Perindopril + Indapamida TAD MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Perindopril + Indapamida TAD 5 mg + 1,25 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 5 mg de perindopril arginina (equivalente a 3,395 mg de perindopril) e 1,25 mg de indapamida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido

Comprimido branco ou quase branco, em forma de cápsula, com ranhura em ambos os lados. O comprimido tem a marca “A” de um dos lados ranhura e a marca “1” do outro lado da ranhura. Dimensões do comprimido: aproximadamente 8 mm x 5 mm. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial em adultos. Perindopril + Indapamida TAD 5 mg+1,25 mg comprimidos está indicado em doentes cuja pressão arterial não é adequadamente controlada com perindopril em monoterapia.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Um comprimido de Perindopril + Indapamida TAD 5 mg + 1,25 mg por dia, numa única toma, de preferência de manhã e antes da refeição. Quando possível recomenda-se a titulação da dose individual com os componentes. Perindopril + Indapamida TAD 5 mg + 1,25 mg deve ser usado quando a pressão sanguínea não é adequadamente controlada com perindopril arginina 2,5 mg e indapamida 0,625 mg (metade de um comprimido de Perindopril + Indapamida TAD 5 mg + 1,25 mg). Quando clinicamente apropriada, a mudança direta da monoterapia para Perindopril + Indapamida TAD 5 mg+1,25 mg comprimidos deve ser considerada.

Idosos (ver secção 4.4) O tratamento com Perindopril + Indapamida TAD 5 mg + 1,25 mg comprimidos deve ser iniciado após avaliação da resposta da pressão sanguínea e da função renal.

Compromisso renal (ver secção 4.4) Em caso de compromisso da função renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min), o tratamento está contraindicado. Nos doentes com compromisso da função renal moderado (depuração da creatinina 30-60 ml/min), recomenda-se iniciar o tratamento com a dosagem adequada da associação livre. Não é necessário modificar a posologia nos doentes com depuração da creatinina igual ou superior a 60 ml/min.

A prática clínica corrente inclui um controlo periódico da creatinina e do potássio.

Compromisso hepático (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2) Em caso de compromisso hepático grave, o tratamento está contraindicado. Nos doentes com compromisso hepático moderado, não é necessário modificar a dose.

População pediátrica A segurança e eficácia de perindopril arginina + indapamida na população pediátrica não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Perindopril + Indapamida TAD não deve ser utilizado em crianças e adolescentes.

Modo de administração

Via oral.

4.3. Contraindicações

Ligadas ao perindopril: − Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer outro inibidor ECA. − História de angioedema (edema de Quincke) associado a prévia terapia com inibidor da ECA (ver secção 4.4). − Hereditariedade ou angioedema idiopático. − Segundo e terceiro trimestre da gravidez (ver secção 4.4 e 4.6). − O uso concomitante de Perindopril + Indapamida TAD com medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1). − No uso concomitante com sacubitril / valsartan (ver secções 4.4 e 4.5). − Tratamentos extracorporais que levam ao contacto do sangue com superfícies carregadas negativamente (ver secção 4.5). − Estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria renal num único rim funcional (ver secção 4.4).

Ligadas à indapamida: − Hipersensibilidade à substância ativa ou a quaisquer outras sulfonamidas. − Compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min). − Encefalopatia hepática. − Insuficiência hepática grave. − Hipocaliémia.

Ligadas ao Perindopril + Indapamida TAD: − Hipersensibilidade a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1. Devido à insuficiente experiência terapêutica, Perindopril + Indapamida TAD não deve ser utilizado em: − Doentes dialisados − Doentes com insuficiência cardíaca descompensada, não tratada.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Advertências especiais

Comuns ao perindopril e indapamida:

Lítio A combinação do lítio e a combinação de perindopril e indapamida não é geralmente recomendada (ver secção 4.5).

Ligadas ao perindopril:

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1). Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio A combinação de perindopril com medicamentos diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio não é usualmente recomendada (ver secção 4.5).

Neutropénia/agranulocitose/trombocitopenia/anemia Casos de neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia têm sido notificados em doentes tratados com inibidores da ECA. Raramente ocorrem casos de neutropenia em doentes com função renal normal e sem outros fatores de risco. O perindopril deve ser utilizado com extrema precaução em doentes com alteração da doença do colagénio vascular, em terapia com agentes imunossupressores, tratamento com alopurinol ou procainamida, ou a combinação destes fatores de risco, especialmente se existir previamente um compromisso da função renal. Alguns destes doentes desenvolveram infeções graves que, nalguns casos, não responderam à terapêutica antibiótica intensiva. Se o perindopril for usado nestes doentes, recomenda-se a monitorização periódica do número de glóbulos brancos e os doentes devem ser aconselhados a informar o médico de qualquer sinal de infeção (por exemplo: dores de garganta, febre) (ver secções 4.5 e 4.8).

Hipertensão renovascular Há um aumento do risco de hipertensão e insuficiência renal quando os doentes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria renal num único rim funcional são tratados com um inibidor ECA (ver secção 4.3). O tratamento com um diurético pode ser um fator contributivo. A perda da função renal pode ocorrer apenas com alterações menores da creatinina sérica, mesmo em doentes com estenose unilateral da artéria renal.

Hipersensibilidade/Angioedema Casos raros de angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe têm sido notificados em doentes tratados com inibidores da ECA, incluindo o perindopril (ver secção 4.8). Isto pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento. Nestes casos o tratamento com perindopril deve ser imediatamente interrompido e um acompanhamento adequado deve ser instituído para garantir a resolução completa dos sintomas antes de dar alta ao doente. Quando o edema só atinge a face e os lábios, o efeito geralmente regride sem tratamento, se bem que os anti-histamínicos tenham sido benéficos no alívio dos sintomas.

O angioedema associado a um edema da laringe pode ser fatal. Se houver envolvimento da língua, glote ou laringe, suscetíveis de causar obstrução das vias aéreas, deve ser administrada imediatamente uma terapêutica adequada, que pode incluir uma solução de adrenalina subcutânea a 1:1000 (0,3 ml a 0,5 ml) e/ou medidas para assegurar a desobstrução das vias aéreas do doente.

Tem sido identificada uma maior incidência de angioedema em doentes de raça negra a tomar inibidores da ECA comparativamente com doentes de raça não negra.

Doentes com historial de angioedema, não associado à toma de inibidores da ECA, podem ter um risco aumentado de angioedema com a toma de um inibidor da ECA (ver secção 4.3).

Foram notificados casos raros de angioedema intestinal em doentes tratados com inibidores da ECA. Estes doentes apresentam dores abdominais (com ou sem náuseas ou vómitos); nalguns casos, não houve previamente angioedema facial e os níveis de C-1 estearase eram normais. O angioedema foi diagnosticado através de procedimentos como TAC abdominal, ou ultrassons, ou durante uma cirurgia, e os sintomas desapareceram após a interrupção do inibidor da ECA. O angioedema intestinal deve ser incluído no diagnóstico diferencial em doentes com dores abdominais a tomarem inibidores da ECA.

O uso concomitante de inibidores da ECA com sacubitril / valsartan é contraindicado devido ao aumento do risco de angioedema (ver secção 4.3). O tratamento com sacubitril / valsartan não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de perindopril. O tratamento com perindopril não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver secções 4.3 e 4.5). O uso concomitante de inibidores da ECA com inibidores da NEP (racecadotril), pode levar a um aumento do risco de angioedema (ver secção 4.5). Portanto, é necessária uma avaliação do risco-benefício cuidadosa antes de iniciar o tratamento com inibidores da NEP (por exemplo, racecadotril) em doentes a tomar perindopril.

Utilização concomitante de inibidores mTOR (p. ex., sirolímus, everolímus, temsirolímus): Doentes a tomar concomitantemente inibidores mTOR (p. ex., sirolímus, everolímus, temsirolímus) pode levar a um aumento do risco de angioedema (p. ex., inchaço das vias respiratórias ou da língua, com ou sem compromisso respiratório) (ver secção 4.5).

Reações anafilactoides durante a dessensibilização Foram notificados casos isolados de doentes com reações anafiláticas, com risco de vida, ao receberem inibidores da ECA durante tratamentos de dessensibilização com veneno de himenópteros (abelhas, vespas). Os inibidores da ECA devem ser utilizados com precaução em doentes alérgicos tratados com dessensibilização, e evitados nos submetidos a imunoterapia com o veneno. Contudo estas reações podem ser evitadas com a interrupção temporária do inibidor da ECA pelo menos 24 horas antes do tratamento, nos doentes que necessitem de ambos, inibidor ECA e dessensibilização.

Reações anafilactoides durante a aférese com lipoproteínas de baixa densidade Doentes que recebem inibidores da ECA, durante a aférese com lipoproteína de baixa densidade (LDL), com sulfato de dextrano, raramente têm reações anafiláticas, com risco de vida. Estas reações foram evitadas com a interrupção temporária do tratamento com o inibidor da ECA antes de cada aférese.

Doentes hemodialisados Têm sido notificadas reações anafilactoides em doentes hemodialisados com membranas de alto fluxo (por exemplo AN 69) e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA. Nestes doentes deve ser considerada a possibilidade de se utilizar um outro tipo de membrana de diálise ou outra classe de anti-hipertensor.

Aldosteronismo primário Doentes com hiperaldosterismo primário geralmente não respondem a fármacos anti- hipertensivos que atuam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Portanto, o uso deste medicamento não é recomendado.

Gravidez Os inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com o inibidor da ECA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com o inibidor da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secção 4.3. e 4.6.).

Ligadas à indapamida

Encefalopatia hepática Quando a função hepática está comprometida, particularmente em caso de desequilíbrio eletrolítico, os diuréticos tiazídicos e análogos podem induzir encefalopatia hepática, que pode progredir para coma hepático. Neste caso, a administração do diurético deve ser imediatamente interrompida.

Fotossensibilidade Foram notificados casos de reações de fotossensibilidade para os diuréticos tiazídicos e análogos (ver secção 4.8). Se a reação de fotossensibilidade ocorrer durante o tratamento, recomenda-se a interrupção deste. Se for considerada necessária a readministração do diurético, é recomendado a proteção das áreas expostas ao sol ou aos raios UVA artificiais.

Precauções de utilização

Comuns ao perindopril e indapamida:

Compromisso renal O tratamento está contraindicado em caso de compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min). Em certos hipertensos sem lesão renal aparente pré-existente e cujos testes sanguíneos renais mostrem uma insuficiência renal funcional, o tratamento deve ser interrompido e, eventualmente, ser retomado com uma dose mais baixa ou só com um dos constituintes. Nestes doentes, a prática clínica compreende um controlo periódico do potássio e da creatinina, após duas semanas de tratamento e depois de 2 em 2 meses durante o período de estabilidade terapêutica. Foram referidos casos de insuficiência renal, maioritariamente, em doentes com insuficiência cardíaca grave, ou uma insuficiência renal subjacente, incluindo estenose da artéria renal. O medicamento não é geralmente recomendado em caso de estenose bilateral da artéria renal ou de um só rim funcional.

Hipotensão e depleção hidroeletrolítica Existe um risco de hipotensão súbita na presença de depleção sódica pré-existente (especialmente em doentes com estenose da artéria renal). Contudo podem ser realizados testes para deteção da depleção hidroeletrolítica que pode aparecer por ocasião dum episódio intercorrente de diarreia ou de vómitos. Nestes doentes será efetuada uma vigilância regular dos eletrólitos plasmáticos. Uma hipotensão importante pode necessitar duma perfusão intravenosa salina isotónica. Uma hipotensão transitória não é contraindicação para a continuação do tratamento. Após restabelecimento duma volémia e duma pressão arterial satisfatória, é possível retomar o tratamento quer com a posologia reduzida quer com um só dos constituintes.

Níveis de potássio A associação de perindopril e indapamida não exclui o aparecimento duma hipocaliémia, particularmente nos doentes diabéticos ou insuficientes renais. Como para todo o anti-hipertensor contendo um diurético, deve ser efetuado um controlo regular dos níveis de potássio.

Ligadas ao perindopril

Tosse Foi referida uma tosse seca com a utilização de inibidores da enzima de conversão da angiotensina. É caracterizada pela sua persistência, bem como pelo seu desaparecimento com a interrupção do tratamento. A etiologia iatrogénica deve ser encarada em presença deste sintoma. Se a prescrição de um inibidor da enzima de conversão for ainda preferida, a continuação do tratamento pode ser considerada.

População pediátrica A eficácia e a tolerância do perindopril em crianças e adolescentes, só ou em associação, não foram estabelecidas.

Risco de hipotensão arterial e/ou insuficiência renal (em caso de insuficiência cardíaca, de depleção hidroeletrolítica, etc...) Uma estimulação importante do sistema renina-angiotensina-aldosterona é observada em particular no decurso de depleções hidroeletrolíticas acentuadas (regime dessodado estrito ou tratamento diurético prolongado), em doentes com pressão arterial inicialmente baixa, em caso de estenose da artéria renal, de insuficiência cardíaca congestiva ou de cirrose com edema e ascite. O bloqueio deste sistema com um inibidor do enzima de conversão da angiotensina pode contudo provocar, particularmente quando da primeira administração e durante as duas primeiras semanas de tratamento, uma brusca descida tensional e/ou uma elevação da creatinina plasmática traduzindo uma insuficiência renal funcional. Ocasionalmente esta pode ser aguda no início, embora rara e com tempo de início variável. Nestes casos o tratamento deve ser iniciado com uma dose baixa e aumentada progressivamente. Idosos A função renal e os níveis do potássio devem ser avaliados antes do início do tratamento. A dose inicial é ajustada posteriormente em função da resposta tensional, especialmente em caso de depleção hidroeletrolítica, a fim de evitar o aparecimento brusco duma hipotensão.

Aterosclerose O risco de hipotensão existe em todos os doentes, mas devem ser tomados cuidados especiais nos doentes com uma cardiopatia isquémica ou uma insuficiência circulatória cerebral, cujo tratamento deve ser iniciado com uma dose baixa.

Hipertensão renovascular O tratamento da hipertensão arterial renovascular é a revascularização. Contudo os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem ser benéficos em doentes com hipertensão renovascular à espera de intervenção corretiva ou quando esta cirurgia não é possível. Se Perindopril + Indapamida TAD for prescrito a doentes com conhecida ou suspeita de estenose da artéria renal o tratamento deve então ser instituído em meio hospitalar com uma dose baixa e devem vigiar-se a função renal e a caliémia, dado que alguns doentes desenvolveram uma insuficiência renal funcional, reversível com a interrupção do tratamento.

Insuficiência cardíaca / Insuficiência cardíaca grave Em doentes com insuficiência cardíaca grave (grau IV), a instauração do tratamento deve fazer-se sob vigilância médica com uma posologia inicial reduzida, consequentemente o tratamento com perindopril/indapamida não é adequado. Não interromper um tratamento por β-bloqueador num hipertenso com insuficiência coronária: o inibidor da enzima de conversão da angiotensina deve ser associado ao β-bloqueador.

Doentes diabéticos Em doentes diabéticos insulinodependentes (tendência espontânea para a hipercaliemia), o tratamento deve iniciar-se sob vigilância médica e com uma posologia inicial reduzida. Os níveis de glicemia devem ser cuidadosamente monitorizados em doentes diabéticos tratados previamente com medicamentos antidiabéticos orais ou insulina, especialmente durante o primeiro mês de tratamento com um IECA (ver secção 4.5).

Diferenças étnicas Assim como outros inibidores da ECA o perindopril é, aparentemente, menos eficaz em reduzir a pressão arterial na raça negra do que em não negros, possivelmente devido a uma maior prevalência de níveis baixos de renina na população negra hipertensa.

Cirurgia/anestesia Em caso de anestesia, especialmente quando a anestesia é realizada com agentes com potencial hipotensor, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem originar uma hipotensão. A interrupção do tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina de longa ação como o perindopril, quando possível, é, pois, recomendada na véspera da intervenção.

Estenose da válvula aórtica ou mitral /cardiomiopatia hipertrófica Os inibidores da ECA devem ser utilizados com precaução em doentes com obstrução do fluxo do ventrículo esquerdo.

Insuficiência hepática Raramente os inibidores da ECA têm sido associados com uma síndrome que começa com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante e (algumas vezes) morte. O mecanismo desta síndrome não está compreendido. Doentes em tratamento com inibidores da ECA e que desenvolvam icterícia, ou aumentos significativos das enzimas hepáticas, devem suspender o inibidor da ECA e receber seguimento médico apropriado (ver secção 4.8).

Hipercaliémia Os inibidores da ECA podem causar hipercaliemia devido à inibição da libertação de aldosterona. O efeito não é geralmente significativo em doentes com função renal normal. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercaliemia incluem os que têm insuficiência renal, degradação da função renal, idade (> 70 anos), diabetes mellitus, eventos intercorrentes, em particular desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica e o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno, ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, ou os doentes que tomam outros fármacos associados a aumento do potássio sérico (ex.: heparina, cotrimoxazol também conhecido como trimetoprim/sulfametoxazol, outros inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II, ácido acetilsalicílico ≥3 g/dia, inibidor da COX-2, AINEs não seletivos, agentes imunossupressores tais como a ciclosporina ou o tacrolímus, trimetoprim). O uso de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio, particularmente em doentes com compromisso da função renal, pode levar a um aumento significativo nos níveis de potássio sérico. A hipercaliemia pode causar arritmias graves, por vezes fatais. Os diuréticos poupadores de potássio e os bloqueadores dos recetores da angiotensina devem ser utilizados com precaução em doentes em tratamento com inibidores da ECA, e o potássio sérico e a função renal devem ser monitorizados. Se a utilização concomitante dos agentes acima mencionados for considerada necessária, estes deverão ser utilizados com precaução e com monitorização frequente do potássio sérico (ver secção 4.5).

Ligadas à indapamida

Água e equilíbrio eletrolítico Níveis do sódio Devem ser determinados antes do início do tratamento e em seguida em intervalos regulares. Como a descida do sódio pode ser inicialmente assintomática é indispensável um controlo regular. Os testes devem ser mais frequentes nos idosos e doentes cirróticos (ver secções 4.8 e 4.9). Qualquer tratamento diurético pode causar hiponatremia, por vezes com consequências muito graves. Hiponatremia com hipovolemia pode ser responsável pela desidratação e hipotensão ortostática. A perda concomitante de iões de cloreto pode originar uma alcalose metabólica secundária de compensação: a incidência e o grau deste efeito são ligeiros.

Níveis de potássio A depleção potássica com hipocaliémia é um risco “major” com diuréticos tiazídicos e análogos. A hipocaliemia pode causar afeções musculares. Casos de rabdomiólise têm sido relatados, principalmente no contexto de hipocaliemia grave. O risco de aparecimento de baixos níveis de potássio (< 3,4 mmol/l) deve ser prevenido em certas populações de risco como os idosos e/ou desnutridos, quer sejam polimedicados ou não, doentes cirróticos com edema e ascite, doentes coronários e doentes com insuficiência cardíaca. Nestes casos a hipocaliémia aumenta a toxicidade cardíaca dos glicosidos cardíacos e o risco de alterações do ritmo. Os indivíduos que apresentam um intervalo QT longo são igualmente de risco, quer a origem seja congénita ou iatrogénica. A hipocaliémia, tal como a bradicardia, atua então como um fator que favorece o aparecimento de alterações graves do ritmo, em particular de “torsades de pointes”, potencialmente fatais. Em todos os casos, são necessários controlos mais frequentes dos níveis do potássio. O primeiro controlo do potássio plasmático deve ser efetuado durante a primeira semana após o início do tratamento. Se forem detetados níveis do potássio baixos, é necessária correção. A hipocaliemia descoberta em associação com reduzida concentração de magnésio sérico pode ser refratária ao tratamento, a menos que o magnésio sérico seja corrigido.

Magnésio plasmático As tiazidas e diuréticos análogos, incluindo a indapamida, têm demonstrado aumentar a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia (ver secções 4.5 e 4.8).

Níveis do cálcio Os diuréticos tiazídicos e análogos podem diminuir a excreção urinária do cálcio e provocar um aumento ligeiro e transitório dos níveis plasmáticos do cálcio. Elevados níveis de cálcio podem estar relacionados com um hiperparatiroidismo não diagnosticado. Nestes casos o tratamento deve ser interrompido antes da investigação da função paratiroide.

Glicémia É importante controlar a glicémia nos diabéticos, particularmente quando os níveis de potássio são baixos.

Ácido úrico Nos doentes hiperuricémicos a tendência para ataques de gota pode estar aumentada.

Função renal e diuréticos Os diuréticos tiazídicos e análogos só são plenamente efetivos quando a função renal é normal ou fracamente alterada (níveis de creatinina baixos aproximadamente 25 mg/l, isto é 220 μmol/l para um adulto). No idoso, o valor dos níveis da creatinina deve ser ajustado em função da idade, peso e sexo do doente, segundo a fórmula de Cockroft:

Clcr = (140 - idade) x peso/0,814 x nível plasmático da creatinina

com: idade expressa em anos peso em kg nível plasmático da creatinina em micromol/l.

Esta fórmula é válida para os idosos de sexo masculino e deve ser adaptada para as mulheres multiplicando o resultado por 0,85.

A hipovolémia, secundária à perda de água e de sódio provocada pelo diurético no início do tratamento, provoca uma redução da filtração glomerular. Isto pode provocar um aumento da ureia no sangue e dos níveis da creatinina. Esta insuficiência renal funcional transitória não tem consequências nos doentes com função renal normal, mas pode, contudo, agravar uma insuficiência renal prévia.

Desportistas Chama-se a atenção dos desportistas para o facto deste medicamento conter uma substância ativa que pode induzir uma reação positiva nos testes de controlo antidoping. Efusão coroidal, miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado As sulfonamidas, ou derivados das sulfonamidas, fármacos que podem causar uma reação idiossincrática, originando uma efusão coroidal com perda do campo visual, miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem início agudo de acuidade visual diminuída ou dor ocular e ocorrem tipicamente ao fim de horas ou semanas após o início do tratamento com o fármaco. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado pode levar a perda permanente da visão. O tratamento primário consiste em interromper o tratamento o mais rápido possível. Pode ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado incluem antecedentes de alergia a sulfonamidas ou à penicilina.

Excipientes Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Comuns ao perindopril e indapamida:

Uso concomitante não recomendado: − Lítio: foram notificadas durante administração concomitante de lítio com inibidores da ECA, aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio, e toxicidade. Não é recomendado o uso do perindopril associado à indapamida com lítio, mas se a associação for necessária deve monitorizar-se rigorosamente os níveis do lítio no soro (ver secção 4.4).

Utilização concomitante que requer cuidados especiais: − Baclofeno: efeito anti-hipertensor aumentado. Monitorizar a pressão sanguínea e ajustar a dose do anti-hipertensor, se necessário. − Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) (incluindo ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/dia): quando os inibidores do ECA são administrados em simultâneo com anti- inflamatórios não esteroides (ou seja, ácido acetilsalicílico em regimes posológicos anti- inflamatórios, inibidores da COX-2 e AINEs não seletivos) pode ocorrer a redução do efeito anti-hipertensivo. O uso concomitante de AINEs e inibidores da ECA pode levar a um aumento do risco de agravamento da função renal, incluindo uma possível insuficiência renal aguda, e um aumento no potássio sérico, especialmente em doentes com uma função renal diminuída pré-existente. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente nos idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser considerada a monitorização periódica da função renal após o início da terapêutica concomitante e periodicamente depois disso.

Uso concomitante que requer alguns cuidados: − Antidepressivos imipramínicos (tricíclicos), neurolépticos: efeito anti-hipertensor e risco de hipotensão ortostática majorados (efeito aditivo).

Ligadas ao perindopril:

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina- angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Fármacos que induzem hipercaliemia Alguns fármacos ou classes terapêuticas que podem aumentar a ocorrência de hipercaliemia: aliscireno, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II, AINEs, heparinas, agentes imunossupressores como ciclosporina ou tacrolímus, trimetoprim. A combinação destes medicamentos aumenta o risco de hipercaliemia.

Uso concomitante contraindicado (ver secção 4.3): − Aliscireno: O risco de hipercaliemia, agravamento da função renal e a morbilidade e mortalidade cardiovasculares aumentam nos doentes diabéticos ou com compromisso renal. − Tratamentos extracorporais: Tratamentos extracorporais que conduzem ao contacto do sangue com superfícies carregadas negativamente, como diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo, membranas de poliacrilonitrilo) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano devido ao risco aumentado de reações anafilactóides graves (ver secção 4.3). Se tal tratamento for necessário, deve- se considerar o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou de uma classe diferente de agentes anti-hipertensores. − Sacubitril/valsartan: O uso concomitante de perindopril com sacubitril / valsartan está contraindicado porque a inibição concomitante da neprilisina e ECA, pode aumentar o risco de angioedema. Sacubitril / valsartan não deve ser iniciado até 36 horas após a administração da última dose da terapia com perindopril. A terapêutica com perindopril não deve ser iniciada até 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver secções

4.3. e 4.4).

Uso concomitante não recomendado: − Aliscireno: Noutros doentes que não os diabéticos ou com compromisso da função renal, o risco de hipercalemia, de agravamento da função renal e de morbidade e mortalidade cardiovasculares aumenta (ver secção 4.4). − Terapêutica concomitante com inibidores da ECA e bloqueadores dos recetores da angiotensina: Tem sido relatado na literatura que, em dentes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca, ou com diabetes com lesão de órgão-alvo, a terapêutica concomitante com um inibidor ECA e um bloqueador do recetor de angiotensina está associada com uma maior frequência da ocorrência de hipotensão, síncope, hipercalemia, e agravamento da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com a utilização de um único fármaco com ação no sistema renina-angiotensina-aldosterona. O bloqueio duplo (por exemplo, através da combinação de um inibidor da ECA com um antagonista do recetor da angiotensina II) deve ser limitado a casos identificados individualmente, com uma monitorização estreita da função renal, dos níveis de potássio, e da pressão arterial (ver secção 4.4). − Estramustina: Risco de aumento dos efeitos adversos tais como edema angioneurótico (angioedema). − Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): Os doentes que tomam concomitantemente cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) podem ter risco acrescido de hipercalemia (consultar a secção 4.4). − Diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: triamtereno, amilorida...), potássio (sais): Hipercaliemia (potencialmente fatal), especialmente em conjunto com insuficiência renal (efeitos hipercaliemicos aditivos). A combinação de perindopril com os medicamentos acima mencionados não é recomendada (ver secção 4.4). No entanto, se a utilização for indicada, deve ser realizada com precaução e com frequente monitorização do potássico sérico. Para a utilização de espironolactona na insuficiência cardíaca, ver secção “Utilização concomitante que requer cuidados especiais”.

Uso concomitante que requer cuidados especiais: − Antidiabéticos (insulina, fármacos hipoglicemiantes orais): Estudos epidemiológicos têm sugerido que a administração concomitante de IECAs e antidiabéticos (insulinas, fármacos hipoglicemiantes orais) pode causar um aumento do efeito da redução da glicemia, com risco de hipoglicemia. Este fenómeno parece ocorrer com maior frequência durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em doentes com insuficiência renal. − Diuréticos não poupadores de potássio: Doentes tratados com diuréticos, e especialmente com depleção de volume e/ou sal, podem experienciar uma redução excessiva na pressão arterial após o início da terapêutica com um IECA. A possibilidade de efeitos hipotensivos pode ser reduzida através da descontinuação do diurético, aumentando o volume ou a ingestão de sal, antes de iniciar a terapêutica com doses baixas e progressivas de perindopril. Na hipertensão arterial, quando uma terapêutica anterior com diurético possa ter causado depleção de sal/volume ou o diurético deve ser descontinuado antes de iniciar o tratamento com o IECA – caso em que um diurético não poupador do potássio pode ser então reintroduzido – ou o IECA deve ser iniciado com uma dose mais baixa e aumentada progressivamente. No tratamento da insuficiência cardíaca congestiva com diurético, o IECA deve ser iniciado numa dose muito baixa, possivelmente após redução da dose do diurético não poupador de potássio associado. Em todos os casos, a função renal (níveis de creatinina) deve ser monitorizada durante as primeiras semanas de terapêutica com IECA. − Diuréticos poupadores de potássio (eplerenona, espironolactona): Com a eplerenona ou espironolactona em doses entre os 12,5 mg e os 50 mg por dia e com doses baixas de Inibidores da ECA: No tratamento da insuficiência cardíaca de classe II-IV (NYHA), com uma fração de ejeção <40%, e tratada previamente com IECAs e diuréticos da ansa, existe um risco de hipercaliemia, potencialmente fatal, especialmente em caso de incumprimento das recomendações de prescrição desta associação. Antes de iniciar a associação, verificar a ausência de hipercaliemia e compromisso renal. A monitorização rigorosa da caliemia e da creatinémia é recomendada no primeiro mês de tratamento, inicialmente uma vez por semana e depois mensalmente. − Racecadotril: os inibidores da ECA (por exemplo perindopril) são conhecidos por causar angioedema. Este risco pode estar aumentado quando utilizado concomitantemente com racecadotril (um medicamento usado no tratamento da diarreia aguda). − Inibidores mTOR (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus): doentes tratados concomitantemente com inibidores mTOR podem ter um risco acrescido de angioedema (ver secção 4.4) Uso concomitante que requer alguns cuidados: − Agentes anti-hipertensores e vasodilatadores: O uso concomitante destes medicamentos pode aumentar o efeito hipotensor de perindopril. A utilização concomitante de nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores pode reduzir ainda mais a pressão arterial. − Alopurinol, citostáticos ou imunossupressores, corticosteroides sistémicos ou procainamida: administração concomitante com inibidores da ECA pode aumentar o risco de leucopenia (ver secção 4.4). − Anestésicos: os inibidores da ECA podem aumentar os efeitos hipotensivos de certos agentes anestésicos (ver secção 4.4). − Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina): Aumento do risco de angioedema devido à diminuição da atividade do dipeptidilo peptidase IV (DPPIV) pela gliptina, em doentes tratados com um IECA, simultaneamente. − Simpaticomiméticos: Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensores dos IECAs. − Ouro: foram notificados casos raros de reações nitritoides (os sintomas incluem rubor facial, náusea, vómitos e hipotensão) em doentes com uma terapêutica concomitante de ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e terapêutica concomitante com IECA, incluindo o perindopril.

Ligadas à indapamida:

Uso concomitante que requer cuidados especiais: − Medicamentos que induzem “Torsades de pointes”: devido ao risco de hipocaliemia, a indapamida deve ser administrada com precaução quando combinada com medicamentos que induzem “torsades de pointes”, tais como, mas não limitados a: agentes antiarritmicos classe Ia (por ex: quinidina, hidroquinidina, disopiramida); agentes antiarritmicos classe III (por ex: amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol); certos antipsicóticos fenotiazinas (por ex: clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidas (por ex: amisulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida), butirofenonas (por ex: droperidol, haloperidol), outros antipsicóticos (por ex: pimozida); outras substâncias (por ex: bepridilo, cisaprida, difenamilo, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, esparfloxacina, vincamina IV, metadona, astemizol, terfenadina). Prevenção da descida dos níveis de potássio e correção, se necessário: monitorização do intervalo QT. − Medicamentos que baixam o potássio: anfotericina B (via i.v.), glucocorticoides e mineralocorticoides (via sistémica), tetracosactido, laxantes estimulantes: risco aumentado de descida dos níveis do potássio (efeito aditivo). Monitorização dos níveis do potássio e correção, se necessário; em caso de tratamento com digitálicos é necessária particular atenção. Devem ser utilizados laxantes não estimulantes. − Preparações com digitálicos: A hipocaliemia e/ou hipomagnesemia favorecem os efeitos tóxicos dos digitálicos. Recomenda-se a monitorização do potássio e magnésio plasmáticos, do ECG e, se necessário, ajustar o tratamento. − Alopurinol: O tratamento concomitante com a indapamida pode aumentar a incidência das reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Uso concomitante que requer alguns cuidados: − Diuréticos poupadores de potássio (amilorida, espironolactona, triamtereno): Embora as combinações racionais sejam úteis em alguns doentes, pode ainda ocorrer hipocalemia ou hipercaliemia (particularmente em doentes com insuficiência renal ou diabetes). O potássio plasmático e o ECG devem ser monitorizados e o tratamento revisto, se necessário. − Metformina: acidose láctica devido à metformina causada por possível insuficiência renal funcional ligada aos diuréticos e, em particular, aos diuréticos da ansa. Não utilizar a metformina quando os níveis plasmáticos da creatinina ultrapassam 15 mg/l (135 micromol/l) no homem e 12 mg/l (110 micromol/l) na mulher. − Produtos de contraste iodados: nos casos de desidratação provocada por diuréticos, existe um risco aumentado de insuficiência renal aguda, particularmente quando da utilização de doses altas de produtos de contraste iodados. Deve proceder-se a re- hidratação antes da administração do produto iodado. − Cálcio (sais): risco de aumento dos níveis de cálcio devido à redução da eliminação do cálcio na urina. − Ciclosporina, tacrolímus: risco de aumento dos níveis da creatinina sem modificação dos níveis circulantes de ciclosporina, mesmo em ausência de depleção salina e de água. − Corticosteroides, tetracosactido (via sistémica): Redução no efeito anti-hipertensor (retenção de água e sais devido aos corticosteroides).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Devido aos efeitos dos componentes individuais desta associação fixa sobre a gravidez e aleitamento, Perindopril + Indapamida TAD não é recomendado durante o primeiro trimestre de gravidez. Perindopril + Indapamida TAD está contraindicado o segundo e terceiro trimestres de gravidez. Perindopril + Indapamida TAD não é recomendado durante o aleitamento. A decisão de descontinuar o aleitamento ou descontinuar o tratamento deve ser tomada tendo em consideração a importância do tratamento para a mãe.

Gravidez

Ligado ao perindopril:

O uso de inibidores da ECA não está recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez (ver secção 4.4). O uso de inibidores da ECA está contraindicado durante os segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. A não ser que a manutenção do tratamento com inibidores da ECA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa. A exposição ao inibidor da ECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3.). No caso da exposição ao inibidor da ECA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a inibidores da ECA devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3. e 4.4.).

Ligado à indapamida: A quantidade de dados sobre a utilização da indapamida em mulheres grávidas, é limitada (menos de 300 gravidezes expostas) ou inexistente. Exposição prolongada a tiazidas durante o terceiro trimestre da gravidez pode reduzir o volume do plasma materno, bem como o fluxo sanguíneo uteroplacentário, o que pode causar uma isquémia feto-placentária e atraso do crescimento. Além disso, foram notificados em recém-nascidos expostos no final da gravidez, casos raros de hipoglicemia e trombocitopenia. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é recomendado evitar a utilização de indapamida durante a gravidez.

