Retrovir IV

1. NOME DO MEDICAMENTO

Retrovir IV 10 mg/ml Concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 200 mg de zidovudina em 20 ml de solução (10 mg de zidovudina/ml).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão (Concentrado estéril)

Solução aquosa estéril, límpida e praticamente incolor, com pH de 5,5 aproximadamente.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Retrovir IV está indicado para o controlo a curto prazo de manifestações graves da infeção por Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH), em doentes com Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) com impossibilidade de tomar as formulações orais de Retrovir. Sempre que possível, Retrovir IV não deve ser utilizado como monoterapia nesta indicação terapêutica (ver secção 5.1).

A quimioprofilaxia do Retrovir, está indicada na mulher grávida VIH positiva (com mais de 14 semanas de gestação) para prevenção da transmissão materno-fetal e na profilaxia primária da infeção por VIH nos recém-nascidos. Retrovir IV deve ser administrado apenas na impossibilidade de utilização de terapêutica por via oral (exceto durante o trabalho de parto e parto – ver secção 4.2).

4.2. Posologia e modo de administração

Retrovir deve ser prescrito por médicos experientes no tratamento da infeção por VIH.

A dose necessária de Retrovir IV deve ser administrada diluída e por perfusão intravenosa lenta durante um período de uma hora. Retrovir IV NÃO deve ser administrado por via intramuscular.

Diluição: Retrovir IV deve ser diluído previamente à administração (ver secção 6.6).

Posologia no adulto: Uma dose de Retrovir IV de 1 ou 2 mg de zidovudina/kg de peso corporal, de 4 em 4 horas, permite uma exposição (AUC) semelhante a uma dose oral de 1,5 ou 3,0 mg de zidovudina/kg, de 4 em 4 horas (600 ou 1200 mg por dia num doente de 70 kg). A dose atualmente recomendada para administração oral de Retrovir é de 250 ou 300 mg, duas vezes ao dia. Esta dose é utilizada como parte de regimes terapêuticos de associação.

Retrovir IV deve ser administrado apenas até a terapêutica por via oral poder ser instituída.

Posologia na criança: A informação disponível sobre a utilização de Retrovir IV na criança é limitada. Foram utilizadas doses entre 80-160 mg/m^2, administradas de 6 em 6 horas por via intravenosa (320-640 mg/m^2 por dia). A exposição ao fármaco após administração de 120 mg/m^2 de 6 em 6 horas corresponde, aproximadamente, à exposição após administração de uma dose de 180 mg/m^2 por via oral, de 6 em 6 horas. Uma dose oral de Retrovir de 360 a 480 mg/m^2 por dia, corresponde, aproximadamente, a uma dose intravenosa de 240–320 mg/m^2 por dia.

Posologia na prevenção da transmissão materno-fetal: Grávida com mais de 14 semanas de gestação: 500 mg por dia (100 mg, 5 vezes por dia) por via oral, até início do trabalho de parto. Durante o trabalho de parto e parto, deve administrar-se Retrovir IV a 2 mg/kg de peso corporal durante 1 hora, seguido de perfusão intravenosa contínua de 1 mg/kg/h até ao corte do cordão umbilical.

Recém-nascidos: 0,2 ml/kg (2 mg/kg) de peso corporal por via oral, de 6 em 6 horas, com início até 12 horas após o parto, mantendo até às 6 semanas de vida.

Devido aos pequenos volumes de solução oral necessários, as doses para recém- nascidos devem ser calculadas com cuidado. Por forma a falicitar a precisão da dose, deve ser utilizada uma seringa de tamanho apropriado com graduação de 0,1 ml, para garantir a precisão da dose oral em recém-nascidos.

Aos bebés com impossibilidade de administração oral deve administrar-se Retrovir IV a 1,5 mg/kg de peso corporal por perfusão intravenosa, durante 30 minutos, de 6 em 6 horas.

Em caso de cesariana planeada, a perfusão deve ser iniciada 4 horas antes da cirurgia. Em caso de falso sinal de parto, a perfusão de Retrovir deve ser interrompida e reiniciada a administração por via oral. Ajuste da dose em doentes com reações adversas hematológicas: Deve considerar-se substituir a zidovudina em doentes cujos níveis de hemoglobina ou contagem de neutrófilos desçam para níveis clinicamente significativos. Devem excluir-se outras causas possíveis de anemia ou neutropenia. Na ausência de tratamentos alternativos deverá ser considerada a redução da dose ou a interrupção do tratamento com Retrovir (ver secções 4.3 e 4.4).

Posologia no idoso: A farmacocinética da zidovudina não foi estudada em doentes com idade superior a 65 anos, não estando disponível informação específica. No entanto, uma vez que se recomenda precaução especial neste grupo etário devido a alterações relacionadas com a idade, tais como diminuição da função renal e alterações nos parâmetros hematológicos, é aconselhável a monitorização apropriada destes doentes, antes e durante a utilização de Retrovir.

Posologia no compromisso renal: Em doentes com compromisso renal grave, a posologia recomendada para administração intravenosa é de 1 mg/kg, 3 a 4 vezes por dia. Isto é equivalente ao regime posológico diário de 300 a 400 mg atualmente recomendado para administração oral neste grupo de doentes, permitindo uma biodisponibilidade oral de 60 a 70%. Os parâmetros hematológicos e a resposta clínica poderão indicar necessidade de subsequente ajuste da dose. Nos doentes com insuficiência renal terminal mantidos em hemodiálise ou diálise peritoneal, a dose recomendada é de 100 mg a cada 6-8 horas (300 mg – 400 mg diariamente) ver secção 5.2.

Posologia no compromisso hepático: A informação obtida em doentes com cirrose sugere que poderá ocorrer acumulação da zidovudina em doentes com compromisso hepático, devido a diminuição da glucuronidação. Poderão ser necessárias reduções da dose, no entanto, devido à grande variabilidade na exposição à zidovudina em doentes com doença hepática moderada a grave, não são possíveis recomendações precisas. Se não for possível a monitorização dos níveis plasmáticos de zidovudina, devem monitorizar-se sinais de intolerância tal como desenvolvimento de reações adversas hematológicas (anemia, leucopenia, neutropenia) e reduzir a dose e/ou aumentar o intervalo entre as doses, conforme apropriado (ver secção 4.4).

4.3. Contraindicações

Retrovir IV está contraindicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à zidovudina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Retrovir IV não deve ser administrado a doentes com valores anormalmente baixos de neutrófilos (inferiores a 0,7510^9/l) ou de hemoglobina (inferiores a 7,5 g/dl ou 4,65 mmol/l).

Retrovir está contraindicado em recém-nascidos com hiperbilirrubinemia que requeiram outros tratamentos, que não a fototerapia, ou com níveis de transaminases cinco vezes superiores ao limite máximo normal.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Retrovir não é uma cura para a infeção por VIH ou SIDA. Os doentes que estão a fazer terapêutica com Retrovir, ou com qualquer outro antirretrovírico, podem continuar a desenvolver infeções oportunistas e outras complicações da infeção por VIH.

Deve ser evitada a utilização concomitante de rifampicina ou estavudina com zidovudina (ver secção 4.5).

Reações adversas hematológicas: nos doentes tratados com Retrovir IV, pode ocorrer anemia (geralmente não observada antes de 6 semanas de terapêutica, podendo, ocasionalmente, ocorrer mais cedo), neutropenia (geralmente não observada antes de 4 semanas de terapêutica, podendo ocasionalmente ocorrer mais cedo) e leucopenia (geralmente secundária à neutropenia). Estas reações ocorreram mais frequentemente com as doses mais elevadas (1200-1500 mg por dia, por via oral) e nos doentes com as reservas da medula óssea diminuídas antes do início do tratamento, particularmente com infeção por VIH avançada (ver secção 4.8).

Os parâmetros hematológicos devem ser cuidadosamente monitorizados. Em doentes em tratamento com Retrovir IV recomenda-se a realização de análises sanguíneas pelo menos uma vez por semana.

Caso as concentrações de hemoglobina diminuam para valores entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l), ou caso o número de neutrófilos diminua para valores entre 0,75x10^9/l e 1,0x10^9/l, pode reduzir-se a posologia diária até evidência de recuperação da medula óssea; alternativamente, a recuperação poderá ser melhorada com uma breve interrupção (2-4 semanas) do tratamento com Retrovir. A recuperação da medula óssea ocorre, usualmente, em 2 semanas, período após o qual se pode recomeçar o tratamento com doses baixas de Retrovir. A informação sobre a utilização de Retrovir IV durante períodos superiores a 2 semanas é limitada. Em doentes com anemia significativa, o ajuste da dose poderá não evitar a necessidade de transfusões (ver secção 4.3). Acidose láctica: Foram notificados casos de acidose láctica geralmente associada a hepatomegalia e esteatose hepática, com a utilização de zidovudina. Os sintomas iniciais (hiperlactatemia sintomática) incluem sintomas digestivos benignos (náuseas, vómitos e dor abdominal), mal-estar não específico, perdas de apetite, perda de peso, sintomas respiratórios (respiração rápida e/ou profunda) ou sintomas neurológicos (incluindo fraqueza motora).

A acidose láctica possui uma elevada taxa de mortalidade e pode estar associada a pancreatite, insuficiência hepática ou insuficiência renal. Geralmente a acidose láctica ocorreu após alguns ou vários meses de tratamento.

O tratamento com zidovudina deve ser descontinuado caso ocorra hiperlactatemia sintomática e acidose metabólica/láctica, hepatomegalia progressiva ou elevação rápida dos níveis de transaminases.

Deve tomar-se precaução quando se administra zidovudina a qualquer doente (particularmente mulheres obesas) com hepatomegalia, hepatite ou outros fatores de risco conhecidos para doença hepática e esteatose hepática (incluindo certos medicamentos e álcool). Os doentes coinfectados com hepatite C e tratados com interferão alfa e ribavirina podem constituir um risco especial.

Os doentes de maior risco devem ser cuidadosamente seguidos.

Disfunção mitocondrial após exposição in utero: Os análogos dos nucleosídeos e nucleótidos podem, num grau variável, ter impacto na função mitocondrial, o qual é mais pronunciado com a estavudina, didanosina e zidovudina. Existem notificações de disfunção mitocondrial em lactentes VIH negativos, expostos in utero e/ou após o nascimento a análogos de nucleosídeos; estas estavam relacionadas predominantemente com regimes contendo zidovudina. As principais reações adversas notificadas são afeções hematológicas (anemia, neutropenia) e doenças metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estes acontecimentos foram com frequência transitórios. Foram notificadas raramente alterações neurológicas de início tardio (hipertonia, convulsões, comportamento anormal). Desconhece-se até ao momento se estas afeçõesneurológicas são transitórias ou permanentes. Estes resultados devem ser tidos em consideração em qualquer criança exposta in utero a análogos de nucleosídeos e nucleótidos que apresente sinais clínicos graves de etiologia desconhecida, especialmente sinais neurológicos. Estes resultados não afetam as recomendações nacionais atuais quanto à utilização de terapêutica antirretrovírica em mulheres grávidas, para prevenir a transmissão vertical do VIH.

Lipoatrofia: O tratamento com zidovudina foi associado à perda de gordura subcutânea, que foi ligada a toxicidade mitocondrial. A incidência e gravidade da lipoatrofia estão relacionadas com a exposição cumulativa. Esta perda de gordura, que é mais evidente na face, membros e nádegas, pode não ser reversível quando se muda para um regime sem zidovudina. Os doentes devem ser regularmente avaliados relativamente a sinais de lipoatrofia durante a terapêutica com zidovudina e com medicamentos com zidovudina (Combivir e Trizivir). A terapêutica deve ser alterada para um regime alternativo se existir a suspeita de desenvolvimento de lipoatrofia.

Peso e parâmetros metabólicos: Durante a terapêutica antirretrovírica pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e glucose no sangue. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um efeito do tratamento, enquanto para o aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em particular. Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.

Doença hepática: A depuração da zidovudina em doentes com compromisso hepático ligeiro sem cirrose [escala de Child-Pugh entre 5-6] é semelhante à observada em indivíduos saudáveis, não sendo assim necessário nenhum ajuste na dose de zidovudina. Nos doentes com doença hepática moderada a grave [escala de Child-Pugh entre 7-15], não podem ser feitas recomendações de doses específicas devido à grande variabilidade observada na exposição à zidovudina. Não é assim recomendado o uso de zidovudina neste grupo de doentes.

Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica antirretrovírica combinada têm um risco acrescido de efeitos adversos hepáticos graves e potencialmente fatais. No caso de terapêutica concomitante antivírica para a hepatite B ou C, deve também ser referida a informação do medicamento relevante para estes medicamentos.

Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica activa, durante a terapêutica antirretrovírica combinada, têm um aumento da frequência de anomalias da função hepática e esta deverá ser monitorizada de acordo com a prática padronizada. Se se verificar nestes doentes um agravamento da doença hepática, deverá ser considerada a interrupção ou suspensão do tratamento (ver secção 4.2).

Síndrome de Reactivação Imunológica: Em doentes infectados por VIH com deficiência imunitária grave à data da instituição da terapêutica antirretrovírica combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jirovecii. Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves e a hepatite autoimune), também têm sido descritas como tendo ocorrido no contexto de reativação imunitária; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento. Os doentes deverão ser alertados relativamente à administração concomitante de medicamentos passíveis de automedicação (ver secção 4.5).

Osteonecrose: Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica antirretrovírica combinada (TARC), apesar de a etiologia ser considerada multifactorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser alertados para procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Doentes co-infectados com o vírus da hepatite C: Não se recomenda o uso concomitante de ribavirina com zidovudina devido ao risco acrescido de anemia (ver secção 4.5).

Alergia ao látex: A rolha de borracha dos frascos para injéctáveis de Retrovir IV contém látex de borracha natural seca que tem o potencial de causar reações alérgicas nos indivíduos sensíveis ao látex.

Excipientes: Sódio: Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por unidade de dose, ou seja, é praticamente "isento de sódio".

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Informação limitada sugere que a administração concomitante de zidovudina com rifampicina diminui a AUC (área sob a curva de concentração plasmática) da zidovudina em 48% ± 34%. Esta diminuição pode resultar na perda total ou parcial da eficácia da zidovudina. Deve ser evitada a utilização concomitante de rifampicina com zidoviduna (ver secção 4.4).

A associação de zidovudina com estavudina mostrou antagonismo in vitro. Deve ser evitada a utilização concomitante de estavudina com zidovudina (ver secção 4.4).

A probenicida origina aumento da AUC da zidovudina em 106% (intervalo entre 100% a 170%). Os doentes que tomam os dois fármacos devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente à toxicidade hematológica.

Observou-se um ligeiro aumento da Cmax (28%) da zidovudina quando administrada com lamivudina, no entanto, a exposição total (AUC) não foi significativamente alterada. A zidovudina não altera a farmacocinética da lamivudina.

Em alguns doentes em tratamento com Retrovir foram relatados níveis sanguíneos de fenitoína baixos, tendo sido relatado um caso de níveis sanguíneos elevados. Estas observações sugerem que os níveis de fenitoína devem ser cuidadosamente monitorizados nos doentes em tratamento com ambos os fármacos. Atovaquona: a zidovudina aparenta não afectar a farmacocinética da atovaquona. No entanto, dados farmacocinéticos demonstraram que a atovaquona aparentemente diminuiu a velocidade de metabolização da zidovudina para o seu metabolito glucuronido (AUC da zidovudina em estado estacionário aumentou em 33% e a concentração plasmática máxima do glucuronido diminuiu em 19%). Para doses de zidovudina de 500 ou 600 mg/dia parece pouco provável que o uso concomitante de atovaquona durante três semanas para o tratamento agudo da PPC possa resultar num aumento de incidência de reações adversas atribuíveis a concentrações plasmáticas de zidovudina mais elevadas. Deve ser tida atenção acrescida na monitorização de doentes em terapêutica prolongada com atovaquona. Foi observado um aumento da AUC da zidovudina, com correspondente diminuição da sua depuração, quando administrada concomitantemente com ácido valpróico, fluconazol ou metadona. Dado que a informação disponível é limitada, o significado clínico desta observação não está esclarecido, no entanto, se a zidovudina for administrada concomitantemente com ácido valpróico, fluconazol ou metadona, o doente deverá ser cuidadosamente monitorizado quanto à potencial toxicidade da zidovudina.

Foi notificada exacerbação da anemia devido à ribavirina quando a zidovudina é parte do regime terapêutico utilizado para tratar o VIH, apesar do mecanismo exacto permanecer por esclarecer. Devido a um risco acrescido de anemia, não se recomenda o uso concomitante de ribavirina com zidovudina (ver secção 4.4). Deve ser ponderada a substituição da zidovudina num regime de terapêutica antirretrovírica combinada (TARC) se este já estiver estabelecido. Tal é particularmente importante em doentes com história conhecida de anemia induzida pela zidovudina.

O risco de reações adversas com zidovudina pode também aumentar na terapêutica concomitante, especialmente terapêutica aguda, com fármacos potencialmente nefrotóxicos ou mielodepressores (por ex.: pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferão, vincristina, vinblastina e doxorrubicina). Caso seja necessária terapêutica concomitante com qualquer destes fármacos, recomenda-se monitorização cuidadosa da função renal e dos parâmetros hematológicos e, se necessário, redução da dose de um ou mais destes fármacos.

A informação limitada dos ensaios clínicos realizados, não sugere um aumento significativo do risco de reações adversas com zidovudina quando administrada com cotrimoxazol, pentamidina nebulizada, pirimetamina e aciclovir, nas doses utilizadas na profilaxia.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez: Como regra geral, na decisão da utilização de antirretrovíricos para o tratamento da infeção por VIH em mulheres grávidas e consequentemente para a redução do risco de transmissão vertical do VIH ao recém-nascido, os dados em animais (ver secção 5.3) bem como a experiência clínica em mulheres grávidas deve ser tomada em consideração. Neste caso, a utilização de zidovudina em mulheres grávidas, com tratamento subsequente dos recém-nascidos demonstrou reduzir a taxa de transmissão materno-fetal do VIH.

Uma quantidade elevada de dados em mulheres grávidas (mais de 3000 gravidezes com exposição no primeiro trimestre e mais de 3000 gravidezes com exposição no segundo e terceiro trimestre) não indicaram malformações por toxicidade. Retrovir pode ser utilizado durante a gravidez se clinicamente necessário. O risco de malformações é improvável em humanos com base na referida elevada quantidade de dados.

A zidovudina tem sido associada a toxicidade reprodutiva em estudos em animais (ver secção 5.3). O componente ativo de Retrovir pode inibir a replicação celular do DNA e a zidovudina tem demonstrado ser um carginogénio transplacentário num estudo animal. Desconhece-se a relevância clínica destes resultados. Foi demonstrada a ocorrência de transferência placentária de zidovudina em humanos.

Disfunção mitocondrial: os análogos dos nucleósidos e dos nucleótidos demonstraram provocar dano mitocondrial com grau variável in vitro e in vivo. Foram notificados casos de disfunção mitocondrial em crianças VIH negativas expostas a análogos de nucleósidos in utero e/ou após nascimento (ver secção 4.4.).

Fertilidade: Em doses até 450 mg/kg por dia, administradas por via oral, a zidovudina não interferiu na fertilidade do rato macho ou fêmea. Não existem dados sobre o efeito de Retrovir na fertilidade da mulher. No homem, não se observaram alterações no número, morfologia ou motilidade dos espermatozóides.

Amamentação: Após a administração de uma dose única de 200 mg de zidovudina a mulheres infetadas por VIH as concentrações médias de zidovudina foram semelhantes no leite humano e no soro. Recomenda-se que as mulheres infetadas por VIH não amamentem os seus lactentes para evitar a transmissão do VIH.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Retrovir IV é geralmente utilizado em doentes hospitalizados, não sendo, normalmente, relevante o seu efeito sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Não foi estudado o efeito de Retrovir sobre a capacidade de conduzir ou trabalhar com máquinas. Apesar de não ser previsível um efeito prejudicial sobre estas actividades, com base na farmacologia da zidovudina. No entanto, dever-se-á ter em conta o estado clínico do doente e o perfil de reações adversas de Retrovir quando se considerar a capacidade do doente para conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

O perfil de reações adversas parece ser semelhante em adultos e crianças. As reações adversas mais graves incluem anemia (com eventual necessidade de transfusão), neutropenia e leucopenia. Estas reações foram mais frequentes com doses elevadas (1200-1500 mg por dia), em doentes com infeção por VIH avançada (especialmente, quando existe uma pobre reserva da medula óssea antes do tratamento) e, em particular, em doentes com contagem de células CD4 inferior a 100/mm³. Poderá ser necessária a redução da dose ou a interrupção da terapêutica (ver secção 4.4).

A incidência de neutropenia aumentou também nos doentes com contagem de neutrófilos, níveis de hemoglobina e níveis séricos de vitamina B12 baixos no início da terapêutica com Retrovir.

Os seguintes acontecimentos foram notificados em doentes tratados com Retrovir.

Os acontecimentos adversos considerados pelo menos com possibilidade de relação com o tratamento (reações adversas ao medicamento, RAM) encontram-se listados seguidamente por classes de sistema de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como Muito frequentes (≥1/10), Frequentes (≥1/100, <1/10), Pouco frequentes (≥ 1/1.000, <1/100), Raros (≥1/10.000, <1/1.000) e Muito raros (<1/10.000).

Doenças do sangue e do sistema linfático Frequentes: Anemia, neutropenia e leucopenia Pouco frequentes: Pancitopenia com hipoplasia da medula óssea, trombocitopenia Raros: Aplasia pura das células vermelhas Muito raros: Anemia aplástica

Doenças do metabolismo e da nutrição Raros: Acidose láctica na ausência de hipoxemia, anorexia

Perturbações do foro psiquiátrico Raros: Ansiedade e depressão

Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: Cefaleias Frequentes: Tonturas Raros: Convulsões, perda de acuidade mental, insónia, parestesia, sonolência

Cardiopatias Raros: Cardiomiopatia

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes: Dispneia Raros: Tosse

Doenças gastrointestinais Muito frequentes: Náuseas Frequentes: Vómitos, diarreia e dor abdominal Pouco frequentes: Flatulência Raros: Pigmentação da mucosa oral, alteração do paladar e dispepsia. Pancreatite

Afeções hepatobiliares Frequentes: Aumento dos níveis sanguíneos das enzimas hepáticas e da bilirrubina Raros: Distúrbios hepáticos, tais como hepatomegalia grave com esteatose

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes: Erupções cutâneas e prurido Raros: Urticária, pigmentação da pele e unhas, e sudação

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes: Mialgia Pouco frequentes: Miopatia

Doenças renais e urinárias Raros: Poliúria

Doenças dos órgãos genitais e da mama Raros: Ginecomastia

Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: Mal-estar Pouco frequentes: Astenia, febre, dor generalizada Raros: Dor torácica e síndrome semelhante à gripe, arrepios

A experiência de tratamento com Retrovir IV para perfusão durante períodos superiores a 2 semanas é limitada, apesar de alguns doentes terem sido tratados durante períodos até 12 semanas. As reações adversas mais frequentes foram anemia, neutropenia e leucopenia. As reações locais foram pouco frequentes.

A informação disponível de estudos clínicos, com formulações orais de Retrovir, indica que a incidência de náuseas e de outras reações adversas, frequentemente relatadas, diminui consistentemente durante as primeiras semanas de terapêutica com Retrovir.

Reações adversas com Retrovir na prevenção da transmissão materno-fetal:

Num ensaio controlado por placebo, as reações adversas globais observadas a nível clínico e as alterações dos testes laboratoriais foram semelhantes no grupo tratado com Retrovir e no grupo placebo. No entanto, o grupo tratado com zidovudina apresentou tendência para anemia ligeira a moderada geralmente antes do parto.

No mesmo ensaio, as concentrações de hemoglobina dos lactentes expostos a Retrovir para esta indicação terapêutica, foram ligeiramente inferiores às dos lactentes do grupo placebo, no entanto, não foi necessária transfusão. A anemia foi resolvida até às seis semanas seguintes à interrupção da terapêutica com Retrovir. As restantes reações adversas clínicas e as alterações dos testes laboratoriais foram similares nos grupos de Retrovir e de placebo. Desconhece-se se a exposição in utero e de bebés ao Retrovir terá qualquer consequência a longo prazo.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Foram notificados casos de acidose láctica, por vezes fatal, geralmente associada com hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização de zidovudina (ver secção 4.4).

O tratamento com zidovudina foi associado à perda de gordura subcutânea, que é mais evidente na face, membros e nádegas. Os doentes em tratamento com Retrovir devem ser examinados frequentemente e questionados quanto a sinais de lipoatrofia. Quando é observado esse desenvolvimento, o tratamento com Retrovir não deve ser continuado (ver secção 4.4).

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretrovírica (ver secção 4.4).

Em doentes infectados por VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antirretrovírica combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves e a hepatite autoimune), também têm sido descritas; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos, podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco confirmados na generalidade, com doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica antirretrovírica combinada (TARC). A frequência é desconhecida (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sinais e sintomas:

Além dos efeitos indesejáveis já referidos, não foram identificados sintomas ou sinais específicos devidos a sobredosagem aguda após administração por via oral.

Tratamento: Os doentes devem ser cuidadosamente observados quanto a evidência de toxicidade (ver secção 4.8), procedendo-se à terapêutica de suporte adequada. A hemodiálise e a diálise peritoneal parecem ter efeito limitado sobre a eliminação da zidovudina aumentando, porém, a eliminação do metabolito glucuronado. A gestão adicional deverá ser feita conforme clinicamente indicado ou recomendado pelo centro nacional de venenos, quando disponível.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 1.3.1.3 - Medicamentos anti-infeciosos. Antivíricos. Antirretrovíricos. Análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase inversa (reversa); código ATC: J05AF01

Mecanismo de ação A zidovudina é um fármaco antivírico com elevada atividade in vitro contra os retrovírus, incluindo o VIH.

A zidovudina é fosforilada no derivado monofosfato (MP) por ação da timidina-cinase celular em ambas as células infetadas e não infetadas. A subsequente fosforilação da zidovudina-MP a difosfato (DP), e, posteriormente, a trifosfato (TP) é catalisada, respetivamente, pela timidilato-cinase celular e por cinases celulares não-específicas. A zidovudina-TP atua como um inibidor e como um substrato da transcriptase reversa vírica. A formação do ADN proviríco é bloqueada por incorporação da zidovudina-MP na cadeia do ácido nucleico e subsequente terminação da cadeia. A competição da zidovudina-TP pela transcriptase reversa do VIH é aproximadamente 100 vezes superior à competição pela ADN alfa-polimerase celular.

Virologia clínica: Continua em investigação a relação entre a suscetibilidade in vitro do VIH à zidovudina e a resposta clínica à terapêutica. Os testes de sensibilidade in vitro não foram padronizados e, deste modo, os resultados podem variar de acordo com fatores metodológicos. Foi referida diminuição da sensibilidade à zidovudina in vitro em isolados de VIH obtidos de doentes sujeitos a terapêutica prolongada com Retrovir. A informação disponível sugere que a frequência e grau de diminuição da sensibilidade in vitro é significativamente inferior na infeção por VIH precoce do que na infeção por VIH avançada.

O desenvolvimento de estirpes resistentes à zidovudina, com consequente diminuição da sensibilidade a este fármaco, limita os benefícios clínicos da zidovudina em monoterapia. Nos ensaios clínicos realizados, os dados de pontos de referência clínicos indicam que a zidovudina, particularmente em associação com lamivudina, e também com didanosina ou zalcitabina permite uma diminuição significativa no risco de progressão da doença e mortalidade. A administração de um inibidor da protease na associação de zidovudina e lamivudina mostrou exercer um benefício adicional, atrasando a progressão da doença e melhorando a sobrevivência, comparativamente à dupla associação por si só.

Está em investigação a eficácia antivírica in vitro de associações de fármacos antirretrovíricos. Os ensaios clínicos e os estudos realizados in vitro com zidovudina em associação com lamivudina indicam que os isolados virais resistentes à zidovudina podem tornar-se sensíveis a este fármaco quando adquirem simultaneamente resistência à lamivudina. Além disso, existe evidência clínica de que a associação zidovudina- lamivudina retarda o desenvolvimento de resistência à zidovudina em doentes sem terapêutica antirretrovírica prévia.

Não foram observados efeitos antagonistas in vitro com zidovudina e outros antirretrovíricos (fármacos testados: abacavir, didanosina, lamivudina e interferão alfa).

A resistência aos análogos da timidina (um dos quais a zidovudina) está já bem caracterizada e é conferida pela acumulação gradual de até 6 mutações específicas nos codões 41, 67, 70, 210, 215 e 219 da transcriptase reversa do VIH. Os vírus adquirem resistência fenotípica aos análogos da timidina através da combinação de mutações nos codões 41 e 215 ou por acumulação de, pelo menos, 4 das 6 mutações. Estas mutações nos análogos da timidina, por si só, não causam resistência cruzada elevada a qualquer dos outros nucleosídeos, permitindo a utilização subsequente de qualquer outro inibidor da transcriptase reversa aprovado.

Dois padrões de mutações que conferem resistência a vários fármacos, um caracterizado por mutações nos codões 62, 75, 77, 116 e 151 da transcriptase reversa do VIH, o outro envolvendo a mutação T69S e um par de 6 bases inserido na mesma posição, resultam em resistência fenótipica ao AZT bem como a outros inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa aprovados. Qualquer um destes padrões de mutações de resistência multinucleosídeos limita significativamente futuras opções terapêuticas.

No ensaio ACTG076 realizado nos E.U.A., Retrovir demonstrou ser eficaz na redução da taxa de transmissão materno-fetal do VIH-1 (taxa de infeção de 23% para o placebo versus 8% para a zidovudina), quando administrado (100 mg cinco vezes por dia) a mulheres grávidas VIH-positivas (a partir das 14-34 semanas de gestação) e aos seus filhos recém-nascidos (2 mg/kg de 6 em 6 horas) até às 6 semanas de idade. No estudo de curta duração 1998 Thailand CDC, a administração apenas de terapêutica por via oral com Retrovir (300 mg duas vezes por dia), da 36ª semana de gestação até ao parto, diminuiu também a taxa de transmissão materno-fetal do VIH (19% de taxa de infeção com o placebo versus 9% com a zidovudina). Estes resultados e os resultados de um estudo publicado comparando regimes terapêuticos com zidovudina na prevenção da transmissão de VIH materno-fetal demonstraram que tratamentos maternos curtos (a partir da 36ª semanas de gestação) eram menos eficazes do que tratamentos maternos prolongados (a partir da 14ª-34ª semanas de gestação) na redução da transmissão de VIH perinatal.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Adulto:

Absorção: Em doentes tratados com perfusão de 1 a 5 mg/kg durante 1 hora, 3 a 6 vezes por dia, as características farmacocinéticas foram independentes da dose. Após perfusão de 2,5 mg/kg durante 1 hora, de 4 em 4 horas, as concentrações plasmáticas máximas (Cssmax) e mínimas (Cssmin) médias no estado estacionário foram de 4,0 e 0,4 microMolar (M) respetivamente (ou 1,1 e 0,1 g/ml).

Distribuição: O tempo de semivida plasmática terminal médio foi de 1,1 horas, a depuração sistémica média de 27,1 ml/min/kg e o volume de distribuição aparente de 1,6 l/kg. No adulto, foi obtido um valor médio de, aproximadamente, 0,5 para a razão das concentrações de zidovudina no líquido cefalorraquidiano/plasma, 2-4 horas após administração. Os dados indicam que a zidovudina atravessa a placenta e é detetada no líquido amniótico e no sangue fetal. A zidovudina foi também detetada no sémen e no leite materno.

A ligação às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (34 a 38%), pelo que não se preveem interações envolvendo deslocação dos sítios de ligação.

Biotransformação: A zidovudina é principalmente eliminada por conjugação hepática, formando um metabolito glucoronado inativo. O 5'-glucuronido é o principal metabolito da zidovudina tanto no plasma como na urina, representando cerca de 50-80% da dose administrada que é eliminada por excreção renal. A 3'-amino3'-desoxitimidina (AMT) foi identificada como sendo um metabolito da zidovudina após administração intravenosa.

Eliminação: A depuração renal da zidovudina é muito superior à depuração da creatinina indicando a ocorrência de secreção tubular significativa. Pediatria:

Absorção: Em crianças com idade superior a 5-6 meses, o perfil farmacocinético da zidovudina é similar ao dos adultos. As Cssmax após administração intravenosa de zidovudina em doses de 80, 120 e 160 mg/m2 de superfície corporal foram de 1,46 g/ml, 2,26 g/ml e 2,96 g/ml, respetivamente.

Distribuição: Após administração intravenosa, obteve-se um tempo de semivida plasmática terminal médio de 1,5 horas e depuração sistémica de 30,9 ml/min/kg.

Na criança, o valor médio obtido para a razão das concentrações de zidovudina no líquido cefalorraquidiano/plasma variou entre 0,52-0,85, cerca de 0,5 a 4 horas após administração oral, e foi de 0,87 na terapêutica intravenosa, cerca de 1-5 horas depois de perfusão intravenosa durante 1 hora. Durante a perfusão intravenosa contínua, a razão média entre as concentrações no líquido cefalorraquidiano/plasma no estado estacionário foi de 0,24.

Biotransformação: O metabolito principal é 5’-glucuronido. Cerca de 29% da dose foi excretada na urina na forma inalterada e 45% na forma de glucuronido, principalmente 5´-glucuronido.

Eliminação: A depuração renal da zidovudina é muito superior à depuração da creatinina indicando a ocorrência de secreção tubular significativa.

A informação disponível sobre a farmacocinética em recém-nascidos e lactentes indica diminuição da glucuronidação da zidovudina com consequente aumento da biodisponibilidade, diminuição da depuração e prolongamento do tempo de semivida em lactentes com menos de 14 dias de idade. Após este período, as características farmacocinéticas parecem ser semelhantes às registadas no adulto.

Gravidez: A farmacocinética da zidovudina foi investigada num estudo englobando 8 mulheres no terceiro trimestre de gravidez. Não houve evidência de acumulação do fármaco com a progressão da gravidez, tendo sido obtidos parâmetros farmacocinéticos semelhantes aos da mulher adulta não grávida. No parto, as concentrações plasmáticas de zidovudina obtidas nos recém-nascidos foram semelhantes às obtidas no plasma materno, facto este consistente com a transferência passiva da zidovudina através da placenta.

Idosos: Não estão disponíveis dados específicos sobre a farmacocinética da zidovudina nos idosos. Compromisso renal: Quando comparados a sujeitos saudáveis, doentes com falha renal em estágio avançado têm um pico de concentração plasmática 50% superior após administração oral. A exposição sistémica (medida como a área sob a curva da concentração de zidovudina/tempo) é aumentada em 100%: a semivida não é significativamente alterada. Na falha renal há acumulação substancial do maior metabolito glucuronizado mas tal não parece provocar toxicidade. A hemodiálise e a diálise peritoneal não tiveram efeito significativo na eliminação da zidovudina enquanto que a eliminação do metabolito inativo glucuronizado foi aumentada (ver secção 4.2).

Compromisso hepático: Existem dados limitados sobre a farmacocinética da zidovudina em doentes com insuficiência hepática (ver secção 4.2). Não existem dados específicos sobre a farmacocinética da zidovudina nos idosos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Mutagenicidade: O teste de Ames não evidenciou potencial mutagénico. No entanto, a zidovudina foi ligeiramente mutagénica em células de linfoma de ratinho, tendo sido obtidos resultados positivos num ensaio de transformação celular in vitro. Foram observados efeitos clastogénicos (danos cromossómicos) num estudo in vitro com linfócitos humanos e no teste de formação de micronúcleos in vivo, após administração oral repetida no rato e no ratinho. Num estudo citogenético in vivo no rato, não se observaram danos cromossómicos. Num estudo realizado em linfócitos do sangue periférico de 11 doentes com SIDA, ocorreu fragmentação cromossómica com maior frequência nos doentes que tomaram Retrovir do que nos que não tomaram. Um estudo piloto demonstrou que a zidovudina é incorporada no ADN nuclear dos leucócitos dos adultos, incluindo mulheres grávidas a tomarem zidovudina no tratamento da infeção por VIH-1 ou na prevenção da transmissão do vírus da mãe para o filho. A zidovudina foi também incorporada no ADN a partir dos leucócitos do cordão umbilical dos recém nascidos de mães tratadas com zidovudina. Um estudo genotóxico transplacentário, conduzido em macacos, comparou a zidovudina isoladamente com a associação zidovudina e lamivudina, em níveis de exposições equivalentes à humana. Este estudo demonstrou que fetos expostos in utero à associação retiveram um maior nível de incorporação do análogo do nucleosídeo no ADN em múltiplos órgãos fetais e demonstrou evidência de um maior encurtamento do telómero do que nos expostos à zidovudina isolada. Desconhece-se o significado clínico destes resultados.

Carcinogenicidade: Em estudos de carcinogenicidade após administração oral no rato e ratinho fêmea, a zidovudina induziu o aparecimento tardio de tumores do epitélio vaginal. Num estudo subsequente de carcinogenicidade intravaginal, confirmou-se que os tumores observados resultaram da exposição local a longo prazo do epitélio vaginal dos roedores a concentrações elevadas de zidovudina excretada na urina, sob a forma não metabolizada. Não foram observados outros tumores relacionados com o fármaco em ambas as espécies, para qualquer dos sexos.

Adicionalmente, foram realizados dois estudos de carcinogenicidade transplacentar no ratinho fêmea. Num dos estudos, efetuado pelo US National Cancer Institute, foram administradas doses máximas toleradas de zidovudina a ratinhas grávidas, do 12º ao 18º dia de gestação. Um ano após o nascimento, observou-se um aumento na incidência de tumores a nível pulmonar, hepático e do aparelho reprodutor feminino na ninhada que tinha sido exposta à dose mais elevada (420 mg/kg de peso corporal).

No outro estudo, a zidovudina foi administrada em doses até 40 mg/kg durante 24 meses, com início no 10º dia de gestação. As ocorrências relacionadas com o tratamento limitaram-se a tumores do epitélio vaginal de aparecimento tardio, com incidência e tempo de aparecimento semelhantes aos obtidos no estudo padrão de carcinogenicidade oral acima referido. Neste segundo estudo não foi, portanto, obtida evidência de que a zidovudina possa atuar como um agente carcinogénico transplacentar.

Pode concluir-se que os resultados de carcinogenicidade transplacentar obtidos no primeiro estudo representaram um risco hipotético, enquanto a diminuição do risco de transmissão materno-fetal do VIH à criança não infetada pela administração de zidovudina durante a gravidez foi já bem provada.

Toxicidade Reprodutiva: Estudos em ratos fêmea e coelhas grávidas às quais foram administradas doses de, respetivamente, 450 e 500 mg/kg/dia de zidovudina por via oral, durante a maior parte do período de organogénese, não revelaram qualquer evidência de teratogenicidade. Ocorreu, todavia, um aumento estatisticamente significativo de reabsorção fetal em ratos fêmea tratados com 150 a 450 mg/kg/dia e em coelhas tratadas com 500 mg/kg/dia.

Num outro estudo efetuado em ratos fêmea e relatado posteriormente, observou-se toxicidade materna significativa e um aumento na incidência de malformações fetais para doses de 3000 mg/kg/dia, as quais são bastante próximas da dose letal média por via oral (3683 mg/kg). Neste estudo, não se observou evidência de teratogenicidade nas doses mais baixas testadas (iguais ou inferiores a 600 mg/kg/dia).

6. INFORMAÇÃO FARMACÊUTICA

6.1. Lista dos excipientes

Ácido clorídrico (para ajuste de pH) Hidróxido de sódio (para ajuste de pH) Água para injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros.

6.3. Prazo de validade

3 anos (ver a secção 6.6 para o prazo de validade após a abertura)

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30ºC. Conservar o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro tipo I (âmbar, vidro neutro) com rolha de borracha clorobutílica contendo 20 ml de solução injetável concentrada, disponível em embalagem de 5.

6.6. Precauções especiais de eliminação de manuseamento

Retrovir IV deve ser diluído previamente à administração. Retrovir IV não contém conservantes antimicrobianos, pelo que a diluição deve ser efetuada em condições de total assepsia, de preferência imediatamente antes da administração, devendo rejeitar-se qualquer solução remanescente no frasco para injetáveis.

A dose a administrar deve ser adicionada e misturada com solução de glucose a 5% (p/v) para perfusão intravenosa, de modo a obter-se uma concentração final de zidovudina de 2 mg/ml ou 4 mg/ml. A solução diluída é química e fisicamente estável durante períodos até 48 horas a 5ºC e a 25ºC. Caso seja visível turvação antes ou após diluição ou durante a perfusão, deve inutilizar-se a solução.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Países Baixos

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 8739128 - 20 ml de concentrado para solução para perfusão, 10 mg/ml, 5 frascos para injetáveis de vidro âmbar.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de outubro de 1993 Data da última renovação: 09 de fevereiro de 2007

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO