Pitavastatina Ciclum MG

RESUMO DAS CARATERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Pitavastatina Ciclum 1 mg comprimidos revestidos por película Pitavastatina Ciclum 2 mg comprimidos revestidos por película Pitavastatina Ciclum 4 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém pitavastatina cálcica, equivalente a 1 mg de pitavastatina.

Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido revestido por película contém 63,09 mg de lactose mono-hidratada. Cada comprimido revestido por película contém pitavastatina cálcica, equivalente a 2 mg de pitavastatina.

Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido revestido por película contém 126,17 mg de lactose mono-hidratada Cada comprimido revestido por película contém pitavastatina cálcica, equivalente a 4 mg de pitavastatina.

Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido revestido por película contém 252,34 mg de lactose mono-hidratada

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Pitavastatina Ciclum são comprimidos revestidos por película brancos, cilíndricos, biconvexos, não ranhurados, com a marcação “P1” de um dos lados. Pitavastatina Ciclum são comprimidos revestidos por película brancos, cilíndricos, biconvexos, não ranhurados, com a marcação “P2” de um dos lados. Pitavastatina Ciclum são comprimidos revestidos por película brancos, cilíndricos, biconvexos, com ranhura de um dos lados e com a marcação “P4” do outro lado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Pitavastatina Ciclum é indicado na redução dos níveis elevados de colesterol total (CT) e de colesterol-LDL (LDL-C), em adultos, adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 6 anos com hipercolesterolemia primária, incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica e dislipidemia combinada (mista), nos casos em que a resposta à dieta e a outras medidas não farmacológicas é inadequada.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Os doentes devem estar a seguir uma dieta para baixar o colesterol antes do tratamento. É importante que todos os doentes mantenham o controlo dietético durante o tratamento.

A dose inicial habitual é de 1 mg uma vez por dia. O ajuste da dose deve ser efetuado em intervalos de 4 semanas ou mais. As doses devem ser individualizadas de acordo com os níveis de LDL-C, o objetivo terapêutico e a resposta do doente. A dose diária máxima é de 4 mg.

Populações especiais

Idosos Não é necessário ajuste posológico em doentes com mais de 70 anos (ver secção 5.1 e 5.2).

Doentes com função renal comprometida Não é necessário fazer um ajuste posológico em caso de compromisso renal ligeiro, no entanto a pitavastatina deve ser utilizada com precaução. Os dados relativos à dose de 4 mg são limitados para todos os graus de compromisso da função renal. Desta forma, a dose de 4 mg deve ser utilizada APENAS sob vigilância rigorosa após ajuste gradual da dose. Nos doentes com compromisso renal grave, a dose de 4 mg não é recomendada (ver secções 4.4 e 5.2).

Doentes com função hepática ligeira a moderadamente comprometida A dose de 4 mg não é recomendada em doentes com função hepática ligeira a moderadamente comprometida. Deve administrar-se uma dose diária máxima de 2 mg associada a uma vigilância rigorosa (ver secção 4.4 e 5.2).

População pediátrica

Adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 6 anos A utilização de Pitavastatina Ciclum em crianças só deve ser efetuada por médicos com experiência no tratamento da hiperlipidemia e a progressão deve ser regularmente revista.

Em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, a dose inicial habitual é de 1 mg uma vez por dia. O ajuste da dose deve ser efetuado em intervalos de 4 semanas ou mais. As doses devem ser individualizadas de acordo com os níveis de LDL-C, o objetivo da terapêutica e a resposta do doente. Em crianças com 6 a 9 anos de idade, a dose diária máxima é de 2 mg. Em crianças com idade igual ou superior a 10 anos, a dose diária máxima é de 4 mg (ver secções 4.8, 5.1 e 5.2).

Crianças com idade inferior a 6 anos A segurança e eficácia de Pitavastatina Ciclum em crianças com idade inferior a 6 anos não foram estabelecidas e não existem dados disponíveis.

Modo de administração Apenas para uso oral e os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Pitavastatina Ciclum pode ser tomado a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. É desejável que o doente tome os comprimidos à mesma hora todos os dias. A terapêutica com estatinas é geralmente mais eficaz à noite devido ao ritmo circadiano do metabolismo lipídico.

Se uma criança ou adolescente não for capaz de engolir o comprimido, quando necessário, este poderá ser dissolvido num copo de água e tomado imediatamente. Para assegurar a exatidão posológica, deve utilizar-se um segundo volume de água para enxaguar o copo e engolir imediatamente. Os comprimidos não devem ser dissolvidos em sumos ácidos ou leite.

4.3. Contraindicações

- hipersensibilidade à substância ativa, a outras estatinas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. - compromisso hepático grave, doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicáveis das transaminases séricas (excedendo 3 vezes o limite superior do normal [LSN]) - miopatia - administração concomitante de ciclosporina - durante a gravidez, a amamentação e em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a tomar precauções contracetivas adequadas

4.4. Advertências e precauções de utilização

Efeitos musculares Tal como com outros inibidores da redutase da HMG-CoA (estatinas), existe um potencial para o desenvolvimento de mialgias, miopatia e, em casos raros, rabdomiólise. Deve pedir-se aos doentes que comuniquem quaisquer sintomas musculares. Os níveis de creatina quinase (CK) devem ser medidos em todos os doentes que comuniquem dores musculares, sensibilidade ou fraqueza muscular, especialmente se acompanhadas de sensação de mal-estar ou febre.

A creatina-cinase não deve ser medida após exercício físico intenso ou na presença de quaisquer outras causas prováveis de aumento da CK que possam interferir com a interpretação do resultado. Caso se detetem concentrações elevadas da CK (> 5x LSN), deve realizar-se uma análise de confirmação no prazo de 5 a 7 dias.

Houve relatos muito raros de uma miopatia necrotizante imunomediada (IMNM) durante ou após o tratamento com algumas estatinas. A IMNM é caracterizada clinicamente por fraqueza muscular proximal persistente e elevação da creatina quinase sérica, que persistem apesar da interrupção do tratamento com estatinas.

A pitavastatina não deve ser coadministrado com formulações sistémicas de ácido fusídico ou durante 7 dias após a interrupção do tratamento com ácido fusídico. Nos doentes em que a utilização de ácido fusídico sistémico seja considerada essencial, o tratamento com estatinas deverá ser descontinuado durante o tratamento com ácido fusídico. Houve relatos de rabdomiólise (incluindo alguns casos fatais) em doentes tratados com ácido fusídico e estatinas em associação (ver secção 4.5). O doente deve ser aconselhado a consultar imediatamente o médico se sentir quaisquer sintomas de fraqueza muscular, dor ou sensibilidade.

A terapêutica com estatinas pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico. Em circunstâncias excecionais, em que é necessário ácido fusídico sistémico prolongado, por exemplo, para o tratamento de infeções graves, a necessidade de coadministração de pitavastatina e ácido fusídico só deve ser considerada caso a caso e sob supervisão médica apertada.

Antes do tratamento Tal como com outras estatinas, a pitavastatina deve ser prescrita com precaução em doentes com fatores que predisponham para rabdomiólise. Os níveis de creatina quinase devem ser medidos, de forma a estabelecer uma linha de base de referência, nas seguintes situações: - compromisso renal - hipotiroidismo - antecedentes pessoais ou familiares de doenças musculares hereditárias - antecedentes de toxicidade muscular com um fibrato ou outra estatina - antecedentes de doença hepática ou abuso de álcool - doentes idosos (mais de 70 anos) com outros fatores de risco que predisponham para a rabdomiólise Nestas situações, recomenda-se a monitorização clínica e a ponderação do risco do tratamento relativamente ao eventual benefício. O tratamento com pitavastatina não deve ser iniciado se os níveis de CK estiverem acima de 5 x LSN.

Durante o tratamento Os doentes devem ser encorajados a comunicar imediatamente a ocorrência de dores musculares, fraqueza ou cãibras. Os níveis de creatina quinase devem ser medidos e o tratamento interrompido se estes estiverem elevados (> 5 x LSN). Deve considerar-se a interrupção do tratamento se os sintomas musculares forem graves, mesmo se os níveis de CK forem ≤ 5 x LSN. Caso os sintomas se resolvam e os níveis de CK voltem ao normal, pode ponderar-se a reintrodução de pitavastatina numa dose de 1 mg, com monitorização rigorosa.

Efeitos hepáticos Tal como com outras estatinas, a pitavastatina deve ser utilizada com precaução em doentes com antecedentes de doença hepática ou que ingerem regularmente quantidades excessivas de álcool. Devem realizar-se testes da função hepática antes do início do tratamento com pitavastatina e depois periodicamente durante o tratamento. O tratamento com pitavastatina deve ser descontinuado em doentes que apresentem um aumento persistente das transaminases séricas (ALT e AST) excedendo 3 x LSN.

Efeitos renais A pitavastatina deve ser utilizada com precaução em doentes com compromisso renal moderado ou grave. Os aumentos da dose só devem ser instituídos sob monitorização rigorosa. Nos casos de compromisso renal grave, a dose de 4 mg não é recomendada (ver secção 4.2).

Diabetes Mellitus Algumas evidências sugerem que as estatinas como uma classe, aumentam os níveis de glicose no sangue e, nalguns doentes, com elevado risco de diabetes futura, podem produzir um nível de hiperglicemia, onde o tratamento formal da diabetes é apropriado. Este risco, no entanto, é compensado pela redução no risco vascular com as estatinas e, portanto, não deve ser uma razão para a interrupção do tratamento com estatina. Os doentes em risco de hiperglicemia (glicemia de jejum 5,6 a 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos aumentados, hipertensão), devem ser monitorizados clínica e laboratorialmente de acordo com as guidelines nacionais. Contudo, não se observou qualquer sinal confirmado de um risco de diabetes com a pitavastatina quer nos estudos de farmacovigilância da segurança pós-comercialização ou em estudos prospetivos (ver secção 5.1).

Doença Pulmonar Intersticial Foram comunicados casos excecionais de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, especialmente na terapêutica a longo prazo (ver secção 4.8). Os sintomas manifestados podem incluir dispneia, tosse não-produtiva e deterioração do estado geral de saúde (cansaço, perda de peso e febre). Caso se suspeite que um doente desenvolveu doença pulmonar intersticial, a terapêutica com estatinas deve ser descontinuada.

População pediátrica Os dados existentes sobre o efeito a longo prazo no crescimento e maturação sexual em doentes pediátricos com idade igual ou superior a 6 anos, a tomar pitavastatina, são limitados. As adolescentes devem ser aconselhadas sobre as medidas contracetivas apropriadas durante o tratamento com pitavastatina (ver secção 4.3 e 4.6).

Outros efeitos Recomenda-se uma suspensão temporária de pitavastatina durante o tratamento com eritromicina, outros antibióticos macrólidos ou ácido fusídico (ver secção 4.5). A pitavastatina deve ser utilizada com precaução em doentes a tomar medicamentos que provocam miopatia (por exemplo, fibratos ou niacina, ver secção 4.5). Miastenia gravis/ miastenia ocular Em alguns casos, foi notificado que as estatinas induzem ou agravam miastenia grave ou miastenia ocular pré-existente (ver secção 4.8). [Nome do medicamento] deve ser descontinuado em caso de agravamento dos sintomas. Foram notificadas recidivas quando foi (re)administrada a mesma estatina ou uma estatina diferente.

Excipientes Os comprimidos contêm lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucosegalactose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

A pitavastatina é ativamente transportada para os hepatócitos humanos por diversos transportadores hepáticos (incluindo transportadores orgânicos aniónicos polipeptídicos (OATP)), os quais podem estar envolvidos nas seguintes interações.

Ciclosporina: A administração concomitante de uma dose única de ciclosporina com pitavastatina, no estado estacionário, resultou num aumento de 4,6 vezes da AUC da pitavastatina. Desconhece-se o efeito da ciclosporina no estado estacionário, nos níveis de pitavastatina, também no estado estacionário. A pitavastatina é contraindicada em doentes em tratamento com ciclosporina (ver secção 4.3).

Eritromicina: A administração concomitante de eritromicina com pitavastatina resultou num aumento de 2,8 vezes da AUC da pitavastatina. Recomenda-se uma suspensão temporária de pitavastatina durante o tratamento com eritromicina ou outros antibióticos macrólidos.

Gemfibrozil e outros fibratos: A utilização isolada de fibratos é, por vezes, associada a miopatia. A administração concomitante de fibratos com estatinas é ocasionalmente associada a um aumento na incidência de miopatia e rabdomiólise. A pitavastatina deve ser administrada com precaução quando utilizada simultaneamente com fibratos (ver secção 4.4). Em estudos de farmacocinética, a administração concomitante de pitavastatina com gemfibrozil resultou num aumento de 1,4 vezes da AUC da pitavastatina e com fenofibrato a AUC aumentou 1,2 vezes.

Niacina: Não foram efetuados estudos de interação entre pitavastatina e niacina. A utilização isolada de niacina tem sido associada a miopatia e rabdomiólise quando utilizada em monoterapia. Desta forma, a pitavastatina deve ser administrada com precaução quando utilizada concomitantemente com niacina.

Ácido fusídico: O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise pode ser aumentado pela administração concomitante de ácido fusídico sistémico com estatinas. O mecanismo desta interação (se é farmacodinâmico ou farmacocinético, ou ambos) é ainda desconhecido. Houve relatos de rabdomiólise (incluindo alguns casos fatais) em doentes tratados com esta associação. Se o tratamento com ácido fusídico sistémico for necessário, o tratamento com pitavastatina deve ser descontinuado durante o tratamento com ácido fusídico (ver secção 4.4).

Rifampicina: A administração concomitante de rifampicina com pitavastatina resultou num aumento de 1,3 vezes da AUC da pitavastatina devido a uma assimilação hepática reduzida.

Inibidores da protease: A administração concomitante com pitavastatina pode resultar em pequenas alterações da AUC da pitavastatina.

A Ezetimiba e o seu metabolito glucuronado inibem a absorção do colesterol dietético e biliar. A administração concomitante de pitavastatina não teve qualquer efeito na ezetimiba plasmática nem nas concentrações do metabolito glucuronado e a ezetimiba não teve qualquer impacto sobre as concentrações plasmáticas da pitavastatina.

Inibidores do CYP3A4: estudos de interação com itraconazol e sumo de toranja, inibidores conhecidos do CYP3A4, não tiveram qualquer efeito clinicamente significativo nas concentrações plasmáticas de pitavastatina.

A digoxina, um substrato conhecido da P-gp, não demonstrou interagir com pitavastatina. Durante a administração concomitante não ocorreu qualquer alteração significativa nas concentrações de pitavastatina ou digoxina.

Varfarina: A farmacocinética e a farmacodinâmica (International Normalized Ratio – INR e tempo de protrombina -TP) da varfarina, no estado estacionário, em voluntários saudáveis não foram afetadas pela administração concomitante diária de pitavastatina 4 mg e varfarina. No entanto, tal como com outras estatinas, os doentes a tomar varfarina devem ter os seus tempos de protrombina ou RIN monitorizados ao adicionar-se pitavastatina à sua terapêutica.

Glecaprevir e Pibrentasvir: A administração concomitante de inibidores da HMG-COA redutase e glecaprevir/pibrentasvir pode aumentar as concentrações plasmáticas do inibidor da HMG- COA redutase. A pitavastatina não foi estudada, mas é provável que ocorra a mesma interação. No início do tratamento com glecaprevir/pibrentasvir é recomendada a dose mais baixa de pitavastatina e é recomendada a monitorização clínica dos doentes que recebem essa associação.

População pediátrica Os estudos de interação medicamentosa só foram realizados em adultos. Desconhece-se a extensão das interações na população pediátrica.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez A pitavastatina é contraindicada durante a gravidez (ver secção 4.3). As mulheres com potencial para engravidar têm de tomar precauções contracetivas adequadas durante o tratamento com pitavastatina. Uma vez que o colesterol e outros produtos resultantes da biossíntese do colesterol são essenciais para o desenvolvimento do feto, o potencial risco de inibição da redutase da HMG-CoA excede a vantagem do tratamento durante a gravidez. Os estudos em animais mostraram evidência de toxicidade reprodutiva, mas sem potencial teratogénico (ver secção 5.3). Se a doente estiver a planear engravidar, o tratamento deve ser interrompido pelo menos um mês antes da conceção. Se uma doente engravidar durante a utilização de pitavastatina, o tratamento tem de ser imediatamente descontinuado.

Amamentação A pitavastatina é contraindicada durante a amamentação (ver secção 4.3). A pitavastatina é excretada no leite dos ratos fêmea. Desconhece-se se é excretada no leite humano.

Fertilidade Não existem dados em humanos sobre o efeito da pitavastatina na fertilidade. Verificou-se que a pitavastatina não teve efeitos adversos na fertilidade ou no desempenho reprodutivo em estudos com animais (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não existe qualquer padrão de acontecimentos adversos que sugira que os doentes a tomar pitavastatina terão qualquer diminuição da capacidade de conduzir e utilizar maquinaria perigosa. No entanto, deve ser tomada em consideração a existência de notificações de tonturas e sonolência durante o tratamento com pitavastatina.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança Em ensaios clínicos controlados, nas doses recomendadas, menos de 4% dos doentes tratados com pitavastatina abandonaram o ensaio devido a acontecimentos adversos. A reação adversa relacionada com a pitavastatina notificada com maior frequência em ensaios clínicos controlados foi a mialgia.

Resumo das reações adversas As reações adversas e as frequências observadas em ensaios clínicos controlados internacionais e em estudos de extensão, nas doses recomendadas, estão listadas abaixo por classe de sistemas de órgãos. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000) muito raras (<1/10000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequente: Anemia

Doenças do metabolismo e da nutrição Pouco frequente: Anorexia

Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequente: Insónia

Doenças do sistema nervoso Frequente: Cefaleias Pouco frequentes: Tonturas, disgeusia, sonolência Frequência desconhecida: Miastenia grave

Afeções oculares Raro: Redução na acuidade visual Frequência desconhecida: Miastenia ocular

Afeções do ouvido e do labirinto Pouco frequente: zumbidos (acufenos)

Doenças gastrointestinais Frequentes: Obstipação, diarreia, dispepsia, náuseas Pouco frequentes: Dor abdominal, boca seca, vómitos Raros: Glossodinia, pancreatite aguda

Afeções hepatobiliares Pouco frequente: Aumento das transaminases (aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase) Raro: Icterícia colestática

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes: Prurido, erupção cutânea Raros: Urticária, eritema Desconhecido: Angioedema

Afeções musculosqueléticas, do tecido conjuntivo Frequentes: Mialgias, artralgias Pouco frequentes: Espasmos musculares Frequência desconhecida: Miopatia necrotizante imunomediada (ver secção 4.4), síndrome do tipo lúpus

Afeções renais e urinárias Pouco frequente: Polaquiúria

Doenças dos órgãos genitais e da mama Raros: Ginecomastia Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes: Astenia, mal-estar, cansaço, edema periférico

Ocorreram níveis elevados da creatina quinase no sangue > 3 vezes o limite superior normal (LSN) em 49 doentes de 2800 (1,8%) a receberem pitavastatina, nos ensaios clínicos controlados. Níveis ≥ 10 vezes o LSN em simultâneo com sintomas musculares foram raros e apenas observados num doente em 2406 tratados com 4 mg de pitavastatina (0,04%), no programa de ensaios clínicos.

População pediátrica A base de dados de segurança clínica inclui dados de segurança de 142 doentes pediátricos que receberam pitavastatina, dos quais 87 doentes encontravam-se na faixa etária dos 6 aos 11 anos, e 55 doentes encontravam-se na faixa etária dos 12 aos 17 anos. No total, 91 doentes receberam pitavastatina durante 1 ano, com 12 doentes a receberem pitavastatina durante 2,5 anos e 2 doentes durante 3 anos. Menos de 3% dos doentes tratados com pitavastatina foram retirados devido a acontecimentos adversos. As reações adversas relacionadas com a pitavastatina mais frequentemente notificadas no programa clínico foram cefaleias (4,9%), mialgias (2,1%) e dor abdominal (4,9%). Com base nos dados disponíveis, é de esperar que a frequência, tipo e intensidade das reações adversas sejam semelhantes nas crianças e adolescentes às dos adultos.

Experiência pós-comercialização Foi efetuado um estudo prospetivo de vigilância pós-comercialização com a duração de dois anos em quase 20000 doentes no Japão. A esmagadora maioria dos 20000 doentes do estudo foi tratada com 1 mg ou 2 mg de pitavastatina e não com 4 mg. 10,4% dos doentes relataram acontecimentos adversos para os quais não foi possível excluir uma relação causal com a pitavastatina e 7,4% dos doentes foram retirados da terapêutica devido a acontecimentos adversos. A taxa de mialgias foi de 1,08%. A maioria dos acontecimentos adversos foi ligeira. As taxas de acontecimentos adversos foram mais elevadas ao longo de 2 anos em doentes com antecedentes de alergia a fármacos (20,4%), ou doença hepática ou renal (13,5%).

As reações adversas e as suas frequências observadas no estudo prospetivo de vigilância pós- comercialização, mas não em ensaios clínicos internacionais controlados, nas doses recomendadas, estão listadas abaixo.

Afeções hepatobiliares Raros: Função hepática anormal, doença hepática

Afeções musculosqueléticas e do tecido conjuntivo Raros: Miopatia, rabdomiólise

No estudo de vigilância pós-comercialização houve dois casos de rabdomiólise que necessitaram de hospitalização (0,01% dos doentes).

Adicionalmente, há notificações espontâneas pós-comercialização de efeitos sobre a musculatura esquelética incluindo mialgia e miopatia, em doentes tratados com pitavastatina para todas as doses recomendadas. Foram também notificados casos de rabdomiólise, com e sem insuficiência renal aguda, incluindo rabdomiólise fatal. Também foram recebidas notificações espontâneas dos seguintes eventos (a frequência é baseada na observada em estudos pós-comercialização):

Doenças do sistema nervoso Pouco frequentes: Hipostesia

Doenças gastrointestinais Raros: Desconforto abdominal

Efeitos da classe das estatinas Os acontecimentos adversos seguintes foram relatados com algumas estatinas: - perturbações do sono, incluindo pesadelos - perda de memória - disfunção sexual - depressão - casos excecionais de doença pulmonar intersticial, especialmente com a terapêutica a longo prazo (ver secção 4.4) - diabetes mellitus: A frequência dependerá da existência ou não de fatores de risco (glicemia de jejum 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos aumentados, história de hipertensão)

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Não existe tratamento específico em caso de sobredosagem. Os doentes devem ser tratados sintomaticamente e devem instituir-se as medidas de suporte necessárias. A função hepática e os níveis de CK devem ser monitorizados. É pouco provável que a hemodiálise possa vir a ser útil.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.7 Aparelho cardiovascular. Antidislipidémicos. Código ATC: C10AA08

Mecanismo de ação A pitavastatina inibe de forma competitiva a redutase da HMG-CoA, a enzima que limita a taxa da biossíntese do colesterol e inibe a síntese de colesterol no fígado. Como resultado, a expressão dos recetores de LDL no fígado aumenta, promovendo a absorção de LDL circulante a partir do sangue, diminuindo as concentrações de colesterol total (CT) e de colesterol-LDL (LDL-C) no sangue. A inibição continuada da síntese hepática de colesterol reduz a secreção de VLDL para o sangue e reduz os níveis plasmáticos de triglicerídeos (TG).

Efeitos farmacodinâmicos A pitavastatina reduz os níveis elevados de LDL-C, colesterol total e triglicerídeos e aumenta os de HDL-colesterol (HDL-C). Reduz a Apo-B e produz um aumento variável na Apo-A1 (ver Tabela 1). Reduz também o colesterol não-HDL e as relações elevadas de CT/HDL-C e Apo- B/Apo-A1.

Tabela 1: Resposta à dose em doentes com hipercolesterolemia primária (alteração percentual média ajustada desde a linha de base ao longo de 12 semanas) Dose N LDL-C TC * HDL-C TG Apo-B Apo-A1 Placebo 51 - 4,0 - 1,3 2,5 - 2,1 0,3 3,2 1 mg 52 - 33,3 - 22,8 9,4 - 14,8 - 24,1 8,5 2 mg 49 - 38,2 - 26,1 9,0 - 17,4 - 30,4 5,6 4 mg 50 - 46,5 - 32,5 8,3 - 21,2 - 36,1 4,7 *não ajustado

Eficácia clínica Em estudos clínicos controlados que recrutaram um total de 1687 doentes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista, incluindo 1239 doentes tratados nas doses terapêuticas (LDL-C basal médio de aproximadamente 4,8 mmol/L), pitavastatina reduziu consistentemente as concentrações de LDL-C, CT, colesterol não-HDL, TG e Apo-B e aumentou as de HDL-C e Apo-A1. Foram também reduzidas as relações CT/HDL-C e Apo- B/Apo-A1. O LDL-C sofreu uma redução de 38 a 39% com pitavastatina 2 mg e 44 a 45% com pitavastatina 4 mg. A maioria dos doentes a tomar 2 mg atingiu o objetivo de tratamento da Sociedade Europeia de Aterosclerose (EAS) para o LDL-C (< 3 mmol/L).

Num ensaio clínico controlado em 942 doentes com idade ≥ 65 anos (434 tratados com pitavastatina 1 mg, 2 mg ou 4 mg) com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista (LDL- C basal médio de aproximadamente 4,2 mmol/L), os valores de LDL-C diminuíram 31%, 39,0% e 44,3%, respetivamente e, aproximadamente 90% dos doentes atingiram o objetivo de tratamento da EAS. Mais de 80% dos doentes estavam a tomar medicação concomitante, no entanto, a incidência de acontecimento adversos foi semelhante em todos os grupos de tratamento e menos de 5% dos doentes tiveram de abandonar o estudo devido a acontecimentos adversos. Os dados de segurança e de eficácia foram semelhantes nos doentes pertencentes a diferentes subgrupos de idade (65-69, 70-74, e ≥75 anos).

Em ensaios clínicos controlados que recrutaram um total de 761 doentes (507 tratados com pitavastatina 4 mg) com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista, com 2 ou mais fatores de risco cardiovasculares (LDL-C basal médio de aproximadamente 4,1 mmol/L), ou dislipidemia mista com diabetes tipo 2 (LDL-C basal médio de aproximadamente 3,6 mmol/L), aproximadamente 80% alcançaram o respetivo objetivo da EAS (3 ou 2,5 mmol/L, dependendo do risco). O LDL-C diminuiu 44% e 41%, respetivamente, nos dois grupos de doentes.

Em estudos a longo prazo de até 60 semanas de duração em doentes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista, o objetivo da EAS foi atingido e manteve-se com reduções estáveis e persistentes do LDL-C e um aumento contínuo das concentrações de HDL-C. Num estudo com 1346 doentes que tinham completado 12 semanas de terapêutica com estatinas (redução de LDL-C de 42,3%, objetivo da EAS atingido em 69%, elevação do HDL-C de 5,6%), os valores após 52 semanas adicionais de tratamento com pitavastatina 4 mg foram redução do LDL-C de 42,9%, objetivo da EAS atingido em 74% e elevação do HDL-C de 14,3%. Numa extensão do estudo de vigilância de dois anos conduzido no Japão (LIVES-01, ver secção 4.8), 6582 doentes com hipercolesterolemia que tinham recebido tratamento com 1, 2 ou 4 mg de pitavastatina durante 2 anos, foram mantidos em tratamento durante mais 3 anos (5 anos de tratamento no total). Durante este estudo de 5 anos, a redução do LDLC (-30,5%) manteve-se desde os 3 meses até ao fim do estudo, os valores do HDL-C aumentaram de 1,7% aos 3 meses para 5,7% aos 5 anos, tendo sido observados aumentos superiores do HDL-C em doentes com valores mais baixos do HDL-C (<40 mg/dl) no início do estudo, p. ex., observou-se que os níveis séricos aumentaram de 11,9% aos 3 meses para 28,9% após 5 anos.

Aterosclerose O estudo JAPAN-ACS comparou os efeitos de 8 a 12 meses de tratamento com 4 mg de pitavastatina ou 20 mg de atorvastatina no volume de placas coronárias em 251 doentes submetidos a intervenção coronária percutânea devido a síndrome coronária aguda, guiada por ultrassom intravascular. Este estudo demonstrou uma redução de aproximadamente 17% no volume de placas para ambos os tratamentos (-16,9 ± 13,9% com pitavastatina e -18,1 ± 14,2% com atorvastatina). A não inferioridade foi demonstrada entre a pitavastatina e a atorvastatina e vice-versa. Em ambos os casos, a regressão das placas foi associada a remodelagem vascular negativa (de 113,0 para 105,4 mm3). Não se estabeleceu uma correlação significativa entre a redução do LDL-C e a regressão das placas neste estudo, contrariamente aos dados obtidos em estudos controlados com placebo.

Os efeitos benéficos na mortalidade e morbilidade ainda não foram avaliados.

Diabetes mellitus Num estudo aberto, prospetivo, controlado, em 1269 doentes japoneses com alteração da tolerância à glucose, aleatorizados para uma modificação do estilo de vida com ou sem pitavastatina em doses diárias de 1 mg ou 2 mg, 45,7% dos doentes no grupo de controlo desenvolveu diabetes em comparação com 39,9% no grupo de pitavastatina durante um período de 2,8 anos, razão de risco de 0,82 [IC 95%: 0,68-0,99].

Uma meta-análise de 4815 doentes não diabéticos incluídos em estudos aleatorizados, controlados, em dupla ocultação, com uma duração de pelo menos 12 semanas (média ponderada do seguimento de 17,3 semanas [DP: 17,7 semanas]) demonstrou um efeito neutro de pitavastatina sobre o risco de novos casos de diabetes (0,98% de doentes de controlo e 0,50% de doentes em pitavastatina desenvolveram diabetes, risco relativo de 0,70 [IC 95%: 0,30-1,61]), tendo 6,5% (103/1579) dos doentes de controlo sido tratados com placebo; os restantes foram tratados com estatinas incluindo atorvastatina, pravastatina e sinvastatina.

População pediátrica Num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo NK-104- 4.01EU (n=106; 48 rapazes e 58 raparigas), crianças e adolescentes (≥6 anos de idade e <17 anos de idade) doentes com hiperlipidemia de alto risco (níveis de LDL-C plasmático em jejum ≥160 mg/dl [4,1 mmol/L], ou LDL-C ≥130 mg/dl [3,4 mmol/L] com fatores de risco adicionais) receberam pitavastatina 1 mg, 2 mg, 4 mg ou placebo diariamente durante 12 semanas. Aquando da entrada no estudo, a maioria dos doentes foram diagnosticados com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, aproximadamente, 41% dos doentes tinham 6 a <10 anos de idade e, aproximadamente, 20%, 9%, 12% e 9% apresentavam estádio de Tanner de II, III, IV e V, respetivamente. O LDL-C médio diminuiu 23,5%, 30,1% e 39,3% com pitavastatina 1 mg, 2 mg e 4 mg, respetivamente, em comparação com 1,0% para o placebo.

Num estudo aberto de 52 semanas, de segurança e de extensão NK-104-4.02EU (n=113, incluindo 87 doentes do estudo de 12 semanas controlado com placebo; 55 rapazes e 58 raparigas) crianças e adolescentes (≥6 anos de idade e <17 anos de idade) doentes com hiperlipidemia de alto risco receberam pitavastatina durante 52 semanas. Todos os doentes iniciaram o tratamento com pitavastatina 1 mg diariamente, e a dose de pitavastatina poderia ser aumentada por titulação para 2 mg e 4 mg para atingir um alvo terapêutico ótimo de LDL-C <110 mg/dL (2,8 mmol/L) com base nos valores do LDL-C na Semana 4 e na Semana 8. Aquando da entrada no estudo, aproximadamente 37% dos doentes tinham 6 a <10 anos de idade e, aproximadamente 22%, 11%, 12% e 13% apresentavam estádio de Tanner de II, III, IV e V, respetivamente. A maioria dos doentes (n=103) recebeu um aumento por titulação da dose para 4 mg de pitavastatina por dia. O LDL-C médio baixou 37,8% no objetivo final da Semana 52. No total, 47 doentes (42,0%) atingiram o alvo mínimo da AHA de LDL-C <130 mg/dL e 23 doentes (20,5%) atingiram o alvo ideal da AHA de LDL-C <110 mg/dL na Semana 52. A diminuição do LDL-C médio no objetivo final da Semana 52 foi de 40,2% para doentes com ≥6 a <10 anos de idade (n=42), de 36,7% para doentes com ≥10 a <16 anos de idade (n=61) e de 34,5% para doentes com ≥16 a <17 anos de idade (n=9). O sexo do doente não pareceu ter um efeito na resposta. Para além disso, o CT médio diminuiu 29,5% e os TG médios diminuíram 7,6% no objetivo final da Semana 52.

O Comité Pediátrico da Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos em crianças com menos de 6 anos de idade e no tratamento de crianças de todas as idades com hipercolesterolemia familiar homozigótica.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção A pitavastatina é rapidamente absorvida a partir do trato gastrointestinal superior e as concentrações plasmáticas de pico são atingidas no prazo de uma hora após a administração oral. A absorção não é afetada pelos alimentos. O fármaco não metabolizado é sujeito a circulação entero-hepática e é bem absorvido a partir do jejuno e do íleo. A biodisponibilidade absoluta da pitavastatina é de 51%.

Distribuição A pitavastatina circula mais de 99% ligada às proteínas no plasma humano, principalmente à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1, e o volume de distribuição médio é de aproximadamente 133 L. A pitavastatina é ativamente transportada para os hepatócitos, o seu local de ação e de metabolismo, por diversos transportadores hepáticos que incluem o OATP1B1 e o OATP1B3. A AUC plasmática é variável com um intervalo de variação de aproximadamente 4 vezes entre os valores mais elevados e os mais baixos. Estudos realizados com SLCO1B1 (o gene que codifica o OATP1B1) sugerem que o polimorfismo deste gene é responsável por grande parte da variabilidade da AUC. A pitavastatina não é um substrato da p- glicoproteína.

Biotransformação A pitavastatina inalterada é a fração predominante do fármaco no plasma. O metabolito principal é a lactona inativa a qual é formada por um conjugado do tipo éster de pitavastatina glucuronada através da UDP glucuronosiltransferase (UGT1A3 e 2B7). Estudos in vitro, utilizando 13 isoformas do citocromo P450 (CYP) humano, indicam que a metabolização da pitavastatina pelo CYP é mínima; o CYP2C9 (e em menor extensão o CYP2C8) é responsável pela metabolização da pitavastatina em metabolitos secundários.

Eliminação A pitavastatina inalterada é eliminada rapidamente pelo fígado através da bílis, mas é submetida a recirculação entero-hepática o que contribui para a sua duração de ação. Menos de 5% da pitavastatina é excretada na urina. A semivida de eliminação plasmática varia de 5,7 horas (dose única) a 8,9 horas (estado estacionário) e a depuração oral média geométrica aparente é de 43,4 L/h após uma dose única.

Efeito dos alimentos A concentração plasmática máxima da pitavastatina diminuiu 43% quando o medicamento foi tomado em conjunto com uma refeição de elevado teor em gordura. No entanto, a AUC permaneceu inalterada.

Populações especiais

Idosos Num estudo farmacocinético que comparou voluntários saudáveis jovens e idosos (≥ 65 anos), a AUC da pitavastatina foi 1,3 vezes mais elevada em idosos. Este facto não demonstrou ter qualquer efeito na segurança ou eficácia de pitavastatina em doentes idosos nos ensaios clínicos.

Sexo Num estudo farmacocinético que comparou voluntários saudáveis de ambos os sexos, a AUC da pitavastatina foi 1,6 vezes superior nas mulheres. Este facto não demonstrou ter qualquer efeito na segurança ou eficácia de pitavastatina em mulheres nos ensaios clínicos.

Raça Não se verificou qualquer diferença no perfil farmacocinético da pitavastatina entre voluntários saudáveis japoneses e caucasianos tendo em consideração a idade e o peso corporal.

População pediátrica Os dados farmacocinéticos em crianças e adolescentes são limitados. No estudo NK-104- 4.01EU (ver secção 5.1) uma amostragem escassa revelou um efeito dependente da dose nas concentrações plasmáticas da pitavastatina 1 hora após a dose. Houve também indicação de que a concentração 1 hora após a dose estava (inversamente) relacionada com o peso corporal e poderá ser mais elevada nas crianças do que nos adultos.

Insuficiência renal Em doentes com doença renal moderada e doentes a fazerem hemodiálise, os valores de AUC aumentaram, respetivamente, 1,8 e 1,7 vezes (ver secção 4.2).

Insuficiência hepática Em doentes com compromisso hepático ligeiro (classificação Child-Pugh A) a AUC foi 1,6 vezes superior à de voluntários saudáveis, enquanto que em doentes com compromisso hepático moderado (classificação Child-Pugh B) a AUC foi 3,9 vezes superior. São recomendadas restrições na dose em doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado (ver secção 4.2). Pitavastatina é contraindicado em doentes com compromisso hepático grave.

5.3. Dados de segurança pré clinica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo os resultados de estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Foram observados indícios de toxicidade renal em macacos com níveis de exposição superiores aos alcançados em humanos adultos aos quais se administrou a dose máxima diária de 4mg. Para além disso, a excreção urinária representa um papel muito mais importante no macaco do que noutras espécies animais. Estudos in vitro com microssomas hepáticos indicam que um metabolito específico do macaco possa estar envolvido. Não é provável que os efeitos renais observados em macacos tenham relevância clínica para a espécie humana, no entanto o potencial para reações adversas renais não pode ser completamente excluído.

A pitavastatina não teve qualquer efeito na fertilidade ou no desempenho reprodutivo e não houve qualquer evidência de potencial teratogénico. No entanto, observou-se toxicidade materna com doses elevadas. Um estudo em ratos indicou mortalidade materna na altura ou próximo do termo acompanhada de mortes fetais e neonatais com doses de 1 mg/kg/dia (aproximadamente 4 vezes superiores à dose mais elevada no ser humano com base na AUC). Não foram efetuados quaisquer estudos em animais juvenis.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo Lactose mono-hidratada Hidroxipropilcelulose de baixa substituição Hipromelose (E464) Hidróxido de magnésio Estearato de magnésio

Revestimento OpadryY-1-7000, que consiste em hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), macrogol

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável

6.3. Prazo de validade

Pitavastatina 1 mg e 4 mg comprimidos revestidos por película: 36 meses. Pitavastatina 2 mg comprimidos revestidos por película: 30 meses.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem (blister) para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo da embalagem

Blister de Alumínio/Alumínio

Embalagens com 7 e 28 comprimidos revestidos por película. Embalagens com 28 comprimidos revestidos por película. Embalagens com 28 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ciclum Farma Unipessoal, Lda. Quinta da Fonte, Edifício D. Amélia Piso 1 - Ala B 2770-229 Paço de Arcos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 5791462 – 7 comprimidos revestidos por película, 1 mg, blister Nº de registo: 5791470 – 28 comprimidos revestidos por película, 1 mg, blister Nº de registo: 5791504 – 28 comprimidos revestidos por película, 2 mg, blister Nº de registo: 5791512 – 28 comprimidos revestidos por película, 4 mg, blister

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 05 de maio de 2020

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO