Perindopril TAD MG

05-02-2022

1. NOME DO MEDICAMENTO

Perindopril TAD 5 mg comprimidos Perindopril TAD 10 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Perindopril TAD 5 mg comprimidos Cada comprimido contém 5 mg de perindopril arginina, equivalente a 3,395 mg de perindopril. Perindopril TAD 10 mg comprimidos Cada comprimido contém 10 mg de perindopril arginina, equivalente a 6,790 mg de perindopril. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido Perindopril TAD 5 mg comprimidos Comprimidos brancos ou quase brancos, em forma de cápsula, com uma ranhura em ambos os lados do comprimido. De um dos lados do comprimido é marcado com “V1” - com o “V” de um dos lados da linha tracejada e “1” do outro lado da linha tracejada. Dimensões do comprimido: aproximadamente 8 mm x 5 mm. O comprimido pode ser dividido em doses iguais. Perindopril TAD 10 mg comprimidos Comprimidos brancos ou quase brancos, redondos, biconvexos, marcado com “V2” de um dos lados do comprimido. Diâmetro do comprimido: aproximadamente 8 mm.

4. INFORMAÇÕES CLINICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Perindopril TAD 5 mg comprimidos Hipertensão: Tratamento da hipertensão em adultos. Insuficiência cardíaca: Tratamento da insuficiência cardíaca sintomática em adultos. Doença arterial coronária estável: 05-02-2022 Redução do risco de eventos cardíacos em doentes adultos com história de enfarte do miocárdio e/ou revascularização. Perindopril TAD 10 mg comprimidos Hipertensão: Tratamento da hipertensão em adultos. Doença arterial coronária estável: Redução do risco de eventos cardíacos em doentes adultos com história de enfarte do miocárdio e/ou revascularização.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do doente (ver secção 4.4) e a resposta da pressão arterial. Hipertensão: Perindopril pode ser utilizado em monoterapia ou em associação com outras classes de anti-hipertensores (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). A dose inicial recomendada é de 5 mg administrados uma vez por dia, de manhã. Nos doentes com um sistema renina-angiotensina-aldosterona fortemente ativado (em particular, com hipertensão renovascular, depleção de sal e/ou volume, descompensação cardíaca ou hipertensão grave) poderá registar-se uma descida excessiva da pressão arterial após a dose inicial. Nestes doentes, recomenda-se uma dose inicial de 2,5 mg, devendo instituir-se a terapêutica sob vigilância médica. A dose pode ser aumentada para 10 mg, uma vez por dia após um mês de tratamento. Poderá ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapêutica com perindopril; esta situação é mais provável em doentes que estejam a ser tratados concomitantemente com diuréticos. Recomenda-se, portanto, precaução uma vez que estes doentes podem apresentar depleção de volume e/ou sal. Se possível, o tratamento com o diurético deverá ser interrompido 2 a 3 dias antes do início da terapêutica com perindopril (ver secção 4.4). Nos doentes hipertensos em que o diurético não possa ser interrompido, a terapêutica com perindopril deverá ser iniciada com uma dose de 2,5 mg. Deverá proceder-se à monitorização da função renal e dos níveis de potássio sérico. A posologia subsequente de perindopril deverá ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial. Se necessário poderá reiniciar-se a terapêutica com o diurético. Nos doentes idosos, o tratamento deverá ser iniciado com uma dose de 2,5 mg a qual poderá ser progressivamente aumentada para 5 mg após 1 mês de tratamento e, em seguida, para 10 mg, se necessário, dependendo da função renal (ver quadro abaixo). Insuficiência cardíaca sintomática: Recomenda-se que o tratamento com perindopril, geralmente associado a um diurético não poupador de potássio e/ou digoxina e/ou um beta-bloqueante, seja iniciado sob rigorosa vigilância médica, na dose inicial recomendada de 2,5 mg, administrada de manhã. Esta dose pode ser aumentada após 2 semanas, até 5 mg uma vez por dia, se tolerada. 05-02-2022 O ajustamento da dose deve ser baseado na resposta clínica individual do doente. Em doentes com insuficiência cardíaca grave e noutros doentes considerados em alto risco (doentes com compromisso renal e tendência para alterações eletrolíticas, doentes em tratamento simultâneo com diuréticos e/ou vasodilatadores), o tratamento deve ser iniciado sob cuidadosa vigilância (ver secção 4.4). Nos doentes em risco elevado de hipotensão sintomática, por ex., doentes com depleção salina com ou sem hiponatremia, doentes com hipovolemia ou doentes que tenham sido submetidos a uma terapêutica diurética forte, devem ter estas condições corrigidas, se possível, antes da instituição da terapêutica com perindopril. Deve proceder-se a uma monitorização rigorosa da pressão arterial, função renal e níveis de potássio sérico, antes e durante o tratamento com perindopril (ver secção 4.4). Doença arterial coronária estável: Perindopril deve ser iniciado com uma dose de 5 mg uma vez por dia durante 2 semanas e depois, dependendo da função renal e, desde que a dose de 5 mg seja bem tolerada, aumentar para 10 mg, uma vez por dia. Os doentes idosos devem receber 2,5 mg, uma vez por dia, durante 1 semana, seguido de 5 mg uma vez por dia na semana seguinte, antes de aumentar a dose até 10 mg uma vez por dia, dependendo da função renal (ver Quadro 1 “Ajustamento posológico no compromisso renal”). A dose só deve ser aumentada se a dose inferior for bem tolerada. Populações especiais Doentes com compromisso renal: A posologia em doentes com compromisso renal deve basear-se na depuração da creatinina, de acordo com o Quadro 1 a seguir: Quadro 1: Ajustamento posológico no compromisso renal Depuração da creatinina (ml/min) Dose recomendada ClCR ≥ 60 5 mg por dia 30 < ClCR < 60 2,5mg por dia 15 < ClCR < 30 2,5 mg dia sim, dia não Doentes em hemodiálise*, ClCR< 15 2,5 mg no dia da diálise * A depuração de diálise do perindoprilato é de 70 ml/min. Nos doentes em hemodiálise, a dose deve ser tomada após diálise. Doentes com insuficiência hepática: Não é necessário efetuar qualquer ajustamento posológico em doentes com insuficiência hepática (ver secções 4.4 e 5.2). População pediátrica A segurança e eficácia de perindopril em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis estão descritos na secção 5.1 mas não pode ser feita nenhuma recomendação posológica. Assim, não é recomendada a sua utilização em crianças e adolescentes. Modo de administração Via oral. 05-02-2022 Recomenda-se que o perindopril seja tomado uma vez por dia, de manhã antes da refeição.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer outro inibidor da ECA ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1; Antecedentes de angioedema associado a uma terapêutica prévia com inibidores da ECA (ver secção 4.4); Angioedema hereditário ou idiopático; Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6); uso concomitante de Perindopril TAD com medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1); Uso concomitante na terapia concomitante com sacubitril/valsartan. Perindopril TAD não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartan (ver secções 4.4 e 4.5); Tratamentos extracorporais que levam ao contacto do sangue com superfícies carregadas negativamente (ver secção 4.5); Estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria renal num único rim funcional (ver secção 4.4).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Doença arterial coronária estável Se durante o primeiro mês de tratamento com perindopril ocorrer um episódio de angina de peito instável (grave ou não), deve ser feita uma cuidadosa avaliação do benefício/risco, antes da continuação do tratamento. Hipotensão Os inibidores ECA podem causar diminuição da pressão arterial. Observa-se, raramente, hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada e a sua ocorrência é mais provável em doentes com depleção de volume, por exemplo por terapêutica diurética, dieta com restrição em sal, diálise, diarreia ou vómitos, ou com hipertensão grave renina-dependente (ver secções 4.5 e 4.8). Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática, com ou sem compromisso renal associada, foi observada hipotensão sintomática. A ocorrência deste efeito é mais provável em doentes com insuficiência cardíaca mais grave, que se reflete na utilização de doses elevadas de diuréticos da ansa, hiponatremia ou compromisso renal funcional. Nos doentes em risco elevado de hipotensão sintomática, o início da terapêutica e o ajustamento posológico devem ser rigorosamente monitorizados (ver secções 4.2 e 4.8). As mesmas considerações aplicam-se aos doentes com isquemia cardíaca ou doença cerebrovascular, nos quais uma descida excessiva da pressão arterial pode provocar um enfarte do miocárdio ou um acidente vascular cerebral. Se ocorrer hipotensão o doente deve ser deitado e, se necessário, deve receber por via intravenosa uma perfusão de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%). Uma resposta hipotensora transitória não é uma contraindicação para doses futuras, que podem ser administradas sem dificuldade logo que a pressão arterial tenha aumentado após expansão do volume. 05-02-2022 Em alguns doentes com insuficiência cardíaca congestiva e com pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer uma descida adicional da pressão arterial com perindopril. Este efeito é previsível e não é, normalmente, motivo para interromper o tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática, pode ser necessária a redução da dose ou a interrupção do tratamento com perindopril. Estenose da aorta e da válvula mitral/ cardiomiopatia hipertrófica Tal como com outros inibidores da ECA, perindopril deve ser administrado com precaução a doentes com estenose da válvula mitral e obstrução no efluxo do ventrículo esquerdo (tal como estenose da aorta ou cardiomiopatia hipertrófica). Compromisso renal Em caso de compromisso renal (depuração da creatinina <60 ml/min) a posologia inicial de perindopril deve ser ajustada de acordo com os valores de depuração da creatinina do doente (ver secção 4.2), e a dose de manutenção de acordo com a resposta do doente ao tratamento. A monitorização periódica do potássio e da creatinina faz parte da prática médica normal nestes doentes (ver secção 4.8). Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática, a hipotensão na sequência do início da terapêutica com inibidores da ECA pode provocar danos adicionais na função renal. Tem sido descrita, nesta situação, compromisso renal aguda normalmente reversível. Em alguns doentes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria em rim único tratados com inibidores da ECA, foram observados aumentos da ureia sanguínea e creatinina sérica, normalmente reversíveis com a descontinuação do tratamento. Este efeito é mais provável em doentes com compromisso renal. Se estiver também presente uma hipertensão renovascular existe um risco aumentado de hipotensão grave e compromisso renal. Nestes doentes o tratamento deve começar sob rigorosa vigilância médica com doses baixas e cuidadosos aumentos posológicos. Uma vez que o tratamento com diuréticos pode contribuir para os efeitos acima mencionados, estes devem ser descontinuados e a função renal deve ser monitorizada durante as primeiras semanas de tratamento com perindopril. Alguns doentes hipertensos sem doença vascular renal preexistente aparente apresentaram aumentos da ureia sanguínea e da creatinina sérica, normalmente baixos e transitórios, especialmente quando perindopril foi administrado concomitantemente com um diurético. A ocorrência deste efeito é mais provável em doentes com compromisso renal pré-existente. Pode ser necessária a redução da posologia e/ou a descontinuação do diurético e/ou do perindopril. Doentes hemodialisados Foram referidas reações do tipo anafilático em doentes dialisados com membranas de alto fluxo e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA. Nestes doentes deve considerar-se o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou um medicamento de uma classe anti-hipertensora diferente. Transplante renal Não existe experiência no que se refere à administração de perindopril em doentes com um transplante renal recente. 05-02-2022 Hipertensão renovascular Existe um risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal, quando o doente com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria para o único rim funcional é tratado com inibidores da ECA (ver secção 4.3). O tratamento com diuréticos pode ser um fator contributivo. A perda a função renal pode ocorrer com apenas alterações menores na creatinina sérica, mesmo em doentes com estenose unilateral da artéria renal. Hipersensibilidade/angioedema Foi notificado raramente em doentes tratados com um IECA, incluindo o perindopril, angioedema da face, das extremidades, dos lábios, das mucosas, da língua, da glote e/ou da laringe (ver secção 4.8). Isto pode acontecer em qualquer altura durante o tratamento. Nestes casos, o perindopril deve ser imediatamente interrompido e iniciada monitorização adequada até ao completo desaparecimento dos sintomas. Naquelas situações em que o edema apenas atingiu a face e lábios geralmente resolveu-se sem tratamento, no entanto os anti-histamínicos foram úteis no alívio dos sintomas. O angioedema associado a um edema da laringe pode ser fatal. Quando atinge a língua, a glote ou a laringe, podendo provocar uma obstrução das vias respiratórias, deve ser administrado rapidamente um tratamento de emergência, que pode incluir a administração de uma solução de adrenalina e/ou a manutenção da ventilação do doente. O doente deve permanecer sob vigilância médica rigorosa até à completa resolução dos sintomas. Os doentes com história de angioedema não associado à terapêutica com um IECA podem ter um risco aumentado de angioedema quando tratados com um IECA (ver secção 4.3). Foram notificados, raramente, casos de angioedema intestinal em doentes tratados com IECAs. Estes doentes apresentam dor abdominal (com ou sem náuseas ou vómitos); em alguns casos não existiu prévio angioedema da face e os níveis da esterase C-1 eram normais. O angioedema foi diagnosticado por métodos como TAC abdominal, ou ultrasonografia ou durante a cirurgia e os sintomas desapareceram após a interrupção do IECA. O angioedema intestinal deve ser incluído no diagnóstico diferencial de doentes que tomem IECAs e apresentem dor abdominal. A combinação de perindopril com sacubitril/valsartan está contraindicada devido ao aumento do risco de angioedema (ver secção 4.3). O sacubitril/valsartan não deve ser iniciado até 36 horas após ter tomado a última dose de perindopril. Se o tratamento com sacubitril/valsartan for descontinuado, o tratamento com perindopril não deve ser iniciado até 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartan (ver secções 4.3 e 4.5). A utilização concomitante de IECAs com inibidores da NEP (ex: racecadotril), inibidores mTOR (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus) e gliptinas (por exemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) podem apresentar um risco aumentado de angioedema (por exemplo, inchaço das vias aéreas ou da língua, com ou sem insuficiência respiratória) (ver secção 4.5). Recomenda-se precaução ao iniciar racecadotril, inibidores mTOR (ex: sirolímus, everolímus, temsirolímus) e gliptinas (ex: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) num doente que já esteja a tomar um inibidor da ECA. Reações do tipo anafilático durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) 05-02-2022 Foram relatados, raramente, casos de doentes que sofreram reações do tipo anafilático, com risco de vida, ao receberem inibidores da ECA durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano. Estas reações foram evitadas com a interrupção temporária da terapêutica com o inibidor da ECA antes de cada aférese. Reações anafiláticas durante a dessensibilização Doentes que receberam inibidores da ECA durante tratamentos de dessensibilização (ex.: com veneno de Hymenoptera) sofreram reações do tipo anafilático. Nos mesmos doentes, estas reações foram evitadas quando os inibidores da ECA foram interrompidos temporariamente, no entanto reapareceram após readministração inadvertida. Insuficiência hepática Os inibidores da ECA têm sido associados raramente a uma síndrome que começa com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante e (por vezes) morte. O mecanismo desta síndrome não está esclarecido. Os doentes medicados com inibidores da ECA que desenvolvam icterícia ou elevação marcada das enzimas hepáticas devem descontinuar o tratamento com o inibidor da ECA e fazer seguimento médico apropriado (ver secção 4.8). Neutropenia/agranulocitose/trombocitopenia/anemia Foram notificados em doentes tratados com inibidores da ECA casos de neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia. Em doentes com função renal normal e sem outros fatores de risco, raramente ocorre neutropenia. O perindopril deve ser usado com precaução extrema nos doentes com doença vascular colagénica, terapêutica imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida ou com uma combinação destes fatores de risco, especialmente em caso de compromisso renal pré-existente. Alguns destes doentes desenvolveram infeções graves, as quais nalguns casos não responderam a terapêutica antibiótica intensiva. Se o perindopril for usado nestes doentes, recomenda-se a monitorização periódica do hemograma (série branca) e os doentes devem ser instruídos na deteção de qualquer sinal de infeção (p.ex: dor de garganta, febre). Raça Os inibidores da ECA causam uma taxa mais elevada de angioedema em doentes de raça negra do que em doentes de raça não negra. Tal como com outros inibidores da ECA, o perindopril pode ser menos eficaz na diminuição da pressão arterial em doentes de raça negra do que nos de raça não negra, possivelmente devido a uma maior prevalência de renina baixa na população hipertensa de raça negra. Tosse A tosse tem sido notificada com o uso de inibidores da ECA. Caracteristicamente, a tosse é não-produtiva, é persistente e desaparece com a descontinuação do tratamento. A tosse induzida por um inibidor da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse. Cirurgia/Anestesia Em doentes submetidos a grande cirurgia ou durante a anestesia com medicamentos que provoquem hipotensão, o perindopril pode bloquear a formação de angiotensina II secundária à libertação compensatória de renina. O tratamento deve ser 05-02-2022 interrompido um dia antes da cirurgia. Se ocorrer hipotensão e for considerado ser devida a este mecanismo, pode ser corrigida por expansão de volume. Hipercaliemia Foram observados aumentos no potássio sérico em alguns doentes tratados com IECAs, incluindo perindopril. Os inibidores da ECA podem causar hipercaliemia porque inibem a libertação de aldosterona. Geralmente, o efeito não é significativo em doentes com função renal normal. Os fatores de risco para desenvolver hipercaliemia incluem a insuficiência renal, agravamento da função renal, idade (>70 anos), diabetes mellitus, eventos intercorrentes, em particular desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por ex.: espironolactona, eplerenona, triamtereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou doentes a tomar simultaneamente outros medicamentos associados ao aumento do potássio sérico (por ex.: heparina, cotrimoxazol também conhecido como o trimetoprim/sulfametoxazol) e, especialmente, antagonistas da aldosterona ou bloqueadores dos recetores da angiotensina. O uso de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, ou substitutos do sal contendo potássio, particularmente em doentes com compromisso da função renal pode provocar um aumento significativo do potássio sérico. A hipercaliemia pode causar graves arritmias, por vezes fatais. Os diuréticos poupadores de potássio e os bloqueadores dos recetores da angiotensina devem ser utilizados com precaução em doentes em tratamento com inibidores da ECA, e o potássio sérico e a função renal devem ser monitorizados. Se o uso concomitante dos medicamentos acima mencionados for considerado apropriado, estes devem ser usados com precaução e com uma monitorização frequente do potássio sérico (ver secção 4.5). Doentes diabéticos Em doentes diabéticos tratados com antidiabéticos orais ou insulina, o controlo da glicemia deve ser rigorosamente monitorizado durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA (ver secção 4.5). Lítio A combinação de lítio e perindopril não é geralmente recomendada (ver secção 4.5). Medicamentos diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio A combinação de perindopril com medicamentos diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio não é geralmente recomendada (ver secção 4.5). Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (S-RAA) Existe evidência de que a utilização concomitante de IECAs, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de IECAs, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é, portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1). Se a terapêutica com duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial. 05-02-2022 Os IECAs e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. Aldosteronismo primário Doentes com hiperaldosterismo primário geralmente não respondem a fármacos anti-hipertensivos que atuam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Portanto, o uso deste medicamento não é recomendado. Gravidez Os IECAs não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com IECA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada uma terapêutica alternativa (ver secção 4.3 e 4.6).

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliémia e função renal diminuída (incluindo compromisso renal agudo) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3,

4.4. e 5.1).

Medicamentos que aumentam o risco de angioedema A utilização concomitante IECAs com sacubitril/valsartan está contraindicada, uma vez que aumenta o risco de angioedema (ver secções 4.3 e 4.4). Sacubitril / valsartan não deve ser iniciado até 36 horas após a administração da última dose da terapia com perindopril. A terapêutica com perindopril não deve ser iniciada até 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartan (ver secções 4.3 e 4.4). A utilização concomitante de IECAs com racecadotril, inibidores mTOR (ex: sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptinas (ex: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pode levar a um aumento do risco de angioedema (ver secção 4.4). Medicamentos que induzem hipercaliemia Embora o potássio sérico permaneça geralmente dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercaliemia em alguns doentes tratados com Perindopril TAD. Alguns medicamentos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercaliemia: aliscireno, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio (por ex: espironolactona, triamtereno ou amilorida), IECAs, antagonistas dos recetores da angiotensina II, AINEs, heparinas, medicamentos imunossupressores tal como ciclosporina ou tacrolímus, trimetroprim e cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), uma vez que o trimetoprim é conhecido por atuar como um diurético poupador de potássio, como a amilorida. A combinação destes medicamentos aumenta o risco de hipercaliemia. Portanto, a combinação de Perindopril TAD com os medicamentos acima mencionados não é recomendada. Se a utilização concomitante for indicada, deverão ser utilizados com precaução e com monitorização frequente do potássio sérico. 05-02-2022 Uso concomitante contraindicado (ver secção 4.3) Aliscireno Nos doentes diabéticos ou com compromisso da função renal, o risco de hipercalemia, de agravamento da função renal e de morbidade e mortalidade cardiovasculares aumenta. Tratamentos extracorporais Tratamentos extracorporais que conduzem ao contacto do sangue com superfícies carregadas negativamente, como diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo, membranas de poliacrilonitrilo) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano devido ao risco aumentado de reações anafilatóides graves (ver secção 4.3). Se tal tratamento for necessário, deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou de uma classe diferente de agentes anti-hipertensores. Uso concomitante não recomendado (ver secção 4.4) Aliscireno Noutros doentes que não os diabéticos ou com compromisso da função renal, o risco de hipercalemia, de agravamento da função renal e de morbidade e mortalidade cardiovasculares aumenta. Terapêutica concomitante com inibidores da ECA e bloqueadores dos recetores da angiotensina Tem sido relatado na literatura que, em dentes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca, ou com diabetes com lesão de órgão-alvo, a terapêutica concomitante com um inibidor ECA e um bloqueador do recetor de angiotensina está associada com uma maior frequência da ocorrência de hipotensão, síncope, hipercalemia, e agravamento da função renal (incluindo compromisso renal agudo) em comparação com a utilização de um único fármaco com ação no sistema renina-angiotensina-aldosterona. O bloqueio duplo (por exemplo, através da combinação de um inibidor da ECA com um antagonista do recetor da angiotensina II) deve ser limitado a casos identificados individualmente, com uma monitorização estreita da função renal, dos níveis de potássio, e da pressão arterial. Estramustina Risco aumentado de efeitos adversos tais como edema angioneurótico (angioedema). Diuréticos poupadores de potássio (por ex. triamtereno, amilorida), sais de potássio: Hipercaliemia (potencialmente letal), especialmente em associação com compromisso renal (efeitos hipercaliemicos aditivos). A combinação de perindopril com os fármacos acima mencionados não é recomendada (ver secção 4.4). No entanto, se a utilização concomitante for indicada, devem ser usados com precaução e sob monitorização frequente dos níveis de potássio sérico. Para utilizar a espironolactona na insuficiência cardíaca, ver abaixo. Lítio Foram notificados durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA aumentos reversíveis das concentrações séricas e toxicidade do lítio. A utilização de 05-02-2022 perindopril com lítio não é recomendada, mas se a associação for necessária, deve ser feita uma cuidadosa monitorização dos níveis séricos do lítio (ver secção 4.4) Uso concomitante que requer cuidados especiais Antidiabéticos (insulina, agentes hipoglicémicos orais) Estudos epidemiológicos sugeriram que a administração concomitante de inibidores da ECA e antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicémicos orais) pode aumentar o efeito da diminuição da glucose no sangue com risco de hipoglicémia. Este fenómeno é mais provável que ocorra durante as primeiras semanas de tratamento concomitante em doentes com compromisso renal. Baclofeno Efeito anti-hipertensor aumentado. Monitorizar a pressão arterial e adaptar a dosagem anti-hipertensora se necessário. Diuréticos não poupadores de potássio Em doentes a tomar diuréticos e especialmente nos que têm depleção de volume e/ou de sal, pode ocorrer uma excessiva redução da pressão arterial após o início da terapêutica com um inibidor da ECA. A possibilidade de efeitos hipotensores pode ser reduzida pela descontinuação do diurético, aumento da volémia ou pela toma de sal antes do início da terapêutica que deve ser iniciada com doses baixas e aumento progressivo de perindopril. Na hipertensão arterial, quando a terapêutica diurética prévia possa ter causado depleção de sal/volume, ou o diurético é descontinuado antes do início da terapêutica com o inibidor da ECA, e nesse caso pode ser posteriormente introduzido um diurético não poupador de potássio, ou o inibidor da ECA tem de ser iniciado com uma dosagem baixa e progressivamente aumentada. Na insuficiência cardíaca congestiva tratada com diuréticos, o inibidor da ECA deve ser iniciado com uma dosagem bastante baixa, possivelmente após a redução da dosagem do diurético não poupador de potássio associado. Em todos os casos, a função renal (níveis de creatinina) tem de ser monitorizada durante as primeiras semanas de tratamento com o inibidor da ECA. Diuréticos poupadores de potássio (eplerenona, espironolactona) Com a eplerenona ou espironolactona em doses entre 12,5 mg e 50 mg por dia e com dose baixas de IECA: No tratamento da insuficiência cardíaca de classe II-IV (NYHA), com uma fração de ejeção <40%, e tratada previamente com inibidores da ECA e diuréticos da ansa, existe um risco de hipercaliemia, potencialmente fatal, especialmente em caso de incumprimento das recomendações de prescrição desta associação. Recomenda-se monitorização rigorosa da caliemia e creatinemia no primeiro mês de tratamento, uma vez por semana no início e, posteriormente, mensalmente. Medicamentos Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) incluindo ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/dia Quando inibidores da ECA são administrados simultaneamente com anti- inflamatórios não esteroides (ex: ácido acetilsalicílico na dosagem de anti- inflamatório, inibidores da COX-2 e AINEs não seletivos) pode ocorrer uma atenuação do efeito anti-hipertensor. O uso concomitante de AINE e os inibidores da ECA pode originar um aumento do risco de agravamento da função renal, incluindo possível compromisso renal agudo e um aumento do potássio sérico, especialmente 05-02-2022 em doentes com débil função renal pré-existente. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente nos idosos. Esta combinação deve ser administrada com cuidado, especialmente nos idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ter-se em consideração a monitorização da função renal após o início da terapêutica concomitante, e depois periodicamente. Uso concomitante que requer algum cuidado Anti-hipertensores e vasodilatadores A utilização concomitante destes medicamentos pode aumentar o efeito hipotensor do perindopril. A utilização concomitante de nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores pode reduzir ainda mais a pressão arterial. Antidepressivos tricíclicos/Antipsicóticos/Anestésicos O uso concomitante de alguns medicamentos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA poderá resultar numa redução adicional da pressão arterial (ver secção 4.4). Simpaticomiméticos Os simpaticomiméticos podem reduzir o efeito anti-hipertensor dos inibidores da ECA. Ouro Foram reportadas, raramente, reações nitritoides (sintomas que incluem rubor facial, náuseas, vómitos e hipotensão) em doentes com uma terapêutica concomitante com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e inibidor da ECA, incluindo perindopril.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez A administração de IECA não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4.). A administração de IECA está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4.). A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECA durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. A não ser que a manutenção do tratamento com IECA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa. A exposição ao IECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (compromisso renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3.). No caso da exposição ao IECA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a IECA devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3. e 4.4.). 05-02-2022 Amamentação Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de Perindopril TAD durante a amamentação, a terapêutica com Perindopril TAD não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja estabelecido, particularmente em recém-nascidos e pré-termo. Fertilidade Não houve efeito sobre o desempenho reprodutivo ou fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Perindopril TAD não tem influência direta na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, mas nalguns doentes podem aparecer reações individuais relacionadas com a diminuição da pressão arterial, especialmente no início do tratamento ou em combinação com outra medicação anti-hipertensora. Como resultado, a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas pode estar comprometida.

4.8. Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança de perindopril é consistente com o perfil de segurança dos inibidores da ECA: Os acontecimentos adversos mais frequentes, notificados nos ensaios clínicos e observados com o perindopril são: tonturas, cefaleias, parestesias, vertigens, alterações visuais, acufenos, hipotensão, tosse, dispneia, dor abdominal, obstipação, diarreia, disgeusia, dispepsia, náuseas, vómitos, prurido, erupção cutânea, cãibra muscular e astenia. b. Tabela com a lista de reações adversas Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados durante os ensaios clínicos e/ou a utilização pós-comercial com perindopril e classificados com a seguinte frequência: Muito frequentes (>1/10); Frequentes (>1/100, <1/10); Pouco frequentes (>1/1000, <1/100); Raros (>1/10000, < 1/1000); Muito raros (<1/10000), Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Classe de Sistema de Reações adversas Frequência Órgãos MedDRA Doenças do sangue e do Eosinofilia Pouco sistema linfático frequentes* Agranulocitose ou pancitopenia Muito raros Diminuição na hemoglobina e hematócrito Muito raros Leucopenia/neutropenia Muito raros 05-02-2022 Anemia hemolítica em doentes com Muito raros deficiência congénita de G-6PDH, (ver secção 4.4) Trombocitopenia Muito raros Doenças endócrinas Síndrome de Secreção inapropriada de Raros hormona antidiurética (SIADH) Doenças do metabolismo Hipoglicemia (ver secções 4.4 e 4.5) Pouco e da nutrição frequentes* Hipercalémia, reversível após Pouco descontinuação (ver secção 4.4) frequentes* Hiponatrémia Pouco frequentes* Perturbações do foro Alterações do humor Pouco psiquiátrico frequentes Perturbações do sono Pouco frequentes Depressão Pouco frequentes Doenças do sistema Tontura Frequentes nervoso Dor de cabeça Frequentes Parestesia Frequentes Vertigem Frequentes Sonolência Pouco frequentes* Síncope Pouco frequentes* Confusão Muito raros Afeções oculares Distúrbios da visão Frequentes Afeções do ouvido e do Acufenos Frequentes labirinto Cardiopatias Palpitações Pouco frequentes* Taquicardia Pouco frequentes* Angina de peito (ver secção 4.4) Muito raros Arritmia Muito raros Enfarte do miocárdio, possivelmente Muito raros secundário a excessiva hipotensão em doentes de alto risco (ver secção 4.4) Vasculopatias Hipotensão e efeitos relacionados com Frequentes hipotensão Vasculite Pouco frequentes* Afrontamento Raros 05-02-2022 AVC, possivelmente secundário a Muito raros excessiva hipotensão em doentes de alto risco (ver secção 4.4) Fenómeno de Raynaud Desconhecido Doenças respiratórias, Tosse Frequentes torácicas e do Dispneia Frequentes mediastino Broncoespasmo Pouco frequentes Pneumonia eosinofila Muito raros Rinite Muito raros Doenças Dor abdominal Frequentes gastrointestinais Obstipação Frequentes Diarreia Frequentes Disgeusia Frequentes Dispepsia Frequentes Náuseas Frequentes Vómitos Frequentes Xerostomia Pouco frequentes Pancreatite Muito raros Afeções hepatobiliares Hepatite citolítica ou colestática (ver Muito raros secção 4.4) Afeções dos tecidos Prurido Frequentes cutâneos e subcutâneos Rash Frequentes Urticária (ver secção 4.4) Pouco frequentes Angioedema da face, extremidades, Pouco lábios, mucosas, língua, glote e/ou laringe frequentes (ver secção 4.4) Reações de fotossensibilidade Pouco frequentes* Penfigóide Pouco frequentes* Hiper hidrose Pouco frequentes Agravamento da psoríase Raros Eritema multiforme Muito raros Afeções Cãibras musculares Frequentes musculosqueléticas e Artralgia Pouco dos tecidos conjuntivos frequentes* Mialgia Pouco frequentes* 05-02-2022 Doenças renais e Compromisso renal Pouco urinárias frequentes Anúria/Oligúria Raros Compromisso renalagudo Muito raros Doenças dos órgãos Disfunção erétil Pouco genitais e da mama frequentes Perturbações gerais e Astenia Frequentes alterações no local de Dor torácica Pouco administração frequentes* Mal-estar Pouco frequentes* Edema periférico Pouco frequentes* Pirexia Pouco frequentes* Exames complementares Aumento da uremia Pouco de diagnóstico frequentes* Aumento da creatinemia Pouco frequentes* Aumento da bilirrubinemia Raros Aumento das enzimas hepáticas Raros Complicações de Quedas Pouco intervenções frequentes* relacionadas com lesões e intoxicações * Frequência calculada a partir das notificações espontâneas dos acontecimentos adversos observados nos ensaios clínicos. Ensaios clínicos: Durante o período aleatório do estudo EUROPA só foram recolhidos os eventos adversos graves. Poucos doentes sofreram eventos adversos graves: 16 (0,3%) dos 6122 doentes tratados com perindopril e 12 (0,2%) dos 6107 doentes tratados com placebo. Nos doentes tratados com perindopril, foi observada hipotensão em 6 doentes, angioedema em 3 doentes e paragem cardíaca súbita num doente. Desistiram mais doentes devido a tosse, hipotensão ou outra intolerância, no grupo tratado com perindopril (6,0% (n=366)) do que com placebo (2,1% (n=129)). Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 05-02-2022 1749-004 Lisboa Tel.: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Os dados disponíveis sobre a sobredosagem no Homem são limitados. Os sintomas associados a uma sobredosagem com inibidores da ECA podem incluir hipotensão, choque circulatório, alterações eletrolíticas, falência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, vertigens, ansiedade e tosse. O tratamento recomendado para a sobredosagem é a administração por perfusão intravenosa de uma solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%). Se ocorrer hipotensão o doente deve ser colocado em posição de choque. Se disponível, pode também ser considerado o tratamento por perfusão de angiotensina II e/ou catecolaminas por via intravenosa. O perindoprilato pode ser removido da circulação geral por hemodiálise (ver secção 4.4). Recomenda-se terapêutica pacemaker em caso de bradicardia resistente ao tratamento. Os sinais vitais, eletrólitos no soro e concentrações de creatinina devem ser monitorizados permanentemente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 3.4.2.1 - Inibidores da enzima de conversão da angiotensina, Aparelho Cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina angiotensina. Modificadores da enzima de conversão da angiotensina. Código ATC: C09A A04 Mecanismo de ação O perindopril é um inibidor da enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II (Enzima de Conversão da Angiotensina - ECA). A enzima de conversão ou cinase é uma exopeptidase, que permite a conversão da angiotensina I na substância vasoconstritora, angiotensina II, provocando simultaneamente a degradação da substância vasodilatadora bradicinina num heptapéptido inativo. A inibição da ECA resulta numa redução da angiotensina II no plasma, que conduz ao aumento da atividade da renina plasmática (por inibição do feedback negativo sobre a libertação de renina) e à redução da secreção de aldosterona. Uma vez que a ECA inativa a bradicinina, a inibição da ECA também resulta numa atividade aumentada dos sistemas calicreíno-cinina circulantes e locais (ativando também o sistema prostaglandina). É possível que este mecanismo contribua para a ação hipotensora dos inibidores da ECA e seja parcialmente responsável por alguns dos seus efeitos secundários (por ex.: a tosse). O perindopril atua através do seu metabolito ativo, o perindoprilato. Os outros metabolitos não exercem um efeito inibitório da atividade da ECA in vitro. Efeitos farmacodinâmicos Hipertensão 05-02-2022 O perindopril é eficaz em todos os graus de hipertensão: ligeira, moderada, grave e observa-se uma redução das pressões arteriais sistólica e diastólica em decúbito e em posição ortostática. O perindopril reduz a resistência vascular periférica, conduzindo à redução da pressão arterial. Consequentemente, o fluxo sanguíneo periférico aumenta, sem exercer efeito na frequência cardíaca. Em regra, o fluxo sanguíneo renal aumenta, enquanto a taxa de filtração glomerular (TFG) se mantém, normalmente, inalterada. A atividade anti-hipertensora é máxima entre 4 a 6 horas após uma dose única e mantém-se durante, pelo menos, 24 horas: os efeitos no vale são cerca de 87%-100% dos efeitos máximos. A descida da pressão arterial ocorre rapidamente. Nos doentes que respondem à terapêutica, a normalização é atingida ao fim de um mês e mantém-se sem ocorrência de taquifilaxia. A interrupção do tratamento não provoca efeito “rebound”. O perindopril reduz a hipertrofia ventricular esquerda. No homem, foram confirmadas as propriedades vasodilatadoras do perindopril. Melhora a elasticidade dos grandes vasos arteriais e diminui o rácio média/lúmen das pequenas artérias. Uma terapêutica adjuvante com um diurético tiazídico origina sinergia de tipo aditivo. A associação de um inibidor da ECA a uma tiazida também diminui o risco de hipocaliemia induzida pelo tratamento diurético. Insuficiência cardíaca: Perindopril reduz o trabalho cardíaco por uma diminuição na pré e pós carga. Os estudos realizados em doentes com insuficiência cardíaca demonstraram: diminuição das pressões de enchimento ventricular esquerda e direita, redução da resistência vascular periférica total, aumento do débito cardíaco e melhoria do índice cardíaco. Foi demonstrado em estudos comparativos que a primeira administração de 2,5 mg de perindopril em doentes com insuficiência cardíaca ligeira a moderada não esteve associada a qualquer redução significativa da pressão arterial em comparação com o placebo. Doentes com doença arterial coronária estável O estudo EUROPA foi um estudo clínico multicêntrico, internacional, aleatório, com dupla ocultação e controlado por placebo que teve uma duração de 4 anos. Doze mil, duzentos e dezoito (12218) doentes com idades superiores a 18 anos foram aleatorizados: para perindopril 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) (n=6110) ou placebo (n=6108). A população em estudo apresentava evidência de doença arterial coronária sem evidência de sinais clínicos de insuficiência cardíaca. No total, 90% dos doentes tiveram um enfarte de miocárdio prévio e/ou uma revascularização coronária prévia. A maioria dos doentes recebeu a medicação em estudo além da terapêutica convencional incluindo inibidores plaquetários, agentes antidislipémicos e beta- bloqueadores. O principal critério de eficácia foi o composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e/ou paragem cardíaca com reanimação bem sucedida. O tratamento com perindopril 8 mg uma vez por dia resultou numa significativa redução absoluta no “endpoint” primário de 1,9%, (redução do risco relativo de 20%, 95%IC [9,4; 28,6] - p<0,001). 05-02-2022 Em doentes com história de enfarte do miocárdio e/ou revascularização, foi observada uma redução absoluta de 2,2% correspondente a uma RRR de 22,4% (95%IC [12,0;31,6] -p<0,001) no “endpoint” primário em comparação com o placebo. Utilização pediátrica A segurança e eficácia do perindopril nas crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foram estabelecidas. Num estudo clínico aberto e não comparativo em 62 crianças hipertensas, com idades entre os 2 até aos 15 anos e com uma taxa de filtração glomerular > 30 ml/min/1,73 m2, os doentes receberam perindopril com uma dose média de 0,07 mg/kg. A dose foi individualizada de acordo com o perfil do doente e a resposta da pressão arterial, até uma dose máxima de 0,135 mg/kg/dia. Cinquenta e nove doentes completaram o período de três meses e 36 doentes completaram o período de extensão do estudo, i.e., foram seguidos pelo menos 24 meses (média de duração do estudo: 44 meses). A pressão sanguínea sistólica e diastólica permaneceu estável, em doentes previamente tratados com outras terapêuticas anti-hipertensoras, desde a sua inclusão até à última avaliação e diminuiu em doentes naive. Mais de 75% das crianças tinham pressão arterial sistólica e diastólica abaixo do percentil 95 na sua última avaliação. A segurança foi consistente com o perfil de segurança do perindopril. Dados de ensaios clínicos do duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II. O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética. Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, compromisso renal agudo e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliémia, hipotensão e 05-02-2022 disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e a concentração plasmática máxima atinge-se em 1 hora. A semivida plasmática do perindopril é de 1 hora. Perindopril é um pró-fármaco. 27% da dose de perindopril administrada, atinge a corrente sanguínea como perindoprilato, metabolito ativo. Além do perindoprilato ativo, o perindopril produz 5 metabolitos, todos inativos. A concentração plasmática máxima do perindoprilato é atingida em 3 a 4 horas. Como a ingestão de alimentos diminui a transformação em perindoprilato, e, portanto, a sua biodisponibilidade, o perindopril deve ser administrado por via oral, numa única toma diária, de manhã antes duma refeição. Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e a sua exposição plasmática Distribuição O volume da distribuição é cerca de 0,2 l/kg para o perindoprilato livre. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima de conversão da angiotensina, mas está dependente da concentração plasmática. Eliminação O perindoprilato é eliminado por via urinária e a semivida terminal da sua fração livre é cerca de 17 horas, permitindo obter um estado de equilíbrio em 4 dias. Populações especiais A eliminação do perindoprilato está diminuída nos indivíduos idosos, e também nos doentes com insuficiência cardíaca ou compromisso renal. O ajustamento posológico em doentes com compromisso renal é desejável em função do grau de compromisso renal (depuração da creatinina). A depuração do perindoprilato por diálise é de 70 ml/min. A cinética do perindopril é modificada em doentes com cirrose hepática: a depuração hepática da molécula original é reduzida para metade. Contudo, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e, deste modo, não é necessário ajustamento posológico (ver secções 4.2 e 4.4).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade crónica oral conduzidos em ratos e macacos, o órgão atingido é o rim, com alterações reversíveis. Em estudos in vitro e in vivo não foi observada mutagenicidade. Os estudos de toxicidade reprodutiva (ratinhos, ratos, coelhos e macacos) não demonstraram sinais de embriotoxicidade ou teratogenicidade. Contudo, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, enquanto classe, têm demonstrado provocar efeitos adversos na fase final do desenvolvimento fetal. Em roedores e coelhos, tais efeitos provocaram morte fetal e anomalias congénitas (lesões renais) bem como um aumento na mortalidade peri e pós-natal. Não se observou carcinogenicidade em estudos a longo termo, em ratos e ratinhos. 05-02-2022

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista de excipientes

Cloreto de cálcio hexa-hidratado Celulose microcristalina Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de utilização

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de OPA/Alu/PVC//Alu: embalagens contendo 10, 30, 60 ou 90 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Alemanha

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Perindopril TAD 5 mg comprimidos Nº de registo: 5830419 – 10 comprimidos, 5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC//Alu Nº de registo: 5830427 – 30 comprimidos, 5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC//Alu Nº de registo: xxxxxxx – 60 comprimidos, 5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC//Alu Nº de registo: xxxxxxx – 90 comprimidos, 5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC//Alu Perindopril TAD 10 mg comprimidos Nº de registo: xxxxxxx – 10 comprimidos, 10 mg, blisters de OPA/Alu/PVC//Alu Nº de registo: 5830435 – 30 comprimidos, 10 mg, blisters de OPA/Alu/PVC//Alu Nº de registo: xxxxxxx – 60 comprimidos, 10 mg, blisters de OPA/Alu/PVC//Alu 05-02-2022 Nº de registo: xxxxxxx – 90 comprimidos, 10 mg, blisters de OPA/Alu/PVC//Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 5 de fevereiro de 2022.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Fevereiro de 2022.