Perindopril Teva MG

09-06-2022

1. NOME DO MEDICAMENTO

Perindopril Teva, 5 mg, comprimidos revestidos por película Perindopril Teva, 10 mg, comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Perindopril, tosilato

Perindopril Teva, 5 mg, comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 3,408 mg de perindopril equivalente a 5 mg de perindopril tosilato convertido in situ em perindopril sódico. Excipiente com efeito conhecido: Cada comprimido revestido por película contém 71,962 mg de lactose mohohidratada. Perindopril Teva, 10 mg, comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 6,816 mg de perindopril equivalente a 10 mg de perindopril tosilato convertido in situ em perindopril sódico. Excipiente com efeito conhecido: Cada comprimido revestido por película contém 143,924 mg de lactose mohohidratada. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película

Perindopril Teva, 5 mg, comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película verde-claros, em forma de cápsula, biconvexos, com aproximadamente 4 mm de largura e 8 mm de comprimento, com a marcação “T” num dos lados e lisos no outro lado, com linhas de quebra em ambos os bordos. O comprimido pode ser dividido em doses iguais. Perindopril Teva, 10 mg, comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película verdes, redondos, biconvexos, com aproximadamente 8 mm de diâmetro, com as marcações “10” num dos lados e “T” no outro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Na hipertensão Tratamento da hipertensão. 09-06-2022

(Perindopril Teva, 5 mg apenas) Na insuficiência cardíaca Tratamento da insuficiência cardíaca sintomática. Doença arterial coronária estável Redução do risco de eventos cardíacos em doentes com história de enfarte do miocárdio e/ou revascularização.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do doente (ver secção 4.4) e a resposta da pressão arterial.

Hipertensão: Perindopril Teva pode ser utilizado em monoterapia ou em associação com outras classes de anti-hipertensores (ver secções 4.3, 4.5 e 5.1). A dose inicial recomendada é de 5 mg administrados uma vez por dia, de manhã. Nos doentes com um sistema renina-angiotensina-aldosterona fortemente ativado (em particular com hipertensão renovascular, depleção de sal e/ou volume, descompensação cardíaca ou hipertensão grave) poderá registar-se uma descida excessiva da pressão arterial após a dose inicial. Nestes doentes, recomenda-se uma dose inicial de 2,5 mg, devendo iniciar-se a terapêutica sob vigilância médica. A dose pode ser aumentada para 10 mg, uma vez por dia, após um mês de tratamento. Poderá ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapêutica com perindopril; esta situação é mais provável em doentes que estejam a ser tratados concomitantemente com diuréticos. Assim, recomenda-se precaução uma vez que estes doentes podem apresentar depleção de volume e/ou sal. Se possível, o tratamento com o diurético deverá ser interrompido 2 a 3 dias antes do início da terapêutica com Perindopril Teva (ver secção 4.4). Nos doentes hipertensos em que o diurético não possa ser descontinuado, a terapêutica com Perindopril Teva deverá ser iniciada com uma dose de 2,5 mg. Deverá proceder-se à monitorização da função renal e dos níveis de potássio sérico. A posologia subsequente de Perindopril Teva deverá ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial. Se necessário, poderá reiniciar-se a terapêutica com o diurético. Nos doentes idosos, o tratamento deverá ser iniciado com uma dose de 2,5 mg, que poderá ser progressivamente aumentada para 5 mg após 1 mês de tratamento e depois para 10 mg, se necessário, dependendo da função renal (ver quadro abaixo). (Perindopril Teva, 5 mg apenas) 09-06-2022

Insuficiência cardíaca sintomática: Recomenda-se que o tratamento com Perindopril Teva, geralmente associado a um diurético não poupador de potássio e/ou digoxina e/ou um betabloqueante, seja iniciado sob rigorosa vigilância médica, na dose inicial recomendada de 2,5 mg, administrada de manhã. Esta dose pode ser aumentada após 2 semanas para 5 mg uma vez por dia, se tolerada. O ajustamento da dose deve ser baseado na resposta clínica individual do doente. Em doentes com insuficiência cardíaca grave e noutros doentes considerados de alto risco (doentes com compromisso da função renal e tendência para alterações eletrolíticas, doentes em tratamento simultâneo com diuréticos e/ou agentes vasodilatadores), o tratamento deve ser iniciado sob cuidadosa vigilância (ver secção 4.4). Nos doentes com risco elevado de hipotensão sintomática, por exemplo doentes com depleção salina com ou sem hiponatremia, doentes com hipovolemia ou doentes que tenham sido submetidos a uma terapêutica diurética forte, devem ter estas condições corrigidas, se possível antes da instituição da terapêutica com Perindopril Teva. Deve efectuar-se uma monitorização rigorosa da pressão arterial, função renal e níveis de potássio séricoantes e durante o tratamento com Perindopril Teva (ver secção 4.4). Doença arterial coronária estável: Perindopril Teva deve ser iniciado com uma dose de 5 mg uma vez por dia durante 2 semanas e depois, dependendo da função renal e desde que a dose de 5 mg seja bem tolerada, aumentado para 10 mg uma vez por dia.

Idosos Os doentes idosos devem tomar 2,5 mg uma vez por dia durante 1 semana, seguido de 5 mg uma vez por dia na semana seguinte, antes de aumentar a dose para 10 mg uma vez por dia, dependendo da função renal (ver Tabela 1 “Ajustamento posológico no compromisso renal”). A dose só deve ser aumentada se a dose inferior for bem tolerada. Populações especiais Doentes com compromisso renal: A posologia em doentes com compromisso renal deve basear-se na depuração da creatinina, de acordo com a tabela 1 a seguir: Tabela 1: Ajustamento posológico no compromisso renal Depuração da creatinina (ml/min) Dose recomendada ClCR ≥60 5 mg por dia 30 < ClCR < 60 2,5 mg por dia 15 < ClCR < 30 2,5 mg dia sim dia não Doentes em hemodiálise* ClCR <15 2,5 mg no dia da diálise * O perindoprilato é dialisável a 70 ml/ min. 09-06-2022

Nos doentes em hemodiálise, a dose deve ser tomada após diálise. Doentes com compromisso hepático Não é necessário efetuar qualquer ajustamento posológico em doentes com afeção hepática (ver secções 4.4 e 5.2). População pediátrica A eficácia e segurança de perindopril em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.1, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica. Portanto, o uso em crianças e adolescentes não é recomendado. Modo de administração Via oral. Perindopril Teva é recomendado ser tomado uma vez por dia, de manhã, antes de uma refeição.

4.3. Contraindicações

- Hipersensibilidade à substância activa, a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou a qualquer outro inibidor da ECA; - Antecedentes de angioedema associado a uma terapêutica prévia com inibidores da ECA (ver secção 4.4); - Angioedema hereditário ou idiopático; - Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6). O uso concomitante de Perindopril Teva com medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1). - No uso concomitante com sacubitril / valsartan. O perindopril não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver também secções

4.4. e 4.5).

- Tratamentos extracorporais que conduzam ao contato do sangue com superfícies eletrizadas negativamente (ver secção 4.5) - Estenose bilateral significativa da artéria renal ou estenose da artéria para o único rim funcional (ver secção 4.4).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Doença arterial coronária estável Se durante o primeiro mês de tratamento com perindopril ocorrer um episódio de angina de peito instável (grave ou não), deve ser feita uma cuidadosa avaliação do benefício/risco, antes da continuação do tratamento. Hipotensão Os inibidores da ECA podem causar diminuição da pressão arterial. Raramente observa-se hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada, sendo a sua ocorrência mais provável em doentes com depleção de volume, por 09-06-2022

exemplo por terapêutica diurética, dieta com restrição em sal, diálise, diarreia ou vómitos, ou com hipertensão grave renina-dependente (ver secções 4.5 e 4.8). Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática, com ou sem insuficiência renal associada, foi observada hipotensão sintomática. A ocorrência deste efeito é mais provável em doentes com insuficiência cardíaca mais grave, que se reflete na utilização de doses elevadas de diuréticos da ansa, hiponatremia ou insuficiência renal funcional. Nos doentes com risco elevado de hipotensão sintomática, o início da terapêutica e o ajustamento posológico devem ser rigorosamente monitorizados (ver secções 4.2 e 4.8). As mesmas considerações aplicam-se aos doentes com isquémia cardíaca ou doença cerebrovascular, nos quais uma descida excessiva da pressão arterial pode provocar um enfarte do miocárdio ou um acidente cerebrovascular. Se ocorrer hipotensão o doente deve ser deitado de costas e, se necessário, deve receber por via intravenosa uma perfusão de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%). Uma resposta hipotensora transitória não é uma contraindicação para doses futuras, que podem ser administradas sem dificuldade logo que a pressão arterial tenha aumentado após expansão do volume. Em alguns doentes com insuficiência cardíaca congestiva e pressão arterial normal ou baixa pode ocorrer uma descida adicional da pressão arterial com perindopril. Este efeito é previsível e não é, normalmente, motivo para interromper o tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática pode ser necessária a redução da dose ou a interrupção do tratamento com Perindopril Teva. Estenose da aorta e da válvula mitral/ cardiomiopatia hipertrófica Como com outros inibidores da ECA, Perindopril Teva deve ser administrado com precaução a doentes com estenose da válvula mitral e obstrução do fluxo do ventrículo esquerdo tal como estenose da aorta ou cardiomiopatia hipertrófica. Compromisso renal Em caso de compromisso renal (depuração da creatinina < 60 ml/min) a posologia inicial de perindopril deve ser ajustada de acordo com os valores de depuração da creatinina do doente (ver secção 4.2), e a dose de manutenção de acordo com a resposta do doente ao tratamento. A monitorização periódica do potássio e da creatinina faz parte da prática médica normal nestes doentes (ver secção 4.8). Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática a hipotensão na sequência do início da terapêutica com inibidores da ECA pode provocar danos adicionais na função renal. Tem sido descrita, nesta situação, insuficiência renal aguda, normalmente reversível. Nalguns doentes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria em rim único tratados com inibidores da ECA, foram observados aumentos da ureia sanguínea e creatinina sérica, normalmente reversíveis com a descontinuação do tratamento. Este efeito é mais provável em doentes com insuficiência renal. Se estiver também presente uma hipertensão renovascular existe um risco aumentado de hipotensão grave e insuficiência renal. Nestes doentes o tratamento deve começar sob rigorosa vigilância médica com doses baixas e cuidadosos aumentos posológicos. Uma vez que o tratamento com diuréticos pode contribuir para os efeitos acima mencionados, estes devem ser descontinuados e a função renal deve ser monitorizada durante as primeiras semanas de tratamento com Perindopril Teva. 09-06-2022

Alguns doentes hipertensos, sem doença vascular renal preexistente aparente, apresentaram aumentos da ureia sanguínea e da creatinina sérica, normalmente ligeiros e transitórios, especialmente quando o perindopril foi administrado concomitantemente com um diurético. A ocorrência deste efeito é mais provável em doentes com compromisso renal preexistente. Pode ser necessária a redução da posologia e/ou a descontinuação do diurético e/ou do Perindopril Teva. Doentes hemodialisados Foram referidas reações do tipo anafilático em doentes dialisados com membranas de alto fluxo e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA. Nestes doentes deve considerar-se o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou um medicamento de uma classe anti-hipertensora diferente. Transplante renal Não existe experiência no que se refere à administração de perindopril em doentes com um transplante renal recente. Hipertensão renovascular Existe um risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal, quando o doente com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria para o único rim funcional é tratado com inibidores da ECA (ver secção 4.3). O tratamento com diuréticos pode ser um fator contributivo. A perda da função renal pode ocorrer apenas com alterações menores na creatinina sérica, mesmo em doentes com estenose unilateral da artéria renal. Hipersensibilidade/angioedema Foi notificado raramente em doentes tratados com um inibidor da ECA, incluindo o perindopril, angioedema da face, das extremidades, dos lábios, das mucosas, da língua, da glote e/ou da laringe (ver secção 4.8). Isto pode acontecer em qualquer altura durante o tratamento. Nestes casos o perindopril deve ser imediatamente interrompido e iniciada monitorização adequada até ao completo desaparecimento dos sintomas. Quando o edema só atinge a face e os lábios, a evolução é geralmente benigna, regredindo sem tratamento, apesar dos anti-histamínicos serem úteis no alívio dos sintomas. O angioedema associado a um edema da laringe pode ser fatal. Quando atinge a língua, a glote ou a laringe pode provocar uma obstrução das vias aéreas, devendo ser administrado rapidamente um tratamento de emergência que pode incluir a administração de uma solução de adrenalina e/ou a manutenção da ventilação do doente. O doente deve permanecer sob vigilância médica rigorosa até à completa resolução dos sintomas. Os doentes com história de angioedema não associado à terapêutica com um inibidor da ECA podem ter um risco aumentado de angioedema quando tratados com um inibidor da ECA (ver secção 4.3). Raramente foram reportados casos de angioedema intestinal em doentes tratados com inibidores ECA. Estes doentes apresentam dor abdominal (com ou sem náuseas ou vómitos); em alguns casos não houve qualquer angioedema da face prévio e os níveis da esterase C-1 eram normais. O angioedema foi diagnosticado por métodos como TAC abdominal, ultrasonografia ou durante a cirurgia e os sintomas desapareceram após a interrupção do inibidor ECA. O angioedema intestinal deve ser 09-06-2022

incluído no diagnóstico diferencial de doentes que tomem inibidores ECA e apresentem dor abdominal. A combinação de perindopril com sacubitril / valsartan é contraindicado devido ao aumento do risco de angioedema (ver secção 4.3). O sacubitril / valsartan não deve ser iniciado até 36 horas após a toma da última dose da terapia com perindopril. Se o tratamento com sacubitril / valsartan é terminado, o tratamento com perindopril não deve ser iniciado até 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver secções 4.3 e 4.5). O uso concomitante de inibidores da ECA com inibidores de NEP (por exemplo racecadotril), inibidores mTOR (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus) e gliptinas (por exemplo linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pode levar a um aumento do risco de angioedema (por exemplo, inchaço das vias respiratórias ou língua, com ou sem insuficiência respiratória) (ver secção 4.5). Recomenda-se precaução ao iniciar o racecadotril, inibidores mTOR (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus) e gliptinas (por exemplo linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) num doente que já tome um inibidor da ECA. Reações do tipo anafilático durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) Raramente foram relatados casos de doentes que sofreram reações do tipo anafilático, com risco de vida, ao receberem inibidores da ECA durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano. Estas reações foram evitadas com a interrupção temporária da terapêutica com o inibidor da ECA antes de cada aférese. Reações anafiláticas durante a dessensibilização Doentes que tomaram inibidores da ECA durante tratamentos de dessensibilização (por exemplo com veneno de himenópteros) sofreram reações do tipo anafilático. Nos mesmos doentes, estas reações foram evitadas quando os inibidores da ECA foram interrompidos temporariamente; no entanto reapareceram após readministração inadvertida. Insuficiência hepática Os inibidores da ECA têm sido associados raramente a um síndroma que começa com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante e (por vezes) morte. O mecanismo deste síndroma não está esclarecido. Os doentes medicados com inibidores da ECA que desenvolvam icterícia ou elevação marcada das enzimas hepáticas devem descontinuar o tratamento com o inibidor da ECA e fazer seguimento médico apropriado (ver secção 4.8). Neutropenia/agranulocitose/trombocitopenia/anemia Foram notificados em doentes tratados com inibidores da ECA casos de neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia. Em doentes com função renal normal e sem outros fatores de risco, raramente ocorre neutropenia. O perindopril deve ser usado com precaução extrema nos doentes com doença vascular colagénica, terapêutica imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida ou com uma combinação destes fatores de risco, especialmente em caso de compromisso da função renal preexistente. Alguns destes doentes desenvolveram infeções graves, que momentaneamente não responderam à terapêutica antibiótica intensiva. Se o perindopril for usado nestes doentes, 09-06-2022

recomenda-se a monitorização periódica do hemograma (série branca) e os doentes devem ser instruídos na deteção de qualquer sinal precoce de infeção (por exemplo dores de garganta, febre). Raça Os inibidores da ECA causam uma taxa mais elevada de angioedema em doentes de raça negra do que em doentes de raça não negra. Tal como com outros inibidores da ECA, o perindopril pode ser menos eficaz na diminuição da pressão arterial em doentes de raça negra do que nos de raça não negra, possivelmente devido a uma maior prevalência de níveis baixos de renina na população hipertensa de raça negra. Tosse A tosse tem sido notificada com o uso de inibidores da ECA. Caracteristicamente, a tosse é não-produtiva, persistente e desaparece com a descontinuação do tratamento. A tosse induzida por um inibidor da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse. Cirurgia/Anestesia Em doentes submetidos a grande cirurgia ou durante a anestesia com medicamentos com potencial hipotensor, o perindopril pode bloquear a formação de angiotensina II secundária à libertação compensatória de renina. O tratamento deve ser interrompido um dia antes da cirurgia. Se ocorrer hipotensão e for considerado ser devida a este mecanismo, pode ser corrigida por expansão de volume. Hipercalemia Foram observadas elevações do potássio sérico em alguns doentes tratados com inibidores da ECA, incluindo perindopril, os inibidores da ECA podem causar hipercaliemia porque inibem a libertação de aldosterona. O efeito geralmente não é significativo em pacientes com função renal normal. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia incluem aqueles com insuficiência renal, piora da função renal, idade (> 70 anos), diabetes mellitus, eventos intercorrentes, em particular desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio. por exemplo, espironolactona, eplerenona, triantereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos de sal contendo potássio; ou aqueles pacientes que tomam outros medicamentos associados a aumentos no potássio sérico (por exemplo, heparina, cotrimoxazol também conhecido como trimetoprima/sulfametoxazol) e especialmente antagonistas da aldosterona ou bloqueadores dos receptores da angiotensina. O uso de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, particularmente em pacientes com insuficiência renal, pode levar a um aumento significativo do potássio sérico. A hipercalemia pode causar arritmias graves, às vezes fatais. Os diuréticos poupadores de potássio e os bloqueadores dos receptores da angiotensina devem ser usados com cautela em pacientes recebendo inibidores da ECA, e o potássio sérico e a função renal devem ser monitorados. Se o uso concomitante dos agentes acima mencionados for considerado apropriado, eles devem ser usados com cautela e com monitoramento frequente do potássio sérico (ver seção 4.5). 09-06-2022

Doentes diabéticos Em doentes diabéticos tratados com antidiabéticos orais ou insulina, o controlo da glicemia deve ser rigorosamente monitorizado durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA (ver secção 4.5). Lítio A combinação de lítio e perindopril não é geralmente recomendada (ver secção 4.5). Medicamentos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio A combinação de perindopril e medicamentos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio não é geralmente recomendada (ver secção 4.5). Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções

4.5. e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Aldosteronismo primário Doentes com hiperaldosteronismo primário usualmente não respondem a medicamentos anti-hipertensores o uso deste medicamento não é recomendado. Gravidez Os inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com inibidores da ECA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada uma terapêutica alternativa (ver secção 4.3 e 4.6). . Excipientes: Lactose Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. Sódio 09-06-2022

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3,

4.4. e 5.1).

Fármacos que aumentam o risco de angioedema O uso concomitante de inibidores da ECA com sacubitril / valsartan é contraindicado, uma vez que aumenta o risco de angioedema (ver secções 4.3 e 4.4). Sacubitril/valsartana não deve ser iniciado até 36 horas após a administração da última dose da terapia com perindopril. A terapêutica com perindopril não deve ser iniciada até 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartan (ver secções 4.3 e 4.4). O uso concomitante de inibidores da ECA com racecadotril, inibidores mTOR (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus) e gliptinas (por exemplo linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) podem levar a um aumento do risco de angioedema (ver secção 4.4).

Medicamentos que induzem hipercaliemia Embora o potássio sérico geralmente permaneça dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercalemia em alguns pacientes tratados com perindopril. Alguns medicamentos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercaliemia: aliscireno, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno ou amilorida), inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II, AINEs, heparinas, medicamentos imunossupressores tal como ciclosporina ou tacrolímus, trimetroprim

e cotrimoxazol (trimetoprim / sulfametoxazol), pois sabe-se que o trimetoprim atua como um diurético poupador de potássio como o amilorida. A combinação destes medicamentos aumenta o risco de hipercaliemia. Assim, a combinação de perindopril com os fármacos acima mencionados não é recomendada. Se a utilização concomitante for indicada, devem ser utilizados com precaução e monitorizar frequentemente o potássio sérico.

Uso concomitante contraindicado (ver secção 4.3) Aliscireno Em doentes diabéticos ou com compromisso renal, o risco de hipercaliemia, agravamento da função renal e a morbilidade e mortalidade cardiovasculares aumentam. Tratamentos extracorporais 09-06-2022

Tratamentos extracorporais que conduzam ao contato do sangue com superfícies eletrizadas negativamente, tal como diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo, membranas de poliacrilonitrilo) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano devido ao aumento do risco de reações anafilactoides graves (ver secção 4.3). Se for necessário algum destes tratamentos, deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou de uma classe diferente de medicamento anti-hipertensivo.

Uso concomitante não recomendado (ver secção 4.4) Terapia concomitante com inibidor da ECA e bloqueador do recetor da angiotensina Tem sido relatado na literatura que, em doentes com doença aterosclerótica estabilizada, insuficiência cardíaca, ou diabetes com lesão de órgãos alvo, a terapêutica concomitante com inibidor da ECA e bloqueador do recetor de angiotensina está associada ao aumento da frequência de hipotensão, síncope, hipercaliemia e agravamento da função renal (incluindo insuficiência renal aguda), quando comparada com a utilização de apenas um medicamento que atua no sistema renina-angiotensina-aldosterona. O bloqueio duplo (por ex., através da combinação de um inibidor da ECA com um antagonista do recetor da angiotensina II) deve ser limitado a casos definidos individualmente, com monitorização rigorosa da função renal, níveis de potássio e pressão arterial. Extramustina Risco de aumento de efeitos adversos, como edema angioneurótico (angioedema).

Diuréticos poupadores de potássio (por ex. triamtereno, amilorida,…) , potássio (sais): Hipercaliemia (potencialmente letal), especialmente em associação com compromisso renal (efeitos hipercaliemicos aditivos). A combinação de perindopril com os fármacos acima mencionados não é recomendada (ver secção 4.4). Se o uso simultâneo for, ainda assim, indicado, estes deverão ser utilizados com precaução e sob monitorização frequente dos níveis de potássio sérico. Para utilizar a espironolactona na insuficiência cardíaca, ver abaixo. Lítio Durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas e toxicidade do lítio. A utilização de perindopril com lítio não é recomendada, mas se a associação for necessária, deve ser feita uma cuidadosa monitorização dos níveis séricos do lítio (ver secção 4.4) Uso concomitante que requer cuidados especiais Agentes antidiabéticos ( insulinas, agentes hipoglicemiantes orais) Estudos epidemiológicos sugerem que a administração concomitante de inibidores da ACE e antidiabéticos (insulinas, hipoglicemiantes orais) pode aumentar o efeito hipoglicemiante com risco de hipoglicemia. A ocorrência deste efeito é mais provável durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em doentes com insuficiência renal. Baclofeno 09-06-2022

Efeito anti-hipertensor aumentado. Monitorizar a pressão arterial e adaptar a dose do anti-hipertensor, se necessário. Diuréticos não poupadores de potássio Em doentes a tomar diuréticos e especialmente nos que têm depleção de volume e/ou de sal, pode ocorrer uma excessiva redução da pressão arterial após o início da terapêutica com um inibidor da ECA. A possibilidade de efeitos hipotensores pode ser reduzida pela descontinuação do diurético, aumento da volemia ou pela toma de sal antes do início da terapêutica que deve ser iniciada com doses baixas e aumento progressivo de perindopril. Na hipertensão arterial, quando um tratamento prévio com diurético possa ter causado depleção de sal/volume, ou o diurético é descontinuado antes de se iniciar o tratamento com um inibidor da ECA, neste caso um diurético não poupador de potássio pode ser posteriormente reintroduzido, ou o inibidor da ECA deve ser iniciado com uma dosagem baixa e aumentando progressivamente. Na insuficiência cardíaca congestiva tratada com diuréticos, o inibidor da ECA deve ser iniciado com uma dosagem muito baixa, possivelmente após a redução da dosagem do diurético não poupador de potássio associado. Em todos os casos, a função renal (níveis de creatinina) deve ser monitorizada durante as primeiras semanas de terapia com um inibidor da ECA. Diuréticos poupadores de potássio (eplerenona, espironolactona) Com a eplerenona ou espironolactona em doses entre os 12,5 mg e os 50 mg por dia e com dose baixas de inibidores da ECA: No tratamento da insuficiência cardíaca de classe II-IV (NYHA), com uma fração de ejeção <40%, e tratada previamente com inibidores da ECA e diuréticos da ansa, existe um risco de hipercaliemia, potencialmente fatal, especialmente em caso de não observância das recomendações de prescrição desta combinação. Antes de iniciar a combinação, verificar a ausência de hipercaliemia e compromisso renal. A monitorização rigorosa da caliemia e da creatinemia é recomendada no primeiro mês de tratamento, inicialmente uma vez por semana e depois mensalmente. Anti-inflamatórios não esteroides (AINE), incluindo ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/dia Quando inibidores da ECA são tomados simultaneamente com os anti inflamatórios não esteroides (exemplo ácido acetilsalicílico na dosagem de anti-inflamatório, inibidores da COX-2 e AINEs não seletivos) pode ocorrer uma atenuação do efeito anti-hipertensor. O uso concomitante de AINE e inibidores da ECA pode originar um aumento do risco de deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda e um aumento do potássio sérico, especialmente em doentes com insuficiência renal preexistente. Esta combinação deve ser administrada com cuidado, especialmente nos idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e a monitorização da função renal deve ser realizada após o início da terapêutica concomitante, e depois periodicamente. Uso concomitante que requer alguns cuidados Anti-hipertensores e vasodilatadores O uso concomitante destes medicamentos pode aumentar o efeito hipotensor do perindopril. A utilização concomitante de nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores pode reduzir ainda mais a pressão arterial. 09-06-2022

Antidepressivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos A utilização concomitante de certos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA pode provocar uma redução acrescida da pressão arterial (ver secção 4.4). Simpaticomiméticos Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensores dos inibidores da ECA.

Ouro Foram reportadas, raramente, reações nitritoides (sintomas que incluem rubor facial, náuseas, vómitos e hipotensão) em doentes com uma terapêutica concomitante de ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e inibidores da ECA, incluindo perindopril.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez A administração de inibidores da ECA não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4.). A administração de inibidores da ECA está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4.). A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. A menos que a manutenção do tratamento com inibidores da ECA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa. A exposição ao IECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3.). No caso da exposição ao IECA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a IECA devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3. e 4.4.). Aleitamento Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de perindopril durante o aleitamento, a terapêutica com perindopril não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja estabelecido, particularmente em recém-nascidos e pré termo. Fertilidade Não houve efeito sobre o desempenho reprodutivo ou na fertilidade. 09-06-2022

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O perindopril não tem influência direta na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, mas em alguns doentes podem aparecer reações individuais relacionadas com a diminuição da pressão arterial, especialmente no início do tratamento ou em associação com outro anti-hipertensor. Assim, a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas pode ser comprometida.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança de perindopril é consistente com o perfil de segurança dos inibidores da ECA: Os eventos adversos mais frequentes, notificados nos ensaios clínicos e observados com o perindopril são: tonturas, cefaleias, parestesias, vertigens, alterações visuais, acufenos, hipotensão, tosse, dispneia, dor abdominal, obstipação, diarreia, disgeusia, dispepsia, náusea, vómitos, prurido, erupção cutânea, cãibra muscular, e astenia. Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados durante os ensaios clínicos e/ou após a comercialização de perindopril e classificados com a seguinte frequência: Muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); muito raros (< 1/10 000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

MedDRA Classes de sistemas de Efeitos indesejáveis Frequência órgãos Eosinofilia Pouco frequente* Agranulocitose ou pancitopenia Muito rara Diminuição na hemoglobina e Muito rara Doenças do sangue e hematócrito do sistema linfático Leucopenia/neutropenia Muito rara Anemia hemolítica em doentes com deficiência congénita de G-6PDH (ver Muito rara secção 4.4) Trombocitopenia Muito rara Doenças endócrinas Síndrome de secreção inadequada de Rara hormona antidiurética (SIADH) Hipoglicémia (ver secções 4.4 e 4.5) Pouco Doenças do hipercaliemia, reversível com a frequente* Pouco metabolismo e da descontinuação (ver seção 4.4) frequente* nutrição Pouco Hiponatrémia frequente* Perturbações do foro Depressão Pouco psiquiátrico frequente* 09-06-2022

MedDRA Classes de sistemas de Efeitos indesejáveis Frequência órgãos Alterações do humor Pouco frequente Perturbações do sono Pouco frequente Tontura Frequente Cefaleias Frequente Parestesia Frequente Doenças do sistema Vertigem Frequente nervoso Pouco Sonolência frequente* Síncope Pouco frequente* Confusão Muito rara Afeções oculares Distúrbios da visão Frequente Afeções do ouvido e do Zumbidos Frequente labirinto Palpitações Pouco frequente* Taquicardia Pouco frequente* Cardiopatias Angina de peito (ver secção 4.4) Muito rara Arritmias Muito rara Enfarte do miocárdio possivelmente secundário à excessiva hipotensão em Muito rara doentes de alto risco (ver secção 4.4) Hipotenção (e efeitos relacionados com Frequente hipotensão) Vasculite Pouco frequente* Vasculopatias Afrontamentos Rara* AVC possivelmente secundário à excessiva hipotensão em doentes de alto Muito rara risco (ver secção 4.4) fenómeno de Raynaud’s Desconhecida Tosse Frequente Doenças respiratórias, Dispneia Frequente torácicas e do Broncospasmo Pouco frequente mediastino Pneumonia eosinófila Muito rara Rinite Muito rara Doenças Desconforto abdominal Frequente gastrointestinais Obstipação Frequente Diarreia Frequente 09-06-2022

MedDRA Classes de sistemas de Efeitos indesejáveis Frequência órgãos Disgueusia Frequente Dispepsia Frequente Nauseas Frequente Vómitos Frequente Xerostomia Pouco frequente Pancreatite Muito rara Afeções hepatobiliares Hepatite secção 4.4) citolítica ou colestática (ver Muito rara Prurido Frequente Eritema Frequente Urticária (ver secção 4.4) Pouco frequente Angioedema da face, extremidades, lábios, mucosas, língua, glote e/ou Pouco frequente laringe (ver secção 4.4) Afeções dos tecidos Pouco cutâneos e Reações de fotossensibilidade frequente* subcutâneas Pouco Penfigoide frequente* Hiperidrose Pouco frequente Agravamento da psoríase Rara* Eritema multiforme Muito rara Cãibras musculares Frequente Afeções Pouco musculoesqueléticas e Artralgia frequente* dos tecidos conjuntivos Pouco Mialgia frequente* Doenças renais e Insuficiência renal Pouco frequente urinárias Insuficiência renal aguda Rara Anúria/Oligúria Rara* Doenças dos órgãos Disfunção erétil Pouco frequente genitais e da mama Astenia Frequente Dor no peito Pouco frequente* Perturbações gerais e Mal-estar Pouco alterações no local de frequente* administração Edema periférico Pouco frequente* Pirexia Pouco frequente* Exames Pouco complementares de Aumento da ureia sanguínea frequente* diagnóstico Aumento da creatinina plasmática Pouco frequente* 09-06-2022

MedDRA Classes de sistemas de Efeitos indesejáveis Frequência órgãos Aumento da bilirrubina sanguínea Rara Aumento das enzimas hepáticas Rara Complicações de intervenções Pouco relacionadas com Desmaio frequente* lesões e intoxicações * Frequência calculada a partir de ensaios clínicos para efeitos indesejáveis detectados a partir de notificação espontânea

Ensaios clínicos: Durante o período aleatório do estudo EUROPA só foram recolhidos os eventos adversos graves. Poucos doentes sofreram eventos adversos graves: 16 (0,3%) dos 6 122 doentes tratados com perindopril e 12 (0,2%) dos 6107 doentes tratados com placebo. Nos doentes tratados com perindopril, foi observada hipotensão em 6 doentes, angioedema em 3 doentes e paragem cardíaca súbita num doente. Foram excluídos mais doentes devido a tosse, hipotensão ou outro tipo de intolerância tratados com perindopril (6,0% (n=366)) do que com placebo (2,1% (n=129)). Notificação de suspeitas de reacções adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do INFARMED, I.P . . Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) Ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Os dados disponíveis sobre a sobredosagem no Homem são limitados. Os sintomas associados a uma sobredosagem com inibidores da ECA podem incluir hipotensão, choque circulatório, alterações eletrolíticas, falência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas, ansiedade e tosse. O tratamento recomendado para a sobredosagem é a administração por perfusão intravenosa de uma solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%). Se ocorrer hipotensão o doente deve ser colocado em posição de choque. Se disponível, pode 09-06-2022

também ser considerado o tratamento por perfusão com angiotensina II e/ou catecolaminas por via intravenosa. O perindopril pode ser removido da circulação geral por hemodiálise (ver secção 4.4). Recomenda-se terapêutica com pacemaker em caso de bradicardia resistente à terapia. Os sinais vitais, eletrólitos no soro e concentrações de creatinina devem ser monitorizados permanentemente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 3.4.2.1 Aparelho Cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina angiotensina. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Código ATC:C09A A04 Mecanismo de acção O perindopril é um inibidor da enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II (Enzima de Conversão da Angiotensina - ECA). A enzima de conversão ou cinase é uma exopeptidase, que permite a conversão da angiotensina I na substância vasoconstritora, angiotensina II, provocando simultaneamente a degradação da substância vasodilatadora bradicinina num heptapéptido inativo. A inibição da ECA resulta numa redução da angiotensina II no plasma, que conduz ao aumento da atividade da renina plasmática (por inibição do “feedback” negativo sobre a libertação de renina) e à redução da secreção de aldosterona. Uma vez que a ECA inativa a bradicinina, a inibição da ECA também resulta numa atividade aumentada dos sistemas calicreíno-cinina circulantes e locais (ativando também o sistema prostaglandina). É possível que este mecanismo contribua para a ação hipotensora dos inibidores da ECA e seja parcialmente responsável por alguns dos seus efeitos secundários (por exemplo a tosse). O perindopril atua através do seu metabolito ativo, o perindoprilato. Os outros metabolitos não exercem um efeito inibitório da atividade da ECA in vitro. Eficácia clinica e segurança Hipertensão O perindopril é eficaz em todos os graus de hipertensão: ligeira, moderada, grave e observa-se uma redução das pressões arteriais sistólica e diastólica em decúbito e em posição ortostática. O perindopril reduz a resistência vascular periférica, conduzindo à redução da pressão arterial. Consequentemente, o fluxo sanguíneo periférico aumenta, sem exercer efeito na frequência cardíaca. Em regra o fluxo sanguíneo renal aumenta, enquanto a taxa de filtração glomerular (TFG) se mantém, normalmente, inalterada. A atividade anti-hipertensora é máxima entre 4 a 6 horas após uma dose única e mantém-se durante, pelo menos, 24 horas: os efeitos no vale são cerca de 87-100% dos efeitos máximos. 09-06-2022

A descida da pressão arterial ocorre rapidamente. Nos doentes que respondem à terapêutica, a normalização é atingida ao fim de um mês e mantém-se sem ocorrência de taquifilaxia. A interrupção do tratamento não provoca efeito “rebound”. O perindopril reduz a hipertrofia ventricular esquerda. No homem, foram confirmadas as propriedades vasodilatadoras do perindopril. Melhora a elasticidade dos grandes vasos arteriais e diminui o rácio média/lúmen das pequenas artérias. Uma terapêutica adjuvante com um diurético tiazídico origina sinergia de tipo aditivo. A associação de um inibidor da ECA a uma tiazida também diminui o risco de hipocaliemia induzida pelo tratamento diurético. Insuficiência cardíaca O perindopril reduz o trabalho cardíaco por uma diminuição na pré-carga e na pós-carga. Os estudos realizados em doentes com insuficiência cardíaca demonstraram: - diminuição das pressões de enchimento ventricular esquerda e direita, - redução da resistência vascular periférica total, - aumento do débito cardíaco e melhoria do índice cardíaco. Foi demonstrado em estudos comparativos que a primeira administração de 2,5 mg de perindopril arginina em doentes com insuficiência cardíaca ligeira a moderada não esteve associada a qualquer redução significativa da pressão arterial em comparação com o placebo. Doentes com doença arterial coronária estável O estudo EUROPA foi um estudo clínico multicêntrico, internacional, aleatório, com dupla ocultação e controlado por placebo que teve uma duração de 4 anos. Doze mil duzentos e dezoito (12 218) doentes com idades superiores a 18 anos foram aleatorizados: para perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril tosilato) (n=6 110) ou placebo (n=6 108). A população em estudo apresentava doença arterial coronária sem evidência de sinais clínicos de insuficiência cardíaca. No geral, 90% dos doentes tiveram um enfarte prévio do miocárdio e/ou uma revascularização coronária prévia. A maioria dos doentes recebeu a medicação em estudo além da terapêutica convencional incluindo inibidores plaquetários, agentes antidislipémicos e betabloqueadores. O principal critério de eficácia foi o composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e/ou paragem cardíaca com reanimação bem sucedida. O tratamento com perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril tosilato) uma vez por dia resultou numa significativa redução absoluta no “endpoint” primário de 1,9%, (redução do risco relativo de 20%, 95% IC[9,4; 28,6] - p<0,001). Em doentes com história de enfarte do miocárdio e/ou revascularização, foi observada uma redução absoluta de 2,2% correspondente a uma RRR de 22,4% 09-06-2022

(95% IC[12,0; 31,6]-p<0,001) no “endpoint” primário em comparação com o placebo. Informações do estudo clínico sobre duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II. O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética. Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo. População pediátrica A eficácia e segurança de perindopril em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foram estabelecidas. Num estudo clínico aberto, não comparativo em 62 crianças hipertensas com idades entre os 2 e 15 anos, com uma taxa de filtração glomerular > 30 ml/min/1,73 m2, os doentes receberam perindopril com uma dose média de 0,07 mg/Kg. A dose foi individualizada de acordo com o perfil do doente e a resposta da pressão arterial, até uma dose máxima de 0,135 mg/kg/dia. 59 doentes completaram o período de três meses, e 36 doentes completaram o período adicional do estudo, ou seja, foram seguidos pelo menos durante 24 meses (duração média do estudo: 44 meses). A pressão arterial sistólica e diastólica permaneceu estável desde da inclusão até à última avaliação em doentes previamente tratados com outros anti-hipertensores e diminuiu em doentes nunca tratados. Mais de 75% das crianças tinham a pressão arterial sistólica e diastólica abaixo do percentil 95 na sua última avaliação. A segurança foi consistente com o perfil de segurança conhecido do perindopril. 09-06-2022

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e o pico de concentração é atingido em 1 hora. A semivida plasmática do perindopril é de 1 hora. Perindopril é um pró-fármaco. 27% da dose de perindopril administrado atinge a circulação sanguínea como perindoprilato, o metabolito ativo. Além do perindoprilato ativo, o perindopril produz 5 metabolitos, todos inativos. O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas. Como a ingestão de alimentos diminui a transformação em perindoprilato, e consequentemente a sua biodisponibilidade, perindopril arginina deve ser administrado por via oral, numa toma diária única, antes da refeição. Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e a sua exposição plasmática. Distribuição O volume de distribuição é aproximadamente de 0,2 L/kg para a forma livre do perindoprilato. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima de conversão da angiotensina, mas é dependente da concentração. Eliminação O perindoprilato é eliminado na urina e a semivida terminal da fração livre é cerca de 17 horas, permitindo obter um estado de equilíbrio em 4 dias. População especial A eliminação do perindoprilato diminui nos doentes idosos, bem como nos doentes com insuficiência cardíaca e renal. No caso de insuficiência renal deve fazer-se uma adaptação da posologia, em função do grau de compromisso (depuração da creatinina). A depuração de diálise do perindoprilato é de 70 ml/min. As cinéticas do perindopril são modificadas nos doentes com cirrose: a depuração hepática da molécula-mãe é reduzida para metade. Contudo, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzido, e por conseguinte, não é necessária nenhuma adaptação de posologia (ver secções 4.2 e 4.4).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade crónica oral (ratos e macacos) o órgão atingido é o rim, com alterações reversíveis. Em estudos in vitro e in vivo não foi observada mutagenicidade. 09-06-2022

Os estudos de toxicidade reprodutiva (ratinhos, ratos, coelhos e macacos) não demonstraram sinais de embriotoxicidade ou teratogenicidade. Contudo, os inibidores da ECA, enquanto classe, têm demonstrado provocar efeitos adversos no desenvolvimento fetal, provocando morte fetal e efeitos congénitos em roedores e coelhos: foram observadas lesões renais e um aumento na mortalidade peri- e pós- natal. A fertilidade não foi prejudicada em ratos machos ou fêmeas. Não se observou carcinogenicidade em estudos a longo termo, em ratos e ratinhos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo: Lactose mono-hidratada Amido de milho Hidrogenocarbonato de sódio Amido de milho pré-gelatinizado Povidona (K30) Estearato de magnésio Película de revestimento: Álcool polivinílico parcialmente hidrolisado Dióxido de titânio E171 Macrogol 3350 Talco Carmim de indigo E132 Azul brilhante FCF E133 Óxido de ferro amarelo E172 Amarelo de quinoleína E104

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

28 meses Após abertura: usar até 100 dias após abertura

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e humidade. O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

5 mg: Recipiente branco para comprimidos em polipropileno, com doseador de saída de comprimidos em polietileno e tampa branca opaca contendo exsicante, contendo 10, 30, 60, 90, 90 (3x30), 100 ou 120 (2x60) comprimidos revestidos por película. 09-06-2022

10mg: Recipiente branco para comprimidos em polipropileno, com doseador de saída de comprimidos em polietileno e tampa branca opaca contendo exsicante, contendo 30, 60, 90, 90 (3x30), 100 ou 120 (2x60) comprimidos revestidos por película. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva Pharma – Produtos Farmacêuticos Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A, Piso 2 2740-245 Porto Salvo, Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo 5571930- 10 comprimidos revestidos por película, 5 mg N.º de registo 5570452- 30 comprimidos revestidos por película, 5 mg N.º de registo 5570460- 60 comprimidos revestidos por película, 5 mg N.º de registo 5570536- 30 comprimidos revestidos por película, 10 mg N.º de registo 5570544- 60 comprimidos revestidos por película, 10 mg

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO 04/07/2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

06-2022 de anemia hemolítica (ver secção 4.4). Doenças do metabolismo e da nutrição: Desconhecido: hipoglicemia (ver secções 4.4 e 4.5) Perturbações do foro psiquiátrico: Pouco frequentes: alterações do humor ou perturbações do sono Doenças do sistema nervoso: Frequentes: cefaleias, tontura, vertigem, parestesia Muito raras: confusão Afeções oculares: Frequentes: distúrbios da visão 09-06-2022

Afeções do ouvido e do labirinto: Frequentes: zumbidos Cardiopatias: Muito raras: arritmia, angina de peito e enfarte do miocárdio possivelmente secundário à excessiva hipotensão em doentes de alto risco (ver secção 4.4). Vasculopatias: Frequentes: hipotensão e efeitos relacionados com hipotensão Muito raras: AVC possivelmente secundário à excessiva hipotensão em doentes de alto risco (ver secção 4.4). Desconhecido: vasculite Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Frequentes: tosse, dispneia Pouco frequentes: broncospasmo Muito raras: pneumonia eosinófila, rinite Doenças gastrointestinais: Frequentes: náuseas, vómitos, desconforto abdominal, disgueusia, dispepsia, diarreia, obstipação Pouco frequentes: xerostomia Muito raras: pancreatite. Afeções hepatobiliares: Muito raras: hepatite citolítica ou colestática (ver secção 4.4). Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: Frequentes: eritema, prurido Pouco frequentes: angioedema da face, extremidades, lábios, mucosas, língua, glote e/ou laringe, urticária (ver secção 4.4). Muito raros: eritema multiforme Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Frequentes: cãibras musculares. Doenças renais e urinárias: Pouco frequentes: insuficiência renal Muito raras: insuficiência renal aguda Doenças dos órgãos genitais e da mama: Pouco frequentes: impotência Perturbações gerais e alterações no local de administração: Frequentes: astenia Pouco frequentes: sudação Exames complementares de diagnóstico: Podem ocorrer aumento dos valores da ureia sanguínea e da creatinina plasmática e hipercaliemia reversível com a descontinuação do tratamento, especialmente em 09-06-2022

presença de insuficiência renal, falência cardíaca grave e hipertensão renovascular, Raramente foi notificado aumento das enzimas hepáticas e da bilirrubina. Ensaios clínicos: Durante o período aleatório do estudo EUROPA só foram recolhidos os eventos adversos graves. Poucos doentes sofreram eventos adversos graves: 16 (0,3%) dos 6 122 doentes tratados com perindopril e 12 (0,2%) dos 6107 doentes tratados com placebo. Nos doentes tratados com perindopril, foi observada hipotensão em 6 doentes, angioedema em 3 doentes e paragem cardíaca súbita num doente. Foram excluídos mais doentes devido a tosse, hipotensão ou outra intolerância tratados com perindopril (6,0% (n=366)) do que com placebo (2,1% (n=129)).

4.9. Sobredosagem

Os dados disponíveis sobre a sobredosagem no Homem são limitados. Os sintomas associados a uma sobredosagem com inibidores da ECA podem incluir hipotensão, choque circulatório, alterações eletrolíticas, falência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas, ansiedade e tosse. O tratamento recomendado para a sobredosagem é a administração por perfusão intravenosa de uma solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%). Se ocorrer hipotensão o doente deve ser colocado em posição de choque. Se disponível, pode também ser considerado o tratamento por perfusão com angiotensina II e/ou catecolaminas por via intravenosa. O perindopril pode ser removido da circulação geral por hemodiálise (ver secção 4.4). Recomenda-se terapêutica com pacemaker em caso de bradicardia resistente à terapia. Os sinais vitais, eletrólitos no soro e concentrações de creatinina devem ser monitorizados permanentemente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 3.4.2.1 Aparelho Cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina angiotensina. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Código ATC:C09A A04 O perindopril é um inibidor do enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II (Enzima de Conversão da Angiotensina - ECA). A enzima de conversão ou cinase é uma exopeptidase, que permite a conversão da angiotensina I na substância vasoconstritora, angiotensina II, provocando simultaneamente a degradação da substância vasodilatadora bradicinina num heptapéptido inativo. A inibição da ECA resulta numa redução da angiotensina II no plasma, que conduz ao aumento da atividade da renina plasmática (por inibição do “feedback” negativo sobre a libertação de renina) e à redução da secreção de aldosterona. Uma vez que a ECA inativa a bradicinina, a inibição da ECA também resulta numa atividade aumentada dos sistemas calicreíno-cinina circulantes e locais (ativando também o sistema prostaglandina). É possível que este mecanismo contribua para a ação hipotensora dos inibidores da ECA e seja parcialmente responsável por alguns dos seus efeitos secundários (por exemplo a tosse). 09-06-2022

O perindopril atua através do seu metabolito ativo, o perindoprilato. Os outros metabolitos não exercem um efeito inibitório da atividade da ECA in vitro. Hipertensão O perindopril é eficaz em todos os graus de hipertensão: ligeira, moderada, grave e observa-se uma redução das pressões arteriais sistólica e diastólica em decúbito e em posição ortostática. O perindopril reduz a resistência vascular periférica, conduzindo à redução da pressão arterial. Consequentemente, o fluxo sanguíneo periférico aumenta, sem exercer efeito na frequência cardíaca. Em regra o fluxo sanguíneo renal aumenta, enquanto a taxa de filtração glomerular (TFG) se mantém, normalmente, inalterada. A atividade anti-hipertensora é máxima entre 4 a 6 horas após uma dose única e mantém-se durante, pelo menos, 24 horas: os efeitos no vale são cerca de 87-100% dos efeitos máximos. A descida da pressão arterial ocorre rapidamente. Nos doentes que respondem à terapêutica, a normalização é atingida ao fim de um mês e mantém-se sem ocorrência de taquifilaxia. A interrupção do tratamento não provoca efeito “rebound”. O perindopril reduz a hipertrofia ventricular esquerda. No homem, foram confirmadas as propriedades vasodilatadoras do perindopril. Melhora a elasticidade dos grandes vasos arteriais e diminui o rácio média/lúmen das pequenas artérias. Uma terapêutica adjuvante com um diurético tiazídico origina sinergia de tipo aditivo. A associação de um inibidor da ECA a uma tiazida também diminui o risco de hipocaliemia induzida pelo tratamento diurético. Insuficiência cardíaca O perindopril reduz o trabalho cardíaco por uma diminuição na pré-carga e na pós-carga. Os estudos realizados em doentes com insuficiência cardíaca demonstraram: - diminuição das pressões de enchimento ventricular esquerda e direita, - redução da resistência vascular periférica total, - aumento do débito cardíaco e melhoria do índice cardíaco. Foi demonstrado em estudos comparativos que a primeira administração de 2,5 mg de perindopril arginina em doentes com insuficiência cardíaca ligeira a moderada não esteve associada a qualquer redução significativa da pressão arterial em comparação com o placebo. Doentes com doença arterial coronária estável: O estudo EUROPA foi um estudo clínico multicêntrico, internacional, aleatório, com dupla ocultação e controlado por placebo que teve uma duração de 4 anos. 09-06-2022

Doze mil duzentos e dezoito (12 218) doentes com idades superiores a 18 anos foram aleatorizados: para perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril tosilato) (n=6 110) ou placebo (n=6 108). A população em estudo apresentava doença arterial coronária sem evidência de sinais clínicos de insuficiência cardíaca. No geral, 90% dos doentes tiveram um enfarte prévio do miocárdio e/ou uma revascularização coronária prévia. A maioria dos doentes recebeu a medicação em estudo além da terapêutica convencional incluindo inibidores plaquetários, agentes antidislipémicos e betabloqueadores. O principal critério de eficácia foi o composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e/ou paragem cardíaca com reanimação bem sucedida. O tratamento com perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril tosilato) uma vez por dia resultou numa significativa redução absoluta no “endpoint” primário de 1,9%, (redução do risco relativo de 20%, 95% IC[9,4; 28,6] - p<0,001). Em doentes com história de enfarte do miocárdio e/ou revascularização, foi observada uma redução absoluta de 2,2% correspondente a uma RRR de 22,4% (95% IC[12,0; 31,6]-p<0,001) no “endpoint” primário em comparação com o placebo.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e o pico de concentração é atingido em 1 hora. A semivida plasmática do perindopril é de 1 hora. Perindopril é um pró-fármaco. 27% da dose de perindopril administrado atinge a circulação sanguínea como perindoprilato, o metabolito ativo. Além do perindoprilato ativo, o perindopril produz 5 metabolitos, todos inativos. O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas. Como a ingestão de alimentos diminui a transformação em perindoprilato, e consequentemente a sua biodisponibilidade, perindopril arginina deve ser administrado por via oral, numa toma diária única, antes da refeição. Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e a sua exposição plasmática. O volume de distribuição é aproximadamente de 0,2 L/kg para a forma livre do perindoprilato. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima de conversão da angiotensina, mas é dependente da concentração. O perindoprilato é eliminado na urina e a semivida terminal da fração livre é cerca de 17 horas, permitindo obter um estado de equilíbrio em 4 dias. A eliminação do perindoprilato diminui nos doentes idosos, bem como nos doentes com insuficiência cardíaca e renal. No caso de insuficiência renal deve fazer-se uma adaptação da posologia, em função do grau de compromisso (depuração da creatinina). 09-06-2022

A depuração de diálise do perindoprilato é de 70 ml/min. As cinéticas do perindopril são modificadas nos doentes com cirrose: a depuração hepática da molécula-mãe é reduzida para metade. Contudo, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzido, e por conseguinte, não é necessária nenhuma adaptação de posologia (ver secções 4.2 e 4.4).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade crónica oral (ratos e macacos) o órgão atingido é o rim, com alterações reversíveis. Em estudos in vitro e in vivo não foi observada mutagenicidade. Os estudos de toxicidade reprodutiva (ratinhos, ratos, coelhos e macacos) não demonstraram sinais de embriotoxicidade ou teratogenicidade. Contudo, os inibidores da ECA, enquanto classe, têm demonstrado provocar efeitos adversos no desenvolvimento fetal, provocando morte fetal e efeitos congénitos em roedores e coelhos: foram observadas lesões renais e um aumento na mortalidade peri- e pós- natal. Não se observou carcinogenicidade em estudos a longo termo, em ratos e ratinhos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo: Lactose mono-hidratada Amido de milho Bicarbonato de sódio Amido de milho pré-gelificado Povidona (K30) Estearato de magnésio Película de revestimento: Álcool polivinílico parcialmente hidrolisado Dióxido de titânio E171 Macrogol 3350 Talco Laca de alumínio de indigotina (Perindopril Teva, 5 mg e 10 mg) FD & C azul No. 1, laca de alumínio (Perindopril Teva, 5 mg e 10 mg) Óxido de ferro amarelo E172 (Perindopril Teva, 5 mg e 10 mg) Laca de alumínio de amarelo de quinoleína (Perindopril Teva, 5 mg e 10 mg)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

09-06-2022

28 meses Após abertura: usar até 100 dias após abertura

6.4. Precauções especiais de conservação

Manter o frasco bem fechado para proteger da luz e humidade. O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Recipiente branco para comprimidos em polipropileno, com tampa branca opaca em polietileno contendo exsicante e com doseador de saída de comprimidos, contendo 30, 60, 90, 90 (3x30) ou 100 comprimidos revestidos por película. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva Pharma – Produtos Farmacêuticos Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A, Piso 2 2740-245 Porto Salvo, Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO