Paliperidona Mylan MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Paliperidona Mylan 25 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia Paliperidona Mylan 50 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia Paliperidona Mylan 75 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia Paliperidona Mylan 100 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia Paliperidona Mylan 150 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia

Embalagem de iniciação do tratamento Paliperidona Mylan 100 mg + 150 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré- cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

25 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringas pré-cheias Cada seringa pré-cheia contém palmitato de paliperidona equivalente a 25 mg de paliperidona.

50 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringas pré-cheias Cada seringa pré-cheia contém palmitato de paliperidona equivalente a 50 mg de paliperidona.

75 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringas pré-cheias Cada seringa pré-cheia contém palmitato de paliperidona equivalente a 75 mg de paliperidona.

100 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringas pré-cheias Cada seringa pré-cheia contém palmitato de paliperidona equivalente a 100 mg de paliperidona.

150 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringas pré-cheias Cada seringa pré-cheia contém palmitato de paliperidona equivalente a 150 mg de paliperidona.

Embalagem de iniciação do tratamento

100 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringas pré-cheias Cada seringa pré-cheia contém palmitato de paliperidona equivalente a 100 mg de paliperidona.

150 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringas pré-cheias Cada seringa pré-cheia contém palmitato de paliperidona equivalente a 150 mg de paliperidona.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

25 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringas pré-cheias Cada seringa pré-cheia contém 3 mg de polissorbato.

50 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringas pré-cheias Cada seringa pré-cheia contém 6 mg de polissorbato.

75 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringas pré-cheias Cada seringa pré-cheia contém 9 mg de polissorbato.

100 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringas pré-cheias Cada seringa pré-cheia contém 12 mg de polissorbato. 150 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringas pré-cheias Cada seringa pré-cheia contém 18 mg de polissorbato.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia. A suspensão é branca a esbranquiçada. A suspensão tem pH neutro (aproximadamente 7,0). Suspensão injetável Intramuscular (IM)

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Paliperidona Mylan é indicado para o tratamento de manutenção da esquizofrenia em doentes adultos estabilizados com paliperidona ou risperidona.

Paliperidona Mylan pode ser utilizado sem prévia estabilização com tratamento oral, em determinados doentes adultos com esquizofrenia e que tenham desenvolvido resposta anterior à paliperidona ou risperidona oral, se os sintomas psicóticos forem ligeiros a moderados e caso seja necessário um tratamento com um injetável de longa duração.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

A dose inicial recomendada de Paliperidona Mylan é de 150 mg no 1º dia de tratamento e de 100 mg uma semana depois (8º dia), ambas administradas no músculo deltoide para atingir rapidamente as concentrações terapêuticas (ver secção 5.2). A terceira dose deve ser administrada um mês após a segunda dose de iniciação. A dose de manutenção mensal recomendada é de 75 mg; alguns doentes podem beneficiar de doses inferiores ou superiores dentro do intervalo recomendado de 25 a 150 mg, com base na tolerabilidade e/ou eficácia individual do doente ao tratamento. Os doentes com excesso de peso ou obesos podem necessitar de doses dentro do intervalo superior (ver secção 5.2). Após a segunda dose de iniciação, as doses de manutenção mensais podem ser administradas no músculo deltoide ou no músculo glúteo.

O ajuste da dose de manutenção pode ser feito mensalmente. As características de libertação prolongada de Paliperidona Mylan devem ser consideradas quando são feitos ajustes posológicos (ver secção 5.2), uma vez que o efeito total das doses de manutenção pode não ser evidente durante vários meses.

Mudança a partir de paliperidona oral de libertação prolongada ou risperidona oral para Paliperidona Mylan Paliperidona Mylan deve ser iniciado tal como descrito no início da secção 4.2. Durante o tratamento mensal de manutenção com Paliperidona Mylan, os doentes previamente estabilizados com diferentes doses de paliperidona comprimidos de libertação prolongada podem atingir uma exposição no estado estacionário semelhante à paliperidona injetável. As doses de manutenção de Paliperidona Mylan necessárias para atingir uma exposição semelhante no estado estacionário estão descritas abaixo: Doses de paliperidona comprimidos de libertação prolongada e Paliperidona Mylan necessárias para atingir uma exposição no estado estacionário semelhante à paliperidona durante o tratamento de manutenção Dose anterior de paliperidona Comprimidos de Injeção de Paliperidona Mylan libertação prolongada 3 mg por dia 25-50 mg mensalmente 6 mg por dia 75 mg mensalmente 9 mg por dia 100 mg mensalmente 12 mg por dia 150 mg mensalmente

A paliperidona oral ou risperidona oral administrada anteriormente pode ser descontinuada na altura em que é iniciado o tratamento com Paliperidona Mylan. Alguns doentes podem beneficiar de uma interrupção gradual. Alguns doentes que mudam de doses mais elevadas de paliperidona oral (ex. 9-12 mg por dia) para injeções no glúteo com Paliperidona Mylan podem ter uma exposição plasmática mais baixa durante os primeiros 6 meses após a mudança. Assim, em alternativa, pode ser considerada a administração de injeções no deltoide durante os primeiros 6 meses.

Mudança a partir de risperidona injetável de longa duração para Paliperidona Mylan Quando se muda o doente de risperidona injetável de longa duração, a terapêutica com Paliperidona Mylan é iniciada em substituição da próxima injeção agendada. Paliperidona Mylan deve ser então continuado em intervalos mensais. Não é necessário o regime de dose de iniciação de uma semana, que inclui as injeções intramusculares (1º e 8º dia, respetivamente) conforme descrito no início da secção 4.2 acima apresentada. Os doentes que foram previamente estabilizados com diferentes doses de risperidona injetável de longa duração podem atingir uma exposição semelhante à paliperidona no estado estacionário durante o tratamento de manutenção com doses mensais de Paliperidona Mylan de acordo com o seguinte:

Doses de risperidona injetável de longa duração e de Paliperidona Mylan necessárias para atingir uma exposição a paliperidona semelhante no estado estacionário Dose anterior de risperidona injetável de longa Injeção de Paliperidona Mylan duração 25 mg a cada 2 semanas 50 mg mensalmente 37,5 mg a cada 2 semanas 75 mg mensalmente 50 mg a cada 2 semanas 100 mg mensalmente

A descontinuação de medicamentos antipsicóticos deverá ser feita de acordo com a informação prescrita. Caso Paliperidona Mylan seja descontinuado, as suas características de libertação prolongada devem ser consideradas. A necessidade de continuação de medicamentos para os sintomas extrapiramidais (EPS) existentes deve ser reavaliada periodicamente.

Doses omitidas

Evitar doses omitidas Recomenda-se que a segunda dose de iniciação de Paliperidona Mylan seja administrada uma semana após a primeira dose. Para evitar omitir uma dose, os doentes podem receber a segunda dose 4 dias antes ou depois do período estabelecido de uma semana (8º dia). Do mesmo modo, recomenda-se que a terceira injeção e as injeções subsequentes, após o regime de iniciação, sejam administradas mensalmente. Para evitar omissão de uma dose mensal, os doentes podem receber a injeção até 7 dias antes ou depois do período mensal estabelecido.

Se a data definida para a segunda injeção de Paliperidona Mylan (8º dia ± 4 dias) for omitida, a reiniciação recomendada depende do período de tempo decorrido desde que o doente recebeu a primeira injeção. Segunda dose de iniciação omitida (< 4 semanas desde a primeira injeção) Se tiverem decorrido menos de 4 semanas desde a primeira injeção, o doente deve receber a segunda injeção de 100 mg, no músculo deltoide assim que possível. Uma terceira injeção de 75 mg de Paliperidona Mylan deve ser administrada no músculo deltoide ou glúteo 5 semanas após a primeira injeção (independentemente da calendarização estabelecida para a segunda injeção). O ciclo normal de injeções mensais no músculo deltoide ou glúteo de 25 mg a 150 mg, com base na tolerabilidade e/ou eficácia individual do doente ao tratamento, deve ser seguido a partir deste momento.

Segunda dose de iniciação omitida (4-7 semanas desde a primeira injeção) Se tiverem decorrido 4 a 7 semanas desde a primeira injeção de Paliperidona Mylan, o tratamento deve ser retomado com duas injeções de 100 mg do seguinte modo: 1. uma injeção no músculo deltoide assim que possível 2. outra injeção no músculo deltoide uma semana depois 3. retomar o ciclo normal de injeções mensais no músculo deltoide ou glúteo de 25 mg a 150 mg, com base na tolerabilidade e/ou eficácia individual do doente ao tratamento.

Segunda dose de iniciação omitida (> 7 semanas desde a primeira injeção) Se tiverem decorrido mais de 7 semanas desde a primeira injeção de Paliperidona Mylan, a posologia deve ser iniciada de acordo com a dose inicial recomendada para iniciação com Paliperidona Mylan, conforme descrito acima.

Dose de manutenção mensal omitida (1 mês a 6 semanas) Após a iniciação, o ciclo de injeções de Paliperidona Mylan recomendado é mensal. Se tiverem decorrido menos de 6 semanas desde a última injeção, deve ser administrada assim que possível a dose anteriormente estabilizada, seguida de injeções em intervalos mensais.

Dose de manutenção mensal omitida (> 6 semanas a 6 meses) Se tiverem decorrido mais de 6 semanas desde a última injeção de Paliperidona Mylan, recomenda-se o seguinte:

Para doentes estabilizados com doses de 25 a 100 mg 1. uma injeção no músculo deltoide, assim que possível, com a mesma dose com que o doente se encontrava anteriormente estabilizado 2. outra injeção no músculo deltoide (mesma dose) uma semana depois (8º dia) 3. retomar o ciclo normal de injeções mensais, no músculo deltoide ou glúteo, de 25 mg a 150 mg, com base na tolerabilidade e/ou eficácia individual do doente ao tratamento.

Para doentes estabilizados com 150 mg 1. uma injeção no músculo deltoide com dose de 100 mg, assim que possível 2. outra injeção no músculo deltoide uma semana depois (8º dia) com dose de 100 mg 3. retomar o ciclo normal de injeções mensais, no músculo deltoide ou glúteo, de 25 mg a 150 mg, com base na tolerabilidade e/ou eficácia individual do doente ao tratamento.

Dose de manutenção mensal omitida (> 6 meses) Se tiverem decorrido mais de 6 meses desde a última injeção de Paliperidona Mylan, a posologia deve ser iniciada conforme dose inicial recomendada para iniciação com Paliperidona Mylan.

Populações especiais

Idosos A eficácia e segurança em idosos > 65 anos não foram estabelecidas. Em geral, a posologia recomendada de Paliperidona Mylan para doentes idosos com função renal normal é idêntica à dos doentes adultos mais novos com função renal normal. No entanto, uma vez que os doentes idosos podem apresentar função renal diminuída, pode ser necessário o ajuste posológico (ver abaixo Compromisso renal para as recomendações posológicas em doentes com compromisso renal).

Compromisso renal Paliperidona Mylan não foi estudado sistematicamente em doentes com compromisso renal (ver secção 5.2). No caso de doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina ≥ 50 a < 80 ml/min), a dose inicial recomendada de Paliperidona Mylan é de 100 mg no 1º dia de tratamento e de 75 mg uma semana depois, ambas administradas no músculo deltoide. A dose de manutenção mensal recomendada é de 50 mg, com um intervalo de 25 a 100 mg, com base na tolerabilidade e/ou eficácia individual do doente ao tratamento.

A utilização de Paliperidona Mylan não é recomendada em doentes com compromisso renal moderado ou grave (depuração da creatinina < 50 ml/min) (ver secção 4.4).

Compromisso hepático Com base na experiência com paliperidona oral, não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. Uma vez que a paliperidona não foi estudada em doentes com afeção hepática grave, recomenda-se precaução no tratamento destes doentes (ver secção 5.2).

População pediátrica A segurança e eficácia de Paliperidona Mylan em crianças e adolescentes com idade < 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Paliperidona Mylan destina-se apenas a utilização intramuscular. Não deve ser administrado por qualquer outra via. Deve ser injetado profunda e lentamente no músculo deltoide ou glúteo. Cada injeção deve ser administrada por um profissional de saúde. A administração deve consistir numa injeção única. A dose não deve ser administrada em injeções divididas.

As doses de iniciação do 1º e do 8º dias devem ser ambas administradas no músculo deltoide para atingir rapidamente as concentrações terapêuticas (ver secção 5.2). Após a segunda dose de iniciação, as doses de manutenção mensais podem ser administradas no músculo deltoide ou no músculo glúteo. A mudança do músculo glúteo para o deltoide (e vice-versa) deve ser considerada em caso de dor no local da injeção, caso o desconforto neste não seja bem tolerado (ver secção 4.8). Também se recomenda alternar entre os lados esquerdo e direito (ver abaixo).

Para instruções sobre a utilização e manuseamento de Paliperidona Mylan, deverá consultar o folheto informativo (informação destinada a médicos ou outros profissionais de saúde).

Administração no músculo deltoide O tamanho da agulha recomendado para a administração inicial e de manutenção de Paliperidona Mylan no músculo deltoide é determinado pelo peso do doente. Para doentes com peso ≥ 90 kg, recomenda-se a agulha de 1½ polegada, calibre 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Para doentes com peso < 90 kg, recomenda- se a agulha de 1 polegada, calibre 23 (25,4 mm x 0,64 mm). As injeções no músculo deltoide devem ser alternadas entre os dois músculos deltoides.

Administração no músculo glúteo O tamanho da agulha recomendado para a administração de manutenção de Paliperidona Mylan no músculo glúteo é de uma agulha de 1½ polegada, calibre 22 (38,1 mm x 0,72 mm). A administração deve ser efetuada no quadrante superior externo da região do glúteo. As injeções no glúteo devem ser alternadas entre os dois músculos glúteos.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, à risperidona ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Utilização em doentes que se encontrem num estado agitado agudo ou psicótico grave

Paliperidona Mylan não deve ser utilizado para gerir estados agitados agudos ou psicóticos graves quando é necessário o controlo imediato dos sintomas.

Intervalo QT

É necessária precaução quando paliperidona é prescrita a doentes com doença cardiovascular conhecida ou com história familiar de prolongamento do intervalo QT e quando é administrado de forma concomitante com outros medicamentos que se supõe prolongarem o intervalo QT.

Síndrome Maligna dos Neurolépticos

Foi notificada a ocorrência de Síndrome Maligna dos Neurolépticos (SMN), caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonómica, alteração do estado de consciência e níveis séricos elevados de creatina fosfoquinase, com a paliperidona. Os sinais clínicos adicionais podem incluir mioglobinúria (rabdomiólise) e falência renal aguda. Caso um doente desenvolva sinais ou sintomas indicativos de SMN a paliperidona deve ser descontinuada.

Discinesia tardia / sintomas extrapiramidais

Os medicamentos com propriedades antagonistas dos recetores da dopamina têm sido associados à indução de discinesia tardia, caracterizada por movimentos involuntários rítmicos, predominantemente da língua e/ou face. Caso surjam sinais e sintomas de discinesia tardia, a descontinuação de todos os antipsicóticos, incluindo a paliperidona, deve ser considerada.

É necessária precaução em doentes a receberem concomitantemente, psicoestimulantes (e.x. metilfenidato) e paliperidona, uma vez que podem surgir sintomas extrapiramidais quando se ajusta um ou ambos os medicamentos. Recomenda-se a suspensão gradual do tratamento com estimulantes (ver secção 4.5).

Leucopenia, neutropenia e agranulocitose

Foram reportados casos de leucopenia, neutropenia e agranulocitose com paliperidona. Casos de agranulocitose foram notificados muito raramente (< 1/10 000 doentes) durante a vigilância pós- comercialização. Doentes com história de redução clinicamente significativa da contagem de glóbulos brancos sanguíneos (GBS) ou de leucopenia/neutropenia induzida por medicamentos devem ser monitorizados durante os primeiros meses da terapêutica e deve ser considerada a descontinuação de Paliperidona Mylan aos primeiros sinais de redução clinicamente significativa de GBS, na ausência de outros fatores causais. Doentes com neutropenia clinicamente significativa devem ser cuidadosamente monitorizados para a febre ou outros sintomas ou sinais de infeção e devem ser tratados imediatamente casos esses sintomas ou sinais ocorram. Doentes com neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos < 1 x 109/L) devem descontinuar Paliperidona Mylan e ter a sua contagem de GBS monitorizada até recuperação. Reações de hipersensibilidade

Foram notificados raramente casos de reação anafilática durante a experiência pós-comercialização em doentes que previamente toleravam risperidona oral ou paliperidona oral (ver secção 4.1 e 4.8).

Se ocorrerem reações de hipersensibilidade, interromper a utilização de Paliperidona Mylan; iniciar medidas gerais de suporte conforme clinicamente apropriado e monitorizar o doente até resolução dos sinais e sintomas (ver seção 4.3 e 4.8).

Hiperglicemia e diabetes mellitus

A hiperglicemia, diabetes mellitus e exacerbação da diabetes pré-existente incluindo coma diabético e cetoacidose foram notificadas durante o tratamento com paliperidona. É aconselhável uma monitorização clínica apropriada de acordo com as orientações utilizadas para antipsicóticos. Os doentes tratados com Paliperidona Mylan devem ser monitorizados para sintomas de hiperglicemia (tal como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza) e doentes com diabetes mellitus devem ser regularmente monitorizados para o agravamento do controlo dos níveis de glucose.

Aumento de peso

Foi notificado um aumento de peso significativo com a utilização de paliperidona. O peso deve ser regularmente monitorizado.

Utilização em doentes com tumores dependentes da prolactina

Estudos desenvolvidos com culturas de tecidos sugerem que o crescimento celular em tumores da mama em seres humanos, pode ser estimulado pela prolactina. Embora ainda não tenha sido demonstrada uma associação clara da administração de antipsicóticos em estudos clínicos e epidemiológicos, recomenda-se precaução com doentes que apresentem antecedentes médicos relevantes. A paliperidona deve ser utilizada com precaução em doentes com tumores pré-existentes que possam ser dependentes da prolactina.

Hipotensão ortostática

A paliperidona pode induzir hipotensão ortostática em alguns doentes devido à sua atividade alfa bloqueante. Com base nos dados obtidos a partir da análise conjunta dos três ensaios de 6 semanas, controlados com placebo, com dose fixa de paliperidona oral, comprimidos de libertação prolongada (3, 6, 9 e 12 mg), verificou-se a ocorrência de hipotensão ortostática em 2,5% dos indivíduos tratados com paliperidona oral, em comparação com 0,8% dos indivíduos tratados com placebo. Paliperidona Mylan deve ser utilizado com precaução em doentes com doença cardiovascular conhecida (por exemplo, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio ou isquemia, irregularidades na condução), doença cerebrovascular ou situações que predisponham o doente a hipotensão (por exemplo desidratação e hipovolémia).

Convulsões

Paliperidona Mylan deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes de convulsões ou outras condições que possam potencialmente diminuir o limiar convulsivo.

Compromisso renal

As concentrações plasmáticas da paliperidona encontram-se aumentadas em doentes com compromisso renal, pelo que é recomendado o ajuste da posologia em doentes com compromisso renal ligeiro. Paliperidona Mylan não é recomendado em doentes com compromisso renal moderado ou grave (depuração da creatinina < 50 ml/min) (ver secções 4.2 e 5.2). Compromisso hepático

Não existem dados disponíveis sobre doentes com compromisso hepático grave (classe C de Child- Pugh). Recomenda-se precaução caso seja utilizada paliperidona nestes doentes.

Doentes idosos com demência

A paliperidona não foi estudada em doentes idosos com demência. Paliperidona Mylan deve ser utilizado com precaução em doentes idosos com demência e com fatores de risco para acidente vascular cerebral.

A experiência com risperidona abaixo citada é considerada válida para a paliperidona.

Mortalidade global Numa meta-análise de 17 ensaios clínicos controlados, os doentes idosos com demência tratados com outros antipsicóticos atípicos, incluindo risperidona, aripiprazol, olanzapina e quetiapina, apresentaram um aumento do risco de mortalidade comparativamente ao placebo. Entre os doentes tratados com risperidona, a mortalidade foi de 4%, comparativamente com 3,1% nos doentes tratados com placebo.

Reações adversas cerebrovasculares Em ensaios clínicos aleatorizados e controlados com placebo, verificou-se um risco aproximadamente 3 vezes superior de reações adversas cerebrovasculares, na população com demência em tratamento com alguns antipsicóticos atípicos, incluindo risperidona, aripiprazol e olanzapina. O mecanismo associado a este risco aumentado não é conhecido.

Doença de Parkinson e demência de corpos de Lewy

Os médicos devem ponderar os riscos e benefícios quando prescrevem Paliperidona Mylan a doentes com Doença de Parkinson ou Demência de Corpos de Lewy (DCL), dado que ambos os grupos podem apresentar um risco aumentado de Síndrome Maligna dos Neurolépticos, bem como uma maior sensibilidade aos antipsicóticos.

A manifestação desta sensibilidade aumentada pode incluir confusão, obnubilação, instabilidade postural com quedas frequentes, para além de sintomas extrapiramidais.

Priapismo

A indução de priapismo foi notificada com medicamentos antipsicóticos (incluindo a risperidona) com efeitos bloqueadores alfa-adrenérgicos. Durante a vigilância após a comercialização, foi também notificado priapismo com paliperidona oral, que é o metabolito ativo da risperidona. Os doentes devem ser informados que deverão procurar cuidados médicos com urgência no caso de o priapismo não se resolver no prazo de 4 horas.

Regulação da temperatura corporal

A disrupção da capacidade do organismo reduzir a temperatura corporal central foi associada aos medicamentos antipsicóticos. Recomendam-se cuidados apropriados ao prescrever Paliperidona Mylan a doentes que possam vir a experienciar situações que contribuam para um aumento da temperatura corporal central, como por exemplo exercício físico enérgico, exposição a calor extremo, toma de medicamentos concomitantes com atividade anticolinérgica ou que estejam sujeitos a desidratação. Tromboembolismo venoso

Foram notificados casos de tromboembolismo venoso (TEV) com medicamentos antipsicóticos. Uma vez que os doentes em tratamento com antipsicóticos apresentam, muitas vezes, fatores de risco para TEV adquiridos, devem ser identificados todos os possíveis fatores de risco para TEV antes e durante o tratamento com Paliperidona Mylan e devem ser consideradas medidas preventivas.

Efeito antiemético

Observou-se um efeito antiemético em estudos pré-clínicos com paliperidona. Caso este efeito ocorra em seres humanos, pode camuflar os sinais e sintomas de sobredosagem de determinados medicamentos ou de patologias como obstrução intestinal, síndrome de Reye e tumor cerebral.

Administração

Devem ser tomadas precauções para evitar a injeção inadvertida de Paliperidona Mylan num vaso sanguíneo.

Síndrome de Íris Flácida Intraoperatória

Foi observada Síndrome de Íris Flácida Intraoperatória (SIFI) durante a cirurgia às cataratas em doentes tratados com medicamentos com efeito antagonista alfa 1a-adrenérgico, tais como paliperidona (ver secção 4.8).

A SIFI pode aumentar o risco de complicações oculares durante e após a cirurgia. O cirurgião oftálmico deverá ser informado da utilização atual ou passada de medicamentos com efeito antagonista alfa 1a-adrenérgico antes da cirurgia. O potencial benefício da interrupção da terapêutica bloqueadora alfa 1 antes da cirurgia às cataratas não foi estabelecido e deverá ser ponderado relativamente ao risco de interrupção da terapêutica antipsicótica.

Excipientes

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Este medicamento contém 12 mg de polissorbato em cada ml, o que é equivalente a 12 mg/ml. Os polissorbatos podem causar reações alérgicas. Fale com o seu médico se tiver alguma alergia conhecida.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Recomenda-se precaução ao prescrever Paliperidona Mylan juntamente com medicamentos que prolonguem o intervalo QT, como por exemplo antiarrítmicos de classe IA (por exemplo quinidina, disopiramida) e antiarrítmicos de classe III (por exemplo amiodarona, sotalol), alguns anti- histamínicos, outros antipsicóticos e alguns antimaláricos (por exemplo mefloquina). Esta lista é indicativa e não exaustiva.

Potencial de Paliperidona Mylan para afetar outros medicamentos

Não é esperado que a paliperidona cause interações farmacocinéticas clinicamente importantes com medicamentos que são metabolizados por isoenzimas do citocromo P-450.

Tendo em conta os efeitos primários da paliperidona no sistema nervoso central (SNC) (ver secção 4.8), Paliperidona Mylan deve ser utilizado com precaução quando combinado com outros medicamentos de ação central, como por exemplo ansiolíticos, a maioria dos antipsicóticos, hipnóticos, opiáceos, etc. ou álcool.

A paliperidona pode antagonizar o efeito da levodopa e de outros agonistas da dopamina. Caso esta combinação seja considerada necessária, especialmente no caso da doença de Parkinson em fase terminal, deverá ser prescrita a dose mínima eficaz de cada tratamento.

Devido ao seu potencial para induzir hipotensão ortostática (ver secção 4.4), pode ser observado um efeito aditivo quando Paliperidona Mylan é administrado com outros agentes terapêuticos que apresentem o mesmo potencial, por exemplo, outros antipsicóticos, tricíclicos.

Recomenda-se precaução quando a paliperidona é associada a outros medicamentos conhecidos por baixarem o limiar convulsivo (ou seja, fenotiazinas ou butirofenonas, tricíclicos ou inibidores seletivos da recaptação da serotonina - SSRIs, tramadol, mefloquina, etc.).

A administração concomitante de paliperidona oral, comprimidos de libertação prolongada, no estado estacionário (12 mg uma vez por dia) com divalproato de sódio, comprimidos de libertação prolongada (500 mg a 2000 mg uma vez por dia) não afetou a farmacocinética do valproato no estado estacionário.

Não foi realizado qualquer estudo sobre a interação de paliperidona e lítio, no entanto, não é provável a ocorrência de uma interação farmacocinética.

Potencial de outros medicamentos para afetar Paliperidona Mylan

Os estudos in vitro indicam que o CYP2D6 e o CYP3A4 podem estar minimamente envolvidos no metabolismo da paliperidona, mas não existem indicações in vitro ou in vivo de que estas isoenzimas desempenhem um papel significativo no metabolismo da paliperidona. A administração concomitante de paliperidona oral com paroxetina, um inibidor potente do CYP2D6, não apresentou qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética da paliperidona.

A administração concomitante de paliperidona oral de libertação prolongada, uma vez por dia, com 200 mg de carbamazepina, duas vezes por dia, causou uma diminuição de aproximadamente 37% na média da Cmax no estado estacionário e da AUC da paliperidona. Esta diminuição é causada em grande parte por um aumento de 35% na depuração renal da paliperidona, provavelmente como resultado da indução da glicoproteína P (P-gp) renal pela carbamazepina. Uma pequena redução da quantidade de substância ativa excretada, na forma inalterada, na urina sugere que houve pouco efeito no metabolismo do CYP ou na biodisponibilidade da paliperidona durante a administração concomitante com carbamazepina. Podem ocorrer reduções acentuadas das concentrações plasmáticas de paliperidona com doses mais elevadas de carbamazepina. No início da administração da carbamazepina, a dose de Paliperidona Mylan deve ser reavaliada e aumentada, se necessário.

Da mesma forma, em caso de descontinuação da carbamazepina, a dose de Paliperidona Mylan deve ser reavaliada e diminuída, se necessário.

A administração concomitante de uma dose única de paliperidona oral, um comprimido de libertação prolongada de 12 mg com divalproato de sódio, comprimidos de libertação prolongada (dois comprimidos de 500 mg uma vez por dia) resultou no aumento de aproximadamente 50% da Cmax e da AUC da paliperidona, provavelmente devido ao aumento da absorção oral. Uma vez que não se observou qualquer efeito na depuração sistémica, não se espera uma interação clinicamente significativa entre os comprimidos de libertação prolongada de divalproato de sódio e a injeção intramuscular de Paliperidona Mylan. Esta interação não foi estudada com paliperidona. Utilização concomitante de Paliperidona Mylan com risperidona ou com paliperidona oral

Uma vez que a paliperidona é o metabolito principal da risperidona, é necessária precaução quando Paliperidona Mylan é coadministrado com risperidona ou paliperidona oral por longos períodos de tempo. Os dados de segurança relativos ao uso concomitante de paliperidona com outros antipsicóticos são limitados.

Uso concomitante de Paliperidona Mylan com psicoestimulantes

A utilização combinada de psicoestimulantes (e.x. metilfenidato) com paliperidona pode levar a sintomas extrapiramidais após alteração de um ou de ambos os tratamentos (ver secção 4.4).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados sobre a utilização de paliperidona durante a gravidez. O palmitato de paliperidona injetado por via intramuscular e a paliperidona administrada por via oral não se revelaram teratogénicos em estudos com animais, mas foram observados outros tipos de toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Os recém-nascidos expostos durante o terceiro trimestre de gravidez a paliperidona estão em risco de ocorrência de reações adversas incluindo sintomas extrapiramidais e/ou de privação que podem variar em gravidade e duração após o parto. Foram notificados casos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, sofrimento respiratório ou perturbação da alimentação. Consequentemente, os recém-nascidos devem ser cuidadosamente monitorizados. Paliperidona Mylan não deve ser utilizado durante a gravidez, a não ser que seja claramente necessário.

Amamentação

A paliperidona é excretada no leite materno numa quantidade tal, que torna provável a existência de efeitos no lactente amamentado, caso as doses terapêuticas sejam administradas a mulheres em amamentação. Paliperidona Mylan não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Não se observaram efeitos relevantes nos estudos não-clínicos.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A paliperidona pode ter uma influência ligeira ou moderada na capacidade de condução e utilização de máquinas devido ao potencial efeito no sistema nervoso e efeitos visuais, como sedação, sonolência, síncope e visão desfocada (ver secção 4.8). Assim, os doentes devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas até que a sua suscetibilidade individual a Paliperidona Mylan seja conhecida.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes em ensaios clínicos foram insónia, cefaleia, ansiedade, infeção das vias respiratórias superiores, reações no local de injeção, parkinsonismo, aumento de peso, acatisia, agitação, sedação/sonolência, náusea, obstipação, tonturas, dor musculoesquelética, taquicardia, tremor, dor abdominal, vómitos, diarreia, fadiga e distonia. De todos os referidos, a acatisia e a sedação/sonolência pareceu estar relacionada com a dose. Lista tabular de reações adversas

As reações adversas abaixo mencionadas são todas aquelas que foram notificadas com paliperidona e cuja frequência por categoria foi estimada a partir dos ensaios clínicos com palmitato de paliperidona. São aplicados os seguintes termos e frequências: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1000, <1/100); raros (≥1/10 000, <1/1000); muito raros (<1/10 000) e desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Classes de Reação adversa medicamentosa sistemas de Frequência órgãos Muito Frequentes Pouco frequentes Raros Desconhecida a frequentes Infeções e infeção das vias pneumonia, infeção ocular, infestações superiores, bronquite, infeção acarodermatite infeção do trato das vias urinário, vírus respiratórias, influenza sinusite, cistite, infeção do ouvido, amigdalite, onicomicose, celulite, abcesso subcutâneo Doenças do redução da neutropenia, agranulocitose sangue e do contagem de trombocitopenia, sistema glóbulos brancos, aumento da linfático anemia contagem de eosinófilos Doenças do hipersensibilidade reação sistema anafilática imunitário Doenças hiperprolacti- secreção endócrinas nemiab inapropriada de hormona antidiurética, presença de glucose na urina Doenças do hiperglicemia, diabetes mellitusd, cetoacidose intoxicação metabolismo e aumento de hiperinsulinemia, diabética, por água da nutrição peso, perda de aumento do apetite, hipoglicemia, peso, anorexia, aumento polidipsia diminuição do dos triglicerídeos apetite no sangue, aumento do colesterol no sangue Classes de Reação adversa medicamentosa sistemas de Frequência órgãos Muito Frequentes Pouco frequentes Raros Desconhecida a frequentes Perturbações insóniae agitação, distúrbios do sono, catatonia, estado perturbações do foro depressão, mania, diminuição confusional, alimentares psiquiátrico ansiedade da líbido, sonambulismo, ligadas ao nervosismo diminuição da sono pesadelos manifestação de emoções, anorgasmia Doenças do parkinsonismoc, discinesia tardia, síndrome coma sistema acatisiac, síncope, maligna dos diabético nervoso sedação/sono- hiperatividade neurolépticos, lência, distoniac, psicomotora, isquemia tonturas, tonturas posturais, cerebral, sem discinesiac, distúrbio de resposta a tremor, cefaleia atenção, disartria, estímulos, perda disgeusia, de consciência, hipoestesia, diminuição da parestesia consciência, convulsãoe, distúrbios de equilíbrio, coordenação anormal, titubação da cabeça Afeções visão turva, glaucoma, síndrome de oculares conjuntivite, olho distúrbios do íris flácida seco movimento (intraoperatóri ocular, crises a) oculógiras, fotofobia, aumento do lacrimejo, hiperemia ocular Afeções do vertigens, zumbido, ouvido e do dor de ouvido labirinto Doenças taquicardia bloqueio fibrilhação cardíacas auriculoventricular, auricular, perturbação da arritmia sinusal condução, QT prolongado no eletrocardiograma, síndrome de taquicardia postural ortostática, bradicardia, eletrocardiograma anormal, palpitações Vasculopatias hipertensão hipotensão, embolismo isquemia hipotensão pulmonar, ortostática trombose venosa Classes de Reação adversa medicamentosa sistemas de Frequência órgãos Muito Frequentes Pouco frequentes Raros Desconhecida a frequentes Doenças tosse, congestão dispneia, dor síndrome da hiperventilaçã respiratórias, nasal faringolaringea, apneia do sono, o, pneumonia torácicas e do epistaxis congestão por aspiração, mediastino pulmonar, disfonia congestão das vias respiratórias, crepitações, sibilos Doenças dor abdominal, desconforto pancreatite, íleo gastrointestinai vómitos, náusea, abdominal, obstrução s obstipação, gastroenterite, intestinal, língua diarreia, disfagia, boca seca, inchada, dispepsia, dor flatulência incontinência de dentes fecal, fecaloma, queilite Afeções aumento das aumento da gama- icterícia hepatobiliares transaminases glutamiltransferase, aumento de enzimas hepáticas Afeções dos urticária, prurido, erupção síndrome de tecidos erupção cutânea, medicamentosa, Stevens- cutâneos e alopécia, eczema, hiperqueratose, Johnson/ subcutâneos pele seca, eritema, dermatite necrólise acne seborreica, caspa epidérmica tóxica, angioedema, descoloração da pele Afeções dor musculo- aumento da rabdomiólise, postura musculo- esquelética, dor creatina inchaço das anormal esqueléticas e nas costas, fosfoquinase articulações dos tecidos artralgia sanguínea, conjuntivos espasmos musculares, rigidez articular, fraqueza muscular Doenças renais incontinência retenção urinária e urinárias urinária, polaquiúria, disúria Situações na síndrome gravidez, no neonatal de puerpério e privação de perinatais fármacos (ver secção 4.6) Classes de Reação adversa medicamentosa sistemas de Frequência órgãos Muito Frequentes Pouco frequentes Raros Desconhecida a frequentes Doenças dos amenorreia disfunção eréctil, Priapismo, órgãos genitais alterações da desconforto e da mama ejaculação, mamário, alterações ingurgitamento menstruaise, mamário, ginecomastia, aumento galactorreia, mamário, disfunção sexual, corrimento mastalgia vaginal Perturbações pirexia, astenia, edema da face, hipotermia, diminuição da gerais e fadiga, reação edemae, aumento arrepios, sede, temperatura alterações no no local de da temperatura síndrome de corporal, local de injeção corporal, alteração privação de necrose no administração do modo de andar, fármacos, local de dor no peito, abcesso no local injeção, úlcera desconforto no de injeção, no local de peito, desconforto celulite no local injeção generalizado, de injeção, induração quisto no local da injeção, hematoma no local de injeção Complicações queda de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações a A frequência de reações adversas é qualificada como “Desconhecida” uma vez que não foram observadas nos ensaios clínicos com palmitato de paliperidona. Estas reações adversas resultaram de notificações espontâneas pós- comercialização e a frequência não pode ser determinada ou resultaram de dados de risperidona (qualquer formulação) ou paliperidona oral em ensaios clínicos e/ou notificações pós-comercialização. b Consultar abaixo “Hiperprolactinemia” c Consultar abaixo “Sintomas extrapiramidais” d Em ensaios controlados por placebo, foi notificada diabetes mellitus em 0,32% dos indivíduos tratados com paliperidona comparativamente a uma taxa de 0,39% do grupo placebo. A incidência global de todos os ensaios clínicos foi de 0,65% em todos os indivíduos tratados com paliperidona. e Insónia inclui: insónia inicial, insónia intermédia Convulsão inclui: convulsões de grande mal; Edema inclui: edema generalizado, edema periférico, edema depressível. Distúrbio menstrual inclui: atraso na menstruação, menstruação irregular, oligomenorreia.

Efeitos indesejáveis observados com formulações de risperidona

A paliperidona é um metabolito ativo da risperidona, assim, os perfis de reações adversas destes compostos (incluindo as formulações oral e injetável) são relevantes um para o outro.

Descrição de algumas das reações adversas

Reação anafilática Foram notificados raramente casos de reação anafilática após injeção com paliperidona durante a experiência pós-comercialização em doentes que previamente toleravam risperidona oral e paliperidona oral (ver secção 4.4). Reações no local da injeção A dor foi a reação adversa mais frequentemente notificada, relacionada com o local da injeção. A maioria destas reações foi notificada como apresentando gravidade ligeira a moderada. As avaliações da dor no local da injeção feitas pelos indivíduos, baseadas numa escala visual analógica, tenderam a diminuir de frequência e intensidade ao longo do tempo em todos os estudos de Fase 2 e 3 com paliperidona. As injeções no músculo deltoide foram percecionadas como ligeiramente mais dolorosas do que as injeções correspondentes no glúteo. Outras reações no local da injeção apresentaram uma intensidade maioritariamente ligeira e incluíram endurecimento (frequente), prurido (pouco frequente) e nódulos (raro).

Efeitos extrapiramidais (EPS) Os EPS incluem uma análise conjunta de dados relativos aos seguintes termos: parkinsonismo (inclui hipersecreção salivar, rigidez musculoesquelética, parkinsonismo, sialorreia, rigidez em roda dentada, bradicinesia, hipocinesia, face tipo “máscara”, tensão muscular, acinesia, rigidez da nuca, rigidez muscular, marcha parkinsoniana, reflexo da glabela anormal, tremor de repouso parkinsónico), acatisia (inclui acatisia, inquietação, hipercinesia, e síndrome das pernas inquietas), discinesia (discinesia, espasmos musculares, coreoatetose, atetose, e mioclonus), distonia (inclui distonia, hipertonia, torcicolo, contração muscular involuntária, contratura muscular, blefaroespasmo, rotação ocular, paralisia da língua, espasmo facial, laringoespasmos, miotonia, opistótonos, espasmo da orofaringe, pleurotonus, espasmo da língua, e trismus), e tremor. Deve notar-se que estão incluídos vários sintomas que não têm necessariamente uma origem extrapiramidal.

Aumento de peso No estudo de 13 semanas com dose de iniciação de 150 mg, a proporção de indivíduos com um aumento de peso anormal ≥ 7% revelou um efeito dose-dependente, com uma taxa de incidência de 5% no grupo tratado com placebo, em comparação com taxas de 6%, 8% e 13% nos grupos tratados com paliperidona 25 mg, 100 mg e 150 mg, respetivamente.

Durante um período de 33 semanas, de um estudo aberto de transição/manutenção de prevenção da recorrência a longo prazo, 12% dos indivíduos tratados com paliperidona cumpriram este critério (aumento de peso ≥ 7% desde a fase de dupla ocultação até ao final do estudo); a alteração de peso média (DP) em relação aos valores de base do estudo aberto foi de +0,7 (4,79) kg.

Hiperprolactinemia Nos ensaios clínicos, foram observados aumentos médios de prolactina sérica em indivíduos de ambos os sexos que receberam paliperidona. As reações adversas que podem sugerir um aumento dos níveis de prolactina (por exemplo amenorreia, galactorreia, alterações menstruais, ginecomastia) foram notificadas globalmente em < 1% dos indivíduos.

Efeitos de classe

O prolongamento do intervalo QT, arritmias ventriculares (fibrilhação ventricular, taquicardia ventricular), morte súbita inexplicável, paragem cardíaca e Torsade de pointes podem ocorrer com antipsicóticos.

Foram notificados casos de tromboembolismo venoso, incluindo casos de embolia pulmonar e de trombose venosa profunda, com medicamentos antipsicóticos (frequência desconhecida).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas

De uma maneira geral, os sinais e sintomas esperados são os resultantes de uma exacerbação dos efeitos farmacológicos conhecidos da paliperidona, isto é, sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão, prolongamento do intervalo QT e sintomas extrapiramidais. Foi notificada a ocorrência de Torsade de pointes e fibrilhação ventricular relacionada com sobredosagem de paliperidona oral, num doente. Em caso de sobredosagem aguda, deve ser considerada a possibilidade de envolvimento de múltiplos medicamentos.

Gestão

Deve ser tida em conta a natureza de libertação prolongada do medicamento e a semivida de eliminação prolongada da paliperidona, aquando da avaliação das necessidades de tratamento e recuperação. Não existe um antídoto específico para a paliperidona. Devem ser utilizadas medidas de suporte gerais. Deve estabelecer-se e manter uma via respiratória desimpedida e assegurar uma oxigenação e ventilação adequadas.

A monitorização cardiovascular deve ser iniciada imediatamente e deve incluir uma monitorização eletrocardiográfica contínua para detetar possíveis arritmias. A hipotensão e o colapso circulatório devem ser tratados através de medidas apropriadas, tais como fluidos intravenosos e/ou agentes simpatomiméticos. Em caso de sintomas extrapiramidais graves, devem ser administrados agentes anticolinérgicos. A supervisão e monitorização atentas devem ser mantidas até à recuperação do doente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.9.2 - Sistema nervoso central, Psicofármacos, Antipsicóticos, código ATC: N05AX13

Paliperidona Mylan contém uma mistura racémica de (+)- e (-)- de paliperidona.

Mecanismo de ação

A paliperidona é um agente bloqueador seletivo dos efeitos da monoamina, cujas propriedades farmacológicas são diferentes das dos neurolépticos tradicionais. A paliperidona liga-se fortemente a recetores serotoninérgicos 5-HT2 e dopaminérgicos D2. A paliperidona também bloqueia os recetores alfa 1-adrenérgicos e, em menor extensão, os recetores histaminérgicos H1 e alfa 2-adrenérgicos. A atividade farmacológica dos enantiómeros (+)- e (-)- da paliperidona é qualitativa e quantitativamente semelhante. A paliperidona não se liga aos recetores colinérgicos. Embora a paliperidona seja um forte antagonista D2, o que leva a crer que atenua os sintomas positivos da esquizofrenia, causa menos catalepsia e reduz a função motora em menor extensão do que os neurolépticos tradicionais. O controlo do antagonismo central da serotonina pode reduzir a tendência da paliperidona em causar efeitos indesejáveis extrapiramidais.

Eficácia clínica

Tratamento da fase aguda da esquizofrenia A eficácia de paliperidona no tratamento agudo da esquizofrenia foi estabelecida em quatro ensaios de dupla ocultação, aleatorizados, controlados com placebo, de dose fixa e de curta duração (um de 9 semanas e três de 13 semanas) em doentes adultos internados com recidivas agudas que cumpriam os critérios do DSM-IV para a esquizofrenia. As doses fixas de paliperidona nestes estudos foram administradas no 1º, 8º e 36º dias, no estudo de 9 semanas, e adicionalmente no 64º dia, nos estudos de 13 semanas. Não foram necessários quaisquer suplementos antipsicóticos orais durante o tratamento da fase aguda da esquizofrenia com paliperidona. O objetivo primário de eficácia consistiu na diminuição das pontuações totais na Escala da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS), conforme apresentado na tabela abaixo. A PANSS consiste num inventário validado de múltiplos itens, composto por cinco fatores que avaliam os sintomas positivos, sintomas negativos, pensamentos desorganizados, hostilidade/excitação não controlada e ansiedade/depressão. O funcionamento foi avaliado utilizado a escala de Desempenho Pessoal e Social (PSP). A PSP consiste numa escala clínica de heteroaplicação, validada, que mede o funcionamento pessoal e social em quatro domínios: atividades socialmente úteis (trabalho e estudo), relacionamento pessoal e social, autocuidado e comportamento perturbador e agressivo.

Num estudo de 13 semanas (n = 636), comparando três doses fixas de paliperidona (injeção inicial no músculo deltoide de 150 mg, seguida de 3 doses no glúteo ou deltoide de 25 mg/4 semanas, 100 mg/4 semanas ou 150 mg/4 semanas) com placebo, as três doses de paliperidona revelaram-se superiores ao placebo relativamente à melhoria da pontuação total da PANSS. Neste estudo, tanto com a dose de 100 mg/4 semanas como com a de 150 mg /4 semanas, mas não com a de 25 mg/4 semanas, os grupos de tratamento demonstraram uma superioridade estatística comparativamente ao placebo na pontuação da PSP. Estes resultados corroboram a eficácia ao longo da duração total do tratamento e a melhoria da PANSS, observada logo a partir do 4º dia, com uma diferenciação significativa do placebo nos grupos de 25 mg e 150 mg de paliperidona no 8º dia.

Os resultados dos outros estudos apresentaram resultados estatisticamente significativos a favor de paliperidona, exceto para a dose de 50 mg num desses estudos (ver tabela seguinte).

Pontuação total da Escala da Síndrome Positiva e Negativa para a Esquizofrenia (PANSS) - Alteração a partir dos valores de base até ao final do estudo - LOCF para os Estudos R092670-SCH201, R092670- PSY3003, R092670-PSY3004 e R092670-PSY3007: Conjunto de análise de eficácia primária Placebo 25 mg 50 mg 100 mg 150 mg R092670-PSY3007* n = 160 n = 155 n = 161 n = 160 Média de valores basais (DP) 86,8 (10,31) 86,9 (11,99) 86,2 (10,77) 88,4 (11,70) Alteração média (DP) -2,9 (19,26) -8,0 (19,90) -- -11,6 (17,63) -13,2 (18,48) Valor P (vs. Placebo) -- 0,034 < 0,001 < 0,001 R092670-PSY3003 n = 132 n = 93 n = 94 n = 30 Média de valores basais (DP) 92,4 (12,55) -- 89,9 (10,78) 90,1 (11,66) 92,2 (11,72) Alteração média (DP) -4,1 (21,01) -7,9 (18,71) -11,0 (19,06) -5,5 (19,78) Valor P (vs. Placebo) -- 0,193 0,019 -- R092670-PSY3004 n = 125 n = 129 n = 128 n = 131 Média de valores basais (DP) 90,7 (12,22) 90,7 (12,25) 91,2 (12,02) 90,8 (11,70) -- Alteração média (DP) -7,0 (20,07) -13,6 (21,45) -13,2 (20,14) -16,1 (20,36) Valor P (vs. Placebo) -- 0,015 0,017 < 0,001 R092670-SCH201 n = 66 n = 63 n = 68 Média de valores basais (DP) 87,8 (13,90) -- 88,0 (12,39) 85,2 (11,09) -- Alteração média (DP) 6,2 (18,25) -5,2 (21,52) -7,8 (19,40) Valor P (vs. Placebo) -- 0,001 < 0,0001 * Para o Estudo R092670-PSY3007, foi administrada uma dose inicial de 150 mg a todos os indivíduos do grupo de tratamento com paliperidona no 1º dia, seguida da dose atribuída. Nota: A alteração negativa nas pontuações indica melhoria.

Tratamento de manutenção e prevenção da recidiva A eficácia de paliperidona na manutenção do controlo dos sintomas e no atraso da recidiva da esquizofrenia foi estabelecida num estudo de dupla ocultação, controlado com placebo, de dose fixa e duração prolongada, que envolveu 849 indivíduos adultos não idosos que cumpriam os critérios do DSM-IV para a esquizofrenia. Este ensaio incluiu um estudo aberto de 33 semanas de tratamento agudo e fase de estabilização, uma fase aleatorizada, de dupla ocultação, controlada com placebo para observar a ocorrência de recidiva e um período de extensão do estudo aberto de 52 semanas. Neste estudo, as doses de paliperidona incluíram 25, 50, 75 e 100 mg administrados mensalmente; a dose de 75 mg foi permitida apenas na extensão de estudo aberto de 52 semanas. Os indivíduos receberam inicialmente doses flexíveis (25-100 mg) de paliperidona durante um período de transição de 9 semanas, seguido de um período de manutenção de 24 semanas, em que os indivíduos deveriam apresentar uma pontuação ≤ 75 na PANSS. Os ajustes posológicos foram permitidos apenas nas primeiras 12 semanas do período de manutenção. Um total de 410 doentes estabilizados foi aleatorizado para qualquer um dos grupos de tratamento com paliperidona (duração média de 171 dias [entre 1 dia e 407 dias]) ou para o placebo (duração média de 105 dias [entre 8 dias e 441 dias]), até à ocorrência de recidiva dos sintomas da esquizofrenia, na fase de dupla ocultação de duração variável. O ensaio foi interrompido precocemente por motivos de eficácia, uma vez ter-se observado um período de tempo significativamente mais longo até à recidiva (p < 0,0001, Figura 1), em doentes tratados com paliperidona, quando comparado com placebo (probabilidade de risco = 4,32; IC de 95%: 2,4-7,7). 100 Percentagem estimada de indivíduos sem recidiva

80

60

40

20 Placebo N = 156 Teste de Log-rank, valor p < 0,0001 Paliperidona N = 156

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 Dias desde a aleatorização Figura 1: Curva de Kaplan-Meier relativa ao tempo até recaída – Análise interina (Análise interina do grupo por intenção de tratar)

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com paliperidona em todos os subgrupos da população pediátrica com esquizofrenia. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção e distribuição

O palmitato de paliperidona é o profármaco éster de palmitato da paliperidona. Devido à sua solubilidade em água ser extremamente reduzida, o palmitato de paliperidona dissolve-se lentamente após a injeção intramuscular, antes de ser hidrolisado em paliperidona e absorvido pela circulação sistémica. Após uma dose única intramuscular, as concentrações plasmáticas da paliperidona aumentam gradualmente até chegarem a concentrações plasmáticas máximas num Tmax médio de 13 dias. A libertação da substância ativa começa logo a partir do 1º dia e dura, pelo menos, 4 meses.

Após a injeção intramuscular de doses únicas (25-150 mg) no músculo deltoide, foi observada, em média, uma Cmax 28% superior quando comparada com a injeção no músculo glúteo. As duas injeções intramusculares iniciais no músculo deltoide, de 150 mg no 1º dia e de 100 mg no 8º dia, ajudam a atingir rapidamente as concentrações terapêuticas. O perfil de libertação e o regime de doses de paliperidona resultam em concentrações terapêuticas sustentadas. A exposição total da paliperidona após a administração de paliperidona foi proporcional à dose, num intervalo de doses de 25-150 mg, e menos proporcional à dose para Cmax de doses que excediam os 50 mg. A relação média, "pico/vale" no estado estacionário, para uma dose de 100 mg de paliperidona foi de 1,8, após a administração no glúteo e de 2,2 após a administração no músculo deltoide. A semivida média aparente da paliperidona, após a administração de paliperidona no intervalo de doses de 25-150 mg oscilou entre 25-49 dias.

A biodisponibilidade absoluta do palmitato de paliperidona após a administração de paliperidona é de 100%.

Após a administração de palmitato de paliperidona, os enantiómeros (+) e (-) da paliperidona convergem entre si, atingindo uma relação (+) para (-) da AUC de aproximadamente 1,6-1,8.

A ligação da paliperidona racémica às proteínas plasmáticas é de 74%.

Biotransformação e eliminação

Uma semana após a administração de uma dose oral única de 1 mg de 14C-paliperidona de libertação imediata, 59% da dose foi excretada sem qualquer alteração por via urinária, indicando que a paliperidona não é extensivamente metabolizada pelo fígado. Aproximadamente 80% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e 11% nas fezes. Foram identificadas quatro vias metabólicas in vivo, nenhuma das quais foi responsável por mais de 6,5% da dose: desalquilação, hidroxilação, desidrogenação e cisão benzisoxazólica. Embora os estudos in vitro sugerissem uma função para o CYP2D6 e para o CYP3A4, no metabolismo da paliperidona, não existem evidências in vivo de que estas isoenzimas desempenhem um papel significativo no metabolismo da paliperidona. As análises farmacocinéticas populacionais não indicam uma diferença percetível entre metabolizadores extensos e metabolizadores fracos dos substratos do CYP2D6, na depuração aparente da paliperidona após a administração da paliperidona oral. Estudos in vitro nos microssomas hepáticos humanos demonstraram que a paliperidona não inibe substancialmente o metabolismo de medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450, incluindo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5.

Estudos in vitro demonstraram que a paliperidona, em concentrações elevadas, é um substrato da P-gp e um inibidor fraco da P-gp. Não estão disponíveis dados in vivo e a relevância clínica do facto apresentado é desconhecida.

Palmitato de paliperidona injetável de longa duração versus paliperidona oral de libertação prolongada

A suspensão injetável de libertação prolongada de paliperidona foi concebida para libertar paliperidona durante o período de um mês, enquanto a paliperidona oral de libertação prolongada é administrada diariamente. O regime de iniciação de administração da suspensão injetável de libertação prolongada (150 mg/100 mg no músculo deltoide no 1º dia/8º dia) foi concebido para atingir rapidamente concentrações de paliperidona no estado estacionário, quando se inicia a terapêutica, sem a utilização de suplementos orais.

De uma maneira geral, os níveis plasmáticos globais associados ao início da administração da suspensão injetável de libertação prolongada de paliperidona encontram-se dentro do intervalo de exposição observado com 6-12 mg de paliperidona oral de libertação prolongada. A utilização do regime de iniciação da suspensão injetável de libertação prolongada de paliperidona permitiu aos doentes permanecer dentro do intervalo de exposição correspondente a 6-12 mg de paliperidona oral de libertação prolongada, mesmo nos dias de pré-dose (8º e 36º dia). Devido às diferenças entre os perfis farmacocinéticos médios entre os dois produtos, é necessária precaução quando é feita uma comparação direta entre as suas propriedades farmacocinéticas.

Afeção hepática

A paliperidona não é extensivamente metabolizada no fígado. Embora a suspensão injetável de libertação prolongada de paliperidona não tenha sido estudado em doentes com afeção hepática, não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com afeção hepática ligeira ou moderada. Num estudo com paliperidona oral em indivíduos com afeção hepática moderada (classe B de Child-Pugh), as concentrações plasmáticas de paliperidona livre foram semelhantes às encontradas em indivíduos saudáveis. A paliperidona não foi estudada em doentes com afeção hepática grave.

Compromisso renal

A disposição de uma dose única oral de 3 mg de paliperidona comprimidos de libertação prolongada foi estudada em indivíduos com diferentes graus de função renal. A eliminação da paliperidona diminuiu com a redução da depuração da creatinina estimada. A depuração total de paliperidona foi reduzida em indivíduos com compromisso da função renal em 32%, em média, no caso de compromisso renal ligeiro (CrCl = 50 a < 80 ml/min), 64% no caso de compromisso renal moderado (CrCl = 30 a < 50 ml/min) e 71% no caso de compromisso renal grave (CrCl = 10 a < 30 ml/min), correspondendo a um aumento médio da exposição (AUCinf) em 1,5; 2,6 e 4,8 vezes, respetivamente, quando comparado com indivíduos saudáveis. Com base num número limitado de observações feitas com a suspensão injetável de libertação prolongada de paliperidona em indivíduos com compromisso renal ligeiro e em simulações farmacocinéticas, recomenda-se redução da dose (ver secção 4.2).

Idosos

A análise farmacocinética da população não demonstrou evidência de diferenças farmacocinéticas relacionadas com a idade. Índice de massa corporal (IMC)/Peso corporal

Os estudos farmacocinéticos com palmitato de paliperidona indicaram concentrações plasmáticas da paliperidona algo inferiores (10-20%) em doentes com excesso de peso ou obesos comparativamente a doentes com peso normal (ver secção 4.2).

Raça

A análise farmacocinética populacional de estudos com paliperidona oral não revelou qualquer indício de diferenças na farmacocinética da paliperidona relacionadas com a raça após a administração da suspensão injetável de libertação prolongada de paliperidona.

Sexo

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre homens e mulheres.

Hábitos tabágicos

Com base nos estudos in vitro que utilizaram enzimas hepáticas humanas, verificou-se que a paliperidona não é um substrato para o CYP1A2; assim, o tabagismo não deve exercer qualquer efeito na farmacocinética da paliperidona. O efeito do tabagismo na farmacocinética da paliperidona não foi estudada com a suspensão injetável de libertação prolongada de paliperidona. Uma análise farmacocinética populacional baseada nos dados de paliperidona oral, comprimidos de libertação prolongada, revelou uma exposição ligeiramente inferior à paliperidona nos fumadores, quando comparado com não fumadores. É improvável que esta diferença tenha relevância clínica.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade de dose repetida de palmitato de paliperidona injetada por via intramuscular (formulação mensal) e de paliperidona administrada oralmente, realizados em ratos e cães, demonstraram principalmente efeitos farmacológicos, tais como sedação e efeitos mediados pela prolactina nas glândulas mamárias e genitais. Em animais tratados com palmitato de paliperidona, foi observada uma reação inflamatória no local da injeção intramuscular. Ocasionalmente, ocorreu a formação de abcessos.

Em estudos de reprodução em ratos, realizados com a risperidona oral, a qual é extensivamente convertida em paliperidona nos ratos e nos seres humanos, foram observados efeitos adversos no peso aquando do nascimento e na sobrevivência das crias. Não foi observada embriotoxicidade ou malformações após a administração intramuscular de palmitato de paliperidona em fêmeas de rato grávidas até à dose máxima (160 mg/kg/dia), correspondente a 4,1 vezes o nível de exposição em seres humanos com a dose máxima recomendada de 150 mg. Outros antagonistas da dopamina, quando administrados em fêmeas grávidas, causaram efeitos negativos na aprendizagem e desenvolvimento motor das crias.

O palmitato de paliperidona e a paliperidona não foram genotóxicos. Nos estudos de carcinogenicidade oral da risperidona realizado em ratos e ratinhos, foi observado aumento dos adenomas da glândula pituitária (ratinhos), adenomas das glândulas endócrinas pancreáticas (ratos) e adenomas das glândulas mamárias (ambas as espécies). O potencial carcinogénico do palmitato de paliperidona injetado por via intramuscular foi avaliado em ratos. Ocorreu um aumento estatisticamente significativo dos adenocarcinomas das glândulas mamárias em ratos fêmea com as doses de 10, 30 e 60 mg/kg/mês. Os ratos macho indicaram um aumento estatisticamente significativo dos adenomas das glândulas mamárias e dos carcinomas com as doses de 30 e 60 mg/kg/mês, correspondentes a 1,2 e 2,2 vezes o nível de exposição em seres humanos com a dose máxima recomendada de 150 mg. Estes tumores podem estar relacionados com o antagonismo prolongado dos recetores D2 da dopamina e com a hiperprolactinemia. É desconhecida a relevância destes dados tumorais detetados em roedores em termos de risco para o ser humano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Polissorbato 20 Macrogol 4000 Ácido cítrico mono-hidratado Fosfato dissódico Dihidrigenofosfato de sódio mono-hidratado Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C. Não congelar.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Seringa pré-cheia (vidro transparente, tipo I) com um êmbolo, um dispositivo de segurança e uma tampa na extremidade (borracha de bromobutilo), com uma agulha de segurança de 1 ½ polegada, 22G (38,1 mm x 0,72 mm) e uma agulha de segurança de 1 polegada, 23G (25,4 mm x 0,64 mm).

Apresentações: A embalagem contém 1 seringa pré-cheia e 2 agulhas.

Embalagem de iniciação do tratamento: Cada embalagem contém 1 embalagem de Paliperidona Mylan 150 mg e 1 embalagem de Paliperidona Mylan 100 mg

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Viatris Ltd. Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlanda

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 5911938 – 1 seringa pré-cheia, 50 mg, suspensão injetável de libertação prolongada N.º de registo: 5911946 – 1 seringa pré-cheia, 75 mg, suspensão injetável de libertação prolongada N.º de registo: 5911953 – 1 seringa pré-cheia, 100 mg, suspensão injetável de libertação prolongada N.º de registo: 5911961 – 1 seringa pré-cheia, 150 mg, suspensão injetável de libertação prolongada Registo nº xxxxxxx no Infarmed I.P. - Embalagem de iniciação do tratamento – 100 mg + 150 mg suspensão injetável de libertação prolongada em seringas pré-cheias

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 12 de setembro de 2025

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO