Remodulin

1. NOME DO MEDICAMENTO

Remodulin, 5 mg/ml solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém 5 mg de treprostinilo sob a forma de treprostinilo sódico.

Cada frasco para injetáveis de 20 ml de solução contém 100 mg de treprostinilo (sal de sódio formado in situ durante o fabrico do produto acabado).

Excipientes Sódio: 78,41 mg por frasco para injetáveis de 20 ml

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução para perfusão (para via subcutânea ou intravenosa). Solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP) idiopática ou hereditária para melhorar a tolerância ao exercício físico e os sintomas da doença em doentes pertencentes à Classe III da classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).

4.2. Posologia e modo de administração

Remodulin é administrado por perfusão subcutânea ou intravenosa contínua. Devido aos riscos associados a cateteres venosos centrais de longa permanência, que incluem infeções graves da corrente sanguínea, a perfusão subcutânea (do fármaco não diluído) é o modo de administração de eleição, devendo reservar-se a perfusão intravenosa contínua para doentes estabilizados com perfusão subcutânea de treprostinilo que desenvolveram intolerância à via subcutânea e nos quais tais riscos são considerados aceitáveis

O tratamento deve ser iniciado e monitorizado apenas por médicos com experiência no tratamento da hipertensão pulmonar.

Adultos Início do tratamento para doentes que nunca fizeram terapêutica com prostaciclina: O tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica estrita em ambiente clínico com capacidade para disponibilizar cuidados intensivos.

A taxa de perfusão inicial recomendada é de 1,25 ng/kg/min. Se esta dose inicial for mal tolerada, a taxa de perfusão deve ser reduzida para 0,625 ng/kg/min.

Ajuste da dose A taxa de perfusão deve ser aumentada sob supervisão médica em incrementos de 1,25 ng/kg/min por semana, durante as primeiras quatro semanas de tratamento, e posteriormente de 2,5 ng/kg/min por semana.

A dose deve ser ajustada de acordo com o indivíduo e sob supervisão médica, até se obter uma dose de manutenção com a qual os sintomas melhorem e que seja tolerada pelo doente.

A eficácia nos principais estudos clínicos a 12 semanas só se manteve quando a dose foi aumentada numa média de 3 a 4 vezes por mês. O objetivo dos ajustes crónicos da dose é estabelecer uma dose à qual os sintomas da HAP melhorem, ao mesmo tempo que se minimizam os efeitos farmacológicos excessivos do Remodulin.

Os efeitos adversos, tais como rubores, cefaleia, hipotensão, náuseas, vómitos e diarreia, dependem geralmente da dose de treprostinilo administrada. Estes efeitos podem desaparecer com a continuidade do tratamento, mas, caso persistam ou se tornem intoleráveis para o doente, a taxa de perfusão poderá ser reduzida de forma a diminuir a sua intensidade.

Durante as fases de seguimento dos ensaios clínicos as doses médias alcançadas após 12 meses foram de 26 ng/kg/min, após 24 meses foram de 36 ng/kg/min, e após 48 meses foram de 42 ng/kg/min. Nos doentes com obesidade (com um peso corporal  30% do que o peso ideal) a dose inicial e os incrementos subsequentes da dose devem basear-se no peso corporal ideal.

A interrupção abrupta ou as reduções repentinas acentuadas da dose de Remodulin podem fazer regressar a hipertensão arterial pulmonar. É, portanto, aconselhável evitar interrupções da terapêutica com Remodulin e reiniciar a perfusão o mais depressa possível após redução ou interrupção acidentais e repentinas da dose. A melhor estratégia para reintroduzir a perfusão de Remodulin deve ser determinada caso a caso por pessoal médico qualificado. Na maior parte dos casos, após uma interrupção de algumas horas, a perfusão de Remodulin pode ser reiniciada com a mesma dosagem; interrupções mais longas podem requerer a retitulação da dose de Remodulin.

Idosos Os estudos clínicos efetuados com Remodulin não incluíram um número suficiente de doentes com 65 ou mais anos de idade para determinar se os mesmos reagem de forma diferente dos doentes mais jovens. Numa análise farmacocinética (PK) da população, a depuração plasmática do treprostinilo estava reduzida em 20%. De um modo geral, a escolha da dose num idoso deve ser feita com precaução, tendo em conta a maior frequência da diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou do tratamento com outro fármaco.

Crianças e adolescentes Há poucos dados sobre doentes com menos de 18 anos de idade. Os estudos clínicos disponíveis não estabelecem se a eficácia e a segurança do esquema posológico recomendado para os adultos podem ser extrapoladas para as crianças e adolescentes.

Populações de risco

Compromisso hepático A exposição plasmática ao treprostinilo (área sob a curva tempo-concentração plasmática: AUC) aumenta de 260% a 510% em casos de compromisso hepático ligeiro a moderado, classes A e B de Child-Pugh, respetivamente. A depuração plasmática de treprostinilo foi reduzida até 80% em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado. Recomenda-se precaução no tratamento de doentes com compromisso hepático, devido ao risco aumentado de exposição sistémica, o que pode reduzir a tolerância e levar ao aumento dos efeitos adversos dependentes da dose.

A dose inicial de Remodulin deve ser reduzida para 0,625 ng/kg/min e os aumentos da dose devem ser feitos com precaução.

Compromisso renal Não são necessários ajustes de dose em doentes com insuficiência renal. Treprostinil não é eliminado pela diálise [ver Propriedades Farmacocinéticas (5.2)].

Método de transição para o tratamento intravenoso com epoprostenol

Sempre que seja necessária a transição para epoprostenol intravenoso, a fase de transição deve ser levada a cabo sob supervisão médica estrita. Importa referir, para fins de orientação, o esquema de transição de tratamento, de seguida sugerido. As perfusões de treprostinilo devem começar por ser reduzidas lentamente em 2,5 ng/kg/min. Após pelo menos 1 hora na nova dose de treprostinilo, pode iniciar-se o tratamento com epoprostenol, a uma dose máxima de 2 ng/kg/min. A dose de treprostinilo deverá então sofrer reduções a intervalos subsequentes de pelo menos 2 horas e, ao mesmo tempo, a dose de epoprostenol deverá ser aumentada gradualmente, depois de se ter mantido a dose inicial durante pelo menos uma hora.

Modo de administração

Administração por perfusão subcutânea contínua

Remodulin é administrado por perfusão subcutânea contínua por intermédio de um cateter subcutâneo, utilizando uma bomba de perfusão ambulatória.

A fim de evitar potenciais interrupções na administração do fármaco, o doente deve ter acesso a uma bomba de perfusão de reserva bem como a conjuntos de perfusão subcutânea, para o caso do equipamento de administração sofrer uma avaria inesperada.

A bomba de perfusão ambulatória utilizada para administrar subcutaneamente Remodulin não diluído deve ser: 1) pequena e leve; 2) capaz de ajustar a velocidade de perfusão em incrementos de aproximadamente 0,002 ml/h; 3) equipada com alarmes relativos a obstrução, bateria fraca, erros de programação e avarias do motor; 4) de uma exatidão dentro de +/- 6% da taxa de administração programada; 5) impulsionada por pressão positiva (contínua ou pulsátil).

O reservatório tem de ser feito de cloreto de polivinilo, polipropileno ou vidro. Os doentes têm de receber uma formação completa sobre a utilização e programação da bomba, bem como sobre a conexão e manutenção do conjunto de perfusão.

A irrigação da linha de perfusão enquanto esta se encontrar ligada ao doente pode causar uma sobredosagem acidental.

As taxas de perfusão  (ml/h) são calculadas aplicando a seguinte fórmula:

 (ml/h) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0.00006/concentração de Remodulin (mg/ml)] D = dose prescrita expressa em ng/kg/min W = peso do corpo corporal expresso em kg

Remodulin apresenta-se em concentrações de 1, 2,5, 5 e 10 mg/ml.

Para perfusão subcutânea, Remodulin é administrado sem qualquer diluição a uma taxa de perfusão subcutânea (ml/h) calculada com base na Dose (ng/kg/min), Peso Corporal do doente (kg), e na Concentração do frasco para injetáveis de Remodulin (mg/ml) a ser utilizada. Durante a utilização, poderá administrar-se um único reservatório (seringa) de Remodulin por diluir até um máximo de 14 dias a 37 C. A taxa da Perfusão Subcutânea é calculada utilizando a seguinte fórmula:

Dose Peso Corporal Taxa de x x 0,00006* (ng/kg/min) (kg) Perfusão = Subcutânea Concentração do frasco para injetáveis de (ml/h) Remodulin (mg/ml) *Fator de conversão de 0,00006 = 60 min/hora x 0,000001 mg/ng

Seguem exemplos de cálculos para Perfusão Subcutânea:

Exemplo 1: Para uma pessoa de 60 kg a tomar a dose inicial recomendada de 1,25 ng/kg/min utilizando a concentração do frasco para injetáveis de Remodulin 1 mg/ml, a taxa de perfusão seria calculada da seguinte forma:

Taxa de Perfusão 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = = 0,005 ml/h Subcutânea 1 mg/ml (ml/h) Exemplo 2: Para uma pessoa de 65 kg a tomar uma dose de 40 ng/kg/min utilizando a concentração do frasco para injetáveis de Remodulin 5 mg/ml, a taxa de perfusão seria calculada da seguinte forma:

Taxa de Perfusão 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = = 0,031 ml/h Subcutânea 5 mg/ml (ml/h)

A Tabela 1 apresenta orientações relativas às taxas de perfusões subcutâneas, para Remodulin 5 mg/ml, em doentes com diferentes pesos corporais, correspondendo a doses até 80 ng/kg/min.

Tabela 1 Ajuste da taxa de perfusão da bomba subcutânea (ml/h) para Remodulin a uma concentração de 5 mg/ml de treprostinilo

Peso do doente (kg) Dose 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 (ng/kg/min) 10 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012 12,5 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 15 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 17,5 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 20 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 22,5 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027 25 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 27,5 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 30 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 32,5 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 35 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 37,5 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 40 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 42,5 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 45 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 47,5 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 50 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 55 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 60 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 65 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 70 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 75 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 80 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096

Administração por perfusão intravenosa contínua através de bomba externa de ambulatório

Remodulin é administrado por perfusão intravenosa contínua através de um cateter venoso central, utilizando uma bomba de perfusão externa de ambulatório. Pode também ser administrado temporariamente mediante uma cânula venosa periférica, colocada de preferência numa veia de grande calibre. A utilização de uma perfusão periférica por mais de algumas horas pode estar associada a um maior risco de tromboflebite (ver secção 4.8).

A fim de evitar potenciais interrupções na administração do fármaco, o doente deve ter acesso a uma bomba de perfusão de reserva, bem como a conjuntos de perfusão, para o caso de o equipamento de administração sofrer uma avaria inesperada. De um modo geral, a bomba de perfusão externa de ambulatório utilizada para administrar Remodulin diluído por via intravenosa deve:

1) ser pequena e leve; 2) ser capaz de ajustar a velocidade de perfusão em incrementos de aproximadamente 0,05 ml/h. As taxas de perfusão típicas situar-se-iam entre 0,4 ml e 2 ml por hora; 3) ter alarmes relativos a obstrução/não administração, bateria fraca, erros de programação e avarias do motor; 4) ter uma exatidão de administração igual ou superior a +/- 6% da taxa de administração horária da dose; 5) ser impulsionada por pressão positiva. O reservatório deve ser feito de cloreto de polivinilo, polipropileno ou vidro.

Remodulin deve ser diluído com Água Esterilizada para Preparações Injetáveis ou com solução de Cloreto de Sódio a 0,9% (m/v) para injetáveis e é administrado por via intravenosa por perfusão contínua, através de um cateter venoso central de longa permanência colocado cirurgicamente, ou temporariamente, mediante uma cânula venosa periférica, utilizando uma bomba de perfusão para administração intravenosa de medicamentos.

Quando se utiliza uma bomba de perfusão externa de ambulatório e um reservatório apropriados, deve-se selecionar primeiro uma velocidade de perfusão intravenosa predeterminada para se obter o período de perfusão pretendido. A duração máxima da utilização de Remodulin diluído não deve ultrapassar as 24 horas (ver secção 6.3).

Os reservatórios normais dos sistemas de perfusão intravenosa têm volumes de 20, 50 ou 100 ml. Após determinação da Velocidade de Perfusão Intravenosa (ml/h) requerida e da Dose (ng/kg/min) e Peso do doente (kg), a Concentração da Solução Intravenosa Diluída de Remodulin (mg/ml) é calculada utilizando a seguinte fórmula:

Passo 1 Dose Peso Concentração x x 0,00006 (ng/kg/min) (kg) da Solução Intravenosa = Diluída de Taxa de Perfusão Intravenosa Remodulin (ml/h) (mg/ml)

O volume de Remodulin necessário para preparar a Concentração da Solução Intravenosa Diluída de Remodulin necessária para o tamanho do reservatório pode, então, ser calculado utilizando a seguinte fórmula:

Passo 2 Concentração da Volume Total de Solução de Solução Intravenosa Remodulin Diluído no Volume de = Diluída de x Reservatório Remodulin Remodulin (ml) (ml) (mg/ml) Concentração do Frasco de Remodulin (mg/ml)

O volume de Remodulin calculado é depois adicionado ao reservatório, juntamente com um volume suficiente de solvente (Água Esterilizada para preparações injetáveis ou solução de Cloreto de Sódio a 0,9% (m/v) para injetáveis), para perfazer o volume total pretendido no reservatório.

Seguem-se exemplos de cálculos para Perfusão Intravenosa:

Exemplo 3: Para uma pessoa de 60 kg a tomar uma dose de 5 ng/kg/min, com taxa de perfusão intravenosa predeterminada de 1 ml/h e um reservatório de 50 ml, a Concentração da Solução Intravenosa Diluída de Remodulin seria calculada da seguinte forma: Passo 1

Concentração da Solução 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/ml Intravenosa = 1 ml/h (18,000 ng/ml) Diluída de Remodulin (mg/ml)

O volume de Remodulin (utilizando um frasco de 1 mg/ml) necessário para uma Concentração de Remodulin Diluído de 0,018 mg/ml e um volume total de 50 ml seria calculado da seguinte forma:

Passo 2

Volume de Remodulin = 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml (ml) 1 mg/ml

A Concentração da Solução Intravenosa Diluída de Remodulin para a pessoa do Exemplo 3 seria, então, preparada adicionando 0,9 ml de Remodulin numa concentração de 1 mg/ml a um reservatório adequado juntamente com um volume suficiente de solvente para perfazer um volume total de 50 ml no reservatório. A taxa de perfusão da bomba seria, neste exemplo, de 1 ml/h.

Exemplo 4: Para uma pessoa de 75 kg a tomar uma dose de 30 ng/kg/min, com uma taxa de perfusão intravenosa predeterminada de 2 ml/h e um reservatório de 100 ml, a Concentração da Solução Intravenosa Diluída de Remodulin seria calculada da seguinte forma:

Passo 1

Concentração da 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 Solução 2 ml/h = 0,0675 mg/ml Intravenosa = (67,500 ng/ml) Diluída de Remodulin (mg/ml) O volume de Remodulin (utilizando um frasco para injetáveis da concentração 2,5 mg/ml) necessário para uma Concentração de Remodulin Diluído de 0,0675 mg/ml e um volume total de 100 ml seria calculado da seguinte forma:

Passo 2 0,0675 mg/ml Volume de Remodulin = x 100 ml = 2,7 ml 2,5 mg/ml (ml)

A Concentração da Solução Intravenosa Diluída de Remodulin para a pessoa do Exemplo 4 seria, então, preparada adicionando 2,7 ml de Remodulin na concentração de 2,5 mg/ml a um reservatório adequado juntamente com um volume suficiente de solvente para perfazer um volume total de 100 ml no reservatório. A velocidade de perfusão da bomba seria, neste exemplo, de 2 ml/h.

A tabela 2 apresenta orientações para Remodulin 5 mg/ml relativas ao volume (ml) de Remodulin a diluir em reservatórios de 20 ml, 50 ml ou 100 ml (taxas de perfusão de 0,4, 1 ou 2 ml/h, respetivamente) para doentes com diferentes pesos corporais, correspondendo a doses até 80 ng/kg/min.

Tabela 2

Volume (ml) de Remodulin de 5,0 mg/ml a diluir em reservatórios ou seringas

Reservatórios de 20 ml (taxa de perfusão de 0,4 ml/h), 50 ml (taxa de perfusão de 1 ml/h) e 100 ml (taxa de perfusão de 2 ml/h) Dose Peso do Doente (kg) (ng/ kg/ 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 min) 10 0,150 0,180 0,210 0,240 0,270 0,300 0,330 0,360 0,390 0,420 0,450 0,480 0,510 0,540 0,570 0,600 12,5 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,713 0,750 15 0,225 0,270 0,315 0,360 0,405 0,450 0,495 0,540 0,585 0,630 0,675 0,720 0,765 0,810 0,855 0,900 17,5 0,263 0,315 0,368 0,420 0,473 0,525 0,578 0,630 0,683 0,735 0,788 0,840 0,893 0,945 0,998 1,050 20 0,300 0,360 0,420 0,480 0,540 0,600 0,660 0,720 0,780 0,840 0,900 0,960 1,020 1,080 1,140 1,200 22,5 0,338 0,405 0,473 0,540 0,608 0,675 0,743 0,810 0,878 0,945 1,013 1,080 1,148 1,215 1,283 1,350 25 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 27,5 0,413 0,495 0,578 0,660 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 1,403 1,485 1,568 1,650 30 0,450 0,540 0,630 0,720 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 1,530 1,620 1,710 1,800 32,5 0,488 0,585 0,683 0,780 0,878 0,975 1,073 1,170 1,268 1,365 1,463 1,560 1,658 1,755 1,853 1,950 35 0,525 0,630 0,735 0,840 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 1,785 1,890 1,995 2,100 37,5 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 40 0,600 0,720 0,840 0,960 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 2,040 2,160 2,280 2,400 42,5 0,638 0,765 0,893 1,020 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 2,168 2,295 2,423 2,550 45 0,675 0,810 0,945 1,080 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 2,295 2,430 2,565 2,700 47,5 0,713 0,855 0,998 1,140 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,995 2,138 2,280 2,423 2,565 2,708 2,850 50 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 55 0,825 0,990 1,155 1,320 1,485 1,650 1,815 1,980 2,145 2,310 2,475 2,640 2,805 2,970 3,135 3,300 60 0,900 1,080 1,260 1,440 1,620 1,800 1,980 2,160 2,340 2,520 2,700 2,880 3,060 3,240 3,420 3,600 65 0,975 1,170 1,365 1,560 1,755 1,950 2,145 2,340 2,535 2,730 2,925 3,120 3,315 3,510 3,705 3,900 70 1,050 1,260 1,470 1,680 1,890 2,100 2,310 2,520 2,730 2,940 3,150 3,360 3,570 3,780 3,990 4,200 75 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 80 1,200 1,440 1,680 1,920 2,160 2,400 2,640 2,880 3,120 3,360 3,600 3,840 4,080 4,320 4,560 4,800 Formação para os doentes sob administração por perfusão intravenosa contínua através de bomba externa de ambulatório

A equipa médica responsável pela terapêutica deve assegurar-se de que o doente adquiriu a experiência necessária e é competente para usar o dispositivo de perfusão escolhido. O período de aprendizagem pessoal e supervisão deve continuar até o doente mostrar ser competente para mudar as perfusões, alterar as taxas de perfusão/doses de acordo com as instruções e ser capaz de lidar com os alarmes mais comuns do dispositivo. Os doentes devem ser treinados sobre técnicas de assepsia adequadas para preparar o reservatório de perfusão de Remodulin, bem como a tubagem e as ligações do sistema de perfusão. O doente deve dispor de instruções escritas, quer sejam as instruções do fabricante da bomba ou instruções especificamente elaboradas pelo médico assistente. As instruções devem incluir os processos normais do sistema de administração do fármaco, conselhos sobre como proceder em caso de alarme de obstrução e de outros alarmes da bomba, bem como informações sobre quem contactar em caso de emergência.

Minimizar o risco de infeções da corrente sanguínea relacionadas com o cateter quando utilizada uma bomba externa de ambulatório

Tem de ser dada especial atenção aos seguintes aspetos, por forma a minimizar o risco de infeções da corrente sanguínea relacionadas com o cateter em doentes com administração de Remodulin por perfusão intravenosa quando utilizada uma bomba externa de ambulatório (ver secção 4.4). Estas recomendações seguem as atuais orientações sobre boas práticas para a prevenção de infeções da corrente sanguínea relacionadas com o cateter e incluem as seguintes:

Princípios gerais

- utilização de um cateter venoso central (CVC) tunelizado e revestido e com um número mínimo de portas. - inserção do CVC utilizando técnicas de barreira estéril. - utilização de técnicas assépticas e de higiene das mãos adequadas para a inserção, substituição, acesso e correção do cateter ou para quando o local de inserção do cateter é examinado e/ou feito o penso. - deve usar-se uma gaze estéril (substituída de dois em dois dias) ou uma ligadura transparente semipermeável estéril (substituída pelo menos de sete em sete dias) para cobrir o local de inserção do cateter. - a ligadura deve ser substituída sempre que ficar humedecida, frouxa ou suja ou após exame do local de inserção. - não se deve aplicar pomadas ou cremes antibióticos tópicos, pois podem favorecer infeções fúngicas e o crescimento de bactérias resistentes.

Duração de utilização da solução diluída de Remodulin

- a duração máxima da utilização do medicamento diluído não deve ultrapassar as 24 horas.

Uso de um filtro de 0,2 microns no sistema

- deve colocar-se um filtro de 0,2 µm entre a tubagem de perfusão e o conector do cateter e substituí-lo em cada 24 horas, no momento da mudança do reservatório de perfusão. Duas outras recomendações importantes na prevenção de infeções da corrente sanguínea por bactérias Gram-negativas presentes na água estão relacionadas com o conector do cateter. São as seguintes:

Uso de um sistema conector fechado com septo dividido

- o uso de um sistema conector fechado (de preferência com septo dividido, em vez de uma válvula mecânica) assegura que o lúmen do cateter fica selado sempre que o sistema de perfusão for desligado. Isto previne o risco de exposição a contaminações microbianas. - o dispositivo conector fechado com septo dividido deve ser substituído a cada 7 dias.

Ligações “luer lock” no sistema de perfusão

O risco de contaminação com bactérias Gram-negativas presentes na água pode aumentar se a ligação “luer lock” estiver húmida no momento de mudar a linha de perfusão ou o conector fechado. Por conseguinte:

- deve-se evitar submergir o sistema de perfusão no local de ligação ao conector do cateter. - no momento de mudar o dispositivo conector fechado, não deve existir nenhuma água visível nas roscas da ligação “luer lock”. - a linha de perfusão só deve ser desligada do dispositivo conector fechado uma vez em cada período de 24 horas, no momento da substituição.

Administração por perfusão intravenosa contínua através de uma bomba implantável totalmente interna com o intuito de disponibilizar Remodulin por via intravenosa

Remodulin pode ser administrado por perfusão intravenosa contínua através de um cateter venoso central utilizando uma bomba de perfusão implantável totalmente interna colocada cirurgicamente com o intuito de administrar Remodulin por via intravenosa, equipada com um alarme (aviso integrado de obstrução e bateria fraca) e um filtro interno de 0,22 µm de forma a limitar o risco de infeção na corrente sanguínea. Estão disponíveis bombas implantáveis de taxa de fluxo constante com diferentes opções/modelos de capacidade do reservatório permitindo assim, a perfusão das doses individuais adequadas e evitando situações de sobredosagem ou subdosagem. O tempo de vida útil do septo deve ser de, no mínimo, 500 punções para a porta de enchimento e 250 punções para a porta do cateter.

Consulte especificamente o manual do fabricante da bomba para instruções específicas sobre a preparação, implantação, monitorização e reenchimento da bomba.

Com base nos dados experimentais de estabilidade disponíveis, é preferível, se possível, utilizar concentrações superiores a 0,5 mg/ml para encher o reservatório da bomba implantável (ver Secção 6.3). Todos os detalhes para os cálculos, considerando o peso e as características da bomba estão disponibilizados no manual do fabricante da bomba.

A perfusão intravenosa contínua através de bomba implantável deve ser reservada a doentes selecionados, capazes de tolerar o próprio procedimento e que já tenham demonstrado tolerância ao treprostinilo, que estão estabilizados com a perfusão de treprostinilo e que se tornaram intolerantes, não adequados ou recusaram a via subcutânea ou a administração intravenosa externa. A dose inicial com a bomba implantável é a mesma da dose estável administrada através da bomba de perfusão externa no momento da transição. A bomba implantável não foi prevista para ajuste de dose inicial.

A bomba de perfusão deve ser implantada apenas por médicos qualificados com formação na operação e utilização do sistema de perfusão.

A bomba só deve ser reabastecida em hospitais por profissionais de saúde qualificados, treinados na operação e utilização do sistema de perfusão de acordo com o manual de instruções de utilização do fabricante e preparados para lidar com as complicações que podem surgir em caso de injeção inadvertida ou derrame subcutâneo de treprostinilo ao redor da bomba.

As bombas de perfusão implantáveis de taxa de fluxo constante podem exibir desvios da taxa de perfusão ao longo do seu período de utilização. A utilização clínica segura da bomba implantável é garantida por comparação da taxa de fluxo clínica real medida por um profissional de saúde familiarizado com o uso da bomba em cada reenchimento, considerando o volume residual de fármaco remanescente. O manual do fabricante da bomba tem de ser seguido em cada recarga para determinar a ação apropriada a executar.

O doente deve ser alertado para contactar de imediato o hospital de tratamento em caso de aviso de oclusão.

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade ao treprostinilo ou a qualquer um dos excipientes. • Hipertensão arterial pulmonar relacionada com doença veno-oclusiva. • Insuficiência cardíaca congestiva causada por disfunção grave do ventrículo esquerdo. • Compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh). • Úlcera gastrointestinal ativa, hemorragia intracraniana, lesão ou qualquer outro estado que inclua hemorragia. • Defeitos valvulares congénitos ou adquiridos, com disfunções clinicamente relevantes da função miocárdica não relacionadas com hipertensão pulmonar. • Doença cardíaca coronária grave ou angina instável; enfarte do miocárdio nos últimos seis meses; insuficiência cardíaca descompensada, caso não esteja a ser devidamente acompanhada por um médico; arritmias graves; problemas cerebrovasculares (ex. ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral) nos últimos três meses.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

A decisão de iniciar o tratamento com Remodulin deve tomar em consideração a elevada probabilidade na necessidade em prolongar por um grande período de tempo uma perfusão contínua. Assim, deve tomar-se em consideração a capacidade do doente para aceitar e responsabilizar-se por um cateter implantado no seu corpo, e pelo dispositivo de perfusão.

Treprostinilo é um potente vasodilatador pulmonar e sistémico. Nos indivíduos que apresentam uma pressão arterial sistémica baixa, o tratamento com treprostinilo poderá aumentar o risco de hipotensão sistémica. Este tratamento não é recomendado em doentes com uma pressão arterial sistólica abaixo de 85 mmHg. Recomenda-se a monitorização da pressão arterial sistémica e do ritmo cardíaco durante qualquer alteração da dose, com instruções para interromper a perfusão caso se desenvolvam sintomas de hipotensão, ou caso se detete uma pressão arterial sistólica de 85 mmHg ou inferior.

A interrupção abrupta ou as reduções significativas e súbitas da dose de Remodulin poderão causar a recidiva da hipertensão arterial pulmonar (ver Secção 4.2).

Se um doente contrair edema pulmonar enquanto estiver a tomar Remodulin, deverá ser considerada a possibilidade de existência de uma doença veno-oclusiva pulmonar. Neste caso, deve ser interrompido o tratamento.

Os doentes obesos (com IMC acima de 30 kg/m2) eliminam o treprostinilo mais lentamente.

O benefício do tratamento subcutâneo com Remodulin em doentes com hipertensão arterial pulmonar mais grave (NYHA, classe funcional IV) não foi estabelecido.

A relação eficácia/segurança de Remodulin não foi estudada na hipertensão arterial pulmonar associada com shunt cardíaco esquerda / direita, com a hipertensão portal ou com a infeção por VIH.

Devem calcular-se com precaução as doses nos doentes com compromisso hepático (ver a secção 4.2).

Recomenda-se precaução em situações em que o treprostinilo possa aumentar o risco de hemorragia através da inibição da agregação das plaquetas.

Este medicamento contém 78,41 mg de sódio por 20 ml, equivalente a 4% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

A coadministração de um inibidor enzimático citocromo P450 (CYP) 2C8 (por exemplo, gemfibrozil) pode potenciar a exposição (tanto Cmax como AUC) ao treprostinilo. A exposição potenciada aumenta a probabilidade de ocorrência de acontecimentos adversos associados com a administração de treprostinilo. Deve ser ponderada uma redução da dose de treprostinilo (ver secção 4.5).

A coadministração de um indutor enzimático CYP2C8 (por exemplo, rifampicina) pode reduzir a exposição ao treprostinilo. Uma exposição reduzida diminuirá provavelmente a eficácia clínica. Deve ser ponderado um aumento da dose de treprostinilo (ver secção 4.5).

Acontecimentos adversos relacionados com o sistema de administração intravenosa do fármaco

Foram notificados casos de infeções da corrente sanguínea e sépsis associadas ao cateter venoso central em doentes que receberam Remodulin por perfusão intravenosa. Estes riscos estão relacionados com o sistema de administração do fármaco. Um estudo retrospetivo realizado pelos Centros de Controlo de Doenças em sete centros nos Estados Unidos que utilizaram Remodulin por via intravenosa com bomba externa de ambulatório para tratamento da HAP, verificou uma taxa de incidência de infeções da corrente sanguínea relacionadas com o cateter de 1,10 eventos por 1000 dias de uso do cateter. Os médicos devem ter em conta a gama de possíveis bactérias Gram-negativas e Gram-positivas que podem infetar os doentes portadores de cateteres venosos centrais de longo prazo. Por conseguinte, a perfusão subcutânea contínua de Remodulin não diluído é a forma de administração por excelência.

O risco de infeções, incluindo infeções da corrente sanguínea, é significativamente menor com a bomba implantável totalmente interna do que com a bomba externa de ambulatório.

A equipa médica responsável pela terapêutica deve assegurar de que o doente adquiriu a experiência necessária e é competente para usar o dispositivo de perfusão escolhido (ver secção 4.2).

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Associações que se devem considerar

+ Diuréticos, anti-hipertensores, ou outros vasodilatadores A administração concomitante de Remodulin com diuréticos, anti-hipertensores ou outros vasodilatadores aumenta o risco de hipotensão sistémica.

+ Antiagregantes plaquetários incluindo AINEs e anticoagulantes Treprostinilo pode inibir a função plaquetária. A administração concomitante de Remodulin com antiagregantes plaquetários, incluindo AINEs, dadores de óxido nítrico ou anticoagulantes poderá aumentar o risco de hemorragias. Deverá manter-se uma supervisão médica estrita nos doentes que estejam a tomar anticoagulantes, em conformidade com as recomendações da prática médica convencional para a monitorização destes tratamentos. Deve evitar-se a utilização concomitante de outros inibidores plaquetários em doentes a tomar anticoagulantes. A perfusão subcutânea contínua de treprostinilo não teve efeito sobre a farmacodinâmica e a farmacocinética de uma dose única (25 mg) de varfarina. Não há dados disponíveis sobre as interações potenciais que fazem aumentar o risco de hemorragia, caso o treprostinilo seja prescrito concomitantemente com dadores de óxido nítrico.

+ Furosemida A depuração plasmática do treprostinilo pode sofrer uma ligeira redução em doentes tratados com furosemida. Esta interação deve-se provavelmente a certas funções metabólicas comuns, compartilhadas por ambos os compostos (glucuroconjugação do grupo carboxilato).

+ Indutores/inibidores enzimáticos Citocromo P450 (CYP) 2C8 Gemfibrozil – Estudos de farmacocinética em seres humanos com diolamina treprostinilo oral indicaram que a coadministração do inibidor enzimático citocromo P450 (CYP) 2C8 gemfibrozil duplica a exposição (tanto Cmax como AUC) ao treprostinilo. Não foi determinado se a segurança e eficácia de Remodulin por via parentérica (subcutânea ou intravenosa) são alteradas por inibidores de CYP2C8. Se for adicionado ou subtraído um inibidor de CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) à medicação do doente após o período de titulação da dose, deve ser ponderado um ajuste da dose de treprostinilo. Rifampicina - Estudos de farmacocinética em seres humanos com diolamina treprostinilo oral indicaram que a coadministração do indutor enzimático CYP2C8 rifampicina reduz a exposição ao treprostinilo (em cerca de 20%). Não foi determinado se a segurança e eficácia de Remodulin pela via parentérica (subcutânea ou intravenosa) são alteradas pela rifampicina. Se for adicionada ou subtraída rifampicina à medicação do doente após o período de titulação da dose, deve ser ponderado um ajuste da dose de treprostinilo. Indutores de CYP2C8 (p.ex. fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e hipericão) podem reduzir a exposição ao treprostinilo. Se for adicionado ou subtraído um indutor de CYP2C8 à medicação do doente após o período de titulação da dose, deve ser ponderado um ajuste da dose de treprostinilo.

+ Bosentan Num estudo de farmacocinética em seres humanos realizado com bosentan (250 mg/dia) e diolamina treprostinilo (dose oral de 2 mg/dia), não foram observadas interações farmacocinéticas entre o treprostinilo e o bosentan.

+ Sildenafil Num estudo de farmacocinética em seres humanos realizado com sildenafil (60 mg/dia) e diolamina treprostinilo (dose oral de 2 mg/dia), não foram observadas interações farmacocinéticas entre o treprostinilo e o sildenafil.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não estão disponíveis dados adequados sobre a utilização de treprostinilo em mulheres grávidas. Os estudos em animais são insuficientes em relação aos efeitos do fármaco na gravidez (ver a secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. O Remodulin apenas deve ser utilizado durante a gravidez no caso de benefício potencial para a mãe justificar o risco potencial para o feto.

Mulheres com potencial para engravidar Recomenda-se contraceção durante o tratamento com Remodulin.

Amamentação Desconhece-se se o treprostinilo é excretado no leite humano. Deve recomendar-se às mulheres que estão a amamentar e a tomar Remodulin que interrompam a amamentação.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

No início do tratamento ou no ajuste da dose poderão ocorrer efeitos indesejáveis tais como a hipotensão sistémica sintomática ou tonturas, que podem condicionar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

As reações adversas observadas em estudos controlados por placebo e na experiência pós- comercialização com treprostinilo são classificadas de acordo com a frequência utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a < 1/100); raros (≥1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Lista tabelada de reações adversas

Classe de sistemas de órgãos Reação adversa Frequência Doenças do sistema nervoso Cefaleia Muito frequente Tonturas Frequente Doenças Cardíacas Insuficiência cardíaca de débito elevado Desconhecido

Vasculopatias Vasodilatação, rubor Muito frequente Hipotensão Frequente Evento de hemorragia§ Frequente Tromboflebite* Desconhecido Doenças gastrointestinais Diarreia, náusea Muito frequente Vómitos Frequente Afeções dos tecidos Erupção cutânea Muito frequente cutâneos e subcutâneos Prurido Frequente Erupções cutâneas generalizadas (de Desconhecido natureza macular ou papular) Afeções musculosqueléticas Dor nos maxilares Muito frequente e dos tecidos conjuntivos Mialgia, artralgia Frequente Dores nas extremidades Frequente Dor óssea Desconhecido Perturbações gerais e Dor no local da perfusão, reação no local Muito frequente alterações no local de da perfusão, hemorragia ou hematoma. administração Edema Frequente Doenças do sangue e do Trombocitopenia Desconhecido sistema linfático Infeções e infestações Infeção da corrente sanguínea associada Desconhecido a cateter venoso central, sépsis, bacteriemia** Infeção no local da perfusão, formação Desconhecido de abcesso no local da perfusão subcutânea Celulite Desconhecido

* Foram referidos casos de tromboflebite associada a perfusão intravenosa periférica ** Foram referidos casos com risco de vida e fatais § Ver a secção «Descrição de eventos adversos selecionados»

Descrição de eventos adversos selecionados Eventos de hemorragia

Os eventos de hemorragia foram tão frequentes como era expectável nesta população de doentes, com uma proporção elevada de doentes tratados com anticoagulantes. Devido aos seus efeitos sobre a agregação plaquetária, o Remodulin pode aumentar o risco de hemorragia, conforme observado pelo aumento da incidência de epistaxe e hemorragia gastrointestinal (GI) (incluindo hemorragia gastrointestinal, hemorragia retal, hemorragia gengival e melena) em ensaios clínicos controlados. Registaram-se ainda casos de hemoptise, hematemese e hematúria, mas estes ocorreram com ou menor frequência do que no grupo de placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sítio da internet:

http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente)

ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Os sintomas da sobredosagem com Remodulin são semelhantes aos efeitos que provavelmente limitam os aumentos de doses; estes incluem rubor, cefaleia, hipotensão, náuseas, vómitos e diarreia. Os doentes que sofram sintomas de sobredosagem devem reduzir imediatamente a dose ou interromper o tratamento com treprostinilo, dependendo da gravidade dos sintomas, até desaparecerem os sintomas de sobredosagem. Deve-se reiniciar o tratamento com precaução, sob a supervisão médica, devendo monitorizar-se cuidadosamente os doentes em termos da possibilidade da recorrência de sintomas indesejáveis. Não se conhece qualquer antídoto.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 4.3.1.4 Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Anticoagulantes. Antiagregantes plaquetários.

Código ATC: B01A C21

Mecanismo de ação: O treprostinilo é um análogo da prostaciclina. Exerce um efeito vasodilatador direto sobre a circulação arterial pulmonar e sistémica, inibindo a agregação plaquetária.

Em animais, os efeitos vasodilatadores reduzem a pós-carga ventricular direita e esquerda e aumentam o débito cardíaco e volume sistólico. O efeito do treprostinilo sobre o ritmo cardíaco em animais varia com a dose. Não se observaram efeitos major sobre a condução cardíaca.

Dados sobre a eficácia nos adultos com hipertensão arterial pulmonar:

Estudos com Remodulin administrado subcutaneamente Foram efetuados dois ensaios clínicos de fase III aleatorizados, com dupla ocultação, controlados por placebo, com Remodulin (treprostinilo) administrado por perfusão subcutânea contínua em indivíduos com hipertensão arterial pulmonar estável. Um total de 469 adultos foi incluído nos dois ensaios: 270 apresentavam-se com hipertensão arterial pulmonar idiopática ou hereditária (grupo de treprostinilo = 134 doentes; grupo de placebo = 136 doentes), 90 doentes apresentavam- se com hipertensão arterial pulmonar associada a doença do tecido conjuntivo (principalmente esclerodermia) (grupo de treprostinilo = 41 doentes; grupo de placebo = 49 doentes) e 109 doentes apresentavam-se com hipertensão arterial pulmonar associada a cardiopatia congénita com shunt cardíaco esquerda/direita (treprostinilo = 58 doentes; placebo = 51 doentes). Na linha de base, a distância média percorrida no teste da caminhada dos 6 minutos foi de 326 metros +/- 5 no grupo tratado com treprostinilo por perfusão subcutânea, e de 327 metros +/- 6 no grupo tratado com placebo. A dose de ambos os tratamentos em comparação foi aumentada progressivamente durante o estudo, de acordo com os sintomas da hipertensão pulmonar arterial e com a tolerância clínica. A dose média alcançada após 12 semanas foi de 9,3 ng/kg/min no grupo de treprostinilo e 19,1 ng/kg/min no grupo de placebo. Passadas 12 semanas de tratamento, a variação média no teste da caminhada dos 6 minutos, em comparação com o valor de base, calculado em relação à população global em ambos os estudos, foi de -2 metros ± 6,61 metros nos doentes tratados com treprostinilo e -21,8 metros ± 6,18 metros no grupo de placebo. Estes resultados refletem um efeito de tratamento médio avaliado pelo teste da caminhada dos 6 minutos de 19,7 metros (p = 0,0064) comparado com o placebo para a população global de ambos os estudos. As alterações médias, comparadas com os valores de base em parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial pulmonar média (PAPm), pressão auricular direita (PAD), resistência vascular pulmonar (RVP), índice cardíaco (IC) e saturação venosa de oxigénio (SvO2) demonstraram que o Remodulin é superior ao placebo. A melhoria dos sinais e sintomas de hipertensão pulmonar (síncope, tonturas, dores no peito, fadiga e dispneia) foi estatisticamente significativa (p < 0,0001). Adicionalmente, os doentes tratados com Remodulin após 12 semanas (p < 0,0001) apresentaram melhorias, de acordo com a Classificação de Dispneia-Fadiga e a Escala de Borg relativa à dispneia. A análise de um critério combinado que associa a melhoria da capacidade de exercício (teste da caminhada dos 6 minutos) em pelo menos 10% comparado com o valor de base após 12 semanas, e a melhoria de, pelo menos, uma classe de NYHA, em comparação com o valor base passadas 12 semanas, e a ausência de deterioração na hipertensão pulmonar, juntamente com a ausência de mortes registadas antes da semana 12 em termos da população global de ambos os estudos, demonstrou que o número de indivíduos que respondeu ao treprostinilo foi de 15,9% (37/233) comparado com 3,4% (8/236) de indivíduos no grupo placebo. Uma análise de subgrupos da população global demonstrou um efeito do tratamento com Remodulin estatisticamente significativo quando comparado com o placebo no teste da caminhada dos 6 minutos na subpopulação de indivíduos com hipertensão arterial pulmonar idiopática ou hereditária (p=0,043), mas não na subpopulação de indivíduos com hipertensão arterial pulmonar associada à esclerodermia ou cardiopatia congénita.

O efeito observado no objetivo primário (ou seja, uma mudança na distância caminhada em seis minutos ao fim de 12 semanas de tratamento) foi inferior ao que se verificou em controlos históricos com bosentano, iloprost e epoprostenol.

Não se efetuou nenhum estudo para comparar diretamente a perfusão intravenosa de Remodulin com a perfusão intravenosa de epoprostenol.

Não se efetuou nenhum estudo específico em crianças com HAP.

Não existem dados de estudos clínicos efetuados com um comparador ativo em doentes com HAP.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

No Homem, as concentrações plasmáticas no estado estacionário são geralmente alcançadas em 15 a 18 horas após o início da perfusão subcutânea ou intravenosa de treprostinilo. As concentrações plasmáticas de treprostinilo no estado estacionário são proporcionais à dose a taxas de perfusão de 2,5 até 125 ng/kg/min; A administração subcutânea e intravenosa de Remodulin demonstrou bioequivalência no estado estacionário com uma dose de 10 ng/kg/min.

A semivida de eliminação média aparente após administração subcutânea varia entre 1,32 a 1,42 horas após as perfusões num período de 6 horas, 4.61 horas após as perfusões num período de 72 horas, e 2,93 horas após as perfusões, durante pelo menos três semanas. O volume médio de distribuição do treprostinilo varia entre 1,11 e 1,22 l/kg, e a depuração plasmática variou entre 586,2 e 646,9 ml/kg/h. A depuração é mais baixa em indivíduos obesos (IMC > 30 kg/m2).

Num estudo efetuado em voluntários saudáveis com [14C] treprostinilo radioativo, 78,6% e 13,4% da dose radioativa subcutânea foram recuperados na urina e fezes respetivamente, no decorrer de um período de 224 horas. Não se observou nenhum metabolito principal isolado. Foram detetados cinco metabolitos na urina, correspondendo a 10,2% a 15,5% da dose administrada. Estes cinco metabolitos corresponderam a um total combinado de 64,4%. Três deles são produtos da oxidação da cadeia lateral de 3-hidroxiloctil, outro é um derivado glucuroconjugado (glucuronido de treprostinilo) e o outro não foi identificado. Apenas 3,7% da dose foi recuperada na urina na forma do fármaco inicial.

Num estudo farmacocinético crónico de sete dias feito em 14 voluntários saudáveis que tomaram doses de Remodulin de 2,5 a 15 ng/kg/min administradas por perfusão subcutânea, as concentrações plasmáticas de treprostinilo no estado estacionário atingiram os níveis máximos em duas ocasiões (à 1 hora e às 10 horas da manhã respetivamente) e os níveis mínimos em duas ocasiões (às 7 horas da manhã e às 4 horas da tarde respetivamente). As concentrações máximas foram aproximadamente 20% a 30% mais elevadas do que as concentrações mínimas.

Um estudo in vitro demonstrou não haver potencial no treprostinilo para inibição das isoenzimas hepáticas humanas P450 do citocromo microssomal (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A). Adicionalmente, a administração de treprostinilo não teve um efeito indutor na proteína microssomal hepática, no teor total em citocromo (CYP) P450 ou nas atividades das isoenzimas CYP1A, CYP2B e CYP3A. Foram efetuados estudos de interação medicamentosa com paracetamol (4 g/dia) e varfarina (25 mg/dia) em voluntários saudáveis. Estes estudos não mostraram efeito clinicamente significativo na farmacocinética do treprostinilo. Num estudo efetuado com varfarina não se registou qualquer interação farmacodinâmica ou farmacocinética aparente entre o treprostinilo e a varfarina.

O metabolismo do treprostinilo envolve principalmente o citocromo CYP2C8.

Populações especiais

Compromisso hepático: Nos doentes com hipertensão portopulmonar e insuficiência hepática ligeira (n=4) a moderada (n=5), Remodulin a uma dose subcutânea de 10 ng/kg/min. durante 150 minutos produziu uma AUC 0-24 h aumentada em 260% e 510% respetivamente, comparativamente com os valores em indivíduos saudáveis. A depuração nos doentes com insuficiência hepática sofreu uma redução de até 80% em comparação com os valores em indivíduos saudáveis (ver a secção 4.2).

Compromisso renal: Doentes com insuficiência renal severa que necessitam de diálise (n=8), a administração de uma dose única de 1 mg de treprostinil por via oral pré e pós-diálise resultou numa AUC0-inf que não foi significativamente alterada em comparação com indivíduos saudáveis.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de 13 e 26 semanas, as perfusões subcutâneas contínuas de treprostinilo sódico causaram reações no local da perfusão em ratos e cães (edema/eritema, massas/tumefacção, dores/sensibilidade ao toque). Nos cães, observaram-se efeitos clínicos graves (hipoactividade, emese, diarreia e edema no local da perfusão) e a morte (associada à intussusceção intestinal e prolapso retal) nos animais tratados com ≥300ng/kg/min. Registaram-se, nestes animais, níveis médios de treprostinilo no plasma em estado estacionário de 7,85 ng/ml. Podem alcançar-se níveis plasmáticos desta categoria nos seres humanos tratados com perfusões de Remodulin a >50 ng/kg/min.

Como não se provou uma exposição contínua suficiente ao treprostinilo em qualquer dosagem testada nos estudos da reprodução em ratos, estes estudos poderão ser insuficientes relativamente aos efeitos possíveis do fármaco sobre a fertilidade e o desenvolvimento pré-natal e pós-natal.

Não se efetuaram estudos a longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogénico do treprostinilo. Os estudos de mutagenicidade in vitro e in vivo não demonstraram que o treprostinilo tivesse qualquer efeito mutagénico ou clastogénico.

Resumindo, os dados pré-clínicos não revelaram qualquer risco especial para o ser humano com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade e toxicidade para a reprodução.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Citrato de sódio di-hidratado Ácido clorídrico concentrado Metacresol Hidróxido de sódio Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis.

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto com Água Esterilizada para preparações Injetáveis ou com solução de Cloreto de Sódio a 0,9% (m/v) para injetáveis (ver secção 6.6).

6.3. Prazo de validade

Prazo de validade do medicamento conforme acondicionado para venda: 3 anos. Prazo de validade do frasco para injetáveis após primeira abertura: 30 dias. Prazo de validade durante a utilização em caso de administração subcutânea contínua

Demonstrou-se que a estabilidade química, física e microbiológica durante a utilização de um reservatório (seringa) de Remodulin por diluir administrado por via subcutânea é de até 14 dias a 37°C. A aplicação de outros prazos e condições de armazenamento durante a utilização serão da responsabilidade do utilizador.

Prazo de validade durante a utilização em caso de administração intravenosa contínua com bomba externa de ambulatório

Demonstrou-se que a estabilidade química, física e microbiológica durante a utilização de um reservatório (seringa) de solução diluída de Remodulin administrada por perfusão intravenosa é de até 48 horas a 37°C, para concentrações tão baixas quanto 0,004 mg/ml em cloreto de polivinilo, polipropileno e vidro. Contudo, para minimizar o risco de infeções da corrente sanguínea, a duração máxima de utilização de Remodulin diluído não deve exceder as 24 horas. A aplicação de outros prazos e condições de armazenamento durante a utilização serão da responsabilidade do utilizador.

Prazo de validade durante a utilização por administração intravenosa com bomba implantável com a intenção de administrar Remodulin por via intravenosa.

Demonstrou-se que a estabilidade química, física e microbiológica durante a utilização da solução diluída de Remodulin administrada por perfusão intravenosa é de até 35 dias a 37ºC e 40ºC para concentrações tão baixas quanto 0,5 mg/ml na bomba implantável. A aplicação de outros prazos e condições de armazenamento durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. Condições de conservação do medicamento após primeira abertura, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro transparente tipo I de 20 ml com rolha de borracha e tampa verde (codificado a cor). Embalagem de 1 frasco para injetáveis.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Remodulin deve ser utilizado por diluir, se for administrado por perfusão subcutânea contínua (ver secção 4.2).

A solução de Remodulin deve ser diluída com Água Esterilizada para preparações injetáveis ou com solução de Cloreto de Sódio a 0,9% (m/v) para injetáveis, se for administrado por perfusão intravenosa contínua (ver secção 4.2).

A solução de Remodulin deve ser diluída com solução de Cloreto de Sódio a 0,9% (m/v) para injetáveis, se administrada por perfusão intravenosa contínua através de uma bomba implantável colocada cirurgicamente (ver secção 4.2). Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ferrer Internacional, S.A. Gran Vía Carlos III, 94 08028 – Barcelona Espanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 5683289 – Remodulin 5 mg/ml solução para perfusão - 1 frasco para injetáveis de vidro transparente tipo I, 20.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 5 de janeiro de 2006 Data da última renovação: 29 de novembro de 2010

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO