Retrovir

1. NOME DO MEDICAMENTO

Retrovir 250 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 250 mg de zidovudina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas Cápsulas de gelatina dura, com cabeça azul opaca e corpo branco opaco codificadas GSJV2.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

As formulações orais de Retrovir estão indicadas na terapêutica antirretrovírica combinada para o tratamento da infeção por Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) em adultos e crianças.

A quimioprofilaxia com Retrovir, está indicada na mulher grávida VIH positiva (com mais de 14 semanas de gestação) para prevenção da transmissão materno-fetal do VIH e na profilaxia primária da infeção por VIH nos recém-nascidos.

4.2. Posologia e modo de administração

Retrovir deve ser prescrito por médicos experientes no tratamento da infeção por VIH.

Posologia no adulto e adolescentes com um peso mínimo de 30 kg: A dose usualmente recomendada de Retrovir, em associação com outros antirretrovíricos, é de 250 ou 300 duas vezes ao dia.

Posologia na criança: Estão disponíveis para administração em crianças Retrovir 100 mg cápsulas e Retrovir 100 mg/10 ml solução oral.

Peso (kg) De manhã À noite Dose diária (mg) 8-13 Uma cápsula de 100 mg Uma cápsula de 100 mg 200 14-21 Uma cápsula de 100 mg Duas cápsulas de 100 mg 300 22-30 Duas cápsulas de 100 Duas cápsulas de 100 mg 400 mg Em alternativa, crianças com um peso de 28 kg até 30 kg (inclusive) podem tomar: 28-30 Uma cápsula de 250 mg Uma cápsula de 250 mg 500

Está disponível uma solução oral para regimes posológicos em crianças com menos de 8 kg ou crianças com mais de 8 kg que não consigam engolir as cápsulas (ver RCM da solução oral).

Posologia na prevenção da transmissão materno-fetal: Grávida (com mais de 14 semanas de gestação): 500 mg/dia (100 mg, 5 vezes por dia) por via oral, até início do trabalho de parto. Durante o trabalho de parto e parto, deve administrar-se Retrovir a 2 mg/kg de peso corporal por via intravenosa durante 1 hora, seguido de perfusão intravenosa contínua de 1 mg/kg/h até ao corte do cordão umbilical.

Recém-nascidos: 0,2 ml/kg (2 mg/kg) de peso corporal por via oral, de 6 em 6 horas, com início até 12 horas após o parto e mantendo até às 6 semanas de vida.

Devido aos pequenos volumes de solução oral necessários, as doses para recém- nascidos devem ser calculadas com cuidado. Por forma a falicitar a precisão da dose, deve ser utilizada uma seringa de tamanho apropriado com graduação de 0,1 ml, para garantir a precisão da dose oral em recém-nascidos (ver RCM de Retrovir solução oral).

Aos bebés com impossibilidade de administração oral, deve administrar-se Retrovir a 1,5 mg/kg de peso corporal por perfusão intravenosa, durante 30 minutos, de 6 em 6 horas.

Em caso de cesariana planeada, a perfusão deve ser iniciada 4 horas antes da cirurgia. Em caso de falso sinal de parto, a perfusão de Retrovir deve ser interrompida e reiniciada a administração por via oral.

Ajuste da dose em doentes com reações adversas hematológicas: Deve considerar-se substituir a zidovudina em doentes cujos níveis de hemoglobina ou contagem de neutrófilos desçam para níveis clinicamente significativos. Devem excluir-se outras causas possíveis de anemia ou neutropenia. Na ausência de tratamentos alternativos deverá ser considerada a redução da dose ou a interrupção do tratamento com Retrovir (ver secções 4.3 e 4.4).

Posologia no idoso: A farmacocinética da zidovudina não foi estudada em doentes com idade superior a 65 anos, não estando disponível informação específica. No entanto, uma vez que se recomenda atenção especial neste grupo etário devido a alterações relacionadas com a idade tais como diminuição da função renal e alterações nos parâmetros hematológicos, é aconselhável a monitorização apropriada destes doentes, antes e durante a utilização de Retrovir. Posologia no compromisso renal: A dose recomendada em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 10 ml/min) e doentes com doença renal terminal mantidos em hemodiálise ou diálise peritoneal é de 100 mg a cada 6 ou 8 horas (300 a 400 mg por dia). Os parâmetros hematológicos e a resposta clínica podem influenciar a necessidade de ajustes de dose subsequentes (ver secção 5.2).

Posologia no compromisso hepático: A informação obtida em doentes com cirrose sugere que poderá ocorrer acumulação da zidovudina em doentes com compromisso hepático, devido à diminuição da glucuronidação. Poderão ser necessárias reduções da dose, no entanto, devido à grande variabilidade na exposição à zidovudina em doentes com doença hepática moderada a grave, não são possíveis recomendações precisas. Se não for possível a monitorização dos níveis plasmáticos de zidovudina, deve proceder- se à monitorização clínica de sinais de intolerância, tais como o desenvolvimento de reações adversas hematológicas (anemia, leucopenia, neutropenia) e reduzir a dose e/ou aumentar o intervalo entre as doses, conforme apropriado (ver secção 4.4).

4.3. Contraindicações

As formulações orais de Retrovir estão contraindicadas em doentes com hipersensibilidade à zidovudina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

As formulações orais de Retrovir não devem ser administradas a doentes com contagem de neutrófilos anormalmente baixa (inferior a 0,75x10^9/l) ou níveis de hemoglobina anormalmente baixos (inferiores a 7,5 g/dl ou 4,65 mmol/l).

Retrovir está contraindicado em recém-nascidos com hiperbilirrubinemia que requeiram outros tratamentos que não a fototerapia, ou com níveis de transaminases cinco vezes superiores ao limite máximo normal.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Retrovir não é uma cura para a infeção por VIH ou SIDA. Os doentes que estão a fazer terapêutica com Retrovir, ou com qualquer outro antirretrovírico, podem continuar a desenvolver infeções oportunistas e outras complicações da infeção por VIH.

Deve ser evitada a utilização concomitante de rifampicina ou estavudina com zidovudina (ver secção 4.5).

Reações adversas hematológicas: Nos doentes em tratamento com Retrovir pode ocorrer anemia (geralmente não observada antes de 6 semanas de terapêutica, podendo, ocasionalmente, ocorrer mais cedo), neutropenia (geralmente não observada antes de 4 semanas de terapêutica, podendo, ocasionalmente, ocorrer mais cedo) e leucopenia (geralmente secundária à neutropenia). Estas reações ocorreram mais frequentemente com as doses mais elevadas (1200-1500 mg por dia) e nos doentes com as reservas da medula óssea diminuídas antes do início do tratamento, particularmente com infeção por VIH avançada (ver secção 4.8).

Os parâmetros hematológicos devem ser cuidadosamente monitorizados. Em doentes com infeção por VIH sintomática avançada, recomenda-se a realização de análises sanguíneas pelo menos de 2 em 2 semanas durante os primeiros três meses de terapêutica e pelo menos mensalmente, findo este período. Dependendo do estado geral do doente, as análises sanguíneas poderão ser efetuadas com menos frequência, por ex. mensalmente ou de 3 em 3 meses.

Caso as concentrações de hemoglobina desçam para valores entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l), ou caso a contagem de neutrófilos desça para valores entre 0,75x10^9/l e 1,0x10^9/l, pode reduzir-se a posologia diária até evidência de recuperação da medula óssea; alternativamente, pode proceder-se a uma breve interrupção (2-4 semanas) do tratamento com Retrovir para melhorar a recuperação. A recuperação da medula óssea ocorre, usualmente, em 2 semanas, período após o qual se pode recomeçar o tratamento com doses baixas de Retrovir. Em doentes com anemia significativa, os ajustes da dose não eliminam a necessidade de transfusões (ver secção 4.3).

Acidose láctica: Foram notificados casos de acidose láctica geralmente associados a hepatomegalia e esteatose hepática, com a utilização de zidovudina. Os sintomas iniciais (hiperlactatemia sintomática) incluem sintomas digestivos benignos (náuseas, vómitos e dor abdominal), mal-estar não específico, perda de apetite, perda de peso, sintomas respiratórios (respiração rápida e/ou profunda) ou sintomas neurológicos (incluindo fraqueza motora).

A acidose láctica possui uma elevada taxa de mortalidade e pode estar associada a pancreatite, insuficiência hepática ou insuficiência renal.

Geralmente a acidose láctica ocorreu após alguns ou vários meses de tratamento.

O tratamento com zidovudina deve ser descontinuado caso ocorra hiperlactatemia sintomática e acidose metabólica/láctica, hepatomegalia progressiva ou elevação rápida dos níveis de transaminases.

Deve tomar-se precaução quando se administra zidovudina a qualquer doente (particularmente mulheres obesas) com hepatomegalia, hepatite ou outros fatores de risco conhecidos para doença hepática e esteatose hepática (incluindo certos medicamentos e álcool). Os doentes coinfetados com hepatite C e tratados com interferão alfa e ribavirina podem constituir um risco especial.

Os doentes de maior risco devem ser cuidadosamente seguidos.

Disfunção mitocondrial após exposição in utero: Os análogos dos nucleosídeos e nucleótidos podem, num grau variável, ter impacto na função mitocondrial, o qual é mais pronunciado com a estavudina, didanosina e zidovudina. Existem notificações de disfunção mitocondrial em lactentes VIH negativos, expostos in utero e/ou após o nascimento a análogos dos nucleosídeos; estas estavam relacionadas predominantemente com regimes contendo zidovudina. As principais reações adversas notificadas são afeções hematológicas (anemia, neutropenia) e doenças metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estes acontecimentos foram com frequência transitórios. Foram notificadas raramente afeções neurológicas de início tardio (hipertonia, convulsões, comportamento anormal). Desconhece-se até ao momento se estas afeções neurológicas são transitórias ou permanentes. Estes resultados devem ser tidos em consideração em qualquer criança exposta in utero a análogos dos nucleosídeos e nucleótidos que apresente sinais clínicos graves de etiologia desconhecida, especialmente sinais neurológicos. Estes resultados não afetam as recomendações nacionais atuais quanto à utilização de terapêutica antirretrovírica em mulheres grávidas, para prevenir a transmissão vertical do VIH.

Lipoatrofia: O tratamento com zidovudina foi associado à perda de gordura subcutânea, que foi ligada a toxicidade mitocondrial. A incidência e gravidade da lipoatrofia estão relacionadas com a exposição cumulativa. Esta perda de gordura, que é mais evidente na face, membros e nádegas, pode não ser reversível quando se muda para um regime sem zidovudina. Os doentes devem ser regularmente avaliados relativamente a sinais de lipoatrofia durante a terapêutica com zidovudina e com medicamentos com zidovudina (Combivir e Trizivir). A terapêutica deve ser alterada para um regime alternativo se existir a suspeita de desenvolvimento de lipoatrofia.

Peso e parâmetros metabólicos: Durante a terapêutica antirretrovírica pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e glucose no sangue. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um efeito do tratamento, enquanto para o aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em particular. Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.

Doença hepática: A depuração da zidovudina em doentes com compromisso hepático ligeiro sem cirrose [escala de Child-Pugh entre 5-6] é semelhante à observada em indivíduos saudáveis, não sendo assim necessário nenhum ajuste na dose de zidovudina. Nos doentes com doença hepática moderada a grave [escala de Child-Pugh entre 7-15], não podem ser feitas recomendações de doses específicas devido à grande variabilidade observada na exposição à zidovudina. Não é assim recomendado o uso de zidovudina neste grupo de doentes.

Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica antirretrovírica combinada têm um risco acrescido de acontecimentos adversos hepáticos graves e potencialmente fatais. No caso de terapêutica concomitante antivírica para a hepatite B ou C, deve também ser consultada a informação do medicamento relevante para estes medicamentos. Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica ativa, durante a terapêutica antirretrovírica combinada, têm um aumento da frequência de anomalias da função hepática e esta deverá ser monitorizada de acordo com a prática padronizada. Se se verificar nestes doentes um agravamento da doença hepática, deverá ser considerada a interrupção ou suspensão do tratamento (ver secção 4.2).

Síndrome de Reativação Imunológica: Em doentes infetados por VIH com deficiência imunitária grave à data da instituição da terapêutica antirretrovírica combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jirovecii. Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves e a hepatite autoimune), também têm sido descritas como tendo ocorrido no contexto de reativação imunitária; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Os doentes deverão ser alertados relativamente à administração concomitante de medicamentos passíveis de automedicação (ver secção 4.5).

Utilização no idoso e em doentes com compromisso renal ou hepático: ver secção 4.2.

Osteonecrose: Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica antirretrovírica combinada (TARC), apesar de a etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteroides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser alertados para procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Doentes coinfetados com o vírus da hepatite C: Não se recomenda o uso concomitante de ribavirina com zidovudina devido ao risco acrescido de anemia (ver secção 4.5).

Excipientes: Sódio: Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por unidade de dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Informação limitada sugere que a administração concomitante de zidovudina com rifampicina diminui a AUC (área sob a curva de concentração plasmática) da zidovudina em 48% ± 34%. Esta diminuição pode resultar na perda total ou parcial da eficácia da zidovudina. Deve ser evitada a utilização concomitante de rifampicina com zidoviduna (ver secção 4.4). A associação de zidovudina com estavudina mostrou antagonismo in vitro. Deve ser evitada a utilização concomitante de estavudina com zidovudina (ver secção 4.4).

A probenicida origina aumento da AUC da zidovudina em 106% (intervalo entre 100% a 170%). Os doentes que tomam os dois fármacos devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente à toxicidade hematológica.

Observou-se um ligeiro aumento da Cmax (28%) da zidovudina quando administrada com lamivudina, no entanto, a exposição total (AUC) não foi significativamente alterada. A zidovudina não altera a farmacocinética da lamivudina.

Em alguns doentes em tratamento com Retrovir foram relatados níveis sanguíneos de fenitoína baixos, tendo sido relatado um caso de níveis sanguíneos elevados. Estas observações sugerem que os níveis de fenitoína devem ser cuidadosamente monitorizados nos doentes em tratamento com ambos os fármacos.

Atovaquona: a zidovudina aparenta não afetar a farmacocinética da atovaquona. No entanto, dados farmacocinéticos demonstraram que a atovaquona aparentemente diminuiu a velocidade de metabolização da zidovudina para o seu metabolito glucuronido (AUC da zidovudina em estado estacionário aumentou em 33% e a concentração plasmática máxima do glucuronido diminuiu em 19%). Para doses de zidovudina de 500 ou 600 mg/dia parece pouco provável que o uso concomitante de atovaquona durante três semanas para o tratamento agudo da PPC possa resultar num aumento de incidência de reações adversas atribuíveis a concentrações plasmáticas de zidovudina mais elevadas. Deve ser tida atenção acrescida na monitorização de doentes em terapêutica prolongada com atovaquona.

Foi observado um aumento da AUC da zidovudina, com correspondente diminuição da sua depuração, quando administrada concomitantemente com ácido valpróico, fluconazol ou metadona. Dado que a informação disponível é limitada, o significado clínico desta observação não está esclarecido. No entanto, se a zidovudina for administrada concomitantemente com ácido valpróico, fluconazol ou metadona, o doente deverá ser cuidadosamente monitorizado quanto à potencial toxicidade da zidovudina.

Foi notificada exacerbação da anemia devido à ribavirina quando a zidovudina é parte do regime terapêutico utilizado para tratar o VIH, apesar do mecanismo exato permanecer por esclarecer. Devido a um risco acrescido de anemia, não se recomenda o uso concomitante de ribavirina com zidovudina (ver secção 4.4). Deve ser ponderada a substituição da zidovudina num regime de terapêutica antirretrovírica combinada (TARC) se este já estiver estabelecido. Tal é particularmente importante em doentes com história conhecida de anemia induzida pela zidovudina. O risco de reações adversas com zidovudina pode também aumentar na terapêutica concomitante, especialmente terapêutica aguda, com fármacos potencialmente nefrotóxicos ou mielodepressores (p.ex. pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferão, vincristina, vinblastina e doxorrubicina). Caso seja necessária terapêutica concomitante com qualquer destes fármacos, recomenda-se cuidadosa monitorização da função renal e dos parâmetros hematológicos e, se necessário, redução da dose de um ou mais destes fármacos.

A informação limitada dos ensaios clínicos não sugere um aumento significativo do risco de reações adversas com zidovudina quando administrada com cotrimoxazol, pentamidina nebulizada, pirimetamina e aciclovir, nas doses utilizadas na profilaxia.

Os comprimidos de claritromicina reduzem a absorção da zidovudina. Tal facto pode ser evitado através da separação da administração de zidovudina e claritromicina, em, pelo menos, duas horas.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez: Como regra geral, na decisão da utilização de agentes antirretrovíricos para o tratamento da infeção por VIH em mulheres grávidas e consequentemente para a redução do risco de transmissão vertical do VIH ao recém-nascido, os dados em animais (ver secção 5.3) bem como a experiência clínica em mulheres grávidas deve ser tomada em consideração. Neste caso, a utilização de zidovudina em mulheres grávidas, com tratamento subsequente dos recém-nascidos demonstrou reduzir a taxa de transmissão materno-fetal do VIH.

Uma quantidade elevada de dados em mulheres grávidas (mais de 3000 gravidezes com exposição no primeiro trimestre e mais de 3000 gravidezes com exposição no segundo e terceiro trimestre) não indicaram malformações por toxicidade. Retrovir pode ser utilizado durante a gravidez se clinicamente necessário. O risco de malformações é improvável em humanos com base na referida elevada quantidade de dados.

A zidovudina tem sido associada a toxicidade reprodutiva em estudos em animais (ver secção 5.3). O componente ativo de Retrovir pode inibir a replicação celular do DNA e a zidovudina tem demonstrado ser um carginogénio transplacentário num estudo animal. Desconhece-se a relevância clínica destes resultados. Foi demonstrada a ocorrência de transferência placentária de zidovudina em humanos.

Disfunção mitocondrial: os análogos dos nucleósidos e dos nucleótidos demonstraram provocar dano mitocondrial com grau variável in vitro e in vivo. Foram notificados casos de disfunção mitocondrial em crianças VIH negativas expostas a análogos de nucleósidos in utero e/ou após nascimento (ver secção 4.4.).

Fertilidade: Em doses até 450 mg/kg/dia, administradas por via oral, a zidovudina não interferiu na fertilidade do rato macho ou fêmea. Não existem dados sobre o efeito de Retrovir na fertilidade da mulher. No homem, não se verificaram alterações no número, morfologia ou motilidade dos espermatozoides.

Amamentação: Após a administração de uma dose única de 200 mg de zidovudina a mulheres infetadas por VIH as concentrações médias de zidovudina foram semelhantes no leite humano e no soro. Recomenda-se que as mulheres infetadas por VIH não amamentem os seus lactentes para evitar a transmissão do VIH.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não existem estudos sobre o efeito de Retrovir sobre a capacidade de conduzir ou operar máquinas. Apesar de não ser previsível um efeito prejudicial sobre estas atividades, com base na farmacologia da zidovudina. No entanto, dever-se-á ter em conta o estado clínico do doente e o perfil de reações adversas de Retrovir quando se considerar a capacidade do doente para conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

O perfil de reações adversas parece ser semelhante em adultos e crianças. As reações adversas mais graves incluem anemia (com eventual necessidade de transfusão), neutropenia e leucopenia. Estas reações foram mais frequentes com doses elevadas (1200-1500 mg por dia), em doentes com infeção por VIH avançada (especialmente quando existe uma pobre reserva da medula óssea antes do tratamento) e, em particular, em doentes com contagem de células CD4 inferior a 100/mm³. Poderá ser necessária a redução da dose ou a interrupção da terapêutica (ver secção 4.4).

A incidência de neutropenia aumentou também nos doentes com contagem de neutrófilos, níveis de hemoglobina e níveis séricos de vitamina B12 baixos no início da terapêutica com Retrovir.

Os seguintes acontecimentos foram notificados em doentes tratados com Retrovir.

Os acontecimentos adversos considerados pelo menos com possibilidade de relação com o tratamento (reações adversas ao medicamento, RAM) encontram-se listados seguidamente por classes de sistema de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como Muito frequentes (≥1/10), Frequentes (≥1/100, <1/10), Pouco frequentes (≥ 1/1.000, <1/100), Raros (≥1/10.000, <1/1.000) e Muito raros (<1/10.000).

Doenças do sangue e do sistema linfático Frequentes: Anemia, neutropenia e leucopenia Pouco frequentes: Pancitopenia com hipoplasia da medula óssea, trombocitopenia Raros: Aplasia pura das células vermelhas Muito raros: Anemia aplástica

Doenças do metabolismo e da nutrição Raros: Acidose láctica na ausência de hipoxemia, anorexia

Perturbações do foro psiquiátrico Raros: Ansiedade e depressão

Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: Cefaleias Frequentes: Tonturas Raros: Convulsões, perda de acuidade mental, insónia, parestesia, sonolência

Cardiopatias Raros: Cardiomiopatia

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes: Dispneia Raros: Tosse

Doenças gastrointestinais Muito frequentes: Náuseas Frequentes: Vómitos, diarreia e dor abdominal Pouco frequentes: Flatulência Raros: Pancreatite. Pigmentação da mucosa oral, alteração do paladar e dispepsia.

Afeções hepatobiliares Frequentes: Aumento dos níveis sanguíneos das enzimas hepáticas e da bilirrubina Raros: Distúrbios hepáticos, tais como hepatomegalia grave com esteatose

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes: Erupções cutâneas e prurido Raros: Urticária, pigmentação da pele e unhas, e sudação

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes: Mialgia Pouco frequentes: Miopatia

Doenças renais e urinárias Raros: Poliúria

Doenças dos órgãos genitais e da mama Raros: Ginecomastia

Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: Mal-estar Pouco frequentes: Astenia, febre e dor generalizada Raros: Dor torácica e síndrome semelhante à gripe, arrepios A informação disponível de estudos controlados por placebo, e de ensaios abertos, indica que a incidência de náuseas e de outras reações adversas observadas a nível clínico frequentemente notificadas diminui consistentemente durante as primeiras semanas de terapêutica com Retrovir.

Reações adversas com Retrovir na prevenção da transmissão materno-fetal: Num ensaio controlado por placebo, as reações adversas globais observadas a nível clínico e as alterações dos testes laboratoriais foram semelhantes no grupo tratado com Retrovir e no grupo placebo. No entanto, o grupo tratado com zidovudina apresentou tendência para anemia ligeira a moderada geralmente antes do parto.

No mesmo ensaio, as concentrações de hemoglobina dos lactentes tratados com Retrovir para esta indicação terapêutica, foram ligeiramente inferiores às dos lactentes do grupo placebo, no entanto, não foi necessária transfusão. A anemia foi resolvida até às 6 semanas seguintes à interrupção da terapêutica com Retrovir. As restantes reações adversas observadas a nível clínico e as alterações dos testes laboratoriais foram similares nos grupos de Retrovir e de placebo. Desconhece-se se a exposição in utero e de lactentes ao Retrovir terá qualquer consequência a longo prazo.

Foram relatados casos de acidose láctica, por vezes fatais, usualmente associada com hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização zidovudina (ver secção 4.4).

O tratamento com zidovudina foi associado à perda de gordura subcutânea, que é mais evidente na face, membros e nádegas. Os doentes em tratamento com Retrovir devem ser examinados frequentemente e questionados quanto a sinais de lipoatrofia. Quando é observado esse desenvolvimento, o tratamento com Retrovir não deve ser continuado (ver secção 4.4).

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretrovírica (ver secção 4.4).

Em doentes infetados por VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antirretrovírica combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves e a hepatite autoimune), também têm sido descritas; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos, podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com fatores de risco confirmados na generalidade, com doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica antirretrovírica combinada (TARC). A frequência é desconhecida (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sinais e sintomas: Além dos efeitos indesejáveis já referidos, não foram identificados sintomas ou sinais específicos após sobredosagem aguda com zidovudina.

Tratamento: Os doentes devem ser cuidadosamente observados em relação a evidência de toxicidade (ver secção 4.8), procedendo-se à terapêutica de suporte adequada à situação. A hemodiálise e a diálise peritoneal parecem ter um efeito limitado sobre a eliminação da zidovudina aumentando, porém, a eliminação do metabolito glucuronado. A gestão adicional deverá ser feita conforme clinicamente indicado ou recomendado pelo centro nacional de venenos, quando disponível.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 1.3.1.3 - Medicamentos anti-infeciosos. Antivíricos. Antirretrovíricos. Análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase inversa (reversa), código ATC: J05AF01

Mecanismo de ação: A zidovudina é um fármaco antivírico com elevada atividade in vitro contra os retrovírus, incluindo o VIH.

A zidovudina é fosforilada no derivado monofosfato (MP) por ação da timidina-cinase celular em ambas as células infetadas e não infetadas. A subsequente fosforilação da zidovudina-MP a difosfato (DP), e, posteriormente, a trifosfato (TP) é catalisada, respetivamente, pela timidilato-cinase celular e por cinases não-específicas. A zidovudina-TP atua como um inibidor e como um substrato para a transcriptase reversa vírica. A formação do ADN provírico é bloqueada pela incorporação da zidovudina-MP na cadeia e subsequente terminação da cadeia. A competição da zidovudina-TP pela transcriptase reversa do VIH é aproximadamente 100 vezes superior à competição pela ADN alfa-polimerase celular.

Virologia clínica: Continua em investigação a relação entre a suscetibilidade in vitro do VIH à zidovudina e a resposta clínica à terapêutica. Os testes de sensibilidade in vitro não foram padronizados e, deste modo, os resultados podem variar de acordo com fatores metodológicos. Foi referida diminuição da sensibilidade in vitro à zidovudina em isolados de VIH obtidos de doentes sujeitos a tratamento prolongado com Retrovir. A informação disponível sugere que a frequência e grau de diminuição da sensibilidade in vitro é significativamente menor na infeção por VIH precoce do que na infeção por VIH avançada.

O desenvolvimento de estirpes resistentes à zidovudina, com consequente diminuição da sensibilidade a este fármaco, limita os benefícios clínicos da zidovudina em monoterapia. Nos ensaios clínicos realizados, os dados de pontos de referência clínicos indicam que a zidovudina, particularmente em associação com lamivudina, e também com didanosina ou zalcitabina permite uma diminuição significativa no risco de progressão da doença e mortalidade. A administração de um inibidor da protease na associação de zidovudina e lamivudina mostrou exercer um benefício adicional, retardando a progressão da doença e melhorando a sobrevivência, comparativamente à dupla associação por si só.

Está em investigação a eficácia antivírica in vitro, de associações de fármacos antirretrovíricos. Os ensaios clínicos e os estudos realizados in vitro da zidovudina, em associação com lamivudina, sugerem que os isolados víricos resistentes à zidovudina podem tornar-se sensíveis a este fármaco quando adquirem simultaneamente resistência à lamivudina. Além disso, existe evidência clínica de que esta associação retarda o desenvolvimento de resistência à zidovudina em doentes sem terapêutica antirretrovírica prévia.

Não foram observados efeitos antagonistas in vitro com zidovudina e outros antirretrovíricos (fármacos testados: abacavir, didanosina, lamivudina e interferão alfa).

A resistência aos análogos da timidina (um dos quais é a zidovudina) está já bem caracterizada e é conferida pela acumulação gradual de até 6 mutações específicas nos codões 41, 67, 70, 210, 215 e 219 da transcriptase reversa do VIH. Os vírus adquirem resistência fenotípica aos análogos da timidina através da combinação de mutações nos codões 41 e 215 ou por acumulação de, pelo menos, 4 das 6 mutações. Estas mutações nos análogos da timidina por si só não causam resistência cruzada elevada a qualquer dos outros nucleosídeos, permitindo a utilização subsequente de qualquer outro inibidor da transcriptase reversa aprovado.

Dois padrões de mutações que conferem resistência a vários fármacos, um caracterizado por mutações nos codões 62, 75, 77, 116 e 151 da transcriptase reversa do VIH, o outro envolvendo a mutação T69S e um par de 6 bases inserido na mesma posição, resultam em resistência fenotípica ao AZT bem como a outros inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa aprovados. Qualquer um destes padrões de mutações de resistência a multinucleosídeos limita significativamente futuras opções terapêuticas.

No ensaio ACTGO76 realizado nos E.U.A., Retrovir demonstrou ser eficaz na redução da taxa de transmissão materno-fetal do VIH-1 (taxa de infeção de 23% para o placebo versus 8% para a zidovudina), quando administrado (100 mg cinco vezes por dia) a mulheres grávidas VIH-positivas (a partir das 14-34 semanas de gestação) e aos seus filhos recém-nascidos (2 mg/kg de 6 em 6 horas) até às 6 semanas de idade. No estudo de curta duração 1998 Thailand CDC, a administração apenas de terapêutica por via oral com Retrovir (300 mg duas vezes por dia), da 36ª semana de gestação até ao parto, diminuiu também a taxa de transmissão materno-fetal do VIH (19% de taxa de infeção com o placebo versus 9% com a zidovudina). Estes resultados e os resultados de um estudo publicado comparando regimes terapêuticos com zidovudina na prevenção da transmissão de VIH materno-fetal demonstraram que tratamentos maternos curtos (a partir da 36ª semana de gestação) eram menos eficazes do que tratamentos maternos prolongados (a partir da 14ª-34ª semanas de gestação) na redução da transmissão de VIH perinatal.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Adultos:

Absorção: A zidovudina é bem absorvida a nível intestinal, tendo apresentado uma biodisponibilidade de 60-70% para todas as doses estudadas. Um estudo de bioequivalência realizado em 16 doentes a tomar comprimidos de 300 mg de zidovudina, 2 vezes por dia, obtiveram-se valores médios no estado estacionário (CV%), para a concentração plasmática máxima (Cssmax), concentração plasmática mínima (Cssmin) e AUC de 8,57 (54%) microMolar (2,29 g/ml), 0,08 (96%) microMolar (0,02 g/ml) e 8,39 (40%) h*microMolar (2,24 h*g/ml), respetivamente.

Distribuição: Em estudos com Retrovir administrado por via intravenosa, o tempo de semi-vida plasmática terminal médio foi de 1,1 horas, a depuração total média foi de 27,1 ml/min/kg e o volume de distribuição aparente de 1,6 litros/kg.

Em adultos, foi obtido um valor médio de, aproximadamente, 0,5 para a razão das concentrações de zidovudina no líquido cefalorraquidiano/plasma, 2-4 horas após administração. Os dados indicam que a zidovudina atravessa a placenta e é detetada no líquido amniótico e no sangue fetal. A zidovudina foi também detetada no sémen e no leite materno.

A ligação às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (34 a 38%), pelo que não se prevêem interações envolvendo deslocação dos sítios de ligação. Biotransformação: A zidovudina é principalmente eliminada por conjugação hepática, formando um metabolito glucoronado inactivo. O 5'-glucuronido é o principal metabolito da zidovudina tanto no plasma como na urina, representando cerca de 50-80% da dose administrada que é eliminada por excreção renal. A 3'-amino-3'-desoxitimidina (AMT) foi identificada como sendo um metabolito da zidovudina após administração intravenosa.

Eliminação: A depuração renal da zidovudina é muito superior à depuração da creatinina sugerindo a ocorrência de secreção tubular significativa.

Pediatria:

Absorção: Em crianças com idade superior a 5-6 meses, o perfil farmacocinético da zidovudina é similar ao dos adultos. A zidovudina é bem absorvida a nível intestinal, tendo apresentado uma biodisponibilidade de 60-74% para todas as doses estudadas (com a média de 65%). As Cssmax obtidas após administração de Retrovir (em solução) em doses de 120 mg e 180 mg/m² de área corporal foram de 4,45 M (1,19 g/ml) e 7,7  M (2,06 g/ml), respectivamente. Após administração de doses de 180 mg/m², 4 vezes por dia, na criança, obteve-se uma exposição sistémica (AUC para 24 horas foi de 40,0 h.M ou 10,7 h.g/ml) semelhante à obtida no adulto após administração de doses de 200 mg, 6 vezes por dia (40,7 h.M ou 10,9 h.g/ml).

Distribuição: Após administração intravenosa, obteve-se um tempo de semi-vida plasmática terminal médio de 1,5 horas e uma depuração sistémica de 30,9 ml/min/kg.

Na criança, o valor médio obtido para a razão das concentrações de zidovudina no líquido cefalorraquidiano/plasma variou entre 0,52-0,85, cerca de 0,5 a 4 horas após administração oral, e foi de 0,87 na terapêutica intravenosa, cerca de 1-5 horas depois de perfusão intravenosa durante 1 hora. Durante a perfusão intravenosa contínua, a razão média entre as concentrações no líquido cefalorraquidiano/plasma no estadoestacionário foi de 0,24.

Biotransformação: O metabolito principal é 5’-glucuronido. Cerca 29% da dose foi excretada na urina na forma inalterada e 45% na forma de glucuronido após administração intravenosa.

Eliminação: A depuração renal da zidovudina é significativamente superior à depuração da creatinina sugerindo a ocorrência de secreção tubular significativa.

Os dados farmacocinéticos disponíveis em recém-nascidos e em crianças jovens indicam diminuição da glucuronidação da zidovudina em lactentes de idade inferior a 14 dias, com consequente aumento da biodisponibilidade, diminuição da depuração e prolongamento do tempo de semi-vida. Após este período, a farmacocinética parece ser semelhante à observada nos adultos.

Gravidez: A farmacocinética da zidovudina foi investigada num estudo englobando 8 mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Não houve evidência de acumulação do fármaco com a progressão da gravidez, tendo sido obtidos parâmetros farmacocinéticos semelhantes aos da mulher adulta não grávida. No parto, as concentrações plasmáticas de zidovudina obtidas nos recém-nascidos foram semelhantes às obtidas no plasma materno, facto este consistente com a transferência passiva da zidovudina através da placenta.

Idosos: Não estão disponíveis dados específicos sobre a farmacocinética da zidovudina nos idosos.

Compromisso renal: Em doentes com compromisso renal grave, a depuração aparente de zidovudina após a administração oral de zidovudina foi de aproximadamente 50% daquela notificada em sujeitos saudáveis com função renal normal. A hemodiálise e a diálise peritoneal não tiveram efeito significativo na eliminação da zidovudina enquanto que a eliminação do metabolito inactivo glucuronizado foi aumentada (ver secção 4.2).

Compromisso hepático: Existem dados limitados sobre a farmacocinética da zidovudina em doentes com compromisso hepático (ver secção 4.2).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Mutagenicidade: O teste de Ames não evidenciou potencial mutagénico. No entanto, a zidovudina foi ligeiramente mutagénica num ensaio em células de linfoma de ratinho, tendo sido obtidos resultados positivos num ensaio de transformação celular in vitro. Foram observados efeitos clastogénicos num estudo in vitro com linfócitos humanos e no teste de formação de micronúcleos in vivo após administração oral reiterada no rato e no ratinho. Num estudo citogenético in vivo no rato, não se observaram danos nos cromossomas. Num estudo realizado em linfócitos do sangue periférico de 11 doentes com SIDA, ocorreu fragmentação cromossómica com maior frequência nos doentes que tomaram Retrovir do que nos que não tomaram. Um estudo piloto demonstrou que a zidovudina é incorporada no ADN nuclear dos leucócitos dos adultos, incluindo mulheres grávidas a tomarem zidovudina no tratamento da infeção por VIH-1 ou na prevenção da transmissão do vírus da mãe para o filho. A zidovudina foi também incorporada no ADN a partir dos leucócitos do cordão umbilical dos recém-nascidos de mães tratadas com zidovudina. Um estudo genotóxico transplacentário conduzido em macacos comparou a zidovudina isoladamente com a associação zidovudina e lamivudina, em níveis de exposições equivalentes à humana. Este estudo demonstrou que fetos expostos in utero à associação retiveram um maior nível de incorporação do análogo do nucleosídeo no ADN em múltiplos órgãos fetais e demonstrou evidência de um maior encurtamento do telómero do que nos expostos à zidovudina isolada. Desconhece-se o significado clínico destes resultados.

Carcinogenicidade: Em estudos de carcinogenicidade após administração oral no rato e ratinho fêmea, a zidovudina induziu o aparecimento tardio de tumores do epitélio vaginal. Num estudo subsequente de carcinogenicidade intravaginal, confirmou-se a hipótese de que os tumores observados resultaram da exposição local a longo prazo do epitélio vaginal dos roedores a concentrações elevadas de zidovudina excretada na urina, sob a forma não metabolizada. Não foram observados outros tumores relacionados com o fármaco em ambas as espécies, para qualquer dos sexos.

Adicionalmente, foram realizados dois estudos de carcinogenicidade transplacentar no ratinho fêmea. Num dos estudos, efectuado pelo US National Cancer Institute, foram administradas doses máximas toleradas de zidovudina a ratinhas grávidas, do 12º ao 18º dia de gestação. Um ano após o nascimento, observou-se um aumento na incidência de tumores a nível pulmonar, hepático e do aparelho reprodutor feminino na ninhada que tinha sido exposta à dose mais elevada (420 mg/kg de peso corporal).

No outro estudo, a zidovudina foi administrada em doses até 40 mg/kg durante 24 meses, com início no 10º dia de gestação. As ocorrências relacionadas com o tratamento limitaram-se a tumores do epitélio vaginal de aparecimento tardio, com incidência e tempo de aparecimento semelhantes aos obtidos no estudo padrão de carcinogenicidade oral acima referido. Neste segundo estudo não foi, portanto, obtida evidência de que a zidovudina possa actuar como um agente carcinogénico transplacentar.

Pode concluir-se que os resultados de carcinogenicidade transplacentar obtidos no primeiro estudo representaram um risco hipotético, enquanto a diminuição do risco de transmissão materno-fetal do VIH à criança não infectada pela administração de zidovudina durante a gravidez foi já bem provada.

Toxicidade Reprodutiva: Estudos em ratos fêmea e coelhas grávidas às quais foram administradas doses de, respetivamente, 450 e 500 mg/kg/dia de zidovudina por via oral, durante a maior parte do período de organogénese, não revelaram qualquer evidência de teratogenicidade. Ocorreu, todavia, um aumento estatisticamente significativo de reabsorção fetal em ratos fêmea tratados com 150 a 450 mg/kg/dia e em coelhas tratadas com 500 mg/kg/dia.

Num outro estudo efetuado em ratos fêmea e relatado posteriormente, observou-se toxicidade materna significativa e um aumento na incidência de malformações fetais para doses de 3000 mg/kg/dia, as quais são bastante próximas da dose letal média por via oral (3683 mg/kg). Neste estudo, não se observou evidência de teratogenicidade nas doses mais baixas testadas (iguais ou inferiores a 600 mg/kg/dia).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo da cápsula: Amido de milho Celulose microcristalina Carboximetilamido sódico Estearato de magnésio.

Revestimento da cápsula: Gelatina E171 Dióxido de titânio Índigo carmim E132

Tinta de impressão (tinta preta opacode 10A1 ou 10A2): Shellac Óxido de ferro preto E172 Propilenoglicol Hidróxido de amónio, 28% (apenas na tinta preta opacode 10A1) Solução forte de amónia (apenas na tinta preta opacode 10A2) Hidróxido de potássio (apenas na tinta preta opacode 10A2)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

5 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C. Conservar na embalagem de origem.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagem de 40 cápsulas de 250 mg, acondicionadas em blister de PVC/alumínio.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Países Baixos

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 8739110 – 40 unidades, 250 mg, blister de PVC/Alumínio

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 12 de março de 1990 Data da última renovação: 09 de fevereiro de 2007

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO