Quetiapina Ratiopharm MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Quetiapina ratiopharm 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg comprimidos de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido de 50 mg contém 50 mg de quetiapina (sob a forma de fumarato de quetiapina) Cada comprimido de 150 mg contém 150 mg de quetiapina (sob a forma de fumarato de quetiapina) Cada comprimido de 200 mg contém 200 mg quetiapina (sob a forma de fumarato de quetiapina) Cada comprimido de 300 mg contém 300 mg quetiapina (sob a forma de fumarato de quetiapina) Cada comprimido de 400 mg contém 400 mg quetiapina (sob a forma de fumarato de quetiapina)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido de libertação prolongada.

50 mg Comprimidos revestidos por película, castanhos, oblongos, biconvexos, gravados com “Q 50” num dos lados.

150 mg Comprimidos revestidos por película, brancos, oblongos, biconvexos, gravados com “Q 150” num dos lados.

200 mg Comprimidos revestidos por película, amarelos, oblongos, biconvexos, gravados “Q 200” num dos lados.

300 mg Comprimidos revestidos por película, amarelos-claros, oblongos, biconvexos, gravados com “Q 300” num dos lados.

400 mg Comprimidos revestidos por película, brancos, oblongos, biconvexos, gravados com “Q 400” num dos lados.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

A quetiapina está indicada para:  tratamento da esquizofrenia

 tratamento da perturbação bipolar: o Para o tratamento de episódios maníacos moderados a graves na perturbação bipolar. o Para o tratamento de episódios depressivos major na perturbação bipolar. o Para a prevenção das recorrências de episódios maníacos ou depressivos em doentes com perturbação bipolar que responderam anteriormente ao tratamento com quetiapina.

 terapêutica de associação para episódios depressivos major em doentes com Perturbação Depressiva Major (PDM) que tiveram resposta subótima em monoterapia antidepressiva (ver secção 5.1). Antes do início do tratamento, os médicos deverão considerar o perfil de segurança da quetiapina (ver secção 4.4).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Para cada indicação existem diferentes esquemas posológicos. Assim, é necessário assegurar que os doentes recebem informação clara relativa à posologia adequada à sua situação.

Adultos: Para o tratamento da esquizofrenia e episódios de mania moderados a graves na perturbação bipolar A quetiapina deve ser administrada pelo menos uma hora antes das refeições. A dose diária no início da terapêutica é 300 mg no Dia 1 e 600 mg no Dia 2. A dose diária recomendada é 600 mg, embora se clinicamente justificada a dose pode ser aumentada até 800 mg diariamente. A dose deve ser ajustada no intervalo de dose eficaz de 400 mg a 800 mg por dia, em função da resposta clínica e da tolerabilidade do doente. Não é necessário qualquer ajuste de dose na terapêutica de manutenção na esquizofrenia.

Para o tratamento de episódios depressivos major na perturbação bipolar A quetiapina deve ser administrada ao deitar. A dose diária total nos primeiros quatro dias de terapêutica é de 50 mg (Dia 1), 100 mg (Dia 2), 200 mg (Dia 3) e 300 mg (Dia 4). A dose diária recomendada é de 300 mg. Em ensaios clínicos, não foi observado nenhum benefício adicional no grupo de 600 mg em comparação com o grupo de 300 mg (ver secção 5.1). Doentes específicos podem beneficiar da dose de 600 mg. Doses superiores a 300 mg devem ser iniciadas por médicos com experiência no tratamento da perturbação bipolar. Em doentes específicos, na presença de preocupações de tolerância, os ensaios clínicos indicaram que poderá ser considerada uma redução de dose até um mínimo de 200 mg.

Para a prevenção das recorrências na perturbação bipolar Para a prevenção das recorrências de episódios maníacos, mistos ou depressivos na perturbação bipolar, os doentes que responderam ao tratamento com quetiapina para o tratamento agudo da perturbação bipolar devem continuar a terapêutica com a mesma dose de quetiapina administrada ao deitar. A dose de quetiapina pode ser ajustada, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada doente específico, no intervalo de 300 mg a 800 mg/dia. É importante ser utilizada na terapêutica de manutenção a dose eficaz mais baixa.

Para o tratamento em associação dos episódios depressivos major na PDM: A quetiapina deve ser administrada antes de deitar. A dose diária no início da terapêutica é 50 mg nos Dias 1 e 2, e 150 mg nos Dias 3 e 4. O efeito antidepressivo foi observado com doses de 150 e 300 mg/dia em ensaios de curta duração como terapêutica de associação (com amitriptilina, bupropiona, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina e venlafaxina – ver secção 5.1) e com 50 mg/dia em ensaios em monoterapia de curta duração. Existe um risco aumentado de efeitos adversos com doses elevadas. Os médicos deverão assim assegurar que a dose eficaz mais baixa, iniciada com 50 mg/dia, é utilizada no tratamento. A necessidade de se aumentar a dose de 150 para 300 mg/dia deverá ser baseada na avaliação individual do doente.

Substituição do tratamento com quetiapina comprimidos de libertação imediata: Para um regime posológico mais conveniente, os doentes que estejam atualmente a ser tratados com quetiapina comprimidos de libertação imediata, em doses divididas, podem fazer a substituição para a dose diária total equivalente de Quetiapina ratiopharm, administrada uma vez ao dia. Podem ser necessários ajustes posológicos individuais.

Idosos: Tal como com outros antipsicóticos e antidepressivos, a quetiapina deve ser utilizada com precaução nos idosos, especialmente durante o período inicial de tratamento. Poderá ser necessário efetuar uma titulação mais lenta de quetiapina e uma dose terapêutica diária inferior à utilizada em doentes mais jovens. A depuração plasmática média da quetiapina foi reduzida em 30% a 50% em doentes idosos comparativamente com os doentes mais jovens. Os doentes idosos devem iniciar a terapêutica com 50 mg/dia. A dose pode ser aumentada em incrementos de 50 mg/dia até à dose eficaz, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade individual do doente. Em doentes idosos com episódios depressivos major na PDM, a posologia deve iniciar-se com 50 mg/dia nos Dias 1-3, aumentando para 100 mg/dia no Dia 4 e 150 mg/dia no Dia 8. Deverá ser utilizada a dose eficaz mais baixa, iniciada com 50 mg/dia. Com base na avaliação individual do doente, se a dose aumentar para 300 mg/dia, é necessário que não seja antes do Dia 22 do tratamento.

A segurança e eficácia não foram avaliadas em doentes com idade superior a 65 anos com episódios depressivos no contexto da perturbação bipolar.

População pediátrica: Não se recomenda a utilização de quetiapina em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, devido à inexistência de dados para suportar a sua utilização neste grupo etário. A evidência disponível com base em ensaios clínicos controlados com placebo encontra-se referida nas secções 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Compromisso renal: Não é necessário efetuar ajuste posológico em doentes com compromisso renal.

Compromisso hepático: A quetiapina é extensamente metabolizada pelo fígado. Assim, a quetiapina deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático conhecido, especialmente durante o período inicial de tratamento. Os doentes com compromisso hepático devem iniciar o tratamento com 50 mg/dia. A dose pode ser aumentada em incrementos de 50 mg/dia até à dose eficaz, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade individual do doente.

Modo de administração A quetiapina deve ser administrada uma vez por dia, sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não devem ser partidos, mastigados ou esmagados.

O comprimido de libertação prolongada mantém a forma durante todo o processo digestivo, libertando a substância ativa, e sendo eliminado intacto nas fezes.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

A administração concomitante de inibidores do citocromo P450 3A4, tais como inibidores da protease do HIV, agentes antifúngicos do grupo azol, eritromicina, claritromicina e nefazodona é contraindicada (ver secção 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Como a quetiapina tem várias indicações, o perfil de segurança deve ser considerado em função do diagnóstico individual do doente e da dose que está a ser administrada.

A eficácia e segurança a longo prazo em doentes com PDM não foram avaliadas como terapêutica de associação, contudo, a eficácia e segurança a longo prazo foram avaliadas em doentes adultos em monoterapia (ver secção 5.1).

População pediátrica Não se recomenda a utilização de quetiapina em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, devido à inexistência de dados para suportar a sua utilização neste grupo etário. Ensaios clínicos com quetiapina demonstraram que, adicionalmente ao perfil de segurança conhecido identificado em adultos (ver secção 4.8), alguns efeitos adversos ocorreram com uma frequência mais elevada em crianças e adolescentes comparativamente aos adultos (aumento do apetite, aumento dos níveis séricos de prolactina, vómitos, rinite e síncope) ou podem ter implicações diferentes em crianças e adolescentes (sintomas extrapiramidais e irritabilidade) e foi identificado um efeito adverso que não tinha sido previamente observado em estudos com adultos (aumento da pressão arterial). Foram também observadas alterações dos testes da função da tiroide em crianças e adolescentes.

Adicionalmente, as implicações a longo prazo relativas à segurança do tratamento com quetiapina, no crescimento e maturação, não foram estudadas para além das 26 semanas. Implicações a longo prazo do desenvolvimento cognitivo e comportamental não são conhecidas.

Em ensaios clínicos controlados com placebo, realizados em doentes crianças e adolescentes, a quetiapina foi associada a um aumento da incidência de sintomas extrapiramidais (SEP) comparativamente ao placebo, em doentes tratados para a esquizofrenia, mania bipolar e depressão bipolar (ver secção 4.8).

Suicídio / pensamentos suicidas ou agravamento clínico A depressão está associada a um aumento do risco de pensamentos suicidas, autoagressão e suicídio (eventos relacionados com o suicídio). Este risco persiste até ocorrer uma remissão significativa. Considerando que podem não ocorrer melhorias durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente até ocorrência de melhoria. A experiência clínica geral indica que o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais de recuperação.

Adicionalmente, os médicos devem considerar o risco potencial de eventos relacionados com suicídio após cessação abrupta do tratamento com quetiapina, devido a fatores de risco conhecidos para a doença que está a ser tratada.

Outras doenças psiquiátricas para as quais quetiapina é prescrita podem também estar associadas a um risco acrescido de eventos relacionados com suicídio. Adicionalmente, estas doenças podem ser comórbidas com episódios depressivos major. As mesmas precauções observadas ao tratar doentes com episódios depressivos major devem, como tal, ser observadas ao tratar doentes com outras doenças psiquiátricas.

Doentes com uma história de eventos relacionados com suicídio, ou aqueles que exibem um grau significativo de ideação suicida antes do início do tratamento, são reconhecidos como tendo um risco superior de pensamentos suicidas ou tentativas de suicídio, e devem ser sujeitos a uma monitorização cuidadosa durante o tratamento. Uma meta análise de ensaios clínicos, controlados com placebo, de medicamentos antidepressivos em doentes adultos com perturbações psiquiátricas, mostrou um risco acrescido de comportamento suicida com antidepressivos comparativamente ao placebo, em doentes com idade inferior a 25 anos.

A terapêutica medicamentosa deve ser acompanhada de uma supervisão cuidada dos doentes, em particular, aqueles em elevado risco, especialmente na fase inicial de tratamento e após alterações posológicas. Doentes (e cuidadores dos doentes) devem ser alertados sobre a necessidade de monitorização de qualquer agravamento clínico, comportamento ou pensamentos suicidas, e alterações não usuais de comportamento e procurar aconselhamento médico imediatamente caso esses sintomas ocorram.

Em estudos clínicos de curta duração controlados com placebo em doentes com episódios depressivos major na perturbação bipolar, foi observado um risco aumentado de eventos relacionados com suicídio em doentes adultos jovens (com idade inferior a 25 anos) tratados com quetiapina comparativamente aos tratados com placebo (3,0% vs 0%, respetivamente). Em estudos clínicos de doentes com PDM, a incidência de eventos relacionados com suicídio observada em doentes adultos jovens (com idade inferior a 25 anos) foi 2,1% (3/144) para quetiapina e 1,3% (1/75) para placebo. Um estudo retrospetivo de base populacional de quetiapina no tratamento de doentes com perturbação depressiva major demonstrou um aumento do risco de autoagressão durante a utilização de quetiapina com outros antidepressivos.

Risco metabólico Dado o risco observado de agravamento do seu perfil metabólico, incluindo alterações no peso, glicemia (ver hiperglicemia) e lípidos, os quais foram identificados em estudos clínicos, os parâmetros metabólicos do doente devem ser avaliados no início do tratamento e as alterações destes parâmetros devem ser controladas regularmente durante o decorrer do tratamento. O agravamento destes parâmetros deve ser tratado de forma clinicamente apropriada (ver também secção 4.8). Sintomas extrapiramidais Em ensaios clínicos controlados com placebo em doentes adultos, quetiapina foi associada a um aumento da incidência de sintomas extrapiramidais (SEP) comparativamente ao placebo em doentes tratados para episódios depressivos major na perturbação bipolar e perturbação depressiva major (ver secções 4.8 e 5.1)

A utilização de quetiapina tem sido associada ao desenvolvimento de acatísia, caracterizada por uma irrequietude subjetivamente desagradável ou angustiante e pela necessidade de movimento frequente acompanhado pela incapacidade de se sentar ou ficar quieto. É mais frequente acontecer nas primeiras semanas de tratamento. Em doentes que desenvolvem estes sintomas, o aumento da dose pode ser prejudicial.

Discinésia tardia Se surgirem sinais ou sintomas de discinésia tardia, deve ser considerada a redução da dose ou a interrupção do tratamento com quetiapina. Os sintomas de discinésia tardia podem agravar ou mesmo surgir após descontinuação do tratamento (ver secção 4.8).

Sonolência e tonturas O tratamento com quetiapina foi associado a sonolência e sintomas relacionados, tais como sedação (ver secção 4.8). Em ensaios clínicos no tratamento de doentes com depressão bipolar e perturbação depressiva major, o início ocorreu normalmente nos primeiros 3 dias de tratamento, e com uma intensidade predominantemente ligeira a moderada. Os doentes que apresentarem sonolência de intensidade grave podem necessitar de um contacto mais frequente durante um período mínimo de 2 semanas após o início da sonolência, ou até que os sintomas melhorem, podendo ser necessário considerar a suspensão do tratamento.

Hipotensão ortostática O tratamento com quetiapina tem sido associado a hipotensão ortostática e tonturas relacionadas com esta (ver secção 4.8) que, tal como a sonolência, surgem geralmente durante o período inicial de titulação da dose. Este efeito pode aumentar a ocorrência de lesões traumáticas acidentais (quedas), especialmente na população idosa. Consequentemente, os doentes devem ser aconselhados a serem prudentes até estarem familiarizados com os potenciais efeitos da medicação.

A quetiapina deve ser utilizada com precaução em doentes com doença cardiovascular conhecida, doença cerebrovascular ou outras situações com predisposição para hipotensão. Deve ser considerada uma redução da dose ou uma titulação mais gradual se ocorrer hipotensão ortostática, especialmente em doentes com doença cardiovascular subjacente.

Síndrome de apneia do sono A síndrome de apneia do sono tem sido notificada em doentes que tomam quetiapina. A quetiapina deve ser utilizada com precaução em doentes que estejam a receber concomitantemente fármacos depressores do sistema nervoso central e que tenham história de apneia do sono ou que estejam em risco de desenvolver apneia do sono, tais como doentes com excesso de peso/obesos ou doentes do sexo masculino.

Convulsões Em ensaios clínicos controlados não se verificaram diferenças na incidência de convulsões em doentes tratados com quetiapina ou placebo. Não estão disponíveis dados relativos à incidência de convulsões em doentes com história de doença convulsiva. Tal como com outros antipsicóticos, recomenda-se precaução no tratamento de doentes com história clínica de convulsões (ver secção 4.8).

Síndrome maligna dos neurolépticos A síndrome maligna dos neurolépticos tem sido associada ao tratamento antipsicótico, incluindo com quetiapina (ver secção 4.8). As manifestações clínicas incluem hipertermia, alteração do estado mental, rigidez muscular, instabilidade autonómica e aumento dos níveis de creatina fosfoquinase. Neste caso, o tratamento com quetiapina deve ser interrompido e instituído tratamento médico adequado.

Síndrome seratoninérgica A administração concomitante de Quetiapina ratiopharm e outros fármacos serotoninérgicos, como inibidores da MAO, inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRI)/inibidores seletivos de recaptação de noradrenalina (SNRI) ou antidepressivos tricíclicos, pode dar origem a síndrome serotoninérgica, uma condição potencialmente fatal (ver secção 4.5). Caso o tratamento concomitante com outros fármacos serotoninérgicos tenha enquadramento clínico, é aconselhada a observação cuidadosa do doente, em particular durante o início do tratamento e aumentos de dose. Os sintomas de síndrome serotoninérgica podem incluir alterações do estado mental, instabilidade autonómica, alterações neuromusculares e/ou sintomas gastrointestinais. Em caso de suspeita de síndrome serotoninérgica, deve considerar-se uma redução da dose ou a descontinuação do tratamento, dependendo da gravidade dos sintomas.

Neutropenia grave e agranulocitose Foi notificada neutropenia grave (contagem de neutrófilos <0,5 x 109/L) em ensaios clínicos com quetiapina. A maioria dos casos de neutropenia grave ocorreu nos dois meses após o início da terapêutica com quetiapina. Não houve relação aparente com a dose. Durante a experiência pós-comercialização, alguns casos foram fatais. Os possíveis fatores de risco para a neutropenia incluem baixa contagem de glóbulos brancos pré-existente e história de neutropenia induzida por fármacos. No entanto, ocorreram alguns casos de neutropenia em doentes sem fatores de risco pré-existentes. A quetiapina deve ser suspensa em doentes com uma contagem de neutrófilos <1,0 x 109/L. Os doentes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de infeção, e as contagens de neutrófilos devem ser monitorizadas (até excederem 1,5 x 109/L) (ver secção 5.1).

A neutropenia deve ser considerada em doentes que se apresentem com infeção ou febre, particularmente na ausência de fatores de predisposição óbvios e, deve ser tratada de forma clinicamente apropriada.

Os doentes devem ser aconselhados a notificar imediatamente o aparecimento de sinais/sintomas consistentes com agranulocitose ou infeção (p. ex. febre, fraqueza, letargia ou faringite) em qualquer momento, durante a terapêutica com quetiapina. Estes doentes devem fazer rapidamente um leucograma e determinação do número absoluto de neutrófilos (ANC), especialmente na ausência de fatores de predisposição.

Efeitos anticolinérgicos (muscarínicos) A norquetiapina, metabolito ativo da quetiapina, tem afinidade moderada a forte para vários subtipos de recetores muscarínicos. Isto contribui para as Reações Adversas Medicamentosas (RAMs) que refletem os efeitos anticolinérgicos quando a quetiapina é usada nas doses recomendadas, quando usada concomitantemente com outros medicamentos com efeitos anticolinérgicos, e no caso de sobredosagem. A quetiapina deve ser usada com precaução em doentes que tomam medicamentos com efeitos anticolinérgicos (muscarínicos). A quetiapina deve ser usada com precaução em doentes com um diagnóstico atual ou história prévia de retenção urinária, hipertrofia prostática clinicamente significativa, obstrução intestinal ou situações relacionadas, aumento da pressão intra-ocular ou glaucoma de ângulo fechado. (Ver secções 4.5, 4.8, 5.1 e 4.9.).

Interações Ver secção 4.5.

O uso concomitante de quetiapina com fármacos fortemente indutores das enzimas hepáticas, tais como a carbamazepina ou a fenitoína, diminui substancialmente as concentrações plasmáticas de quetiapina, o que poderá afetar a eficácia da terapêutica com quetiapina. Em doentes que estejam a tomar fármacos indutores das enzimas hepáticas, o tratamento com quetiapina deverá apenas iniciar-se se o médico considerar que os benefícios de quetiapina se sobrepõem aos riscos associados à retirada do fármaco indutor da enzima hepática. É importante que qualquer alteração no fármaco indutor seja gradual e, se necessário, dever-se-á proceder à sua substituição por fármacos não indutores (p.ex. valproato de sódio).

Peso O aumento de peso foi notificado em doentes que foram tratados com quetiapina e deve ser monitorizado e gerido de forma clinicamente apropriada, de acordo com as recomendações de utilização de antipsicóticos (ver secções 4.8 e 5.1). Hiperglicemia Hiperglicemia e/ou desenvolvimento ou exacerbação da diabetes ocasionalmente associada a cetoacidose ou coma foi notificada raramente, incluindo alguns casos fatais (ver secção 4.8). Em alguns casos, um aumento prévio no peso corporal foi notificado, pelo que poderá ser um fator de predisposição. Recomenda-se uma monitorização clínica adequada, de acordo com as recomendações utilizadas para o uso de antipsicóticos. Doentes tratados com qualquer medicamento antipsicótico, incluindo quetiapina, devem ser observados para identificação de sinais e sintomas de hiperglicemia (tais como polidipsia, poliúria, polifagia e astenia) e doentes com diabetes mellitus ou com fatores de risco para diabetes mellitus devem ser monitorizados regularmente, para controlo do aumento da glucose. O peso deve ser monitorizado regularmente.

Lípidos Foram observados aumentos nos triglicéridos, colesterol LDL e colesterol total, e diminuições no colesterol HDL, em ensaios clínicos com quetiapina (ver secção 4.8). As alterações lipídicas deverão ser tratadas como apropriado clinicamente.

Prolongamento do intervalo QT Em ensaios clínicos e se utilizada de acordo com o RCM, a quetiapina não esteve associada ao aumento persistente do intervalo QT absoluto. Em pós-comercialização, o prolongamento do intervalo QT foi notificado com a quetiapina em doses terapêuticas (ver secção 4.8) e em sobredosagem (ver secção 4.9). Tal como com outros antipsicóticos, recomenda-se precaução quando a quetiapina é prescrita a doentes com doença cardiovascular ou história familiar de prolongamento do intervalo QT. Também é necessária precaução quando a quetiapina é prescrita tanto com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT como em associação com neurolépticos, especialmente nos idosos, em doentes com síndrome do intervalo QT longo congénito, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocaliemia ou hipomagnesiemia (ver secção 4.5).

Cardiomiopatia e miocardite Foram notificados casos de cardiomiopatia e miocardite em ensaios clínicos e durante o período pós- comercialização (ver secção 4.8). Em doentes com suspeita de cardiomiopatia ou miocardite, a interrupção da quetiapina deve ser considerada.

Reações adversas cutâneas graves Muito raramente, foram notificadas reações adversas cutâneas graves (RACGs), incluindo Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), Necrólise Epidérmica Tóxica (NET), Pustulose Exantematosa Generalizada Aguda (AGEP), Eritema Multiforme (EM) e Erupção Cutânea Medicamentosa com Eosinofilia e Sintomas Sistémicos (ECMESS), que podem colocar a vida em risco ou ser fatais, com o tratamento com quetiapina. As RACGs apresentam-se frequentemente como uma combinação de um ou mais dos seguintes sintomas: erupção cutânea extensa que pode ser pruriginosa ou associada a pústulas, dermatite esfoliativa, febre, linfadenopatia e possível eosinofilia ou neutrofilia. A maioria destas reações ocorreu no prazo de 4 semanas após o início da terapia com quetiapina, algumas reações de ECMESS ocorreram no prazo de 6 semanas após o início da terapêutica com quetiapina. Caso surjam sinais e sintomas sugestivos destas reações cutâneas graves, a quetiapina deve ser imediatamente interrompida e deve considerar-se um tratamento alternativo.

Interrupção da terapêutica Sintomas agudos de abstinência como insónia, náuseas, cefaleia, diarreia, vómitos, tonturas e irritabilidade foram descritos após suspensão abrupta da toma de quetiapina. É aconselhável a suspensão gradual da terapêutica, pelo menos durante um período mínimo de uma a duas semanas (ver secção 4.8).

Doentes idosos com psicose associada a demência A quetiapina não está aprovada para o tratamento da psicose associada a demência.

Em ensaios clínicos aleatorizados, controlados com placebo, realizados na população com demência com alguns antipsicóticos atípicos, foi observado um aumento do risco de ocorrência de efeitos adversos cerebrovasculares de cerca de 3 vezes. O mecanismo para este aumento não é conhecido. Um risco aumentado não pode ser excluído para outros antipsicóticos ou para outras populações de doentes. A quetiapina deve ser utilizada com precaução em doentes que apresentam fatores de risco para acidente vascular cerebral.

Numa meta-análise de antipsicóticos atípicos, foi reportado que doentes idosos com psicose associada a demência apresentam um risco aumentado de morte comparativamente ao placebo. Em dois estudos com quetiapina, de 10 semanas, controlados com placebo, na mesma população (n=710; média de idades: 83 anos; intervalo: 56-99 anos) a incidência de mortalidade em doentes tratados com quetiapina foi de 5,5% versus 3,2% no grupo do placebo. Os doentes nestes ensaios morreram por uma variedade de causas consistentes com as expectativas para esta população.

Doentes idosos com doença de Parkinson (DP)/parkinsonismo Um estudo retrospetivo de base populacional de quetiapina no tratamento de doentes com PDM demonstrou um aumento do risco de morte durante a utilização de quetiapina em doentes com idade >65 anos. Esta associação não estava presente após os doentes com DP serem retirados da análise. Deve ter-se precaução no caso de ser prescrita quetiapina a doentes idosos com DP.

Disfagia Disfagia (ver secção 4.8) foi reportada com quetiapina. A quetiapina deve ser utilizada com precaução em doentes com risco de pneumonia por aspiração.

Obstipação e obstrução intestinal A obstipação representa um fator de risco para a obstrução intestinal. Foram notificados casos de obstipação e obstrução intestinal com quetiapina (ver secção 4.8). Estes incluem casos fatais de doentes com risco acrescido de obstrução intestinal, incluindo doentes em tratamento com medicação concomitante múltipla que diminui a motilidade intestinal e/ou que podem não referir sintomas de obstipação. Os doentes com obstrução intestinal/íleus devem ser tratados com monitorização cuidadosa e tratamento urgente.

Tromboembolismo venoso (TEV) Foram notificados casos de tromboembolismo venoso (TEV) com medicamentos antipsicóticos. Uma vez que os doentes tratados com antipsicóticos apresentam, frequentemente, fatores de risco adquiridos para o TEV, todos os possíveis fatores de risco para o TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento com quetiapina e devem ser adotadas medidas preventivas.

Pancreatite A pancreatite tem sido notificada em ensaios clínicos e durante a fase de pós-comercialização. De entre as notificações pós-comercialização, embora nem todos os casos apresentassem fatores de risco, muitos doentes tinham fatores que se sabe estarem associados com pancreatite, tais como trigliceridos aumentados (ver secção 4.8), cálculos biliares e consumo de álcool.

Informação adicional Os dados sobre quetiapina em combinação com divalproex ou lítio nos episódios maníacos agudos moderados a graves são limitados; contudo, a terapêutica combinada foi bem tolerada (ver secções 4.8 e 5.1). Os dados mostraram um efeito aditivo às 3 semanas.

Má utilização e abuso Casos de má utilização e abuso têm sido notificados. Pode ser necessária precaução quando a quetiapina é prescrita a doentes com história de abuso de álcool ou drogas.

Excipiente(s)

Sódio Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido revestido por película, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Devido aos efeitos primários da quetiapina sobre o sistema nervoso central, a quetiapina deve ser administrada com precaução em associação com outros medicamentos de ação central e com álcool.

A quetiapina deve ser utilizada com precaução em combinação com medicamentos serotoninérgicos, como inibidores da MAO, inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRI)/inibidores seletivos de recaptação de noradrenalina (SNRI) ou antidepressivos tricíclicos, uma vez que o risco de síndrome serotoninérgica, uma condição potencialmente fatal, está aumentado (ver secção 4.4).

Recomenda-se precaução no tratamento de doentes a receber outros medicamentos com efeitos anticolinérgicos (muscarínicos) (ver secção 4.4).

O citocromo P450 (CYP) 3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. Num estudo de interação em voluntários saudáveis, a administração concomitante de quetiapina (dose de 25 mg) com cetoconazol, um inibidor da CYP3A4, causou um aumento de 5 a 8 vezes na AUC da quetiapina. Com base neste facto, a administração de quetiapina concomitantemente com inibidores da CYP3A4 está contraindicada. Também não é recomendado o consumo de sumo de toranja durante a terapêutica com quetiapina.

Num ensaio clínico de doses múltiplas em doentes para avaliar a farmacocinética da quetiapina administrada antes e durante o tratamento com carbamazepina (um conhecido indutor das enzimas hepáticas), a administração concomitante de carbamazepina aumentou significativamente a depuração da quetiapina. Este aumento da depuração reduziu a exposição sistémica à quetiapina (de acordo com a AUC) para uma média de 13% da exposição registada durante a administração de quetiapina isoladamente; embora tenha sido observado um efeito superior em alguns doentes. Como consequência desta interação, pode ocorrer uma diminuição das concentrações plasmáticas, o que poderá afetar a eficácia da terapêutica com quetiapina. A administração concomitante de quetiapina e fenitoína (outro indutor enzimático microssomal) causou um maior aumento da depuração da quetiapina de aproximadamente 450%. Em doentes que estejam a tomar fármacos indutores das enzimas hepáticas, o tratamento com quetiapina deverá apenas iniciar-se se o médico considerar que os benefícios da quetiapina se sobrepõem aos riscos associados à retirada do indutor da enzima hepática. É importante que qualquer alteração no fármaco indutor seja gradual e, se necessário, dever-se-á proceder à sua substituição por fármacos não indutores (p. ex. valproato de sódio) (ver secção 4.4).

A farmacocinética da quetiapina não foi significativamente alterada pela administração concomitante dos antidepressivos imipramina (um conhecido inibidor da CYP 2D6) ou fluoxetina (um conhecido inibidor da CYP 3A4 e CYP 2D6).

A farmacocinética da quetiapina não foi significativamente alterada pela administração concomitante dos antipsicóticos risperidona ou haloperidol. A administração concomitante de quetiapina e tioridazina causou um aumento da depuração da quetiapina de aproximadamente 70%.

A farmacocinética da quetiapina não foi alterada após administração concomitante com a cimetidina.

A farmacocinética do lítio não foi alterada quando administrado concomitantemente com quetiapina.

Num estudo de 6 semanas, aleatorizado de lítio e quetiapina libertação prolongada versus placebo e quetiapina libertação prolongada em doentes adultos com mania aguda, observou-se uma incidência superior de acontecimentos relacionados com efeitos extrapiramidais (em particular tremores), sonolência e aumento de peso no grupo tratado em associação com lítio comparativamente ao grupo tratado em associação com placebo (ver secção 5.1).

A farmacocinética do valproato de sódio e da quetiapina não sofreu uma alteração clinicamente relevante quando administrados concomitantemente. Num estudo retrospetivo em crianças e adolescentes que tomaram valproato, quetiapina, ou ambos, verificou-se uma maior incidência de leucopenia e neutropenia no grupo que tomou a combinação versus os grupos de monoterapia. Não foram efetuados estudos formais de interações com os medicamentos cardiovasculares vulgarmente utilizados.

A quetiapina deve ser utilizada com precaução quando administrada concomitantemente com medicamentos conhecidos por originar desequilíbrio eletrolítico ou por aumentarem o intervalo QT.

Foram notificados resultados de falsos positivos em imunoensaios enzimáticos para a metadona e antidepressivos tricíclicos em doentes a tomar quetiapina. Os resultados questionáveis de imunoensaios de rastreio devem ser confirmados por uma técnica cromatográfica apropriada.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Primeiro trimestre A quantidade moderada de dados publicados de exposição durante a gravidez (ou seja, entre 300-1000 resultados de gravidez), incluindo notificações individuais e alguns estudos observacionais não sugere um risco acrescido de malformações devido ao tratamento. No entanto, com base em todos os dados disponíveis, não pode retirar-se uma conclusão definitiva. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Assim, a quetiapina deve apenas ser utilizada durante a gravidez, se os benefícios justificarem os potenciais riscos.

Terceiro trimestre Os recém-nascidos expostos a antipsicóticos (incluindo quetiapina) durante o terceiro trimestre de gravidez estão em risco de ocorrência de reações adversas após o parto, incluindo sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência, que podem variar em intensidade e duração. Foram notificados casos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória ou perturbações da alimentação. Consequentemente, os recém-nascidos devem ser monitorizados cuidadosamente.

Amamentação Com base em dados muito limitados de relatórios publicados relativos à excreção de quetiapina no leite materno, a excreção de quetiapina em doses terapêuticas parece ser inconsistente. Devido à ausência de dados consistentes, deve tomar-se a decisão de suspender a amamentação ou o tratamento com a quetiapina, tendo em conta os benefícios da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Fertilidade Os efeitos da quetiapina na fertilidade humana não foram avaliados. Verificaram-se efeitos relacionados com o aumento dos níveis de prolactina em ratos, embora estes não sejam diretamente relevantes para o humano (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Devido aos seus efeitos primários sobre o sistema nervoso central, a quetiapina pode interferir com atividades que requerem estado mental de alerta. Portanto, deve recomendar-se aos doentes que não conduzam nem operem máquinas até ser conhecida a sua suscetibilidade individual.

4.8. Efeitos indesejáveis

As Reações Adversas Medicamentosas (RAMs) notificadas mais frequentemente com a quetiapina (≥10%) são sonolência, tonturas, cefaleia, boca seca, sintomas de abstinência (suspensão), elevação dos níveis de trigliceridos séricos, elevação do colesterol total (predominantemente do colesterol LDL), diminuição do colesterol HDL, aumento de peso, diminuição da hemoglobina e sintomas extrapiramidais. As incidências de RAMs associadas à terapêutica com quetiapina estão indicadas na tabela abaixo (Tabela 1), de acordo com o formato recomendado pelo Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group 1995).

Tabela 1 RAMs associadas ao tratamento com quetiapina

A frequência das reações adversas está convencionada da seguinte maneira: Muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1000, <1/100), raros (≥1/10 000, <1/1000), muito raros (<1/10 000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

CSO Muito Frequentes Pouco Raros Muito Raros Desconhecido Frequentes Frequentes Doenças do Hemoglobina Leucopenia1,28, Neutropenia1, Agranulocitose26 sangue e do diminuída22 número de Trombocitopenia, sistema neutrófilos anemia, linfático diminuído, número de eosinófilos plaquetas aumentados27 diminuído13 Doenças do Hipersensibilida Reação sistema de (incluindo anafilática5 imunitário reações alérgicas cutâneas) Doenças Hiperprolactinemia15, Diminuição da T3 Secreção endócrinas diminuição da T4 livre24, inapropriada total24, diminuição da hipotiroidismo21 de hormona T4 livre24, diminuição antidiurética da T3 total24, aumento da TSH24 Doenças do Aumento dos Aumento do Hiponatremia19, Sindrome metabolismo níveis séricos apetite, aumento Diabetes metabólico29 e da nutrição de trigliceridos10, da glicemia para Mellitus1,5, 30 , Aumento do níveis Exacerbação da colesterol hiperglicemicos6,30 diabetes total préexistente (predominan temente o colesterol LDL) 11,30 , Diminuição do colesterol HDL 17, 30 , Aumento de peso8,30 Perturbações Sonhos agitados Sonambulismo do foro e pesadelos, e reações psiquiátrico Ideação suicida e relacionadas comportamento tais como suicida20 somnilóquio e perturbações alimentares ligadas ao sono Doenças do Tonturas4,16, Disartria Convulsões1, sistema sonolência2,16, síndrome das nervoso cefaleia, sintomas pernas extrapiramidais1,21 irrequietas, discinesia tardia1,5, CSO Muito Frequentes Pouco Raros Muito Raros Desconhecido Frequentes Frequentes síncope4,16, estado de confusão Cardiopatias Taquicardia4, Prolongamento Cardiomiopatia, Palpitações23 do intervalo QT miocardite 1,12,18 , bradicardia32 Afeções Visão turva oculares Vasculopatias Hipotensão Tromboembolismo AVC33 ortostática4,16 venoso1 Doenças Dispneia23 Rinite respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças Boca seca Obstipação, Disfagia7 Pancreatite1, Gastrointestinais dispepsia, Obstrução vómito25 intestinal/íleus Afeções Elevação da Elevação da Icterícia5, hepatobiliares alanina aspartato Hepatite aminotransferase aminotransferase sérica (ALT)3, sérica (AST)3 aumento dos níveis de gama-GT3 Afeções dos Angioedema5, Necrólise tecidos Síndrome epidérmica cutâneos e de Stevens- tóxica, subcutâneos Johnson5 eritema multiforme, Pustulose Exantematosa Generalizada Aguda (AGEP), Erupção Cutânea Medicamentosa com Eosinofilia e Sintomas Sistémicos (ECMESS), Vasculite cutânea Afeções Rabdomiólise musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças Retenção renais e urinária urinárias Situações na Síndrome gravidez, no neonatal da puerpério e abstinênci perinatais de fármacos31 Doenças dos Disfunção Priapismo, órgãos sexual galactorreia, genitais e da CSO Muito Frequentes Pouco Raros Muito Raros Desconhecido Frequentes Frequentes mama tumefação mamária, distúrbios menstruais Perturbações Sintomas de Astenia ligeira, Síndrome gerais e abstinência edema periférico, maligna dos alterações (interrupção) irritabilidade, neurolépticos1, no local de hipotermia de terapêutica1,9 pirexia administração Exames Aumento da complementares de creatina diagnóstico fosfoquinase no sangue14 (1) Ver secção 4.4. (2) Pode ocorrer sonolência, habitualmente durante as duas primeiras semanas de tratamento e que geralmente cessa com a continuação do tratamento com quetiapina. (3) Foram observados aumentos assintomáticos (alteração do valor normal para >3 x LSN em qualquer altura) nos níveis das transaminases séricas (ALT, AST) ou nos níveis de gama-GT em alguns doentes tratados com quetiapina. Estes aumentos foram geralmente reversíveis com a continuação do tratamento com quetiapina. (4) Tal como com outros antipsicóticos com atividade bloqueadora alfa adrenérgica, a quetiapina pode frequentemente induzir hipotensão ortostática, associada a tonturas, taquicardia e, em alguns doentes, síncope, especialmente durante o período inicial de titulação da dose (ver secção 4.4). (5) O Cálculo da Frequência destas RAMs foi efetuado apenas com base nos dados de pós-comercialização com a formulação de comprimidos de libertação imediata de quetiapina. (6) Glicemia em jejum ≥126 mg/dL(≥7,0 mmol/L) ou glicemia pós-prandial ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L) em pelo menos uma ocasião. (7) Foi observado um aumento da taxa de disfagia com quetiapina vs. placebo apenas em ensaios clínicos na depressão bipolar. (8) Com base no aumento >7% da massa corporal a partir do valor inicial. Ocorre predominantemente durante as primeiras semanas de tratamento em adultos. (9) Os seguintes sintomas de abstinência foram observados mais frequentemente em ensaios clínicos agudos em monoterapia, controlados com placebo que avaliaram os sintomas de abstinência: insónia, náuseas, cefaleia, diarreia, vómitos, tonturas e irritabilidade. A incidência destas reações diminuiu significativamente uma semana após a suspensão. (10) Trigliceridos ≥200 mg/dL (≥2,258 mmol/L) (doentes ≥18 anos de idade) ou ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (doentes <18 anos de idade) pelo menos numa ocasião. (11) Colesterol ≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (doentes ≥18 anos de idade) ou ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (doentes <18 anos de idade) pelo menos numa ocasião. Foi observado muito frequentemente um aumento ≥30 mg/dL (≥0,769 mmol/L) no colesterol LDL. A variação média entre doentes com este aumento foi de 41,7 mg/dL (≥1,07 mmol/L). (12) Ver texto abaixo. (13) Plaquetas ≤100 x 109/L em pelo menos uma ocasião. (14) Tendo como base as notificações de acontecimentos adversos em ensaios clínicos, de aumento da creatina fosfoquinase no sangue não associado à síndrome maligna dos neurolépticos. (15) Níveis de prolactina (doentes >18 anos de idade): >20 μg/L (>869,56 pmol/L) nos homens; >30 μg/L (>1304,34 pmol/L) nas mulheres, em qualquer altura. (16) Pode originar quedas. (17) Colesterol HDL: <40 mg/dL (1,025 mmol/L) nos homens; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) nas mulheres, em qualquer momento. (18) Incidência de doentes com alteração do intervalo QTc de <450 mseg para ≥450 mseg com um aumento de ≥30 mseg. Em ensaios com quetiapina controlados com placebo a alteração média e a incidência de doentes com alteração para níveis clinicamente significativos foi similar entre a quetiapina e placebo. (19) Alteração de valores >132 mmol/L para ≤132 mmol/L pelo menos numa situação. (20) Foram notificados casos de ideação suicida e comportamentos suicidas durante a terapêutica com quetiapina ou logo após interrupção da terapêutica (ver secções 4.4 e 5.1). (21) Ver secção 5.1. (22) A diminuição da hemoglobina para ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) nos homens, ≤12 g/dL (7,45 mmol/L) nas mulheres, em pelo menos uma ocasião, ocorreu em 11% dos doentes com quetiapina em todos os ensaios, incluindo extensões em ensaio aberto. Para esses doentes, a diminuição média máxima da hemoglobina em qualquer ocasião foi -1,50 g/dL. (23) Estas notificações ocorreram frequentemente no contexto de taquicardia, tonturas, hipotensão ortostática, e/ou doença cardíaca/respiratória subjacente. (24) Com base em alterações desde o valor inicial normal, até valores com potencial clinicamente relevante a qualquer momento, após o valor inicial em todos os ensaios clínicos. Alterações na T4 total, T4 livre, T3 total e T3 livre são definidas como <0,8 x LLN (pmol/L) e alterações na TSH > 5 mIU/L a qualquer momento. (25) Com base no aumento da taxa de vómito em doentes idosos (≥65 anos de idade). (26) Baseado na alteração dos valores iniciais de neutrófilos de >=1,5 x 109/L para <0,5 x 109/La qualquer momento durante o tratamento e baseado em doentes com neutropenia grave (<0,5 x 109/L) e infeção durante todos os ensaios clínicos com quetiapina (ver secção 4.4). (27) Baseado na alteração dos valores basais normais para valores com potencial clinicamente relevante em qualquer momento pós valores basais em todos os ensaios clínicos. As alterações nos eosinofilos estão definidas como >1x 10^9 células/L em qualquer momento. (28) Baseado na alteração dos valores basais normais para valores com potencial clinicamente relevante em qualquer momento, após valores iniciais em todos os ensaios clínicos. As alterações nos glóbulos brancos estão definidas como ≤ 3x 109 células/L em qualquer momento. (29) Baseado nas notificações de acontecimentos adversos de síndrome metabólico a partir de todos os ensaios clínicos com quetiapina. (30) Em alguns doentes, foi observado em ensaios clínicos o agravamento de mais do que um fator metabólico de peso corporal, glicemia e lípidos (ver secção 4.4). (31) Ver secção 4.6. (32) Pode ocorrer no início ou próximo do início do tratamento e estar associada com hipotensão e/ou síncope. Frequência baseada na notificação de acontecimentos adversos de bradicardia e acontecimentos relacionados em todos os ensaios clínicos com quetiapina. (33) Com base num estudo epidemiológico não aleatorizado retrospetivo.

Foram notificados casos de prolongamento do intervalo QT, arritmia ventricular, morte súbita inexplicável, paragem cardíaca e “torsade de pointes” com a utilização de neurolépticos, considerados como sendo efeitos de classe.

Foram notificadas, em associação ao tratamento com quetiapina, reações adversas cutâneas graves (RACGs), incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET), erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (ECMESS).

População pediátrica Para crianças e adolescentes, devem ser consideradas as mesmas RAMs descritas acima para os adultos. A tabela seguinte resume as RAMs que ocorrem numa categoria de frequência mais elevada em doentes crianças e adolescentes (10-17 anos de idade) do que na população adulta, ou RAMs que não foram identificadas na população adulta.

Tabela 2 RAMs associadas à terapêutica com quetiapina que ocorrem com uma frequência superior em crianças e adolescentes relativamente aos adultos, ou não identificadas na população adulta

As frequências das reações adversas estão convencionadas da seguinte maneira: Muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100, <1/10), pouco frequentes (>1/1000, <1/100), raros (>1/10 000, <1/1000) e muito raros (<1/10 000).

CSO Muito frequentes Frequentes Doenças endócrinas Aumento da prolactina1 Doenças do metabolismo e Aumento do apetite da nutrição Doenças do sistema nervoso Sintomas extrapiramidais3,4 Síncope Vasculopatias Aumento da pressão arterial2 Doenças respiratórias, Rinite torácicas e do mediastino Doenças gastrointestinais Vómito Perturbações gerais e Irritabilidade3 alterações no local de administração

1. Níveis de prolactina (doentes <18 anos de idade): >20 μg/L (>869,56 pmol/L) nos homens; >26 μg/L (>1130,428 pmol/L) nas mulheres em qualquer altura. Menos de 1% dos doentes tiveram um aumento do nível de prolactina para >100 μg/L. 2. Baseado nas alterações acima dos limites clinicamente significativos (adaptado dos critérios do National Institutes of Health) ou aumentos >20 mmHg para a pressão sistólica ou >10 mmHg para a pressão diastólica em qualquer altura em dois ensaios clínicos de fase aguda (3-6 semanas) controlados com placebo realizados em crianças e adolescentes. 3. Nota: A frequência é consistente com o observado em adultos, no entanto, pode estar associada a implicações clínicas diferentes em crianças e adolescentes, em comparação com os adultos.

4. Ver secção 5.1.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado abaixo:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas De um modo geral, os sinais e sintomas notificados foram os resultantes da exacerbação dos efeitos farmacológicos conhecidos desta substância ativa, ou seja, sonolência e sedação, taquicardia, hipotensão e efeitos anticolinérgicos.

A sobredosagem pode levar ao prolongamento do intervalo QT, convulsões, estado de mal epiléptico, rabdomiolise, depressão respiratória, retenção urinária, confusão, delírio e/ou agitação, coma e morte. Nos doentes com doença cardiovascular grave pré-existente pode existir um aumento do risco dos efeitos de sobredosagem (ver secção 4.4, Hipotensão ortostática).

Tratamento da sobredosagem

Não existe um antídoto específico para a quetiapina. Em casos de intoxicação grave, deve ser considerada a possibilidade de envolvimento de múltiplos fármacos, sendo recomendados procedimentos de cuidados intensivos, incluindo o estabelecimento e manutenção da função respiratória, assegurando a oxigenação e a ventilação adequadas, e a monitorização e suporte do sistema cardiovascular.

Com base na literatura publicada, os doentes com delírio, agitação e síndrome anticolinérgico evidente podem ser tratados com fisostigmina, 1-2 mg (sob monitorização ECG contínua). Este não está recomendado como tratamento padrão devido aos potenciais efeitos negativos da fisostigmina na condução eléctrica cardíaca. A fisostigmina pode ser utilizada caso não se verifiquem anomalias no ECG. A fisostigmina não deve ser utilizada em casos de disritmia, em qualquer grau de bloqueio cardíaco ou alongamento da curva QRS.

Enquanto a prevenção da absorção em casos de sobredosagem não for investigada, a lavagem gástrica pode ser indicada em casos graves e, se possível, deve ser efetuada até uma hora após a ingestão. Deve ser considerada a administração de carvão ativado.

Nos casos de sobredosagem com quetiapina, a hipotensão refratária deve ser tratada com medidas apropriadas tais como líquidos intravenosos e/ou agentes simpaticomiméticos. A epinefrina e a dopamina devem ser evitadas, pois a estimulação beta pode agravar a hipotensão no bloqueio alfa induzido pela quetiapina.

Deve manter-se uma supervisão e monitorização médica continuada até que o doente recupere.

Em caso de sobredosagem com quetiapina de libertação prolongada existe um atraso no pico de sedação e pico de concentração, e recuperação prolongada, quando comparado com a sobredosagem com quetiapina de libertação imediata (IR).

Em caso de sobredosagem com quetiapina de libertação prolongada, foi notificada a formação de bezoar gástrico e é recomendado o diagnóstico imagiológico adequado para orientar o tratamento do doente. A lavagem gástrica de rotina pode não ser eficaz na remoção do bezoar, devido à consistência viscosa, tipo goma, da massa. A remoção endoscópica do farmacobezoar tem sido realizada com sucesso em alguns casos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.9.2. Sistema Nervoso Central. Psicofármacos. Antipsicóticos Código ATC: N05A H04

Mecanismo de ação A quetiapina é um agente antipsicótico atípico. A quetiapina e o metabolito plasmático ativo humano, a norquetiapina, interagem com um largo número de recetores de neurotransmissores. A quetiapina e a norquetiapina têm afinidade para os recetores cerebrais da serotonina (5HT2) e da dopamina D1 e D2. Pensa- se que esta associação do antagonismo dos recetores com a maior seletividade para os recetores 5HT2 em relação aos recetores D2, contribui para as propriedades clínicas antipsicóticas e para o baixo risco de provocar efeitos indesejáveis extrapiramidais (SEP) de quetiapina comparativamente com os antipsicóticos típicos. A quetiapina e a norquetiapina não apresentam afinidade relevante para os recetores das benzodiazepinas, mas têm elevada afinidade para os recetores histaminérgicos e alfa 1 adrenérgicos e afinidade moderada para os recetores alfa 2 adrenérgicos. A quetiapina tem também baixa ou nenhuma afinidade para os recetores muscarínicos, enquanto a norquetiapina tem afinidade moderada a alta para vários recetores muscarínicos, o que pode explicar os efeitos anticolinérgicos (muscarínicos). A inibição do NET e a ação parcialmente agonista no recetor 5HT1A da norquetiapina podem contribuir para a eficácia terapêutica da quetiapina como antidepressivo.

Efeitos farmacodinâmicos A quetiapina é ativa em testes de atividade antipsicótica, tal como a fuga condicionada. Também bloqueia a ação dos agonistas da dopamina, determinada quer pelo comportamento ou electrofisiologicamente, e eleva as concentrações do metabolito da dopamina, um índice neuroquímico do bloqueio dos recetores D2.

Em testes pré-clínicos preditivos de SEP, a quetiapina não é semelhante aos antipsicóticos típicos e tem um perfil atípico. A quetiapina não produz hipersensibilidade dos recetores D2 da dopamina após administração crónica. A quetiapina produz apenas uma ligeira catalepsia, para doses eficazes no bloqueio dos recetores D2 da dopamina. A quetiapina demonstra seletividade para o sistema límbico, pois produz um bloqueio por despolarização do mesolímbico, mas não bloqueia os neurónios dopaminérgicos nigroestriados, após administração crónica. A quetiapina exibe um risco distónico mínimo em macacos Cebus sensibilizados com haloperidol ou que tiveram contacto com o fármaco pela primeira vez, após administração aguda e crónica (ver secção 4.8).

Eficácia clínica Esquizofrenia A eficácia da quetiapina comprimidos de libertação prolongada no tratamento da esquizofrenia foi demonstrada num estudo controlado com placebo, de 6 semanas de duração, em doentes que cumpriam os critérios DSM-IV para a esquizofrenia, e num estudo controlado com substância ativa, de substituição de quetiapina comprimidos de libertação imediata por quetiapina comprimidos de libertação prolongada, em doentes em ambulatório com esquizofrenia clinicamente estável.

A variável primária do estudo controlado com placebo foi a alteração da pontuação total da PANSS, desde o valor inicial até à avaliação final. Quetiapina comprimidos de libertação prolongada 400 mg/dia, 600 mg/dia e 800 mg/dia foram associados a melhorias estatisticamente significativas nos sintomas psicóticos comparativamente ao placebo. A dimensão do efeito com as doses de 600 mg e 800 mg foi superior ao efeito com a dose de 400 mg.

A variável primária do estudo de substituição, controlado com substância ativa, de 6 semanas de duração, foi a proporção de doentes que mostraram falta de eficácia, ou seja, os doentes que cessaram o tratamento por falta de eficácia ou aqueles cuja pontuação total PANSS aumentou 20% ou mais, desde a aleatorização até qualquer uma das visitas. Nos doentes estabilizados com quetiapina comprimidos de libertação imediata 400 mg a 800 mg, a eficácia foi mantida quando os doentes mudaram para uma dose diária equivalente de quetiapina comprimidos de libertação prolongada, administrada uma vez por dia.

Num ensaio clínico a longo prazo em doentes com esquizofrenia estável previamente mantidos com quetiapina de libertação prolongada durante 16 semanas, quetiapina de libertação prolongada foi mais eficaz na prevenção das recorrências em comparação com o placebo. Os riscos estimados de recorrência após 6 meses de tratamento foram de 14,3% para o grupo tratado com quetiapina de libertação prolongada comparativamente com 68,2% no grupo do placebo. A dose média foi de 669 mg. Não há resultados adicionais de segurança associados ao tratamento com quetiapina de libertação prolongada até 9 meses de tratamento (mediana 7 meses). Em particular, não aumentaram as notificações de reações adversas relacionadas com SEP e aumento de peso, no tratamento a longo prazo com quetiapina de libertação prolongada.

Perturbação bipolar No tratamento dos episódios maníacos moderados a graves, a quetiapina demonstrou uma eficácia superior ao placebo na redução dos sintomas maníacos às 3 e 12 semanas, em dois ensaios de monoterapia. A eficácia de quetiapina de libertação prolongada foi adicionalmente demonstrada de modo significativo versus placebo num estudo adicional de 3 semanas. A quetiapina de libertação prolongada foi administrada em doses no intervalo de 400 a 800 mg/dia, e a dose média foi de aproximadamente 600 mg/dia. Os dados sobre quetiapina em associação com divalproex ou lítio nos episódios maníacos agudos moderados a graves às 3 e 6 semanas são limitados; contudo, a terapêutica combinada foi bem tolerada. Os dados mostraram um efeito aditivo às 3 semanas. Um segundo estudo não demonstrou um efeito aditivo às 6 semanas.

Num ensaio clínico, em doentes com episódios depressivos na perturbação bipolar I ou II, quetiapina de libertação prolongada 300 mg/dia mostrou eficácia superior ao placebo na redução da pontuação total MADRS.

Em 4 ensaios clínicos adicionais com quetiapina, com a duração de 8 semanas, em doentes com episódios depressivos moderados a graves na perturbação bipolar I ou II quetiapina comprimidos de libertação imediata 300 mg e 600 mg foi significativamente superior ao grupo de doentes tratados com placebo nas medidas relevantes: melhoria média da MADRS e resposta definida como pelo menos uma melhoria de 50% na pontuação total da MADRS relativamente à pontuação inicial. Não se verificou diferença na magnitude do efeito entre os doentes que receberam 300 mg de quetiapina comprimidos de libertação imediata e os que receberam uma dose de 600 mg. Na fase de manutenção de dois destes estudos, foi demonstrado que o tratamento a longo prazo de doentes que responderam a quetiapina comprimidos de libertação imediata 300 ou 600 mg foi eficaz comparativamente ao tratamento com placebo no que respeita aos sintomas depressivos, mas não relativamente aos sintomas maníacos.

Em dois estudos de prevenção da recorrência que avaliam a quetiapina em combinação com estabilizadores do humor, em doentes com mania, deprimidos ou episódios mistos de humor, a associação com quetiapina foi superior aos estabilizadores do humor em monoterapia no que respeita ao aumento do tempo até à recorrência de outro evento de humor (maníaco, misto ou depressivo). A quetiapina foi administrada duas vezes ao dia, num total de 400 mg a 800 mg por dia em associação da terapia com lítio ou valproato.

Num estudo aleatorizado de 6 semanas com lítio e quetiapina de libertação prolongada versus placebo e quetiapina de libertação prolongada em doentes adultos com mania aguda, a diferença na melhoria da YMRS média entre o grupo tratado em associação com lítio e o grupo tratado em associação com placebo foi de 2,8 pontos e a diferença na percentagem dos doentes que responderam à terapêutica (definida como melhoria de 50% do nível basal da YMRS) foi de 11% (79% no grupo tratado com lítio vs 68% no grupo tratado em associação com placebo).

Num estudo a longo prazo (até 2 anos de tratamento) que avaliou a prevenção das recorrências em doentes com episódios de humor maníacos, depressivos ou mistos, a quetiapina foi superior ao placebo ao aumentar o tempo até à recorrência de qualquer episódio de alteração de humor (maníaco, depressivo ou misto), em doentes com perturbação bipolar I. O número de doentes com alteração de humor foi 91 (22,5%) no grupo da quetiapina, 208 (51,5%) no grupo com placebo e 95 (26,1%) no grupo de tratamento com lítio, respetivamente. Em doentes que responderam à quetiapina, quando se compara o tratamento continuado com quetiapina com a mudança de tratamento para lítio, os resultados indicam que a mudança para tratamento com lítio não parece estar associada ao aumento de tempo até à recorrência de um episódio de alteração de humor.

Episódios depressivos major na PDM Dois estudos de curta duração (6 semanas) incluíram doentes que haviam mostrado resposta inadequada a pelo menos um antidepressivo. A quetiapina 150 mg e 300 mg/dia, administrada como tratamento de associação à terapêutica antidepressiva (amitriptilina, bupropiona, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina ou venlafaxina) demonstrou superioridade face à terapêutica antidepressiva em monoterapia, na redução dos sintomas depressivos como avaliado pela melhoria da pontuação total da MADRS (alteração média dos MQ vs. placebo de 2-3,3 pontos).

A eficácia e segurança a longo prazo, em doentes com PDM, não foram avaliadas na terapêutica de associação, contudo, a eficácia e segurança a longo prazo foram avaliadas em doentes adultos em monoterapia (ver em baixo).

Os estudos a seguir referidos foram realizados com quetiapina em terapêutica em monoterapia, contudo a quetiapina tem apenas indicação para ser utilizado como terapêutica de associação:

Em três de quatro estudos de curta duração (até 8 semanas) em monoterapia, em doentes com perturbação depressiva major, quetiapina 50 mg, 150 mg e 300 mg/dia mostrou eficácia superior ao placebo na redução dos sintomas depressivos como avaliado pela melhoria na pontuação total da Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (alteração média dos MQ vs. placebo de 2-4 pontos).

Num estudo em monoterapia na prevenção de recorrências, doentes com episódios depressivos estabilizados com tratamento de quetiapina em estudo aberto durante pelo menos 12 semanas, foram aleatorizados para quetiapina ou para placebo toma única diária até 52 semanas. A dose média de quetiapina durante a fase de aleatorização foi de 177 mg/dia. A incidência de recorrência foi de 14,2% para doentes tratados com quetiapina e de 34,4% para doentes tratados com placebo.

Num estudo de curta duração (9 semanas) em doentes idosos sem demência (idades entre 66 e 89 anos) com perturbação depressiva major, quetiapina, em dose flexível no intervalo de 50 mg a 300 mg/dia, mostrou eficácia superior ao placebo na redução dos sintomas depressivos avaliada pela melhoria da pontuação total da MADRS (alteração média dos MQ vs. placebo de -7,54). Neste estudo, os doentes aleatorizados para quetiapina receberam 50 mg/dia nos Dias 1-3, sendo que a dose podia ser aumentada para 100 mg/dia no Dia 4, 150 mg/dia no Dia 8 e até 300 mg/dia consoante a resposta clínica e tolerabilidade. A dose média de quetiapina foi 160 mg/dia. Com exceção da incidência de sintomas extrapiramidais (ver secção 4.8 e “Segurança Clínica” em baixo) a tolerabilidade de quetiapina toma única diária em doentes idosos foi comparável à observada em adultos (idades entre 18-65 anos). A proporção de doentes aleatorizados com idade superior a 75 anos foi de 19%.

Segurança clínica Em ensaios clínicos de curta duração, controlados com placebo, na esquizofrenia e na mania bipolar, a incidência agregada de sintomas extrapiramidais foi semelhante à do placebo (esquizofrenia: 7,8% para quetiapina e 8,0% para placebo; mania bipolar: 11,2% para quetiapina e 11,4% para placebo). Taxas superiores de sintomas extrapiramidais foram observadas em doentes tratados com quetiapina comparativamente aos tratados com placebo, em ensaios clínicos de curta duração, controlados com placebo, na PDM e depressão bipolar. Em ensaios clínicos de curta duração, controlados com placebo, na depressão bipolar, a incidência agregada de sintomas extrapiramidais foi de 8,9% para quetiapina comparativamente com 3,8% para placebo. Em ensaios clínicos de curta duração, controlados com placebo em monoterapia, na perturbação depressiva major, a incidência agregada de sintomas extrapiramidais foi de 5,4% para quetiapina e de 3,2% para placebo. Num ensaio de curta duração controlado com placebo, em monoterapia, em doentes idosos com perturbação depressiva major, a incidência agregada de sintomas extrapiramidais foi de 9,0% para quetiapina e de 2,3% para placebo. Em ambas, depressão bipolar e PDM, a incidência dos acontecimentos adversos individuais (por exemplo, acatísia, perturbações extrapiramidais, tremor, discinesia, distonia, inquietude, contrações musculares involuntárias, hiperatividade psicomotora e rigidez muscular) não excedeu 4% em nenhum grupo de tratamento.

Em estudos de curta duração, com dose fixa (50 mg/dia a 800 mg/dia), controlados com placebo (que variaram entre 3 e 8 semanas), a média do aumento de peso para doentes tratados com quetiapina variou entre 0,8 kg para a dose diária de 50 mg até 1,4 kg para a dose diária de 600 mg (com um ganho inferior para uma dose diária de 800 mg), comparativamente a 0,2 kg para doentes tratados com placebo. A percentagem de doentes tratados com quetiapina que ganharam ≥ 7% de peso corporal variou entre 5,3% para a dose diária de 50 mg até 15,5% para a dose diária de 400 mg (com um ganho inferior para uma dose diária de 600 mg e 800 mg), comparativamente a 3,7 % para doentes tratados com placebo.

Um estudo aleatorizado de 6 semanas, com lítio e quetiapina de libertação prolongada versus placebo e quetiapina de libertação prolongada em doentes adultos com mania aguda, indicou que a associação de quetiapina de libertação prolongada lítio induziu um maior número de acontecimentos adversos (63% versus 48% na associação de quetiapina de libertação prolongada e placebo). Os resultados de segurança mostraram uma incidência superior de sintomas extrapiramidais, notificados em 16,8% dos doentes tratados em associação com lítio e 6,6% no grupo tratado em associação com placebo, a maioria dos quais consistiu em tremor, notificado por 15,6% dos doentes tratados em associação com lítio e 4,9% dos doentes tratados em associação com placebo. A incidência de sonolência foi superior no grupo tratado com quetiapina de libertação prolongada e lítio (12,7%), em comparação com o grupo tratado com quetiapina de libertação prolongada e placebo (5,5%). Adicionalmente, uma percentagem superior de doentes tratados em associação com lítio (8,0%) registou aumento de peso (≥7%) no final do tratamento em comparação com os doentes tratados em associação com placebo (4,7%).

Ensaios de longa duração na prevenção das recorrências com um período aberto do estudo (cuja duração variou entre 4 e 36 semanas), durante o qual os doentes foram tratados com quetiapina, seguido por um período de interrupção aleatorizada no qual os doentes foram aleatorizados para quetiapina ou placebo. Nos doentes que foram aleatorizados com quetiapina, a média de ganho de peso durante o período aberto do estudo foi de 2,56 kg e, na semana 48 do período de aleatorização, a média de ganho de peso foi de 3,22 kg, comparativamente ao valor inicial em período aberto do estudo. Nos doentes que foram aleatorizados com placebo, a média de ganho de peso durante o período aberto do estudo foi de 2,39 kg, e na semana 48 do período de aleatorização, a média de ganho de peso foi 0,89 kg, comparativamente ao valor inicial em período aberto do estudo. Em estudos controlados com placebo, em doentes idosos com psicose relacionada com demência, a incidência de acontecimentos adversos cerebrovasculares por 100 doentes-ano não foi superior no grupo de doentes tratados com quetiapina comparativamente ao grupo de doentes tratados com placebo.

Em todos os ensaios clínicos de curta duração em monoterapia controlados com placebo, em doentes com uma contagem de neutrófilos de base ≥1,5 x 109/L, a incidência de pelo menos uma ocorrência de alteração para contagem de neutrófilos <1,5 x 109/L foi 1,9% em doentes tratados com quetiapina comparativamente a 1,5% em doentes tratados com placebo. A incidência de alterações >0,5-<1,0 x 109/L foi igual (0,2%) em doentes tratados com quetiapina e em doentes tratados com placebo. Em todos os ensaios clínicos (controlados com placebo, abertos, com comparador ativo) em doentes com uma contagem de neutrófilos de base ≥1,5 x 109/L, a incidência de pelo menos uma ocorrência de alteração da contagem de neutrófilos para <1,5 x 109/L foi de 2,9% e para <0,5 X 109/L foi 0,21% em doentes tratados com quetiapina.

O tratamento com quetiapina foi associado a diminuições, relacionadas com a dose, dos níveis das hormonas da tiroide. A incidência das alterações na TSH foi de 3,2% para quetiapina versus 2,7% para placebo. A incidência de alterações recíprocas, com potencial clinicamente significativo de T3 ou T4 e TSH nestes estudos foram raras, e as alterações observadas nos níveis das hormonas da tiroide não foram associadas ao hipotiroidismo clinicamente sintomático. A diminuição dos níveis de T4 total e T4 livre foi máxima nas primeiras seis semanas de tratamento com quetiapina, sem diminuições posteriores durante o tratamento de longa duração. Em 2/3 dos casos, a interrupção do tratamento com quetiapina esteve associada a uma inversão dos efeitos sobre a T4 total e T4 livre, independentemente da duração do tratamento.

Cataratas/opacidade do cristalino Num ensaio clínico para avaliar o potencial cataratogénico da quetiapina (200-800 mg/dia) versus risperidona (2-8 mg/dia), em doentes com esquizofrenia ou perturbação esquizoafetiva, a percentagem de doentes com aumento do grau de opacidade do cristalino foi não-superior com quetiapina (4%) comparativamente com risperidona (10%), em doentes com pelo menos 21 meses de exposição.

População pediátrica

Eficácia clínica A eficácia e a segurança de quetiapina foram avaliadas num estudo de 3 semanas controlado com placebo no tratamento da mania (n=284 doentes dos EUA, idades 10-17). Aproximadamente 45% da população de doentes teve um diagnóstico adicional de PHDA. Adicionalmente, foi efetuado um ensaio a 6 semanas controlado com placebo no tratamento da esquizofrenia (n = 222 doentes, idades 13-17). Em ambos os estudos, doentes com falta de resposta conhecida à quetiapina foram excluídos. O tratamento com quetiapina foi iniciado com 50 mg/dia e no dia 2 aumentou-se para 100 mg/dia; subsequentemente a dose foi titulada para uma dose alvo (mania 400-600 mg/dia; esquizofrenia 400-800 mg/dia), utilizando-se incrementos de 100 mg/dia administrados duas ou três vezes por dia.

No estudo da mania, a diferença a partir dos valores iniciais da pontuação total da YMRS (ativo menos placebo), com base na alteração média dos MQ, foi –5,21 para quetiapina 400 mg/dia e –6,56 para quetiapina 600 mg/dia. As taxas de resposta (melhoria ≥ 50% da YMRS) foram 64% para quetiapina 400 mg/dia, 58% para 600 mg/dia e 37% no braço do placebo.

No estudo da esquizofrenia, a diferença a partir dos valores iniciais da pontuação total da PANSS (ativo menos placebo), com base na alteração média dos MQ, foi –8,16 para quetiapina 400 mg/dia e –9,29 para quetiapina 800 mg/dia. Nem na dose menor (400 mg/dia) nem no regime de dose mais elevado (800 mg/dia), a quetiapina foi superior ao placebo, no que respeita à percentagem de doentes a atingirem uma resposta, definida como uma redução ≥ 30% desde os valores iniciais da pontuação total da PANSS. As doses mais elevadas resultaram numa taxa de resposta numericamente inferior, quer na mania quer na esquizofrenia.

Um terceiro estudo de curta duração em monoterapia controlado com placebo com quetiapina de libertação prolongada em crianças e adolescentes doentes (idades entre 10-17 anos) com depressão bipolar não demonstrou eficácia.

Não existem dados disponíveis na manutenção do efeito ou prevenção das recorrências neste grupo etário. Segurança clínica Nos ensaios clínicos pediátricos de curta duração com quetiapina acima descritos, a taxa de SEP no braço ativo vs placebo foi 12,9% vs 5,3% no ensaio da esquizofrenia, 3,6% vs 1,1% no estudo da mania bipolar e 1,1% vs 0% no estudo da depressão bipolar. As taxas de aumento de peso ≥7% relativamente ao peso inicial no braço ativo vs placebo foram 17% vs 2,5% nos estudos da esquizofrenia e mania bipolar e 13,7% vs 6,8% no estudo da depressão bipolar. As taxas de acontecimentos relacionados com suicídio no braço ativo vs placebo foram 1,4% vs 1,3% no estudo da esquizofrenia, 1,0% vs 0% no estudo da mania bipolar e 1,1% vs 0% no estudo da depressão bipolar. Durante um período alargado de seguimento após tratamento, registaram-se dois acontecimentos adicionais relacionados com suicídio em dois doentes, no estudo da depressão bipolar; um dos doentes encontrava-se a fazer tratamento com quetiapina na altura em que ocorreu o evento.

Segurança a longo prazo Uma extensão aberta de 26 semanas dos estudos agudos (n=380 doentes), com quetiapina em dose flexível entre 400-800 mg/dia, forneceu dados de segurança adicionais. Foram notificados aumentos da tensão arterial em crianças e adolescentes e aumento do apetite, sintomas extrapiramidais e aumento dos níveis séricos de prolactina foram mais frequentemente notificados em crianças e adolescentes relativamente a adultos (ver secções 4.4 e 4.8). Relativamente ao aumento de peso, após ajustamento para o crescimento normal a longo prazo, foi utilizado um aumento do desvio padrão de pelo menos 0,5 relativamente ao Índice de Massa Corporal Basal (IMC) como medida das alterações com significado clínico; 18,3% dos doentes tratados com quetiapina durante pelo menos 26 semanas cumpriram este critério.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção A quetiapina é bem absorvida após administração oral. Quetiapina de libertação prolongada atinge picos de concentrações plasmáticas de quetiapina e norquetiapina aproximadamente 6 horas após a administração (Tmáx). O pico das concentrações molares do metabolito ativo norquetiapina no estado estacionário é de 35% do observado para a quetiapina.

A farmacocinética da quetiapina e da norquetiapina são lineares e proporcionais à dose para doses até 800 mg administradas uma vez por dia. Quando quetiapina comprimidos de libertação prolongada, administrada uma vez por dia, é comparada com a mesma dose diária total de fumarato de quetiapina em comprimidos de libertação imediata (quetiapina comprimidos de libertação imediata) administrados duas vezes por dia, a área sob a curva de tempo-concentração de plasma (AUC) é equivalente, mas a concentração plasmática máxima (Cmáx) é 13% inferior no estado estacionário. Quando a quetiapina comprimidos de libertação prolongada é comparada com quetiapina comprimidos de libertação imediata, a AUC do metabolito ativo norquetiapina é 18% inferior.

Num estudo para avaliar o efeito dos alimentos na biodisponibilidade da quetiapina, verificou-se que uma refeição de elevado teor de gordura causou aumentos estatisticamente significativos na Cmáx e AUC de quetiapina de libertação prolongada, de aproximadamente 50% e 20% respetivamente. Não pode ser excluído que o efeito de uma refeição com elevado teor de gordura na formulação possa ser superior. Comparativamente, uma refeição ligeira não causou efeito significativo na Cmáx ou na AUC da quetiapina. É recomendado que quetiapina de libertação prolongada seja administrada uma vez por dia sem alimentos.

Distribuição A quetiapina liga-se em cerca de 83% às proteínas plasmáticas.

Biotransformação A quetiapina é extensamente metabolizada pelo fígado, com uma excreção na urina e nas fezes inferior a 5% do composto de origem na forma inalterada, após a administração de quetiapina marcada radioativamente. Investigações in vitro estabeleceram que a CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. A norquetiapina é principalmente formada e eliminada pela CYP3A4.

Verificou-se que a quetiapina e vários dos seus metabolitos (incluindo a norquetiapina) são inibidores fracos das atividades do citocromo humano P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4, in vitro. Observa-se a inibição do CYP, in vitro, apenas em concentrações aproximadas 5 a 50 vezes superiores às observadas no intervalo de doses 300 a 800 mg/dia nos seres humanos. Com base nestes resultados in vitro, não é esperado que a administração concomitante de quetiapina com outros fármacos resulte numa inibição clinicamente significativa pela quetiapina, do metabolismo mediado pelo citocromo P450 do outro fármaco. Em estudos animais, a quetiapina parece induzir as enzimas do citocromo P450. No entanto, num estudo específico de interações em doentes psicóticos, não se registou um aumento da atividade do citocromo P450 após administração de quetiapina.

Eliminação O tempo de semivida de eliminação da quetiapina e da norquetiapina é de aproximadamente 7 e 12 horas, respetivamente. Aproximadamente 73% de medicamento marcado radioativamente foi excretado na urina e 21% nas fezes com menos de 5% do total de radioatividade representando fármaco inalterado. Menos de 5% da fração molar média da dose de quetiapina livre e do metabolito plasmático do ser humano ativo norquetiapina é excretada na urina.

Populações especiais

Género: A farmacocinética da quetiapina não difere entre o homem e a mulher.

Idosos: A depuração média da quetiapina nos idosos é cerca de 30 a 50% inferior à observada em adultos com idades entre os 18 e 65 anos.

Compromisso renal: A depuração plasmática média da quetiapina reduz-se em aproximadamente 25% dos indivíduos com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min/1,73m2), mas os valores da depuração individual estão dentro dos limites para indivíduos saudáveis.

Compromisso hepático: A depuração plasmática média da quetiapina reduz-se em aproximadamente 25% dos indivíduos com compromisso hepático conhecido (cirrose alcoólica estável). Uma vez que a quetiapina é extensamente metabolizada pelo fígado, são esperados níveis plasmáticos mais elevados na população com compromisso hepático. Nestes doentes, poderá ser necessário efetuar ajustes de dose (ver secção 4.2).

População pediátrica Foram analisados dados de farmacocinética de 9 crianças com idades entre 10-12 anos e 12 adolescentes, que estavam em tratamento, no estado de equilíbrio, com 400 mg de quetiapina duas vezes ao dia. No estado de equilíbrio, os níveis plasmáticos normalizados de dose do composto precursor, quetiapina, em crianças e adolescentes (10-17 anos de idade) foram no geral similares aos dos adultos, embora a Cmáx em crianças tenha sido registada na extremidade superior do limite observado nos adultos. A AUC e a Cmáx do metabolito ativo, norquetiapina, foram superiores, aproximadamente 62% e 49% em crianças (10-12 anos), respetivamente e 28% e 14% em adolescentes (13-17 anos), respetivamente, comparativamente a adultos.

Não existe informação disponível para quetiapina de libertação prolongada em crianças e adolescentes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Não houve evidências de genotoxicidade em estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo. Em animais de laboratório, com níveis de exposição clinicamente relevantes, registaram-se as seguintes alterações, que não foram ainda confirmadas por investigação clínica a longo prazo: Em ratos, observou-se deposição de pigmentação na glândula tiroide; em macacos cynomolgus, registou-se hipertrofia das células foliculares da tiroide, uma diminuição dos níveis plasmáticos de T3, diminuição das concentrações de hemoglobina e uma diminuição das contagens de eritrócitos e leucócitos; e, em cães, opacidade do cristalino e cataratas. (Para cataratas/opacidade do cristalino ver secção 5.1).

Num estudo de toxicidade embriofetal em coelhos, a incidência de deformação flexural da articulação cárpica/társica no feto foi superior. Este efeito ocorreu na presença de efeitos maternos evidentes como diminuição do aumento de peso corporal. Estes efeitos estiveram presentes em casos de exposição materna a níveis similares ou ligeiramente superiores à dos humanos com a dose terapêutica máxima. Desconhece-se a relevância desta evidência para os humanos.

Num estudo de fertilidade em ratos, observou-se uma redução marginal da fertilidade do macho e pseudogravidez, prolongamento dos períodos de diestro, aumento do intervalo précoito e redução da taxa de gravidez. Estes efeitos estão relacionados com níveis aumentados de prolactina e não são diretamente relevantes para os humanos devido às diferenças entre espécies no controlo hormonal da reprodução.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo Hipromelose Celulose microcristalina Citrato de sódio anidro Estearato de magnésio

Revestimento Dióxido de titânio (E171) Hipromelose Macrogol/PEG 400, Polissorbato 80 Óxido de Ferro Amarelo (E172) (apenas 50 mg, 200 mg, 300 mg) Óxido de Ferro Vermelho (E172) (apenas 50 mg, 200 mg, 300 mg) Óxido de Ferro Negro (E172) (apenas 50 mg, 300 mg)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

Blister alumínio 3 anos.

Recipiente de HDPE 2 anos. Após a primeira abertura do recipiente de HDPE, o produto deve ser utilizado dentro de 60 dias.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PVDC – Alumínio: Apresentações de 10, 20, 30, 50, 50x1 (blister de dose unitária perfurado) (embalagem hospitalar), 56 (embalagem calendário), 60, 90 ou 100 comprimidos

Recipientes de HDPE de cor branca opaca de 50 ml ou 75 ml com tampas brancas opacas resistentes a crianças com exsicante: Apresentações de 60 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ratiopharm – Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Lagoas Park Edifício 5-A, piso 2 2740-245 Porto Salvo Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

50mg 5448956 – Blister de 10 Comprimidos de libertação prolongada. 5448964 – Blister de 30 Comprimidos de libertação prolongada. 5448972 – Blister de 60 Comprimidos de libertação prolongada.

150mg 5713573 – Blister de 30 Comprimidos de libertação prolongada

200mg 5449004 - Blister de 10 Comprimidos de libertação prolongada. 5449012 – Blister de 30 Comprimidos de libertação prolongada. 5449020 - Blister de 60 Comprimidos de libertação prolongada.

300mg 5449038 – Blister de 10 Comprimidos de libertação prolongada. 5449046 – Blister de 30 Comprimidos de libertação prolongada. 5449053 - Blister de 60 Comprimidos de libertação prolongada.

400mg 5449061 – Blister de 10 Comprimidos de libertação prolongada. 5449079 – Blister de 30 Comprimidos de libertação prolongada. 5449103 - Blister de 60 Comprimidos de libertação prolongada.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização (50mg, 200mg, 300mg e 400mg): 07 de março de 2012 Data da primeira autorização (150mg): 20 de abril de 2017

Data da última renovação: 23 de junho de 2020

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO