intravenosa.

Para prevenir erros de medicação é importante verificar os rótulos dos frascos para injetáveis para assegurar que o medicamento que está a ser preparado e administrado é Ontruzant (trastuzumab) e não outro medicamento que contenha trastuzumab (por. ex., trastuzumab emtansina ou trastuzumab deruxtecano).

Posologia

Cancro da mama metastático

Regime de 3 em 3 semanas A dose de carga inicial recomendada é de 8 mg/kg de peso corporal. A dose de manutenção recomendada, de 3 em de 3 semanas, é de 6 mg/kg de peso corporal, com início 3 semanas após a dose de carga.

Regime semanal A dose de carga inicial recomendada de Ontruzant é de 4 mg/kg de peso corporal. A dose de manutenção semanal recomendada de Ontruzant é de 2 mg/kg de peso corporal, com início uma semana após a dose de carga.

Administração em associação com paclitaxel ou docetaxel Nos ensaios de referência (H0648g, M77001), administrou-se paclitaxel ou docetaxel no dia a seguir à primeira dose de trastuzumab (para obter informações sobre a dose, consulte o Resumo das Características do Medicamento (RCM) do paclitaxel ou do docetaxel) e imediatamente após as doses subsequentes de trastuzumab, se a dose anterior de trastuzumab tivesse sido bem tolerada.

Administração em associação com um inibidor da aromatase No ensaio de referência (BO16216), o trastuzumab e o anastrozol foram administrados a partir do dia 1. Não houve restrições quanto aos tempos relativos de administração do trastuzumab e do anastrozol (para obter informações sobre a dose, consulte o RCM do anastrozol ou de outro inibidor da aromatase).

Cancro da mama em estadio precoce

Regime de 3 em 3 semanas e semanal No regime de 3 em 3 semanas, a dose de carga inicial recomendada de Ontruzant é de 8 mg/kg de peso corporal. A dose de manutenção recomendada de Ontruzant, de 3 em 3 semanas, é de 6 mg/kg de peso corporal, com início 3 semanas após a dose de carga.

No regime semanal (dose de carga inicial de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg a cada semana) concomitantemente com paclitaxel, após quimioterapia com doxorrubicina e ciclofosfamida.

Ver secção 5.1 em relação à posologia da quimioterapia de associação.

Cancro gástrico metastático

Regime de 3 em 3 semanas A dose de carga inicial recomendada é de 8 mg/kg de peso corporal. A dose de manutenção recomendada, de 3 em 3 semanas, é de 6 mg/kg de peso corporal, com início 3 semanas após a dose de carga.

Cancro da mama e cancro gástrico

Duração do tratamento Os doentes com CMm ou CGm devem ser tratados com Ontruzant até à progressão da doença. Os doentes com CMp devem ser tratados com Ontruzant durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro; não é recomendada a extensão do tratamento para além de um ano no CMp (ver secção 5.1).

Redução da dose Durante os ensaios clínicos não foram feitas reduções da dose de trastuzumab. Os doentes podem continuar com a terapêutica durante os períodos de mielossupressão reversível, induzida pela

quimioterapia, mas devem ser cuidadosamente monitorizados durante esse período, para despistar complicações da neutropenia. Consulte o RCM do paclitaxel, docetaxel ou do inibidor da aromatase para obter informações sobre a redução da dose ou atraso na sua administração.

Se a percentagem da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) baixar ≥10 pontos em relação ao valor inicial E para um valor inferior a 50%, o tratamento deverá ser suspenso e deverá efetuar-se uma nova avaliação da FEVE no prazo de, aproximadamente, 3 semanas. Se a FEVE não tiver melhorado, ou se tiver diminuído ainda mais, ou se se tiver desenvolvido insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática, deve considerar-se seriamente a descontinuação de Ontruzant, a menos que se considere que os benefícios para o doente individual ultrapassam os riscos. Todos estes doentes deverão ser referenciados para avaliação e seguimento por um cardiologista.

Omissão de doses Se o doente tiver falhado uma dose de Ontruzant por uma semana ou menos, então deve administrar-se a dose de manutenção habitual (regime semanal: 2 mg/kg; regime de 3 em 3 semanas: 6 mg/kg) assim que for possível. Não esperar até ao próximo ciclo planeado. As doses de manutenção subsequentes devem ser administradas 7 dias ou 21 dias mais tarde, de acordo com o regime semanal ou de 3 em 3 semanas, respetivamente.

Se o doente tiver falhado uma dose de Ontruzant por mais de uma semana, deve administrar-se uma dose de recarga de Ontruzant durante, aproximadamente, 90 minutos (regime semanal: 4 mg/kg; regime de 3 em 3 semanas: 8 mg/kg) assim que possível. As doses de manutenção subsequentes de Ontruzant (regime semanal: 2 mg/kg; regime de 3 em 3 semanas: 6 mg/kg) devem ser administradas 7 dias ou 21 dias mais tarde, de acordo com o regime semanal ou de 3 em 3 semanas, respetivamente.

Populações especiais Não foram realizados estudos farmacocinéticos específicos em idosos e nos doentes com compromisso renal ou hepático. Numa análise da farmacocinética populacional, a idade e o compromisso renal não demonstraram afetar a eliminação do trastuzumab.

População pediátrica Não existe utilização relevante de Ontruzant na população pediátrica.

Modo de administração

Ontruzant destina-se a utilização por via intravenosa. A dose de carga deve ser administrada através de uma perfusão intravenosa durante 90 minutos. Não administrar por injeção intravenosa ou em bólus. A perfusão intravenosa de Ontruzant deve ser administrada por um profissional de saúde com preparação para gerir a anafilaxia, devendo estar disponível equipamento de emergência. Os doentes devem ser vigiados durante, pelo menos, seis horas após o início da primeira perfusão e durante duas horas após o início das perfusões subsequentes, para despistar sintomas como febre e arrepios ou outros sintomas relacionados com a perfusão (ver secções 4.4 e 4.8). A interrupção ou diminuição da taxa de perfusão podem ajudar a controlar estes sintomas. A perfusão pode ser retomada quando os sintomas diminuírem.

Se a dose de carga inicial for bem tolerada, as doses subsequentes podem ser administradas através de uma perfusão de 30 minutos.

Para instruções acerca da reconstituição da formulação intravenosa de Ontruzant antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade ao trastuzumab, proteínas murinas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1

• Dispneia grave em repouso devido a complicações da doença maligna avançada ou que requeira terapêutica suplementar com oxigénio.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

A determinação do HER2 deve ser realizada num laboratório especializado, que assegure uma validação adequada dos procedimentos do teste (ver secção 5.1).

Atualmente não estão disponíveis dados de ensaios clínicos sobre a repetição do tratamento de doentes com exposição anterior ao trastuzumab em contexto adjuvante.

Disfunção cardíaca

Considerações gerais

Os doentes tratados com trastuzumab apresentam um maior risco de desenvolver ICC (Classe II-IV da New York Heart Association [NYHA]) ou disfunção cardíaca assintomática. Estes acontecimentos foram observados em doentes a receberem terapêutica com trastuzumab isoladamente ou em associação com paclitaxel ou docetaxel, em particular após quimioterapia com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). Estes podem ser moderados a graves e foram associados a morte (ver secção 4.8). Adicionalmente, deve tomar-se precaução ao tratar doentes com risco cardíaco aumentado, p. ex., hipertensão, doença da artéria coronária documentada, ICC, FEVE <55%, idade avançada.

Todos os candidatos a tratamento com trastuzumab, mas especialmente aqueles com exposição anterior a antraciclinas e ciclofosfamida (AC), devem ser submetidos a uma avaliação da função cardíaca antes do início do tratamento, incluindo a história clínica e um exame físico, eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma, e/ou angiografia com radionuclídeos em equilíbrio (MUGA) ou imagiologia por ressonância magnética. A monitorização poderá ajudar a identificar doentes que desenvolvem disfunção cardíaca. As avaliações cardíacas, conforme realizadas no início do tratamento, deverão ser repetidas de 3 em 3 meses, durante o tratamento, e de 6 em 6 meses após a descontinuação do tratamento, até 24 meses desde a última administração de trastuzumab. Deve efetuar-se uma avaliação cuidadosa do risco-benefício antes de se decidir efetuar o tratamento com trastuzumab.

Com base na análise farmacocinética populacional de todos os dados disponíveis (ver secção 5.2), o trastuzumab pode permanecer em circulação durante um período de até 7 meses após o fim do tratamento com trastuzumab. Os doentes tratados com antraciclinas após o fim da terapêutica com trastuzumab podem apresentar um risco aumentado de disfunção cardíaca. Se possível, o médico deve evitar a terapêutica com base em antraciclinas durante um período de até 7 meses após o fim do tratamento com trastuzumab. No caso de se utilizarem antraciclinas, a função cardíaca do doente deve ser cuidadosamente monitorizada.

Deverá considerar-se uma avaliação cardiológica formal nos doentes nos quais existem preocupações cardiovasculares no seguimento do rastreio inicial. A função cardíaca deverá ser monitorizada em todos os doentes durante o tratamento (p. ex. de 12 em 12 semanas). A monitorização poderá ajudar a identificar doentes que desenvolvam disfunção cardíaca. Os doentes que desenvolvam disfunção cardíaca assintomática poderão beneficiar de uma monitorização mais frequente (p. ex. cada 6 – 8 semanas). Se os doentes apresentarem uma diminuição contínua da função ventricular esquerda, mas permanecerem assintomáticos, o médico deverá considerar a descontinuação da terapêutica se não se observar qualquer benefício clínico da terapêutica com trastuzumab.

A segurança de se continuar ou retomar o trastuzumab em doentes que apresentam disfunção cardíaca não foi estudada prospetivamente. Se a percentagem da FEVE baixar ≥10 pontos em relação ao valor inicial E para um valor inferior a 50%, o tratamento deverá ser suspenso e deverá efetuar-se uma nova avaliação da FEVE no prazo de, aproximadamente, 3 semanas. Se a FEVE não tiver melhorado, ou se tiver diminuído mais ainda, ou se se tiver desenvolvido ICC sintomática, deve considerar-se seriamente a descontinuação do trastuzumab, a menos que se considere que os benefícios para o doente individual ultrapassam os riscos. Todos estes doentes deverão ser referenciados para avaliação e seguimento por um cardiologista.

No caso de se desenvolver insuficiência cardíaca sintomática durante a terapêutica com trastuzumab, esta deverá ser tratada com a medicação habitual para a ICC. A maior parte dos doentes que desenvolveram ICC ou disfunção cardíaca assintomática nos ensaios de referência melhoraram com o tratamento habitual para a ICC, que consiste num inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou num antagonista do recetor da angiotensina (ARA) e um bloqueador beta. A maioria dos doentes com sintomas cardíacos e evidência de um benefício clínico com o tratamento com trastuzumab prosseguiram com a terapêutica sem acontecimentos clínicos cardíacos adicionais.

Cancro da mama metastático

Não se deve administrar o trastuzumab concomitantemente com antraciclinas no âmbito do CMm.

Os doentes com CMm que receberam anteriormente antraciclinas também apresentam um risco de disfunção cardíaca com o tratamento com trastuzumab, apesar do risco ser menor do que com a utilização concomitante de trastuzumab e antraciclinas.

Cancro da mama em estadio precoce

No caso de doentes com CMp, as avaliações cardíacas, conforme realizadas no início do tratamento, deverão ser repetidas de 3 em 3 meses durante o tratamento, e de 6 em 6 meses após a descontinuação do mesmo, até 24 meses após a última administração de trastuzumab. Nos doentes que recebam quimioterapia contendo antraciclinas, recomenda-se uma monitorização adicional, a qual deverá ocorrer anualmente até 5 anos desde a última administração de trastuzumab, ou mais prolongada, no caso de se observar uma diminuição contínua da FEVE.

Os doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio (EM), angina de peito que requeira tratamento médico, antecedentes ou presença de ICC (Classe II-IV da NYHA), FEVE <55%, outra cardiomiopatia, arritmia cardíaca que requeira tratamento médico, doença valvular cardíaca clinicamente significativa, hipertensão mal controlada (elegível se a hipertensão for controlada com medicação habitual) e derrame pericárdico com repercussão hemodinâmica foram excluídos dos ensaios de referência no CMp com trastuzumab adjuvante e neoadjuvante e, por conseguinte, não se pode recomendar o tratamento nestes doentes.

Tratamento adjuvante

Não se deve administrar trastuzumab concomitantemente com antraciclinas no contexto do tratamento adjuvante.

Nos doentes com CMp observou-se um aumento da incidência de acontecimentos cardíacos sintomáticos e assintomáticos quando o trastuzumab foi administrado após quimioterapia contendo antraciclinas, em comparação com a administração com um regime de docetaxel e carboplatina sem antraciclinas, e este aumento foi mais acentuado quando o trastuzumab foi administrado concomitantemente com taxanos do que quando administrado na sequência de taxanos. Independentemente do regime utilizado, a maioria dos acontecimentos cardíacos sintomáticos ocorreram nos primeiros 18 meses. Num dos 3 estudos de referência conduzidos, com um seguimento mediano de 5,5 anos (BCIRG006), observou-se um aumento contínuo de até 2,37% na taxa cumulativa de acontecimentos cardíacos sintomáticos ou de FEVE, em doentes aos quais se administrou trastuzumab concomitantemente com um taxano após terapêutica com uma antraciclina, em comparação com, aproximadamente, 1% nos dois braços comparadores (antraciclina mais ciclofosfamida seguida de taxano e taxano, carboplatina e trastuzumab).

Os fatores de risco para um acontecimento cardíaco identificado em 4 estudos de grandes dimensões, no contexto adjuvante, incluíram idade avançada (>50 anos), FEVE baixa (<55%) no início do tratamento, antes ou após o início do tratamento com paclitaxel, diminuição da FEVE em 10-15 pontos e utilização anterior ou concomitante de medicamentos anti-hipertensores. Nos doentes que receberam trastuzumab no fim da quimioterapia adjuvante, o risco de disfunção cardíaca foi associado a uma dose cumulativa maior de antraciclina administrada antes do início do trastuzumab e a um índice de massa corporal (IMC) >25 kg/m2.

Tratamento neo-adjuvante/adjuvante

Nos doentes com CMp candidatos a tratamento neo-adjuvante/adjuvante, o trastuzumab deve ser utilizado concomitantemente com antraciclinas apenas em doentes sem exposição anterior a quimioterapia e apenas com regimes de antraciclinas em doses baixas, isto é, doses cumulativas máximas de 180 mg/m2 de doxorrubicina ou de 360 mg/m2 de epirrubicina.

Se os doentes tiverem sido tratados concomitantemente com um curso completo de antraciclinas em doses baixas e trastuzumab, no contexto neo-adjuvante, não se deve administrar quimioterapia citotóxica adicional após a cirurgia. Noutras situações, a decisão sobre a necessidade de quimioterapia citotóxica adicional é determinada com base em fatores individuais.

Atualmente, a experiência de administração concomitante de trastuzumab com regimes de antraciclinas em doses baixas é limitada ao ensaio MO16432.

No ensaio de referência MO16432, administrou-se trastuzumab concomitantemente com quimioterapia neo-adjuvante contendo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m2).

A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de 1,7% no braço do trastuzumab.

A experiência clínica é limitada em doentes com idade superior a 65 anos.

Reações relacionadas com a perfusão (RRP) e hipersensibilidade

Foram notificadas RRP graves com a perfusão de trastuzumab que incluem dispneia, hipotensão, sibilos, hipertensão, broncospasmo, taquiarritmia supraventricular, diminuição da saturação de oxigénio, anafilaxia, dificuldade respiratória, urticária e angioedema (ver secção 4.8). Poderá utilizar- se pré-medicação para reduzir o risco de ocorrência destes acontecimentos. A maioria destes acontecimentos ocorre durante ou nas 2,5 horas após o início da primeira perfusão. Se ocorrer uma reação à perfusão, deve interromper-se a perfusão ou deve diminuir-se a taxa de perfusão, e o doente deverá ser monitorizado até à resolução de todos os sintomas observados (ver secção 4.2). Estes sintomas podem ser tratados com um analgésico/antipirético, como a meperidina ou paracetamol, ou com um anti-histamínico como a difenidramina. Na maioria dos doentes, os sintomas desapareceram e os mesmos receberam, subsequentemente, mais perfusões de trastuzumab. As reações graves têm sido tratadas com sucesso com terapêutica de suporte, como oxigénio, agonistas beta e corticosteroides. Em casos raros, estas reações estão associadas a uma evolução clínica que culminou num desfecho fatal. Os doentes que apresentam dispneia em repouso devido a complicações da doença maligna avançada e comorbilidades, podem apresentar um risco aumentado de reação fatal à perfusão. Por conseguinte, estes doentes não devem ser tratados com trastuzumab (ver secção 4.3).

Foi também notificada uma melhoria inicial seguida de deterioração clínica e reações retardadas com deterioração clínica rápida. Ocorreram mortes nas horas que se seguiram à perfusão e até uma semana após a mesma. Em situações muito raras, os doentes manifestaram o aparecimento de sintomas relacionados com a perfusão e sintomas pulmonares mais de seis horas após o início da perfusão com trastuzumab. Os doentes devem ser advertidos da possibilidade deste início tardio de sintomas e devem ser instruídos a contactar o médico caso estes ocorram.

Acontecimentos pulmonares

Foram notificados acontecimentos pulmonares graves com a utilização de trastuzumab no enquadramento pós-comercialização (ver secção 4.8). Estes acontecimentos foram ocasionalmente fatais. Para além disso, foram notificados casos de doença pulmonar intersticial, incluindo infiltrados pulmonares, síndroma de dificuldade respiratória aguda, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldade respiratória, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória. Os fatores de risco associados à doença pulmonar intersticial incluem terapêutica anterior ou concomitante com outras terapêuticas antineoplásicas que se sabe estarem associados a esta doença, tais como taxanos, gemcitabina, vinorrelbina e radioterapia. Estes acontecimentos podem ocorrer como parte de uma reação relacionada com a perfusão ou com um início tardio. Os doentes que manifestam dispneia em repouso devido a complicações da doença maligna avançada e comorbilidades podem apresentar um risco aumentado de acontecimentos pulmonares. Por conseguinte, estes doentes não devem ser tratados com trastuzumab (ver secção 4.3). Deve tomar- se precaução em relação à pneumonite, especialmente em doentes que estejam a ser tratados concomitantemente com taxanos.

Excipiente com efeito conhecido

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Polissorbato 20 Ontruzant contém 0,6 mg de polissorbato 20 em cada frasco para injetáveis de 150 mg, o que é equivalente a 0,083 mg/ml (após reconstituição com 7,2 ml de água estéril para preparações injetáveis). Ontruzant contém 1,7 mg de polissorbato 20 em cada frasco para injetáveis de 420 mg, o que é equivalente a 0,085 mg/ml (após reconstituição com 20 ml de água estéril para preparações injetáveis).Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa. Não foram observadas interações clinicamente significativas entre o trastuzumab e os medicamentos concomitantes utilizados em ensaios clínicos.

Efeito do trastuzumab na farmacocinética de outros agentes antineoplásicos

Os dados de farmacocinética dos estudos BO15935 e M77004, em mulheres com CMm HER2 positivo, sugeriram que a exposição ao paclitaxel e doxorrubicina (e aos seus principais metabolitos 6α-hidroxilpaclitaxel, POH, e doxorrubicinol, DOL) não se alterou na presença do trastuzumab (dose de carga de 8 mg/kg ou 4 mg/kg por perfusão intravenosa, seguida de 6 mg/kg de 3 em 3 semanas, ou 2 mg/kg semanalmente, por perfusão, respetivamente). No entanto, o trastuzumab poderá elevar a exposição global de um metabolito da doxorrubicina (7-desoxi-13 di-hidro-doxorrubicinona, D7D). A bioatividade do D7D e o impacto clínico do aumento deste metabolito não foram claros.

Os dados do estudo JP16003, um estudo com um braço único de trastuzumab (dose de carga de 4 mg/kg por perfusão intravenosa e 2 mg/kg, por perfusão semanalmente) e docetaxel (60 mg/m2 por pefusão intravenosa), em mulheres Japonesas com CMm HER2 positivo, sugeriram que a administração concomitante de trastuzumab não teve qualquer efeito na farmacocinética de dose única do docetaxel. O estudo JP19959 foi um subestudo do BO18255 (ToGA), conduzido em doentes Japoneses do sexo masculino e feminino com cancro gástrico avançado, para estudar a farmacocinética da capecitabina e cisplatina quando utilizadas com ou sem trastuzumab. Os resultados deste subestudo sugeriram que a exposição aos metabolitos bioativos da capecitabina (p. ex., 5-FU) não foi afetada pela utilização concomitante da cisplatina, nem pela utilização concomitante da cisplatina mais trastuzumab. Contudo, a própria capecitabina revelou concentrações mais elevadas e uma semivida mais longa quando associada ao trastuzumab. Os dados também sugeriram que a farmacocinética da cisplatina não foi afetada pela utilização concomitante da capecitabina, nem pela utilização concomitante da capecitabina mais trastuzumab.

Os dados de farmacocinética do estudo H4613g/GO01305, em doentes com cancro HER2 positivo, metastático ou localmente avançado, inoperável, sugeriram que o trastuzumab não teve qualquer impacto na farmacocinética da carboplatina.

Efeito de agentes antineoplásicos na farmacocinética do trastuzumab

Ao compararem-se as concentrações séricas simuladas do trastuzumab após monoterapia com trastuzumab (dose de carga de 4 mg/kg/2 mg/kg semanalmente, por perfusão intravenosa) e as concentrações séricas observadas em mulheres Japonesas com CMm HER2 positivo (estudo JP16003), não se verificou qualquer evidência de um efeito farmacocinético na farmacocinética do trastuzumab com a administração concomitante de doxetacel.

A comparação dos resultados farmacocinéticos de 2 estudos de fase II (BO15935 e M77004) e de um estudo de fase III (H0648g), nos quais os doentes foram tratados concomitantemente com trastuzumab e paclitaxel, e de dois estudos de fase II nos quais o trastuzumab foi administrado em monoterapia (W016229 e MO16982), em mulheres com CMm HER2 positivo, indica que as concentrações séricas mínimas médias e individuais de trastuzumab variaram em cada estudo e em todos os estudos, mas não houve um efeito claro da administração concomitante de paclitaxel na farmacocinética do trastuzumab. A comparação dos dados de farmacocinética do trastuzumab do estudo M77004, no qual mulheres com CMm HER2 positivo foram tratadas concomitantemente com trastuzumab, paclitaxel e doxorrubicina, com os dados de farmacocinética do trastuzumab em estudos nos quais o trastuzumab foi administrado em monoterapia (H0649g) ou em associação com uma antraciclina mais ciclofosfamida ou paclitaxel (H0648g), não sugeriu haver qualquer efeito da doxorrubicina e paclitaxel na farmacocinética do trastuzumab.

Os dados de farmacocinética do estudo H4613g/GO01305 sugeriram que a carboplatina não teve qualquer impacto na farmacocinética do trastuzumab.

A administração concomitante de anastrozol não pareceu influenciar a farmacocinética do trastuzumab.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar contraceção eficaz durante o tratamento com trastuzumab e durante 7 meses após a conclusão do tratamento (ver secção 5.2).

Gravidez

Foram realizados estudos de reprodução no macaco Cinomolgo com doses até 25 vezes superiores à dose de manutenção semanal no ser humano de 2 mg/kg de formulação intravenosa de trastuzumab, os quais revelaram não haver evidência de diminuição da fertilidade ou de danos no feto. Observou- se transferência placentária de trastuzumab durante o período inicial (dias 20-50 da gestação) e tardio (dias 120- 150 da gestação) do desenvolvimento fetal. Desconhece-se se o trastuzumab pode afetar a capacidade reprodutiva. Uma vez que os estudos de reprodução realizados em animais nem sempre permitem prever a resposta humana, deve evitar-se a utilização de trastuzumab durante a gravidez, a menos que o benefício potencial para a mãe supere o risco potencial para o feto.

Após a comercialização, foram notificados casos de compromisso da função e/ou crescimento renal fetal associado a oligoidrâmnios, alguns associados a hipoplasia pulmonar fatal do feto, em mulheres grávidas a receber tratamento com trastuzumab. As mulheres que engravidem devem ser aconselhadas sobre a possibilidade de danos para o feto. Se uma mulher grávida for tratada com trastuzumab, ou se uma doente engravidar durante o tratamento com trastuzumab ou nos 7 meses após a última dose de trastuzumab, recomenda-se uma monitorização cuidadosa por uma equipa multidisciplinar.

Amamentação

Um estudo realizado em macacos Cinomolgo, com doses 25 vezes superiores à dose de manutenção semanal de 2 mg/kg da formulação intravenosa de trastuzumab no ser humano, entre os dias 120 e 150 da gravidez, demonstrou que o trastuzumab é secretado no leite no pós-parto. A exposição ao trastuzumab no útero e a presença de trastuzumab no plasma do macaco bebé não foi associada a nenhum efeito adverso no seu crescimento ou desenvolvimento entre o nascimento e 1 mês de idade. Desconhece-se se o trastuzumab é excretado no leite humano. Uma vez que a IgG1 humana é secretada no leite humano e se desconhecer o potencial perigo para o lactente, deve evitar-se a amamentação durante o tratamentocom trastuzumab e até 7 meses após a última dose.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre a fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Ontruzant tem uma influência ligeira na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas (ver secção 4.8). Podem ocorrer tonturas e sonolência durante o tratamento com Ontruzant (ver secção 4.8). Os doentes com sintomas relacionados com a perfusão (ver secção 4.4) devem ser aconselhados a não conduzir nem utilizar máquinas até desaparecimento dos sintomas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Entre as reações adversas mais graves e/ou frequentes notificadas até à data, com a utilização de Ontruzant, encontram-se disfunção cardíaca, reações relacionadas com a perfusão, toxicidade hematológica (em particular neutropenia), infeções e reações adversas pulmonares.

Lista tabelada de reações adversas

Nesta secção foram utilizadas as seguintes categorias de frequência: muito frequentes (1/10), frequentes (1/100, <1/10), pouco frequentes (1/1.000, <1/100), raros (1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

A tabela 1 apresenta as reações adversas que foram notificadas em relação à utilização de trastuzumab por via intravenosa, em monoterapia ou em associação com quimioterapia, nos ensaios clínicos de referência e no contexto pós-comercialização.

Todos os termos incluídos baseiam-se na percentagem mais elevada observada nos ensaios clínicos de referência. Adicionalmente, a Tabela 1 inclui os termos notificados no contexto pós-comercialização.

Tabela 1: Efeitos indesejáveis notificados com trastuzumab intravenoso em monoterapia ou em associação com quimioterapia em ensaios clínicos de referência (N = 8386) e após a comercialização.

Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Infeções e infestações Infeção Muito frequente Nasofaringite Muito frequente Sépsis neutropénica Frequente Cistite Frequente Gripe Frequente Sinusite Frequente Infeção cutânea Frequente Rinite Frequente Infeção das vias respiratórias superiores Frequente Infeção do trato urinário Frequente Faringite Frequente Neoplasias benignas, Progressão de neoplasia maligna Desconhecido malignas e não Progressão neoplásica Desconhecido especificadas (incl. quistos e polipos) Doenças do sangue e do Neutropenia febril Muito frequente sistema linfático Anemia Muito frequente Neutropenia Muito frequente Número de leucócitos diminuído/ Muito frequente leucopenia Trombocitopenia Muito frequente Hipoprotrombinemia Desconhecido Trombocitopenia imune Desconhecido Doenças do sistema Hipersensibilidade Frequente + imunitário Reação anafilática Raro + Choque anafilático Raro Doenças do metabolismo e Diminuição de peso/perda de peso Muito frequente da nutrição Anorexia Muito frequente

Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Síndrome de lise tumoral Desconhecido Hipercaliemia Desconhecido Perturbações do foro Insónia Muito frequente psiquiátrico Ansiedade Frequente Depressão Frequente Doenças do sistema Tremor Muito frequente nervoso Tonturas Muito frequente Cefaleia Muito frequente Parestesia Muito frequente Disgeusia Muito frequente Neuropatia periférica Frequente Hipertonia Frequente Sonolência Frequente Afeções oculares Conjuntivite Muito frequente Hipersecreção lacrimal Muito frequente Olho seco Frequente Edema papilar Desconhecido Hemorragia da retina Desconhecido Afeções do ouvido e do Surdez Pouco frequente labirinto Cardiopatias Tensão arterial diminuída Muito frequente Tensão arterial aumentada Muito frequente Batimento cardíaco irregular Muito frequente Flutter cardíaco Muito frequente Fração de ejeção diminuída* Muito frequente + Insuficiência cardíaca (congestiva) Frequente +1 Taquiarritmia supraventricular Frequente Cardiomiopatia Frequente Palpitações Frequente Derrame pericárdico Pouco frequente Choque cardiogénico Desconhecido Ritmo de galope presente Desconhecido Vasculopatias Afrontamentos Muito frequente +1 Hipotensão Frequente Vasodilatação Frequente + Doenças respiratórias, Dispneia Muito frequente torácicas e do mediastino Tosse Muito frequente Epistaxe Muito frequente Rinorreia Muito frequente + Pneumonia Frequente Asma Frequente Doenças pulmonares Frequente + Derrame pleural Frequente +1 Sibilos Pouco frequente Pneumonite Pouco frequente + Fibrose pulmonar Desconhecido + Dificuldade respiratória Desconhecido + Insuficiência respiratória Desconhecido + Infiltração pulmonar Desconhecido + Edema pulmonar agudo Desconhecido + Síndrome de dificuldade respiratória Desconhecido aguda + Broncospasmo Desconhecido

Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos + Hipoxia Desconhecido + Saturação de oxigénio diminuída Desconhecido Edema da laringe Desconhecido Ortopneia Desconhecido Edema pulmonar Desconhecido Doença pulmonar intersticial Desconhecido Doenças gastrointestinais Diarreia Muito frequente Vómitos Muito frequente Náuseas Muito frequente Tumefação labial Muito frequente Dor abdominal Muito frequente Dispepsia Muito frequente Obstipação Muito frequente Estomatite Muito frequente Hemorróidas Frequente Boca seca Frequente Afeções hepatobiliares Lesão hepatocelular Frequente Hepatite Frequente Hipersensibilidade dolorosa do fígado Frequente Icterícia Raro Afeções dos tecidos Eritema Muito frequente cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Muito frequente Edema facial Muito frequente Alopecia Muito frequente Alterações ungueais Muito frequente Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar Muito frequente Acne Frequente Xerose cutânea Frequente Equimose Frequente Hiperidrose Frequente Erupção cutânea maculopapulosa Frequente Prurido Frequente Onicoclasia Frequente Dermatite Frequente Urticária Pouco frequente Angioedema Desconhecido Afeções musculosqueléticas Artralgia Muito frequente e dos tecidos conjuntivos Tensão muscular Muito frequente Mialgia Muito frequente Artrite Frequente Lombalgia Frequente Dor óssea Frequente Espasmos musculares Frequente Dor cervical Frequente Dor nas extremidades Frequente Doenças renais e urinárias Anomalia renal Frequente Glomerulonefrite membranosa Desconhecido Glomerulonefropatia Desconhecido Insuficiência renal Desconhecido Situações na gravidez, no Oligoidrâmnios Desconhecido puerpério e perinatais Hipoplasia renal Desconhecido Hipoplasia pulmonar Desconhecido

Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Doenças dos órgãos Inflamação da mama/mastite Frequente genitais e da mama Perturbações gerais e Astenia Muito frequente alterações no local de Dor torácica Muito frequente administração Arrepios Muito frequente Fadiga Muito frequente Sintomas tipo gripe Muito frequente Reações relacionadas com a perfusão Muito frequente Dor Muito frequente Pirexia Muito frequente Inflamação da mucosa Muito frequente Edema periférico Muito frequente Mal-estar geral Frequente Edema Frequente Complicações de Contusão Frequente intervenções relacionadas com lesões e intoxicações + Refere-se a reações adversas que foram notificadas em associação com um desfecho fatal. Refere-se a reações adversas que são notificadas principalmente em associação com reações relacionadas com a perfusão. As percentagens específicas para estas não estão disponíveis. * Observado com a terapêutica de associação no seguimento de antraciclinas e em associação com taxanos.

Descrição de reações adversas selecionadas

Disfunção cardíaca

A insuficiência cardíaca congestiva (Classe II-IV da NYHA) é uma reação adversa frequente associada à utilização de trastuzumab e foi associada a um desfecho fatal (ver secção 4.4). Foram observados sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como dispneia, ortopneia, aumento da tosse, edema pulmonar, galope de S3 ou fração de ejeção ventricular diminuída, em doentes tratados com trastuzumab (ver secção 4.4).

Em 3 ensaios clínicos de referência com trastuzumab adjuvante, administrado em associação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (especificamente insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi semelhante nos doentes aos quais foi administrada apenas quimioterapia (i.e., não receberam trastuzumab) e nos doentes aos quais foi administrado trastuzumab sequencialmente após um taxano (0,3−0,4%). A taxa foi mais elevada nos doentes aos quais foi administrado trastuzumab concomitantemente com um taxano (2,0%). No contexto neo-adjuvante, a experiência com a administração concomitante de trastuzumab e um regime com antraciclinas em dose baixa é limitada (ver secção 4.4).

Quando o trastuzumab foi administrado após a conclusão de quimioterapia adjuvante, observou-se insuficiência cardíaca de classe III-IV da NYHA em 0,6% dos doentes no braço de tratamento de um ano, após um seguimento mediano de 12 meses. No estudo BO16348, após um seguimento mediano de 8 anos, a incidência de ICC grave (Classe III e IV da NYHA) no braço de tratamento de 1 ano com trastuzumab foi de 0,8%, e a taxa de disfunção ventricular esquerda sintomática ligeira e assintomática foi de 4,6%.

A reversibilidade da ICC grave (definida como uma sequência de, pelo menos, dois valores consecutivos da FEVE ≥50% após o acontecimento) foi evidente em 71,4% dos doentes tratados com trastuzumab. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda sintomática ligeira e assintomática foi demonstrada em 79,5% dos doentes. Aproximadamente, 17% dos acontecimentos relacionados com disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do trastuzumab.

Nos ensaios de referência com trastuzumab intravenoso no contexto metastático, a incidência de disfunção cardíaca variou entre 9% e 12% quando foi associada ao paclitaxel, em comparação com 1%−4% com o paclitaxel isoladamente. Em monoterapia, a taxa foi de 6%−9%. A taxa de disfunção cardíaca mais elevada foi observada em doentes a receber trastuzumab concomitamente com uma antraciclina/ciclofosfamida (27%), e foi significativamente superior do que com antraciclina/ciclofosfamida apenas (7%−10%). Num ensaio subsequente com monitorização prospetiva da função cardíaca, a incidência de ICC sintomática foi de 2,2% em doentes a receber trastuzumab e docetaxel em comparação com 0% em doentes a receber apenas docetaxel. A maioria dos doentes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nestes ensaios melhoraram depois de terem recebido tratamento padrão para a ICC.

Reações à perfusão, reações do tipo alérgico e hipersensibilidade Estima-se que, aproximadamente, 40% dos doentes que são tratados com trastuzumab terão alguma forma de reação relacionada com a perfusão. Contudo, a maior parte das reações relacionadas com a perfusão são de intensidade ligeira a moderada (sistema de classificação NCI-CTC) e tendem a ocorrer no início do tratamento, i.e. durante a primeira, segunda e terceira perfusão e com menor frequência nas perfusões subsequentes. As reações incluem arrepios, febre, dispneia, hipotensão, sibilos, broncospasmo, taquicardia, saturação de oxigénio diminuída, dificuldade respiratória, erupção cutânea, náuseas, vómitos e cefaleia (ver secção 4.4). A taxa de reações relacionadas com a perfusão de todos os graus variou entre os estudos, conforme a indicação, a metodologia de recolha de dados e se o trastuzumab foi administrado concomitantemente com quimioterapia ou em monoterapia.

As reações anafiláticas graves que requerem intervenção adicional imediata podem ocorrer, normalmente, durante a primeira ou segunda perfusão de trastuzumab (ver secção 4.4) e têm sido associadas a um desfecho fatal.

Foram observadas reações anafilactoides em casos isolados.

Toxicidade hematológica Ocorreram com muita frequência neutropenia febril, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia. Desconhece-se a frequência de ocorrência de hipoprotrombinemia. O risco de neutropenia pode aumentar ligeiramente quando o trastuzumab é administrado com docetaxel após terapêutica com antraciclinas.

Acontecimentos pulmonares Ocorrem reações adversas pulmonares graves em associação com a utilização de trastuzumab e as mesmas foram associadas a um desfecho fatal. Estas incluem, mas não se limitam a, infiltrados pulmonares, síndroma de dificuldade respiratória aguda, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldade respiratória, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória (ver secção 4.4).

Os detalhes das medidas de minimização do risco consistentes com o Plano de Gestão do Risco Europeu estão apresentados em Advertências e precauções especiais de utilização (secção 4.4).

Imunogenicidade

No estudo neoadjuvante-adjuvante de cancro da mama em estádios precoces (BO22227), com um seguimento mediano superior a 70 meses, 10,1% (30/296) dos doentes tratados com trastuzumab intravenoso desenvolveu anticorpos contra o trastuzumab. Foram detetados anticorpos neutralizantes anti-trastuzumab após o início do tratamento, em amostas de 2 de 30 doentes no braço de trastuzumab intravenoso.

A relevância clínica destes anticorpos não é conhecida. A presença de anticorpos contra o trastuzumab não teve impacto na farmacocinética, eficácia (determinada pela resposta patológica completa [pCR], sobrevivência livre de eventos [EFS]) ou segurança determinada pela ocorrência de reações relacionadas com a administração de trastuzumab intravenoso.

Não estão disponíveis dados de imunogenicidade relativos à utilização de trastuzumab no cancro gástrico.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não existe experiência com a sobredosagem em ensaios clínicos no ser humano. Nos ensaios clínicos, não foram administradas doses únicas de trastuzumab isoladamente superiores a 10 mg/kg; foi estudada uma dose de manutenção de 10 mg/kg de 3 em 3 semanas, na sequência de uma dose de carga de 8 mg/kg, num ensaio clínico em doentes com cancro gástrico metastático. As doses até este nível foram bem toleradas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓ GICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, anticorpos monoclonais e conjugados anticorpo- fármaco, código ATC: L01FD01

Ontruzant é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

O trastuzumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante contra o recetor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2). Observa-se uma sobre-expressão do HER2 em 20%−30% dos cancros primários da mama. Os estudos das taxas de positividade HER2 no cancro gástrico, utilizando imunohistoquímica (IHQ) e hibridização de fluorescência in situ (FISH) ou hibridização cromogénica in situ (CISH), demonstraram que existe uma variação ampla da positividade HER2 que varia entre 6,8% a 34,0% para a IHQ e entre 7,1% a 42,6% para a FISH. Os estudos indicam que os doentes com cancro da mama cujos tumores apresentam uma sobre- expressão do HER2 têm um tempo de sobrevida livre de doença menor, em comparação com os doentes cujos tumores não apresentam uma sobre-expressão do HER2. O domínio extracelular do recetor (ECD, p105) pode libertar-se para a corrente sanguínea e pode ser determinado em amostras de soro.

Mecanismo de ação

O trastuzumab liga-se com elevada afinidade e especificidade ao sub-domínio IV, uma região justamembranar do domínio extracelular do HER2. A ligação do trastuzumab ao HER2 inibe a sinalização independente de ligando do HER2 e previne a clivagem proteolítica do seu domínio extracelular, um mecanismo de ativação do HER2. Como resultado, o trastuzumab demonstrou inibir a proliferação de células tumorais humanas com sobre-expressão do HER2, em ensaios in vitro e em animais. Adicionalmente, o trastuzumab é um mediador potente da citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC – antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity). In vitro, a ADCC mediada pelo trastuzumab demonstrou exercer o seu efeito preferencialmente nas células cancerosas com sobre-expressão do HER2, em comparação com células cancerosas que não apresentam sobre-expressão do HER2.

Deteção da sobre-expressão do HER2 ou amplificação do gene HER2

Deteção da sobre-expressão do HER2 ou amplificação do gene HER2 no cancro da mama

O trastuzumab só deve ser utilizado em doentes cujos tumores apresentam uma sobre-expressão do HER2 ou amplificação do gene HER2, conforme determinada por um ensaio exato e validado. A sobre-expressão do HER2 deve ser detetada utilizando uma avaliação com base em imunohistoquímica (IHQ) de blocos de tumor fixados (ver secção 4.4). A amplificação do gene HER2 deve ser detetada utilizando a hibridização de fluorescência in situ (FISH) ou hibridização cromogénica in situ (CISH) de blocos de tumores fixados. Os doentes são elegíveis para tratamento com trastuzumab se apresentarem uma sobre-expressão acentuada do HER2, conforme descrito por uma pontuação de 3+ por IHQ ou um resultado positivo de FISH ou CISH.

Para assegurar resultados exatos e reprodutíveis, os testes têm de ser efetuados num laboratório especializado que possa assegurar a validação dos procedimentos do teste.

O sistema de pontuação recomendado para avaliar os padrões de coloração por IHQ é conforme indicado na tabela 2:

Tabela 2: Sistema de pontuação recomendado para avaliar os padrões de coloração por IHQ no cancro da mama Avaliação da sobre- Pontuação Padrão de coloração expressão do HER2 Não se observa coloração ou observa-se coloração da 0 Negativo membrana em <10% das células tumorais É detetada uma coloração ligeira/quase impercetível da membrana em >10% das células tumorais. As 1+ Negativo células apresentam coloração apenas numa parte da membrana. É detetada uma coloração completa, embora fraca a 2+ moderada, da membrana em >10% das células Equívoco tumorais. É detetada uma coloração completa e acentuada da 3+ Positivo membrana em >10% das células tumorais.

Em geral, o ensaio por FISH é considerado positivo se a razão entre o número de cópias do gene HER2 por célula tumoral e o número de cópias do cromossoma 17 for superior ou igual a 2, ou se houver mais do que 4 cópias do gene HER2 por célula tumoral, no caso de não se utilizar o cromossoma 17 como controlo.

Em geral, o ensaio por CISH é considerado positivo se houver mais do que 5 cópias do gene HER2 por núcleo em mais de 50% das células tumorais.

Para obter as instruções completas sobre como efetuar e interpretar o ensaio, consulte o folheto informativo dos ensaios de FISH e CISH validados. Podem também ser aplicáveis as recomendações oficiais para a determinação do HER2.

Para qualquer outro método que possa seja utilizado para a determinação da expressão da proteína ou do gene HER2, os testes devem ser efetuados apenas por laboratórios que utilizem métodos validados adequados, de acordo com o estado da arte. Os referidos métodos têm de ser de uma precisão e exatidão suficientemente claras para demonstrar a sobre-expressão do HER2 e têm de permitir a distinção entre a sobre-expressão moderada (em conformidade com 2+) e acentuada (em conformidade com 3+) do HER2.

Deteção da sobre-expressão do HER2 ou amplificação do gene HER2 no cancro gástrico

Deve utilizar-se apenas um ensaio exato e validado para detetar a sobre-expressão do HER2 ou amplificação do gene HER2. Recomenda-se a IHQ como primeira modalidade de ensaio e, nos casos em que também é necessária a determinação do estado de amplificação do gene HER2, deve aplicar-se uma técnica de hibridização por prata in situ (SISH) ou uma técnica de FISH. No entanto, a tecnologia SISH é recomendada de modo a permitir a avaliação paralela da histologia e morfologia do tumor. Para assegurar a validação dos procedimentos do teste e a obtenção de resultados exatos e reprodutíveis, a determinação do HER2 tem de ser efetuada num laboratório com profissionais treinados. As instruções completas para efetuar e interpretar os resultados do ensaio devem ser obtidas através do folheto informativo fornecido com os ensaios utilizados para determinação do HER2.

No ensaio ToGA (BO18255), os doentes cujos tumores eram IHQ3+ ou FISH positivos foram definidos como sendo HER2 positivos e, por conseguinte, incluídos no ensaio. Com base nos resultados dos ensaios clínicos, os efeitos benéficos limitaram-se aos doentes com os níveis mais elevados de sobre-expressão da proteína HER2, definida por uma pontuação de 3+ por IHQ, ou uma pontuação de 2+ por IHQ e um resultado positivo por FISH.

Num estudo de comparação de métodos (estudo D008548), observou-se um elevado grau de concordância (>95%) para as técnicas de SISH e FISH na deteção da amplificação do gene HER2 em doentes com cancro gástrico.

A sobre-expressão do HER2 deve ser detetada utilizando uma avaliação com base em imunohistoquímica (IHQ) de blocos de tumor fixados; a amplificação do gene HER2 deve ser detetada utilizando hibridização in situ, por SISH ou FISH em blocos de tumor fixados.

O sistema de pontuação recomendado para avaliar os padrões de coloração por IHQ é conforme indicado na tabela 3:

Tabela 3: Sistema de pontuação recomendado para avaliar os padrões de coloração por IHQ no cancro gástrico Avaliação da Amostra cirúrgica – padrão Pontuação Biopsia - padrão de coloração sobre-expressão de coloração do HER2 Sem reatividade ou Sem reatividade ou reatividade reatividade da membrana 0 da membrana em qualquer Negativo em <10% das células célula tumoral tumorais Reatividade ligeira/quase Agregado de células tumorais impercetível da membrana com uma reatividade em ≥10% das células ligeira/quase impercetível da 1+ Negativo tumorais; as células são membrana, independentemente reativas apenas numa parte da percentagem de células da sua membrana tumorais coradas Agregado de células tumorais Reatividade fraca a com uma reatividade fraca a moderada da membrana, moderada da membrana, 2+ completa, basolateral ou completa, basolateral ou lateral, Equívoco lateral, em ≥10% das células independentemente da tumorais percentagem de células tumorais coradas Agregado de células tumorais com uma reatividade forte da Reatividade forte da membrana, completa, membrana, completa, 3+ basolateral ou lateral, Positivo basolateral ou lateral, em independentemente da ≥10% das células tumorais percentagem de células tumorais coradas

Em geral, a SISH ou FISH são consideradas positivas se a razão entre o número de cópias do gene HER2 por célula tumoral e o número de cópias do cromossoma 17 for superior ou igual a 2.

Eficácia e segurança clínicas

Cancro da mama metastático

O trastuzumab foi utilizado em ensaios clínicos, em monoterapia, em doentes com CMm cujos tumores apresentam sobre-expressão do HER2 e que não responderam a um ou mais regimes de quimioterapia para o tratamento da sua doença metastática (trastuzumab isoladamente).

O trastuzumab também foi utilizado em associação com paclitaxel ou docetaxel no tratamento de doentes sem exposição anterior a quimioterapia para a sua doença metastática. Os doentes que tinham recebido anteriormente quimioterapia adjuvante, à base de antraciclinas, foram tratados com paclitaxel (175 mg/m2 por perfusão durante 3 horas) com ou sem trastuzumab. No ensaio de referência com docetaxel (100 mg/m2 por perfusão durante 1 hora), com ou sem trastuzumab, 60% dos doentes tinham recebido anteriormente quimioterapia adjuvante à base de antraciclinas. Os doentes foram tratados com trastuzumab até progressão da doença.

A eficácia do trastuzumab em associação com paclitaxel, em doentes que não receberam anteriormente antraciclinas em contexto adjuvante, não foi estudada. Contudo, o trastuzumab mais docetaxel foi eficaz em doentes, independentemente de terem recebido ou não, anteriormente, antraciclinas em contexto adjuvante.

O método para determinação da sobre-expressão do HER2 utilizado para determinar a elegibilidade dos doentes para os ensaios clínicos de referência com trastuzumab em monoterapia e trastuzumab mais paclitaxel empregou a marcação imunohistoquímica do HER2 de material fixado de tumores mamários, utilizando os anticorpos monoclonais murinos, CB11 e 4D5. Estes tecidos foram fixados em formalina ou agente fixador de Bouin. Este método de investigação do ensaio clínico, realizado num laboratório central, utilizou uma escala de 0 a 3+. Os doentes classificados com colorações de 2+ ou 3+ foram incluídos, enquanto que os que apresentavam colorações de 0 ou 1+ foram excluídos. Mais de 70% dos doentes recrutados apresentavam uma sobre-expressão de 3+. Os dados sugerem que os efeitos benéficos foram maiores nos doentes com níveis superiores de sobre- expressão do HER2 (3+).

O principal método de ensaio utilizado para determinar a positividade do HER2 no ensaio de referência com docetaxel, com ou sem trastuzumab, foi a imunohistoquímica. Uma minoria de doentes foram testados utilizando hibridização de fluorescência in situ (FISH). Neste ensaio, 87% dos doentes recrutados apresentavam doença com uma IHQ3+ e 95% apresentavam doença com uma IHQ3+ e/ou FISH-positiva.

Posologia semanal no cancro da mama metastático Os resultados da eficácia provenientes dos estudos em monoterapia e terapêutica de associação estão resumidos na tabela 4:

Tabela 4: Resultados de eficácia provenientes dos estudos em monoterapia e terapêutica de associação Parâmetro Monoterapia Terapêutica de associação Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab1 mais Paclitaxel2 mais Docetaxel3 N=172 paclitaxel2 N=77 docetaxel3 N=94 N=68 N=92 Taxa de resposta 18% 49% 17% 61% 34% (IC 95%) (13-25) (36-61) (9-27) (50-71) (25-45) Duração mediana da 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7 resposta (meses) (5,6-10,3) (7,3-8,8) (3,7-7,4) (9,3-15,0) (4,6-7,6) (IC 95%) TTP mediano 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 (meses) (IC (2,6-3,5) (6,2-12,0) (2,0-4,4) (9,2-13,5) (5,4-7,2) 95%) Sobrevida 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 mediana (meses) (12,3-ne) (18,6-33,7) (11,2-23,8) (27,3-40,8) (19,1-30,8) (IC 95%) TTP = Tempo decorrido até à progressão da doença (time to progression); “ne” indica que não pode ser estimado ou que não foi ainda atingido.

1. Estudo H0649g: subgrupo de doentes IHQ3+

2. Estudo H0648g: subgrupo de doentes IHQ3+

3. Estudo M77001: conjunto de análise completa (intenção de tratar), resultados aos 24 meses

Tratamento de associação com trastuzumab e anastrozol Estudou-se o trastuzumab em associação com o anastrozol no tratamento de primeira linha de doentes pós-menopáusicas com CMm com sobre-expressão de HER2, positivopara recetores hormonais (i.e. recetores do estrogénio (RE) e/ou recetores da progesterona (RP)). A sobrevida sem progressão duplicou no braço do trastuzumab mais anastrozol em comparação com o anastrozol (4,8 meses versus 2,4 meses). Quanto aos outros parâmetros, as melhorias observadas com a associação foram em relação à resposta global (16,5% versus 6,7%), taxa de benefício clínico (42,7% versus 27,9%), tempo até à progressão (4,8 meses versus 2,4 meses). No que diz respeito ao tempo até à resposta e duração da resposta, não se registou qualquer diferença entre os braços. A sobrevida global mediana foi prolongada em 4,6 meses nos doentes no braço da associação. A diferença não foi estatisticamente significativa; no entanto, mais de metade dos doentes no braço do anastrozol isoladamente mudaram para um regime contendo trastuzumab após a progressão da doença.

Posologia de 3 em 3 semanas no cancro da mama metastático Os resultados da eficácia provenientes dos estudos não comparativos em monoterapia e terapêutica de associação estão resumidos na tabela 5:

Tabela 5: Resultados da eficácia provenientes dos estudos não comparativos em monoterapia e terapêutica de associação Parâmetro Monoterapia Terapêutica de associação 1 2 Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab N=105 N=72 mais paclitaxel3 mais docetaxel4 N=32 N=110 Taxa de resposta 24% (15-35) 27% (14-43) 59% (41-76) 73% (63-81) (IC 95%) Duração mediana da resposta (meses) 10,1 (2,8-35,6) 7,9 (2,1-18,8) 10,5 (1,8-21) 13,4 (2,1-55,1) (intervalo) TTP mediano 3,4 (2,8-4,1) 7,7 (4,2-8,3) 12,2 (6,2-ne) 13,6 (11-16) (meses) (IC 95%) Sobrevida mediana ne ne ne 47,3 (32-ne) (meses) (IC 95%)

TTP = Tempo decorrido até à progressão da doença (time to progression); “ne” indica que não pode ser estimado ou que não foi ainda atingido.

1. Estudo WO16229: dose de carga de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg no regime de 3 em 3 semanas

2. Estudo MO16982: dose de carga de 6 mg/kg semanalmente x 3; seguida de 6 mg/kg no regime de 3 em 3 semanas

3. Estudo BO15935

4. Estudo MO16419

Locais de progressão A frequência de progressão no fígado foi significativamente reduzida em doentes tratados com a associação trastuzumab e paclitaxel, em comparação com paclitaxel isoladamente (21,8% versus 45,7%; p=0,004). Houve mais doentes tratados com trastuzumab e paclitaxel que tiveram progressão no sistema nervoso central do que os que foram tratados com paclitaxel isoladamente (12,6% versus 6,5%; p=0,377).

Cancro da mama em estadio precoce (contexto adjuvante)

O cancro da mama em estadio precoce é definido como um carcinoma da mama primário invasivo, não metastático. No contexto do tratamento adjuvante, o trastuzumab foi investigado em 4 ensaios multicêntricos e aleatorizados de grandes dimensões.

- O estudo BO16348 foi concebido para comparar um e dois anos de tratamento com trastuzumab administrado de 3 em 3 semanas versus observação, em doentes com CMp HER2 positivo após cirurgia, quimioterapia estabelecida e radioterapia (se aplicável). Para além disso, foi feita a comparação de dois anos de tratamento com trastuzumab versus 1 ano de tratamento com trastuzumab. Aos doentes designados para receber trastuzumab foi-lhes administrada uma dose de carga inicial de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg de 3 em 3 semanas durante um ano ou dois anos. - Os estudos NSABP B-31 e NCCTG N9831, que compreendem a análise conjunta, foram concebidos para investigar a utilidade clínica da associação do tratamento com trastuzumab e paclitaxel após quimioterapia com AC; adicionalmente, o estudo NCCTG N9831 também investigou a adição sequencial de trastuzumab à quimioterapia com AC→P em doentes com CMp HER2 positivo, após cirurgia. - O estudo BCIRG 006 foi concebido para investigar a associação do tratamento com trastuzumab e docetaxel após quimioterapia com AC, ou em associação com docetaxel e carboplatina, em doentes com CMp HER2 positivo, após cirurgia.

No ensaio HERA, o cancro da mama em estadio precoce foi limitado ao adenocarcinoma da mama primário, invasivo, operável, com gânglios axilares positivos ou gânglios axilares negativos se os tumores tivessem pelo menos 1 cm de diâmetro.

Na análise conjunta dos estudos NSABP B-31 e NCCTG N9831, o CMp foi limitado a mulheres com cancro da mama operável com risco elevado, definido como HER2 positivo e gânglios linfáticos axilares positivos, ou como HER2 positivo e gânglios linfáticos negativos com características de risco elevado (dimensão do tumor >1 cm e RE negativo ou dimensão do tumor >2 cm, independentemente do estado hormonal).

No estudo BCIRG 006, o CMp HER2 positivo foi definido como doentes com gânglios linfáticos positivos ou com gânglios negativos com risco elevado, sem envolvimento de gânglios linfáticos (pN0) e com, pelo menos, um dos seguintes fatores: dimensão do tumor superior a 2 cm, recetores de estrogénio e recetores de progesterona negativos, grau histológico e/ou nuclear de 2-3 ou idade <35 anos.

Os resultados da eficácia do ensaio BO16348 após um seguimento mediano de 12 meses* e de 8 anos** encontram-se resumidos na tabela 6:

Tabela 6: Resultados da eficácia do estudo BO16348 Seguimento mediano de Seguimento mediano de 12 meses* 8 anos** Trastuzumab Trastuzumab Observação Observação Parâmetro 1 Ano 1 Ano N=1693 N=1697*** N=1693 N=1702*** Sobrevida livre de doença - N.º doentes com acontecimento 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%) - N.º doentes sem acontecimento 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%) Valor de p versus observação <0,0001 < 0,0001 Razão de risco versus 0,54 0,76 observação Sobrevida livre de recorrência - N.º doentes com acontecimento 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%) - N.º doentes sem acontecimento 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%) Valor de p versus observação <0,0001 <0,0001 Razão de risco versus 0,51 0,73 observação Sobrevida livre de metastização à distância - N.º doentes com acontecimento 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%) - N.º doentes sem acontecimento 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%) Valor de p versus observação <0,0001 <0,0001 Razão de risco versus 0,50 0,76 observação Sobrevida global (morte) - N.º doentes com acontecimento 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%) - N.º doentes sem acontecimento 1653 (97,6%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%) Valor de p versus observação 0,24 0,0005 Razão de risco versus 0,75 0,76 observação * Objetivo final coprimário de 1 ano de sobrevida livre de doença versus observação atingiu o limite estatístico pré-definido ** Análise final (incluindo a mudança de 52% dos doentes do braço de observação para trastuzumab) *** Existe uma discrepância no tamanho global da amostra devido a um pequeno número de doentes que foram aleatorizados após a data de corte, para a análise de seguimento mediano de 12 meses

Os resultados de eficácia da análise interina de eficácia ultrapassaram o limite estatístico pré- especificado no protocolo na comparação de 1 ano de trastuzumab versus observação. Após um seguimento mediano de 12 meses, a razão de risco (RR) para a sobrevida livre de doença foi de 0,54 (IC 95% de 0,44; 0,67), que se traduz num benefício absoluto, em termos de uma taxa de sobrevida livre de doença de 2 anos, de 7,6 pontos percentuais (85,8% versus 78,2%) a favor do braço do trastuzumab.

Foi realizada uma análise final após um seguimento mediano de 8 anos, que demonstrou que 1 ano de tratamento com trastuzumab está associado a uma redução do risco de 24% em comparação com a observação apenas (RR = 0,76; IC 95% de 0,67; 0,86). Isto traduz-se num benefício absoluto em termos de uma taxa de sobrevida livre de doença de 8 anos de 6,4 pontos percentuais a favor de 1 ano de tratamento com trastuzumab.

Nesta análise final, a extensão do tratamento com trastuzumab para dois anos de duração não demonstrou ter um benefício adicional em relação ao tratamento por 1 ano [RR para a sobrevida livre de doença na população com intenção de tratar (ITT) de 2 anos versus 1 ano=0,99 (IC 95%: 0,87; 1,13), valor de p=0,90 e RR para a sobrevida global=0,98 (0,83; 1,15), valor de p=0,78]. A taxa de disfunção cardíaca assimtomática aumentou no braço de tratamento de 2 anos (8,1% versus 4,6% no braço de tratamento de 1 ano). Houve um maior número de doentes com, pelo menos, uma reação

adversa de grau 3 ou 4 no braço de tratamento de 2 anos (20,4%) em comparação com o braço de tratamento de 1 ano (16,3%).

Nos estudos NSABP B-31 e NCCTG N9831, o trastuzumab foi administrado em associação com paclitaxel, após quimioterapia com AC.

A doxorrubicina e a ciclofosfamida foram administradas concomitantemente do seguinte modo:

- injeção intravenosa de doxorrubicina, 60 mg/m2, administrada de 3 em 3 semanas durante 4 ciclos.

- ciclofosfamida intravenosa, 600 mg/m2 durante 30 minutos, administrada de 3 em 3 semanas durante 4 ciclos.

O paclitaxel, em associação com trastuzumab, foi administrado do seguinte modo:

- paclitaxel intravenoso – 80 mg/m2 como perfusão intravenosa contínua, administrado semanalmente durante 12 semanas. ou - paclitaxel intravenoso – 175 mg/m2 como perfusão intravenosa contínua, administrado de 3 em 3 semanas durante 4 ciclos (dia 1 de cada ciclo).

Os resultados de eficácia da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG 9831, aquando da análise definitiva da sobrevida livre de doença*, encontram-se resumidos na tabela 7. A duração mediana do seguimento foi de 1,8 anos para os doentes no braço da AC→P e de 2,0 anos para os doentes no braço da AC→PH.

Tabela 7: Resumo dos resultados de eficácia da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831 aquando da análise definitiva da sobrevida livre de doença* Razão de risco vs. AC→P AC→PH Parâmetro AC→P (IC 95 %) (n=1679) (n=1672) valor de p Sobrevida livre de doença 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39; 0,59) N.º doentes com acontecimento (%) p<0,0001 Recorrência à distância 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37; 0,60) N.º doentes com acontecimento p<0,0001 Morte (acontecimento de sobrevida global): 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48; 0,92) N.º doentes com acontecimento p=0,014** A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab * Com uma duração mediana de seguimento de 1,8 anos para os doentes no braço da AC→P e de 2,0 anos para os doentes no braço da AC→PH ** O valor de p para a sobrevida global não ultrapassou o limite estatístico pré-especificado para a comparação de AC→PH vs. AC→P

Para o objetivo principal, sobrevida livre de doença, a adição de trastuzumab à quimioterapia com paclitaxel resultou numa redução de 52% no risco de recorrência da doença. A razão de risco traduz- se num benefício absoluto, em termos de estimativas da taxa de sobrevida livre de doença de 3 anos de 11,8 pontos percentuais (87,2% versus 75, %) a favor do braço da AC→PH (trastuzumab).

No momento da atualização de segurança após um seguimento mediano de 3,5-3,8 anos, uma análise da sobrevida livre de doença voltou a confirmar a magnitude do benefício demonstrado na análise definitiva da sobrevida livre de doença. Apesar da mudança para o trastuzumab no braço de controlo, a adição de trastuzumab à quimioterapia com paclitaxel resultou numa diminuição de 52% do risco

de recorrência da doença. A adição de trastuzumab à quimioterapia com paclitaxel também resultou numa diminuição de 37% do risco de morte.

A análise final pré-planeada da sobrevida global da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831 foi realizada quando ocorreram 707 mortes (seguimento mediano de 8,3 anos no grupo da AC→PH). O tratamento com a AC→PH resultou numa melhoria estatisticamente significativa da sobrevida global em comparação com a AC→P (RR estratificada=0,64; IC 95% [0,55; 0,74]; valor de p do teste de log-rank <0,0001). Aos 8 anos, a taxa de sobrevida foi estimada em 86,9% para o braço da AC→PH e em 79,4% no braço da AC→P, um benefício absoluto de 7,4% (IC 95% de 4,9%; 10,0%). Os resultados finais da sobrevida global da análise conjunta dos estudos NSABP B-31 e NCCTG N9831 estão resumidos na tabela 8 abaixo:

Tabela 8: Análise final da sobrevida global da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831 Razão de risco AC→P AC→PH Valor de p Parâmetro versus AC→P (N=2032) (N=2031) versus AC→P (IC 95%) Morte (acontecimento de sobrevida global): 418 (20,6%) 289 (14,2%) <0,0001 0,64 N.º de doentes com o evento (0,55; 0,74) (%) A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab

Foi também realizada uma análise da sobrevida livre de doença na análise final da sobrevida global da análise conjunta dos estudos NSABP B-31 e NCCTG N9831. Os resultados atualizados da análise da sobrevida livre de doença (RR estratificado=0,61; IC 95% [0,54; 0,69]) demonstraram haver um benefício da sobrevida livre de doença semelhante ao da análise primária definitiva da sobrevida livre de doença, apesar da mudança de 24,8% dos doentes do braço da AC→P para o trastuzumab. Aos 8 anos, a taxa de sobrevida livre de doença foi estimada em 77,2% (IC 95%: 75,4; 79,1) para o braço da AC→PH, que se traduz num benefício absoluto de 11,8% em comparação com o braço da AC→P.

No estudo BCIRG 006, o trastuzumab foi administrado em associação com docetaxel no seguimento de quimioterapia com AC (AC→DH), ou em associação com docetaxel e carboplatina (DCarbH).

O docetaxel foi administrado do seguinte modo: - docetaxel intravenoso – 100 mg/m2 como perfusão intravenosa durante 1 hora, administrada de 3 em 3 semanas durante 4 ciclos (dia 2 do primeiro ciclo de docetaxel, e depois dia 1 de cada ciclo subsequente) ou - docetaxel intravenoso – 75 mg/m2 como perfusão intravenosa durante 1 hora, administrada de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos (dia 2 do ciclo 1, e depois dia 1 de cada ciclo subsequente) o qual foi seguido por: - carboplatina - com um objetivo de AUC=6 mg/ml/min, administrada por perfusão intravenosa, durante 30-60 minutos, repetida de 3 em 3 semanas durante um total de 6 ciclos.

O trastuzumab foi administrado semanalmente com quimioterapia, e depois de 3 em 3 semanas durante um total de 52 semanas.

Os resultados de eficácia do BCIRG 006 estão resumidos nas tabelas 9 e 10. A duração mediana do seguimento foi de 2,9 anos no braço da AC→D e de 3,0 anos em cada um dos braços da AC→DH e DCarbH.

Tabela 9 Perspetiva geral da análise de eficácia de BCIRG 006 AC→D versus AC→DH Razão de risco vs. AC→D AC→DH Parâmetro AC→D (IC 95%) (n=1073) (n=1074) valor de p Sobrevida livre de doença 195 134 0,61 (0,49; 0,77) N.º doentes com acontecimento p<0,0001 Recorrência à distância 144 95 0,59 (0,46; 0,77) N.º doentes com acontecimento p<0,0001 Morte (acontecimento de sobrevida global) 80 49 0,58 (0,40; 0,83) N.º doentes com acontecimento p=0,0024 AC→D = doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de docetaxel; AC→DH = doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de docetaxel mais trastuzumab; IC = intervalo de confiança

Tabela 10 Pesrpetiva geral da análise de eficácia de BCIRG 006 AC→D versus DCarbH Razão de risco vs. AC→D DCarbH Parâmetro AC→D (IC 95%) (n=1073) (n=1074) valor de p Sobrevida livre de doença 195 145 0,67 (0,54; 0,83) N.º doentes com acontecimento p=0,0003 Recorrência à distância 144 103 0,65 (0,50; 0,84) N.º doentes com acontecimento p=0,0008 Morte (acontecimento de sobrevida global) 0,66 (0,47; 0,93) N.º doentes com acontecimento 80 56 p=0,0182 AC→D = doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatina e trastuzumab; IC = intervalo de confiança

Para o objetivo final primário, sobrevida livre de doença, no estudo BCIRG 006, a razão de risco traduz-se num benefício absoluto, em termos de estimativas da taxa de sobrevida livre de doença de 3 anos de 5,8 pontos percentuais (86,7% versus 80,9%) a favor do braço da AC→DH (trastuzumab) e 4,6 pontos percentuais (85,5% versus 80,9%) a favor do braço do DCarbH (trastuzumab) em comparação com a AC→D.

No estudo BCIRG 006, 213/1075 doentes no braço do DCarbH (TCH), 221/1074 doentes no braço da AC→DH (AC→TH), e 217/1073 no braço da AC→D (AC→T) apresentaram um índice de desempenho de Karnofsky ≤90 (quer 80 ou 90). Não se observou qualquer benefício de sobrevida livre de doença neste subgrupo de doentes (razão de risco=1,16; IC 95% [0,73; 1,83] para o DCarbH (TCH) versus AC→D (AC→T); razão de risco=0,97; IC 95% [0,60; 1,55] para a AC→DH (AC→TH) versus AC→D). Para além disso, realizou-se uma análise exploratória post-hoc dos conjuntos de dados da análise conjunta dos estudos clínicos NSABP B-31/NCCTG N9831* e BCIRG006, que combinou os acontecimentos de sobrevida livre de doença e os acontecimentos cardíacos sintomáticos, a qual se encontra resumida na tabela 11:

Tabela 11: Resultados da análise exploratória post-hoc da análise conjunta dos estudos clínicos NSABP B-31/NCCTG N9831* e BCIRG006, que combinou os acontecimentos de sobrevida livre de doença e os acontecimentos cardíacos sintomáticos AC→PH AC→DH DCarbH (vs. AC→P) (vs. AC→D) (vs. AC→D) (NSABP B-31 e (BCIRG 006) (BCIRG 006) NCCTG N9831)* Análise primária de eficácia Razão de risco da sobrevida 0,48 0,61 0,67 livre de doença (IC 95%) (0,39; 0,59) (0,49; 0,77) (0,54; 0,83) valor de p p<0,0001 p<0,0001 p=0,0003 Análise de eficácia no seguimento a longo prazo** Razão de risco da sobrevida 0,61 0,72 0,77 livre de doença (IC 95%) (0,54; 0,69) (0,61; 0,85) (0,65; 0,90) valor de p p<0,0001 p<0,0001 p=0,0011 Análise exploratória post-hoc com sobrevida livre de doença e acontecimentos cardíacos sintomáticos Seguimento a longo-prazo** 0,67 0,77 0,77 Razão de risco (0,60; 0,75) (0,66; 0,90) (0,66; 0,90) (IC 95 %) A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatina; H: trastuzumab IC = intervalo de confiança * Aquando da análise definitiva da sobrevida livre de doença. A duração mediana do seguimento foi de 1,8 anos no braço da AC→P e de 2,0 anos no braço da AC→PH ** A duração mediana de seguimento a longo prazo para a análise conjunta dos estudos clínicos foi de 8,3 anos (intervalo: 0,1 a 12,1) para o braço da AC→PH e de 7,9 anos (intervalo: 0,0 a 12,2) para o braço da AC→P; a duração mediana de seguimento a longo prazo para o estudo BCIRG 006 foi de 10,3 anos tanto para o braço da AC→D (intervalo: 0,0 a 12,6) como para o braço do DCarbH (intervalo: 0,0 a 13,1) e foi de 10,4 anos (intervalo: 0,0 a 12,7) para o braço da AC→DH

Cancro da mama em estadio precoce (contexto neo-adjuvante/adjuvante)

Até à data, não estão disponíveis resultados que comparem a eficácia do trastuzumab administrado com quimioterapia em contexto adjuvante com a que foi obtida em contexto neo-adjuvante/adjuvante.

Em contexto de tratamento neo-adjuvante/adjuvante, o estudo MO16432, um ensaio multicêntrico aleatorizado, foi concebido para investigar a eficácia clínica da administração concomitante de trastuzumab com quimioterapia neo-adjuvante, incluindo uma antraciclina e um taxano, seguida de trastuzumab adjuvante, até uma duração total de tratamento de 1 ano. Foram recrutados para o estudo doentes com CMp localmente avançado recém-diagnosticado (estadio III) ou inflamatório. Os doentes com tumores HER2+ foram aleatorizados para receber quimioterapia neo-adjuvante concomitantemente com trastuzumab neo-adjuvante/adjuvante, ou apenas quimioterapia neo-adjuvante. No estudo MO16432, administrou-se trastuzumab (8 mg/kg de dose de carga, seguida de 6 mg/kg de manutenção, de 3 em 3 semanas) concomitantemente com 10 ciclos de quimioterapia neo- adjuvante

do seguinte modo: • Doxorrubicina 60 mg/m2 e paclitaxel 150 mg/m2, administrado de 3 em 3 semanas durante 3 ciclos, seguido de • Paclitaxel 175 mg/m2 administrado de 3 em 3 semanas durante 4 ciclos,

seguido de • CMF no dia 1 e 8, de 4 em 4 semanas durante 3 ciclos

seguido após a cirurgia de • ciclos adicionais de trastuzumab adjuvante (para completar 1 ano de tratamento)

Os resultados de eficácia do estudo MO16432 estão resumidos na tabela 12. A duração mediana de seguimento no braço do trastuzumab foi de 3,8 anos.

Tabela 12: Resultados de eficácia do estudo MO1643232 Quimioterapia + Quimioterapia Parâmetro trastuzumab apenas (n=115) (n=116) Sobrevida livre de acontecimento Razão de risco (IC 95%) N.º doentes com acontecimento 46 59 0,65 (0,44; 0,96) p=0,0275 Resposta patológica completa 40% 20,7% p=0,0014 total* (IC 95%) (31,0; 49,6) (13,7; 29,2) Sobrevida global Razão de risco (IC 95%) N.º doentes com acontecimento 0,59 (0,35; 1,02) 22 33 p=0,0555 * definida como ausência de qualquer cancro invasivo, tanto na mama como nos gânglios axilares

Foi estimado um benefício absoluto de 13 pontos percentuais a favor do braço do trastuzumab em termos de uma taxa de sobrevida livre de acontecimento de 3 anos (65% versus 52%).

Cancro gástrico metastático

O trastuzumab foi estudado num ensaio de fase III, aleatorizado, aberto,ToGA (BO18255), em associação com quimioterapia versus quimioterapia apenas.

A quimioterapia foi administrada do seguinte modo:

- capecitabina – 1000 mg/m2 por via oral, duas vezes por dia durante 14 dias, de 3 em 3 semanas, durante 6 ciclos (da noite do dia 1 até à manhã do dia 15 de cada ciclo) ou - 5-fluorouracilo intravenoso – 800 mg/m2/dia por perfusão intravenosa contínua durante 5 dias, administrado de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos (dias 1 a 5 de cada ciclo)

Cada um dos quais foi administrado com:

- cisplatina – 80 mg/m2 de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos, no dia 1 de cada ciclo.

Os resultados de eficácia do estudo BO18225A encontram-se resumidos na tabela 13:

Tabela 3: Resultados de eficácia do estudo BO18225 FP FP +H Parâmetro RR (IC 95%) valor de p N=290 N=294 Sobrevida global, mediana em 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046 meses Sobrevida livre de progressão, 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002 mediana em meses Tempo até à progressão da doença, 5,6 7,1 0,70 (0,58-0,85) 0,0003 mediana em meses Taxa de resposta global, % 34,5% 47,3% 1,70a (1,22; 2,38) 0,0017 Duração da resposta, mediana em 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) <0,0001 meses FP+H: Fluoropirimidina/cisplatina + trastuzumab FP: Fluoropirimidina/cisplatina a Razão de probabilidade

Foram recrutados para o ensaio doentes anteriormente não tratados com adenocarcinoma do estômago ou da junção gastroesofágica, inoperável, localmente avançado ou recorrente e/ou metastático, HER2 positivo, sem critérios para terapêutica curativa. O objetivo final primário foi a sobrevida global, que foi definida como o tempo desde a data da aleatorização até à data de morte por qualquer causa. Na altura da análise, um total de 349 doentes aleatorizados tinham morrido: 182 doentes (62,8%) no braço de controlo e 167 doentes (56,8%) no braço de tratamento. A maioria das mortes foram devidas a acontecimentos relacionados com o cancro subjacente.

Análises de subgrupo post-hoc indicam que os efeitos positivos do tratamento limitam-se a atingir os tumores com níveis mais elevados de proteína HER2 (IHQ2+/FISH+ ou IHQ3+). A sobrevida global mediana para o grupo com expressão elevada de HER2 foi de 11,8 meses versus 16 meses, RR de 0,65 (IC 95 % de 0,51-0,83) e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 5,5 meses versus 7,6 meses, RR de 0,64 (IC 95 % de 0,51-0,79), para a FP versus FP + H, respetivamente. Para a sobrevida global, a RR foi de 0,75 (IC 95% de 0,51-1,11) no grupo de IHQ2+/FISH+ e a RR foi de 0,58 (IC 95% de 0,41-0,81) no grupo de IHQ3+/FISH+.

Numa análise exploratória de subgrupo realizada no ensaio ToGA (BO18255), não houve um benefício aparente na sobrevida global com a adição de trastuzumab em doentes com um ECOG PS 2 no início do tratamento [RR de 0,96 (IC 95% de 0,51-1,79)], doença não mensurável [RR de 1,78 (IC 95% de 0,87-3,66)] e localmente avançada [RR de 1,20 (IC 95% de 0,29-4,97)].

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com trastuzumab em todos os subgrupos da população pediátrica no cancro da mama e cancro gástrico (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do trastuzumab foi avaliada numa análise de modelo de farmacocinética populacional utilizando dados agrupados de 1582 doentes, incluindo doentes com CMm HER2 positivo, CMp HER2 positivo, CGa HER2 positivo ou outros tipos de tumor, e voluntários saudáveis, em 18 ensaios de fase I, II e III a receber trastuzumab por perfusão intravenosa. Um modelo de dois compartimentos com eliminação do compartimento central, paralela, linear e não linear, descreveu o perfil de concentração-tempo de trastuzumab. Devido à eliminação não linear, a depuração total aumentou com a diminuição da concentração. Por conseguinte, não se pode inferir um valor constante para a semivida do trastuzumab. O t½ diminui com a diminuição das concentrações dentro de um intervalo posológico (ver tabela 16). Os doentes com CMm e CMp tiveram parâmetros farmacocinéticos semelhantes (p. ex., depuração (CL), volume do compartimento central (Vc)) e exposições de estado estacionário previstas para a população (Cmin, Cmax e AUC). A depuração linear foi de 0,136 l/dia para o CMm, 0,112 l/dia para o CMp e 0,176 l/dia para o CGa. Os valores do parâmetro eliminação não linear foram de 8,81 mg/dia para a taxa de eliminação máxima (Vmax) e de 8,92 µg/ml para a constante de Michaelis-Menten (Km) nos doentes com CMm, CMp e CGa. O volume do compartimento central foi de 2,62 l para doentes com CMm e CMp e de 3,63 l para doentes com CGa. No modelo final de farmacocinética populacional, para além do tipo de tumor primário, foram identificadas como sendo estatisticamente significativas, com impacto na exposição do trastuzumab, as covariáveis peso corporal, aspartato aminotransferase e albumina séricas. Contudo, a magnitude do efeito destas covariáveis na exposição do trastuzumab sugere que é pouco provável que as mesmas tenham um efeito clinicamente significativo nas concentrações do trastuzumab.

Os valores da exposição farmacocinética previstos para a população (mediana com percentis de 5-95) e os valores dos parâmetros farmacocinéticos em concentrações clinicamente relevantes (Cmax e Cmin) para doentes com CMm, CMp e CGa, tratados com os regimes posológicos semanal e de 3 em 3 semanas aprovados encontram-se apresentados na tabela 14 (ciclo 1), tabela 15 (estado estacionário) e tabela 16 (parâmetros farmacocinéticos).

Tabela 14: Valores da exposição farmacocinética previstos para a populacão no ciclo 1 (mediana com percentis de 5-95) para os regimes posológicos de trastuzumab por perfusão intravenosa nos doentes com CMm, CMp e CGa Tipo de tumor Cmin Cmax AUC0-21dias Regime N primário (µg/ml) (µg/ml) (µg.dia/ml) 28,7 CMm 805 182 (134-280) 1376 (728-1998) 8 mg/kg + (2,9-46,3) 6 mg/kg 3 30,9 CMp 390 176 (127-227) 1390 (1039-1895) em (18,7-45,5) 3 semanas 23,1 CGa 274 132 (84,2-225) 1109 (588-1938) (6,1-50,3) 37,4 4 mg/kg + CMm 805 76,5 (49,4-114) 1073 (597-1584) (8,7-58,9) 2 mg/kg 38,9 semanalmente CMp 390 76,0 (54,7-104) 1074 (783-1502) (25,3-58,8)

Tabela 15 Valores da exposição farmacocinética previstos para a populacão no estado estacionário (mediana com percentis de 5-95) para os regimes posológicos de trastuzumab por perfusão intravenosa nos doentes com CMm, CMp e CGa Tempo até ao estado Tipo de tumor Cmin,ss* Cmax,ss** AUCss, 0-21 dias Regime N estacionári primário (µg/ml) (µg/ml) (µg.dia/ml) o *** (semana) 44,2 179 1736 CMm 805 12 8 mg/kg + (1,8-85,4) (123-266) (618-2756) 6 mg/kg 3 53,8 184 1927 CMp 390 15 em (28,7-85,8) (134-247) (1332-2771) 3 semanas 32,9 131 1338 CGa 274 9 (6,1-88,9) (72,5-251) (557-2875) 63,1 107 1710 4 mg/kg + CMm 805 12 (11,7-107) (54,2-164) (581-2715) 2 mg/kg 72,6 115 1893 semanalmente CMp 390 14 (46-109) (82,6-160) (1309-2734) *Cmin,ss – Cmin no estado estacionário **Cmax,ss = Cmax no estado estacionário *** tempo até 90% no estado estacionário

Tabela 16: Valores dos parâmetros farmacocinéticos previstos para a populacão no estado estacionário para os regimes posológicos de trastuzumab por perfusão intravenosa nos doentes com CMm, CMp e CGa Intervalo de CL Tipo de Intervalo de t½ de Cmax,ss a total de Cmax,ss a Regime tumor N Cmin,ss Cmin,ss primário (dia) (l/dia) 8 mg/kg + CMm 805 0,183-0,302 15,1-23,3 6 mg/kg 3 em CMp 390 0,158-0,253 17,5-26,6 3 semanas CGa 274 0,189-0,337 12,6-20,6 4 mg/kg + CMm 805 0,213-0,259 17,2-20,4 2 mg/kg CMp 390 0,184-0,221 19,7-23,2 semanlamente

Eliminação de trastuzumab O período de eliminação de trastuzumab foi avaliado, utilizando o modelo de farmacocinética populacional, após administração intravenosa semanal ou de 3 em 3 semanas. Os resultados destas simulações indicam que pelo menos 95% dos doentes atingirão concentrações <1 µg/ml (aproximadamente 3% da Cmin,ss prevista para a população ou cerca de 97% de eliminação) ao fim de 7 meses.

Antigénio livre HER2-ECD em circulação A análise exploratória de covariáveis com informação apenas num subgrupo de doentes sugeriu que os doentes com níveis superiores de antigénio livre HER2-ECD tiveram uma depuração não linear mais rápida (Km menor) (p0,001). Observou-se uma correlação entre o antigénio livre e os níveis de SGOT/AST; parte do impacto do antigénio livre na depuração pode ter sido explicado pelos níveis de SGOT/AST.

Os níveis de HER2-ECD livre observados, no início do tratamento, em doentes com CGm foram comparáveis aos dos doentes com CMm e CMp, não se tendo observado um impacto aparente na depuração do trastuzumab.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos com uma duração de até 6 meses, não se observou qualquer evidência de toxicidade aguda ou de toxicidade relacionada com a administração de doses múltiplas, nem se observou toxicidade reprodutiva em estudos de teratogenicidade, de fertilidade da fêmea ou de toxicidade na fase tardia da gestação/passagem através da placenta. O trastuzumab não é genotóxico. Um estudo com trealose, um dos principais excipientes da formulação, não revelou qualquer toxicidade.

Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para estabelecer o potencial carcinogénico do trastuzumab, nem para determinar os seus efeitos na fertilidade do macho.

6. INFORMAÇ Õ ES FARMACÊ UTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Cloridrato de histidina mono-hidratado Histidina ,-trealose di-hidratada Polissorbato 20 (E432)

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não pode ser misturado nem diluído com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

Não diluir com soluções de glucose uma vez que estas provocam a agregação da proteína.

6.3. Prazo de validade

Frascos para injetáveis não abertos

4 anos.

Após reconstituição e diluição

Após reconstituição assética com água estéril para preparações injetáveis, foi demonstrada estabilidade química e física da solução reconstituída durante 7 dias a 2ºC-8ºC.

Após diluição assética em sacos de cloreto de polivinilo, de polietileno ou de polipropileno, contendo cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) solução injetável, foi demonstrada a estabilidade química e física de Ontruzant até 30 dias a 2ºC-8ºC, e 24 horas a temperatura não superior a 30ºC.

De um ponto de vista microbiológico, a solução reconstituída e a solução para perfusão de Ontruzant devem ser utilizadas imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, as condições e os tempos de conservação anteriores à utilização serão da responsabilidade do utilizador e normalmente não deverão ser superiores a 24 horas a 2ºC-8ºC, exceto se a reconstituição e diluição tiverem ocorrido sob condições asséticas controladas e validadas.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).

Não congelar a solução reconstituída.

Condições de conservação do medicamento reconstituído e diluído, ver secção 6.3 e 6.6.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Ontruzant 150 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Um frasco para injetáveis de vidro transparente do tipo I, de 15 ml, com rolha de borracha de butilo laminada com uma película de fluororesina, contendo 150 mg de trastuzumab.

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis.

Ontruzant 420 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Um frasco para injetáveis de vidro transparente do tipo I, de 40 ml, com rolha de borracha de butilo laminada com uma película de fluororesina, contendo 420 mg de trastuzumab.

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Ontruzant é fornecido em frascos para injetáveis para administração única, estéreis, isentos de conservantes e de pirogénios.

Deve utilizar-se uma técnica assética adequada nos procedimentos de reconstituição e diluição. Deve- se ter precaução de forma a garantir a esterilidade das soluções preparadas. Deve-se cumprir uma técnica assética, uma vez que o medicamento não contém conservantes antimicrobianos nem agentes bacteriostáticos.

Preparação, manuseamento e armazenamento asséticos

Deve ser assegurado o manuseamento assético na preparação da perfusão. A preparação deve ser: • realizada sob condições asséticas por pessoal treinado, de acordo com as regras de boas práticas, especialmente no que respeita à preparação assética de produtos para administração parentérica. • preparada numa câmara de fluxo laminar ou numa cabine de segurança biológica, utilizando precauções padronizadas para o manuseamento seguro de agentes intravenosos. • seguido do armazenamento adequado da solução preparada para perfusão intravenosa, de forma a assegurar a manutenção das condições asséticas.

Ontruzant deve ser cuidadosamente manuseado durante a reconstituição. A formação de uma quantidade excessiva de espuma durante a reconstituição ou agitar a solução reconstituída poderá dar origem a problemas relacionados com a quantidade de Ontruzant que pode ser retirada do frasco para injetáveis.

A solução reconstituída não deve ser congelada.

Ontruzant 150 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Cada frasco para injetáveis 150 mg de Ontruzant deve ser reconstituído com 7,2 ml de água estéril para preparações injetáveis (não fornecida). Deve evitar-se a utilização de outros solventes para a reconstituição. Isto resultará numa solução de 7,4 ml para utilização de uma dose única contendo, aproximadamente, 21 mg/ml de trastuzumab, com um pH de aproximadamente 6,0. Um excedente de volume de 4% assegurará que a dose indicada de 150 mg poderá ser retirada de cada frasco para injetáveis.

Ontruzant 420 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Cada frasco para injetáveis 420 mg de Ontruzant deve ser reconstituído com 20 ml de água estéril para preparações injetáveis (não fornecida). Deve evitar-se a utilização de outros solventes para a reconstituição. Isto resultará numa solução de 21 ml para utilização de uma dose única contendo, aproximadamente, 21 mg/ml de trastuzumab, com um pH de aproximadamente 6,0. Um excedente de volume de 5% assegurará que a dose indicada de 420 mg poderá ser retirada de cada frasco para injetáveis.

Ontruzant frasco para injetáveis Volume de água estéril para Concentração final preparações injetáveis Frasco para injetáveis de 150 mg + 7,2 ml = 21 mg/ml Frasco para injetáveis de 420 mg + 20 ml = 21 mg/ml

Instruções para a reconstituição assética

• Utilizando uma seringa estéril, injetar lentamente o volume apropriado (como indicado acima) de água estéril para preparações injetáveis no frasco para injetáveis que contém Ontruzant liofilizado, dirigindo o jato para o liofilizado. • Rodar cuidadosamente o frasco para injetáveis para promover a reconstituição. NÃ O AGITAR!

Não é invulgar a formação de alguma espuma com a reconstituição. Deixe o frasco para injetáveis em repouso durante, aproximadamente, 5 minutos. Ontruzant reconstituído consiste numa solução transparente, incolor a amarelo pálido, e deverá apresentar-se essencialmente isenta de partículas visíveis.

Instruções para a diluição assética da solução reconstituída

Determine o volume de solução necessário: • com base numa dose de carga de 4 mg de trastuzumab/kg de peso corporal ou uma dose subsequente semanal de 2 mg de trastuzumab/kg de peso corporal:

Peso corporal (kg) x dose (4 mg/kg dose de carga ou 2 mg/kg dose de manutenção) Volume (ml) = 21 (mg/ml, concentração da solução reconstituída)

• com base numa dose de carga de 8 mg de trastuzumab/kg de peso corporal ou uma dose subsequente de 3 em 3 semanas de 6 mg de trastuzumab/kg de peso corporal:

Peso corporal (kg) x dose (8 mg/kg dose de carga ou 6 mg/kg dose de manutenção) Volume (ml) = 21 (mg/ml, concentração da solução reconstituída)

Utilizando uma seringa e agulha estéreis, deve retirar-se a quantidade adequada de solução do frasco para injetáveis e adicioná-la a um saco de perfusão contendo 250 ml de cloreto de sódio a 0,9%. Não utilizar soluções com glucose (ver secção 6.2). O saco deve ser cuidadosamente invertido para misturar a solução, de modo a evitar a formação de espuma.

Os medicamentos para administração parentérica devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e alterações de coloração antes da administração.

Não se observou incompatibilidade entre Ontruzant e os sacos de cloreto de polivinil, polietileno ou polipropileno.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇ Ã O DE INTRODUÇ Ã O NO MERCADO

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Países Baixos

8. NÚ MERO(S) DA AUTORIZAÇ Ã O DE INTRODUÇ Ã O NO MERCADO

EU/1/17/1241/001 EU/1/17/1241/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇ Ã O/RENOVAÇ Ã O DA AUTORIZAÇ Ã O DE

INTRODUÇ Ã O NO MERCADO

Data da primeira autorização: 15 de novembro de 2017 Data da última renovação: 19 de julho de 2022

10. DATA DA REVISÃ O DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.