Amamentação Perindopril + Indapamida TAD não é recomendado durante o aleitamento.

Ligado ao perindopril: Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de perindopril durante o aleitamento, a terapêutica com perindopril não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja estabelecido, particularmente em recém-nascidos e pré-termo.

Ligado à indapamida: A indapamida é excretada no leite humano. Pode ocorrer hipersensibilidade aos medicamentos derivados das sulfonamidas, hipocaliemia e icterícia nuclear. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes.

A indapamida está fortemente relacionada com os diuréticos tiazídicos os quais foram associados, durante o aleitamento, à diminuição ou mesmo supressão do leite. A indapamida não é recomendada durante a amamentação.

Fertilidade

Comuns ao perindopril e à indapamida: Estudos de toxicidade reprodutiva mostraram ausência de efeito na fertilidade em ratos do sexo feminino e masculino (ver secção 5.3). Não se antecipam efeitos na fertilidade humana.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Ligados ao perindopril, à indapamida e ao Perindopril + Indapamida TAD: As duas substâncias ativas, isoladas ou em combinação no Perindopril + Indapamida TAD não têm influência na capacidade de conduzir ou utilizar máquina, mas reações individuais relacionadas com uma descida da pressão sanguínea podem surgir em certos doentes, particularmente no início do tratamento ou em associação com outro medicamento anti- hipertensor. Como resultado, a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas pode estar comprometida.

4.8. Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança A administração de perindopril inibe o sistema renina-angiotensina-aldosterona e tende a reduzir a perda de potássio provocada pela indapamida.

Os efeitos indesejáveis notificados mais frequentes observados são: − com perindopril: tonturas, cefaleias, parestesias, disgeusia, alterações visuais, vertigens, acufenos, hipotensão, tosse, dispneia, dor abdominal, obstipação, dispepsia, diarreia, náusea, vómitos, prurido, erupção cutânea, espasmo muscular e astenia. − com indapamida: hipocaliemia, reações de hipersensibilidade, principalmente dermatológicas nos indivíduos com predisposição para reações alérgicas e asmáticas e erupções cutâneas maculopapulares.

b. Tabela com a lista de reações adversas

Os seguintes efeitos indesejáveis poderão ser observados durante o tratamento e apresentam as seguintes frequências:

− Muito frequentes (≥1/10) − Frequentes (≥1/100 a <1/10) − Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100) − Raros (≥1/10000 a <1/1000) − Muito raros (<1/10000) − Desconhecido (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

MedDRA Classes de Sistemas de Efeitos indesejáveis Frequência Órgãos Perindopril Indapamida Infeções e infestações Rinite Muito raro - Pouco Eosinofilia - frequente* Agranulocitose (ver Muito raro Muito raro secção 4.4) Anemia aplástica - Muito raro Doenças do Sangue e Pancitopénia Muito raro - Sistema Linfático Leucopénia Muito raro Muito raro Neutropénia (ver Muito raro - secção 4.4) Anemia hemolítica Muito raro Muito raro Trombocitopénia (ver Muito raro Muito raro secção 4.4) Hipersensibilidade (principalmente dermatológicas nos Doenças do Sistema indivíduos com - Frequente Imunitário predisposição para reações alérgicas e asmáticas) Síndrome de Secreção inapropriada Doenças endócrinas de hormona Raro - antidiurética (SIADH) Hipoglicémia (ver Pouco - secções 4.4 e 4.5) frequente* Hipercaliemia reversível com Pouco - descontinuação (ver frequente* secção 4.4) Doenças do Metabolismo Hiponatremia (ver Pouco e da Nutrição Pouco frequente secção 4.4) frequente* Hipercalcemia Raro Raro Hipocaliemia (ver - Pouco frequente secção 4.4) Hipocloremia - Raro Hipomagnesemia - Raro Pouco Alterações de humor - frequente Pouco Perturbações do foro Insónia - frequente psiquiátrico Pouco Depressão - frequente Confusão Muito raro - Tonturas Frequente - Dor de cabeça Frequente Raro Parestesia Frequente Raro Disgeusia Frequente - Pouco Sonolência - frequente* Pouco Síncope Desconhecido frequente* Neuropatia periférica - - Doenças do Sistema Polineuropatia - - Nervoso AVC possivelmente secundário a hipotensão excessiva Muito raro - em doentes de alto risco (ver secção 4.4) Em caso de insuficiência hepática, existe a - Desconhecido possibilidade do aparecimento de encefalopatia hepática (ver secções 4.3 e 4.4) Compromisso visual Frequente Desconhecido Miopia (ver secção - Desconhecido 4.4) Afeções oculares Visão turva - Desconhecido Glaucoma agudo de - Desconhecido ângulo fechado Efusão coroidal - Desconhecido Afeções do ouvido e do Vertigem Frequente Raro labirinto Acufenos Frequente - Pouco Palpitações - frequente* Pouco Taquicardia - frequente* Angina de peito (ver Muito raro - secção 4.4) Arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia Muito raro Muito raro ventricular e Cardiopatias fibrilação auricular) Enfarte do miocárdio, possivelmente secundário a Muito raro - hipotensão excessiva em doentes de alto risco (ver secção 4.4) Torsades de pointes (potencialmente fatal) - Desconhecido (ver secções 4.4 e 4.5) Hipotensão (e efeitos relacionados com Frequente Muito raro hipotensão) (ver secção 4.4) Vasculopatias Pouco Vasculite - frequente* Afrontamento Raro - Fenómeno de Desconhecido - Raynaud Tosse (ver secção Frequente - 4.4) Doenças respiratórias, Dispneia Frequente - torácicas e do mediastino Pouco Broncoespasmo - frequente Pneumonia Muito raro - eosinofílica Dor abdominal Frequente - Obstipação Frequente Raro Diarreia Frequente - Dispepsia Frequente - Doenças Dor epigástrica Frequente Frequente gastrointestinais Náuseas Frequente Raro Vómitos Frequente Pouco frequente Boca seca Frequente Frequente Pancreatite Muito raro Muito raro Hepatite (ver secção Muito raro Desconhecido 4.4) Afeções hepatobiliares Função hepática - Muito raro deficiente Prurido Frequente - Erupção cutânea Frequente - Erupção - Frequente maculopapular Urticária (ver secção Pouco Muito raro 4.4) frequente Angioedema (ver Pouco Muito raro secção 4.4) frequente Púrpura - Pouco frequente Pouco Hiperidrose - Afeções dos tecidos frequente cutâneos e subcutâneos Pouco Fotossensibilidade Desconhecido frequente* Pouco Penfigóide - frequente* Agravamento da Raro* - psoríase Eritema multiforme Muito raro - Necrólise epidérmica - Muito raro tóxica Síndrome de Stevens- - Muito raro Johnson Espasmos musculares Frequente Desconhecido Possível deterioração de lúpus eritematoso Afeções Pouco sistémico Pouco frequente musculoesqueléticas e frequente disseminado pré- dos tecidos conjuntivos existente Pouco Artralgia - frequente* Pouco Mialgia - frequente* Fraqueza muscular - Desconhecido Rabdomiólise - Desconhecido * Pouco Insuficiência renal - frequente Doenças renais e Anúria/Oligúria Raro - urinárias Insuficiência renal Raro Muito raro aguda Doenças dos órgãos Pouco Disfunção erétil Pouco frequente genitais e da mama frequente Astenia Frequente - Pouco Dor no peito - frequente* Pouco Mal-estar - Perturbações gerais e frequente* alterações no local Pouco Edema periférico - frequente* Pouco Pirexia - frequente* Fadiga - Raro Aumento da ureia no Pouco - sangue frequente* Aumento da Pouco - creatinina no sangue frequente* Aumento da Raro - bilirrubina no sangue Aumento das enzimas Raro Desconhecido hepáticas Diminuição da Exames complementares hemoglobina e de diagnóstico Muito raro - hematócrito (ver secção 4.4) Aumento da glucose - Desconhecido no sangue Aumento do ácido - Desconhecido úrico Electrocardiograma com QT prolongado - Desconhecido (ver secções 4.4 e 4.5) Complicações de intervenções Pouco Quedas - relacionadas com lesões frequente* e intoxicações Frequência calculada a partir das notificações espontâneas dos acontecimentos adversos observados nos ensaios clínicos. Descrição das reações adversas selecionadas Durante os estudos de fase II e III comparando indapamida 1,5 mg e 2,5 mg, a análise do potássio plasmático mostrou um efeito dose-dependente da indapamida: − Indapamida 1,5 mg: Potássio plasmático <3,4 mmol/l foi observado em 10% dos doentes e <3,2 mmol/l em 4% dos doentes, após 4 a 6 semanas de tratamento. Após 12 semanas de tratamento, a média na redução do potássio plasmático foi de 0,23 mmol/l. − Indapamida 2,5 mg: Potássio plasmático <3,4 mmol/l foi observado em 25% dos doentes e <3,2 mmol/l em 10% dos doentes, após 4 a 6 semanas de tratamento. Após 12 semanas de tratamento, a média na redução do potássio plasmático foi de 0,41 mmol/l.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel.: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas A reação adversa mais provável, em caso de sobredosagem é a hipotensão, por vezes associada com náusea, vómito, cãibras, vertigem, sonolência, estado de confusão, oligúria que pode progredir para anúria (devido a hipovolémia). Podem ocorrer alterações hidrosalinas (baixos níveis de sódio e potássio).

Tratamento As primeiras medidas consistem em eliminar rapidamente o ou os produtos ingeridos por lavagem gástrica e/ou administração de carvão ativado e em seguida restaurar o equilíbrio hidroeletrolítico até à normalização, num centro especializado. Se verificar uma hipotensão importante, pode ser combatida colocando o doente em decúbito, cabeça baixa. Se necessário, pode ser administrada uma perfusão de solução isotónica salina ou qualquer outro método de expansão volémica. O perindoprilato, forma ativa do perindopril, pode ser dialisado (ver secção 5.2)

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.1.1. Tiazidas e análogos, 3.4.2.1 Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina, código ATC: C09BA04. Perindopril + Indapamida TAD é uma associação de perindopril sal de arginina, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina e da indapamida, um diurético clorosulfamoilado. As suas propriedades farmacológicas resultam das de cada um dos componentes considerados separadamente, em adição àquelas devidas à ação aditiva sinérgica dos dois produtos quando associados.

Mecanismo de ação

Ligada ao Perindopril + Indapamida TAD Perindopril + Indapamida TAD produz uma sinergia aditiva dos efeitos anti-hipertensores dos dois componentes.

Ligada ao perindopril Perindopril é um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (inibidor da ECA) que converte a angiotensina I em angiotensina II, uma substância vasoconstritora; em adição estimula a secreção de aldosterona pelo córtex suprarenal e estimula a degradação da bradiquinina, uma substância vasodilatadora, em heptapeptídeos inativos. Isto resulta: − numa redução da secreção de aldosterona, − num aumento da atividade renina plasmática, dado que a aldosterona não exerce mais controlo negativo, − numa redução das resistências periféricas totais com uma ação preferencial sobre o leito vascular no músculo e rim, não se acompanhando de retenção hidrossalina nem de taquicardia reflexa, com tratamento crónico.

A ação anti-hipertensora do perindopril ocorre também em doentes com concentrações de renina baixas ou normais.

Perindopril atua por meio do seu metabolito ativo, perindoprilato. Os outros metabolitos são inativos. Perindopril reduz o trabalho do coração: − por um efeito vasodilatador venoso, provavelmente causado por modificações no metabolismo das prostaglandinas: diminuição da pré-carga, − por diminuição das resistências periféricas totais: diminuição da pós-carga.

Os estudos realizados em doentes com insuficiência cardíaca mostraram: − uma redução das pressões de enchimento ventriculares esquerda e direita, − uma redução da resistência vascular periférica total, − um aumento do débito cardíaco e uma melhoria do índice cardíaco, − um aumento do débito sanguíneo regional no músculo. As provas de esforço também mostraram melhoria.

Ligada à indapamida Indapamida é um derivado sulfonamida de núcleo indol, farmacologicamente aparentada aos diuréticos tiazídicos. Indapamida inibe a reabsorção do sódio ao nível do segmento cortical de diluição. Aumenta a excreção urinária do sódio e dos cloretos e, em menor grau, a excreção do potássio e do magnésio, aumentando deste modo a diurese e exercendo uma ação anti- hipertensiva. Efeitos farmacodinâmicos

Ligadas ao Perindopril + Indapamida TAD No hipertenso, qualquer que seja a idade, Perindopril + Indapamida TAD exerce um efeito anti- hipertensor dose-dependente sobre as pressões arteriais diastólicas e sistólicas quer em decúbito, quer em ortostatismo. Este efeito anti-hipertensor prolonga-se por 24h. A redução da pressão sanguínea é obtida em menos de um mês, sem taquifilaxia; a interrupção do tratamento não é acompanhada de efeito “rebound”. No decurso dos estudos clínicos, a administração concomitante de perindopril e indapamida provocou efeitos anti-hipertensores de tipo sinérgico, em relação a cada um dos produtos administrados isoladamente.

PICXEL, um estudo controlado, multicêntrico, randomizado, duplamente cego, avaliou por ecocardiografia o efeito da associação perindopril/indapamida versus enalapril em monoterapia, na hipertrofia ventricular esquerda (HVE). No estudo PICXEL, os doentes hipertensos com HVE (definida como índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE)> 120 g/m2 no homem e IMVE> 100 g/m2 na mulher) foram aleatoriamente tratados com perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina) / indapamida 0,625 mg ou 10 mg de enalapril uma vez um dia, durante um ano. A dose foi adaptada de acordo com o controlo da pressão arterial, até 8 mg de perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) e 2,5 mg de indapamida ou 40 mg de enalapril uma vez por dia. Apenas 34% dos indivíduos tratados permaneceu com perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina) /indapamida 0,625 mg (versus 20%, com enalapril 10 mg). No final do tratamento, e para toda a população em estudo, o IMVE diminuiu mais significativamente no grupo do perindopril / indapamida (-10,1 g/m²) do que no grupo do enalapril (-1,1 g/m²). A diferença entre os grupos em relação ao IMVE foi de -8,3 (95% CI (- 11,5,-5,0), p <0,0001). O melhor efeito sobre o IMVE foi atingido com doses mais altas de perindopril/indapamida do que as autorizadas para Perindopril + Indapamida TAD 5 mg + 1,25 mg comprimidos.

Relativamente à pressão arterial, as diferenças médias estimadas entre os diferentes grupos da população foi de -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p <0,0001) para a pressão arterial sistólica e de -2,3 mmHg (95% CI (-3,6, -0,9), P = 0,0004) para a pressão arterial diastólica, a favor do grupo do perindopril/indapamida.

Ligadas ao perindopril Perindopril é ativo em todos os graus de hipertensão: ligeira a moderada ou grave. Observa-se uma redução das pressões arteriais sistólica e diastólica, em decúbito e em ortostatismo. A atividade anti-hipertensiva é máxima entre 4 e 6 h após uma toma única e mantém-se pelo menos durante 24h. O bloqueio residual da enzima de conversão às 24h é elevado, aproximadamente 80%. Em doentes que respondem, a normalização da pressão sanguínea é obtida ao fim de um mês de tratamento e mantém-se sem taquifilaxia. A interrupção do tratamento não é acompanhada de efeito “rebound” na hipertensão. Perindopril tem propriedades vasodilatadoras e restaura a elasticidade dos grandes troncos arteriais, corrige alterações histomorfométricas na resistência das artérias e produz uma redução na hipertrofia ventricular esquerda. Se necessário, a adição dum diurético tiazídico provoca uma sinergia aditiva. A combinação dum inibidor da enzima de conversão da angiotensina com um diurético tiazídico diminui o risco de hipocaliémia associada ao diurético isolado. Dados de ensaios clínicos do duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II. O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética. Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

Ligadas à indapamida Indapamida em monoterapia, tem um efeito anti-hipertensor que se prolonga por 24h. Este efeito manifesta-se com doses em que as propriedades diuréticas são mínimas. A sua atividade anti-hipertensiva é proporcional a uma melhoria da “compliance” arterial e a uma redução das resistências periféricas totais e arteriolares. Indapamida reduz a hipertrofia ventricular esquerda. Quando a dose do diurético tiazídico e análogos é excedida, o efeito anti-hipertensor permanece num “plateau”, ao passo que os efeitos indesejáveis continuam a aumentar. Se o tratamento não for efetivo, a dose não deve ser aumentada. Por outro lado, foi demonstrado, a curto, médio e longo prazo em doentes hipertensos, que a indapamida: − não tem efeito sobre o metabolismo lipídico: triglicéridos, LDL colesterol e HDL colesterol, − não tem efeito sobre o metabolismo de hidratos de carbono, mesmo em doentes diabéticos hipertensos.

População pediátrica Não existem dados disponíveis com Perindopril + Indapamida TAD em crianças.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Ligadas ao Perindopril + Indapamida TAD A coadministração de perindopril e indapamida não modifica as suas propriedades farmacocinéticas em comparação com administração separada.

Ligadas ao perindopril

Absorção e biodisponibilidade Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e o pico da concentração é atingido em 1 hora. A semivida plasmática do perindopril é igual a 1 hora. A ingestão de alimentos diminui a conversão em perindoprilato, logo a biodisponibilidade, assim o sal perindopril arginina deve ser administrada por via oral numa única toma diária, de manhã antes duma refeição.

Distribuição O volume de distribuição é aproximadamente 0,2 l/kg para perindoprilato não combinado. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é 20%, principalmente à enzima de conversão da angiotensina, mas é dependente da concentração.

Biotransformação Perindopril é uma pró-droga. Vinte sete por cento da dose de perindopril administrada atinge a circulação sanguínea sob a forma do metabolito ativo perindoprilato. Em adição ao perindoprilato ativo, perindopril origina cinco metabolitos, todos inativos. O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas.

Eliminação Perindoprilato é eliminado na urina e a semivida terminal da fração não combinada é aproximadamente 17 horas, provocando um estado de equilíbrio em 4 dias.

Linearidade/não linearidade Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e a sua exposição plasmática.

Populações especiais

Idosos A eliminação do perindoprilato está diminuída no idoso e também nos doentes com insuficiência cardíaca ou renal.

Compromisso renal O ajuste de dose no compromisso renal é desejável e dependente do grau da insuficiência (clearance da creatinina).

Em caso de diálise A clearance de diálise do perindoprilato é de 70 ml/min.

Cirrose Nos doentes com cirrose a cinética do perindopril é modificada: a clearance hepática da molécula mãe é reduzida para metade. Contudo, a quantidade do perindoprilato formado não diminui e, portanto, não é necessário um ajuste posológico (ver secções 4.2 e 4.4).

Ligadas à indapamida

Absorção A indapamida é rápida e totalmente absorvida pelo trato digestivo. O pico plasmático máximo é atingido em humanos aproximadamente uma hora após administração oral do produto.

Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas é 79%.

Eliminação A semivida de eliminação está compreendida entre 14 e 24 h (média 18 h). As administrações repetidas não provocam acumulação. A eliminação é essencialmente urinária (70% da dose) e fecal (22%) sob forma de metabolitos inativos.

Populações especiais

Compromisso renal A farmacocinética não é alterada em doentes com insuficiência renal.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Perindopril + Indapamida TAD tem uma toxicidade ligeiramente mais elevada que a dos seus componentes. As manifestações renais não parecem ser potencializadas no rato. Contudo a combinação provoca uma toxicidade gastrointestinal no cão e os efeitos tóxicos na mãe parecem aumentar no rato (comparado com o perindopril). No entanto estes efeitos adversos manifestaram-se com níveis de doses correspondentes a uma grande margem de segurança por comparação com as doses usadas em terapêutica. Estudos pré-clínicos realizados separadamente com perindopril e indapamida não mostraram potencial genotóxico, carcinogénico. Os estudos de toxicidade reprodutiva não demonstraram sinais de embriotoxicidade ou teratogenicidade e fertilidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Cloreto de cálcio hexa-hidratado Celulose microcristalina silicificada Celulose microcristalina (E460) Sílica coloidal anidra Amido pré-gelificado Hidrogenocarbonato de sódio Sílica coloidal hidratada Estearato de magnésio (E470b)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz. O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister (OPA/Alu/PVC/Alu): embalagens de 10, 30, 60, 90 e 100 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Str. 5 27472 Cuxhaven Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 5831169 – 10 comprimidos, 5 mg + 1,25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: 5831177 – 30 comprimidos, 5 mg + 1,25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: xxxxxxx – 60 comprimidos, 5 mg + 1,25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: xxxxxxx – 90 comprimidos, 5 mg + 1,25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: xxxxxxx – 100 comprimidos, 5 mg + 1,25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 12 de fevereiro de 2022.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO