Rinvoq

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

RINVOQ 15 mg comprimidos de libertação prolongada RINVOQ 30 mg comprimidos de libertação prolongada RINVOQ 45 mg comprimidos de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

RINVOQ 15 mg comprimidos de libertação prolongada

Cada comprimido de libertação prolongada contém upadacitinib hemi-hidratado, equivalente a 15 mg de upadacitinib.

RINVOQ 30 mg comprimidos de libertação prolongada

Cada comprimido de libertação prolongada contém upadacitinib hemi-hidratado, equivalente a 30 mg de upadacitinib.

RINVOQ 45 mg comprimidos de libertação prolongada

Cada comprimido de libertação prolongada contém upadacitinib hemi-hidratado, equivalente a 45 mg de upadacitinib.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido de libertação prolongada

RINVOQ 15 mg comprimidos de libertação prolongada

Comprimidos de libertação prolongada roxos, oblongos, biconvexos, de 14 x 8 mm, com a gravação “a15” num dos lados.

RINVOQ 30 mg comprimidos de libertação prolongada

Comprimidos de libertação prolongada vermelhos, oblongos, biconvexos, de 14 x 8 mm, com a gravação “a30” num dos lados.

RINVOQ 45 mg comprimidos de libertação prolongada

Comprimidos de libertação prolongada amarelos a amarelos mosqueados, oblongos, biconvexos, de 14 x 8 mm, com a gravação “a45” num dos lados.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Artrite reumatoide

RINVOQ é indicado para o tratamento da artrite reumatoide ativa moderada a grave em doentes adultos que tiveram uma resposta inadequada ou que são intolerantes a um ou mais fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs). RINVOQ pode ser utilizado em monoterapia ou em combinação com o metotrexato.

Artrite psoriática

RINVOQ é indicado para o tratamento da artrite psoriática ativa em doentes adultos que tiveram uma resposta inadequada ou que são intolerantes a um ou mais DMARDs. RINVOQ pode ser utilizado em monoterapia ou em combinação com o metotrexato.

Artrite idiopática juvenil poliarticular

RINVOQ é indicado para o tratamento da artrite idiopática juvenil poliarticular ativa (poliarticular com fator reumatoide positivo [FR+] ou negativo [FR-], oligoarticular estendida), em doentes com idade igual ou superior a 2 anos que tiveram uma resposta inadequada ou que tenham intolerância a um ou mais DMARDs. RINVOQ pode ser utilizado em monoterapia ou em combinação com o metotrexato.

Espondilartrite axial

Espondilartrite axial não-radiográfica (EAx-nr)

RINVOQ é indicado para o tratamento da espondilartrite axial não-radiográfica ativa em doentes adultos com sinais objetivos de inflamação, evidenciada pelo aumento da proteína C-reativa (PCR) e/ou pela evidência na imagiologia de ressonância magnética (IRM), que tiveram uma resposta inadequada a anti-inflamatórios não esteroides (AINEs).

Espondilite anquilosante (EA, espondilartrite axial radiográfica)

RINVOQ é indicado para o tratamento da espondilite anquilosante ativa em doentes adultos que tiveram uma resposta inadequada à terapêutica convencional.

Arterite de células gigantes

RINVOQ é indicado para o tratamento da arterite de células gigantes em doentes adultos.

Dermatite atópica

RINVOQ é indicado para o tratamento da dermatite atópica moderada a grave em adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos que são candidatos a terapêutica sistémica.

Alopecia areata

RINVOQ é indicado para o tratamento da alopecia areata grave em adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos (ver secção 5.1).

Vitiligo

RINVOQ é indicado para o tratamento de vitiligo não segmentar em adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos que são candidatos a terapêutica sistémica.

Colite ulcerosa

RINVOQ é indicado para o tratamento de doentes adultos com colite ulcerosa ativa moderada a grave que tiveram uma resposta inadequada, deixaram de responder ou demonstraram ser intolerantes à terapêutica convencional ou a um agente biológico.

Doença de Crohn

RINVOQ é indicado para o tratamento de doentes adultos com doença de Crohn ativa moderada a grave que tiveram uma resposta inadequada, deixaram de responder ou demonstraram ser intolerantes à terapêutica convencional ou a um agente biológico.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com upadacitinib deve ser iniciado e supervisionado por médicos experientes no diagnóstico e tratamento das doenças para as quais upadacitinib é indicado.

Posologia

Artrite reumatoide, artrite psoriática e espondilartrite axial

A dose recomendada de upadacitinib é de 15 mg, uma vez por dia.

A descontinuação do tratamento deve ser considerada em doentes com espondilartrite axial que não apresentem resposta clínica após 16 semanas de tratamento. Alguns doentes com uma resposta inicial parcial podem apresentar melhorias subsequentes com a continuação do tratamento para além das 16 semanas.

Artrite idiopática juvenil poliarticular

A dose recomendada baseia-se no peso corporal.

Tabela 1 Dose de upadacitinib para doentes com artrite idiopática juvenil poliarticular com dois anos de idade ou mais

Peso do doente Regime de dosagem 10 a < 20 kg 3 mg (3 ml solução oral) duas vezes por dia

20 a < 30 kg 4 mg (4 ml solução oral) duas vezes por dia

≥ 30 kg 6 mg (6 ml solução oral) duas vezes por dia ou 15 mg (um comprimido de 15 mg) uma vez por dia

RINVOQ comprimidos e RINVOQ solução oral não são bioequivalentes. Por conseguinte, as duas formas farmacêuticas não são permutáveis numa base de miligrama por miligrama.

Arterite de células gigantes

A dose recomendada de upadacitinib é de 15 mg, uma vez por dia, em combinação com um regime de desmame de corticosteroides. O tratamento com upadacitinib em monoterapia não deve ser utilizado para o tratamento de recidivas agudas (ver secção 4.4).

Com base na natureza crónica da arterite de células gigantes, a dose de upadacitinib 15 mg, uma vez por dia, pode ser continuada como monoterapia após a descontinuação de corticosteroides.

Dermatite atópica

A dose recomendada de upadacitinib é de 15 mg ou 30 mg, uma vez por dia, com base na apresentação individual do doente.

• Uma dose de 15 mg é recomendada para doentes com risco acrescido de tromboembolismo venoso (TEV), acontecimentos adversos cardiovasculares major (MACE) e neoplasia maligna (ver secção 4.4). • Uma dose de 30 mg, uma vez por dia, pode ser adequada para doentes com elevado impacto da doença que não tenham um risco acrescido de TEV, MACE e neoplasia maligna (ver secção 4.4) ou doentes com uma resposta inadequada a 15 mg, uma vez por dia. • Em adolescentes (12 a 17 anos de idade) com um peso mínimo de 30 kg, é recomendada uma dose de 15 mg. Se o doente não tiver uma resposta adequada à dose de 15 mg, uma vez por dia, a dose pode ser aumentada para 30 mg, uma vez por dia. • Deve ser utilizada a dose mínima eficaz para manter a resposta.

Para doentes com idade igual ou superior a 65 anos, a dose recomendada é de 15 mg, uma vez por dia (ver secção 4.4).

Terapêuticas tópicas concomitantes Upadacitinib pode ser utilizado com ou sem corticosteroides tópicos. Os inibidores tópicos da calcineurina podem ser utilizados em áreas sensíveis como o rosto, o pescoço e as áreas intertriginosas e genitais.

A descontinuação do tratamento com upadacitinib deve ser considerada em qualquer doente que não apresente evidência de benefício terapêutico após 12 semanas de tratamento.

Alopecia areata

Para adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos com um peso mínimo de 30 kg, a dose recomendada de upadacitinib é de 15 mg ou 30 mg, uma vez por dia, com base na apresentação individual do doente.

• Uma dose de 30 mg, uma vez por dia, pode ser adequada para doentes com elevado impacto da doença ou com resposta inadequada à dose de 15 mg, uma vez por dia. • Deve ser utilizada a dose mínima eficaz para manter a resposta.

Para doentes com idade igual ou superior a 65 anos, a dose recomendada é de 15 mg, uma vez por dia (ver secção 4.4).

Estão disponíveis dados de eficácia para 24 semanas de tratamento. A relação benefício-risco do tratamento deve ser reavaliada regularmente, numa base individual.

Vitiligo

A dose recomendada de upadacitinib é de 15 mg uma vez por dia para adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos que pesem, pelo menos, 30 kg.

A descontinuação do tratamento com upadacitinib deve ser considerada em qualquer doente que não apresente evidência de benefício terapêutico após 48 semanas de tratamento.

Colite ulcerosa

Indução A dose de indução recomendada de upadacitinib é de 45 mg, uma vez por dia, durante 8 semanas. Para os doentes que não alcançarem o benefício terapêutico adequado até à semana 8, upadacitinib 45 mg uma vez ao dia pode ser continuado por um período adicional de 8 semanas (ver secção 5.1).

Upadacitinib deve ser descontinuado em qualquer doente que não apresente evidência de benefício terapêutico ao fim de 16 semanas de tratamento.

Manutenção A dose de manutenção recomendada de upadacitinib é de 15 mg ou 30 mg, uma vez por dia, com base na apresentação individual do doente: • Uma dose de 15 mg é recomendada para doentes com risco acrescido de TEV, MACE e neoplasia maligna (ver secção 4.4). • Uma dose de 30 mg, uma vez por dia, pode ser adequada para alguns doentes, tais como doentes com elevado impacto da doença ou que requeiram 16 semanas de tratamento de indução e que não tenham um risco acrescido de TEV, MACE e neoplasia maligna (ver secção 4.4) ou que não apresentem benefício terapêutico adequado com 15 mg, uma vez por dia. • Deve ser utilizada a dose mínima eficaz para manter a resposta.

Para doentes com idade igual ou superior a 65 anos, a dose recomendada é de 15 mg, uma vez por dia (ver secção 4.4).

Nos doentes que responderam ao tratamento com upadacitinib, os corticosteroides podem ser reduzidos e/ou descontinuados, de acordo com os cuidados padrão.

Doença de Crohn

Indução A dose de indução recomendada de upadacitinib é de 45 mg, uma vez por dia, durante 12 semanas. Para os doentes que não alcançaram benefício terapêutico adequado após a indução inicial de 12 semanas, poderá ser considerada uma indução prolongada durante 12 semanas adicionais com uma dose de 30 mg, uma vez por dia. Para estes doentes, upadacitinib deve ser descontinuado se não houver evidência de um benefício terapêutico após 24 semanas de tratamento.

Manutenção A dose de manutenção recomendada de upadacitinib é de 15 mg ou 30 mg, uma vez por dia, com base na apresentação individual do doente: • Uma dose de 15 mg é recomendada para doentes com risco acrescido de TEV, MACE e neoplasia maligna (ver secção 4.4). • Uma dose de 30 mg, uma vez por dia, poderá ser adequada para doentes com elevado impacto da doença e que não tenham um risco acrescido de TEV, MACE e neoplasia maligna (ver secção 4.4) ou que não apresentem benefício terapêutico adequado com 15 mg, uma vez por dia. • Deve ser utilizada a dose mínima eficaz para manter a resposta.

Para doentes com idade igual ou superior a 65 anos, a dose de manutenção recomendada é de 15 mg, uma vez por dia (ver secção 4.4).

Nos doentes que responderam ao tratamento com upadacitinib, os corticosteroides podem ser reduzidos e/ou descontinuados, de acordo com os cuidados padrão.

Interações

Nos doentes com dermatite atópica que recebam inibidores potentes do citocromo P450 (CYP) 3A4 (por exemplo, cetoconazol, claritromicina), a dose recomendada de upadacitinib é de 15 mg uma vez por dia. Nos doentes com colite ulcerosa e doença de Crohn que recebam inibidores potentes do CYP3A4, a dose de indução recomendada é de 30 mg uma vez por dia, e a dose de manutenção recomendada é de 15 mg uma vez por dia (ver secção 4.5).

Início da dose

O tratamento não deve ser iniciado em doentes com uma contagem absoluta de linfócitos (ALC) < 0,5 x 109 células/l, com uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1 x 109 células/l ou com níveis de hemoglobina (Hb) < 8 g/dl (ver secções 4.4 e 4.8).

Interrupção da dose

Caso um doente desenvolva uma infeção grave, o tratamento deve ser interrompido até a infeção estar controlada.

Poderá ser necessário interromper a dose para a gestão das alterações laboratoriais, conforme descrito na Tabela 2.

Tabela 2 Medidas laboratoriais e orientações sobre a monitorização

Orientações sobre a Medida laboratorial Ação monitorização O tratamento deve ser Avaliar no início e depois, no interrompido se a ANC for máximo, até 12 semanas Contagem Absoluta de < 1 x 109 células/l e pode ser após o início do tratamento. Neutrófilos (ANC) reiniciado assim que a ANC Posteriormente, avaliar de retornar acima deste valor acordo com o controlo O tratamento deve ser individual do doente. interrompido se a ALC for Contagem Absoluta de <0,5 x 109 células/l e pode ser Linfócitos (ALC) reiniciado assim que a ALC retornar acima deste valor O tratamento deve ser interrompido se a Hb for < 8 g/dl Hemoglobina (Hb) e pode ser reiniciado assim que a Hb retornar acima deste valor O tratamento deve ser Avaliar no início e, temporariamente interrompido no posteriormente, de acordo Transaminases hepáticas caso de suspeita de lesão hepática com o controlo de rotina do induzida pelo fármaco doente. Avaliar 12 semanas após o Os doentes devem ser controlados início do tratamento e, de acordo com as orientações posteriormente, de acordo Lípidos clínicas internacionais para a com as orientações clínicas hiperlipidemia internacionais para a hiperlipidemia

Populações especiais

Idosos

Artrite reumatoide, artrite psoriática e espondilartrite axial Não é necessário ajuste de dose em doentes com 65 anos de idade ou mais. Os dados em doentes com idade igual ou superior a 75 anos são limitados (ver secção 4.4).

Dermatite atópica Para a dermatite atópica, doses mais elevadas do que 15 mg uma vez por dia, não são recomendadas em doentes com idade igual ou superior a 65 anos (ver secções 4.4 e 4.8).

Alopecia areata A segurança e eficácia de upadacitinib não foram ainda estabelecidas em doentes com idade igual ou superior a 65 anos (ver secção 4.4).

Vitiligo Existem dados limitados em doentes com idade igual ou superior a 65 anos (ver secções 4.4. e 4.8).

Colite ulcerosa e doença de Crohn Na colite ulcerosa e doença de Crohn, não são recomendadas doses superiores a 15 mg, uma vez por dia, na terapêutica de manutenção nos doentes com idade igual ou superior a 65 anos (ver secções 4.4 e 4.8). A segurança e eficácia de upadacitinib não foram ainda estabelecidas em doentes com idade igual ou superior a 75 anos.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. Os dados relativos à utilização de upadacitinib em indivíduos com compromisso renal grave são limitados (ver secção 5.2). Upadacitinib deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal grave, conforme descrito na Tabela 3. A utilização de upadacitinib não foi estudada em indivíduos com insuficiência renal em fase terminal e, por conseguinte, a sua utilização nestes doentes não é recomendada.

Tabela 3 Dose recomendada para compromisso renal gravea

Indicação terapêutica Dose recomendada uma vez por dia Artrite reumatoide, artrite psoriática, 15 mg espondilartrite axial, arterite de células gigantes, dermatite atópica, alopecia areata e vitiligo Colite ulcerosa, doença de Crohn Indução: 30 mg Manutenção: 15 mg Artrite idiopática juvenil poliarticular Não necessita de ajuste de dose a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) de 15 a < 30 ml/min/1,73 m2

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B) (ver secção 5.2). Upadacitinib não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) (ver secção 4.3).

População pediátrica

A segurança e a eficácia de RINVOQ não foram estabelecidas em crianças com artrite idiopática juvenil poliarticular com peso inferior a 10 kg ou com menos de 2 anos de idade. Não existem dados disponíveis.

A segurança e eficácia de RINVOQ não foram estabelecidas em crianças com dermatite atópica, alopecia areata ou vitiligo e com idade inferior a 12 anos. Não existem dados disponíveis.

A segurança e eficácia de RINVOQ não foram ainda estabelecidas em crianças e adolescentes com artrite psoriática, espondilartrite axial, colite ulcerosa ou doença de Crohn, com idades entre os 0 e os 18 anos. Não existem dados disponíveis.

Não existe utilização relevante de RINVOQ na população pediátrica para a indicação de arterite de células gigantes.

Modo de administração

RINVOQ deve ser tomado por via oral, uma vez por dia, com ou sem alimentos, e pode ser tomado a qualquer hora do dia. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não devem ser partidos, esmagados ou mastigados, a fim de assegurar a administração correta da dose completa.

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. • Tuberculose (TB) ativa ou infeções graves ativas (ver secção 4.4). • Compromisso hepático grave (ver secção 4.2). • Gravidez (ver secção 4.6).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Upadacitinib apenas deve ser utilizado se não estiverem disponíveis alternativas de tratamento adequadas em doentes: - com idade igual ou superior a 65 anos; - com antecedentes de doença cardiovascular aterosclerótica ou outros fatores de risco cardiovascular (tais como fumadores atuais ou ex-fumadores que tenham fumado durante um longo período de tempo); - com fatores de risco de neoplasia maligna (p. ex., neoplasia maligna atual ou antecedentes de neoplasia maligna).

Utilização em doentes com idade igual ou superior a 65 anos

Tendo em conta o risco acrescido de MACE, de neoplasias malignas, de infeções graves e de mortalidade por todas as causas em doentes com idade igual ou superior a 65 anos, conforme observado num estudo aleatorizado de grandes dimensões de tofacitinib (outro inibidor da Janus cinase [JAK]), upadacitinib apenas deve ser utilizado nestes doentes se não estiverem disponíveis alternativas de tratamento adequadas.

Em doentes com idade igual ou superior a 65 anos, existe um risco acrescido de reações adversas com upadacitinib 30 mg, uma vez por dia. Consequentemente, a dose recomendada para utilização a longo prazo nesta população de doentes é de 15 mg, uma vez por dia (ver secções 4.2 e 4.8).

Medicamentos imunossupressores

A combinação com outros imunossupressores potentes, como azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina, tacrolímus e DMARDs biológicos ou outros inibidores da JAK não foi avaliada em estudos clínicos e não é recomendada, uma vez que não é possível excluir o risco de um efeito aditivo de imunossupressão.

Infeções graves

Foram notificadas infeções graves e, por vezes, fatais em doentes que receberam upadacitinib. As infeções graves mais frequentes notificadas com upadacitinib incluíram pneumonia (ver secção 4.8) e celulite. Foram notificados casos de meningite bacteriana e sépsis em doentes que receberam upadacitinib. Entre as infeções oportunistas, foram notificados com upadacitinib casos de tuberculose, herpes zoster multidermátomo, candidíase oral/esofágica e criptococose.

Upadacitinib não deve ser iniciado em doentes com uma infeção grave e ativa, incluindo infeções localizadas (ver secção 4.3).

Considerar os riscos e benefícios do tratamento antes de iniciar upadacitinib em doentes:

• com infeção crónica ou recorrente • que tenham sido expostos a tuberculose • com antecedentes de uma infeção grave ou oportunista • que residiram ou viajaram em áreas com tuberculose endémica ou micoses endémicas; ou • com condições subjacentes que os podem predispor a infeção.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de infeção durante e após o tratamento com upadacitinib. A terapêutica com upadacitinib deve ser interrompida se um doente desenvolver uma infeção grave ou oportunista. Um doente que desenvolva uma nova infeção durante o tratamento com upadacitinib deve ser imediatamente submetido a testes de diagnóstico completos, adequados a um doente imunocomprometido; deve iniciar-se terapêutica antimicrobiana adequada, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e a terapêutica com upadacitinib deve ser interrompida se o doente não responder à terapêutica antimicrobiana. A terapêutica com upadacitinib pode ser retomada assim que a infeção estiver controlada.

Foi observada uma taxa mais elevada de infeções graves com upadacitinib 30 mg em comparação com upadacitinib 15 mg.

Uma vez que, de um modo geral, existe uma maior incidência de infeções nos idosos e nos diabéticos, deve ter-se precaução ao tratar idosos e doentes com diabetes. Nos doentes com idade igual ou superior a 65 anos, upadacitinib apenas deve ser utilizado se não estiverem disponíveis alternativas de tratamento adequadas (ver secção 4.2).

Tuberculose

Os doentes devem fazer exames de rastreio de tuberculose (TB) antes de iniciarem a terapêutica com upadacitinib. Upadacitinib não deve ser administrado a doentes com TB ativa (ver secção 4.3). Deve ser considerada terapêutica anti-TB antes de se iniciar a administração de upadacitinib em doentes com TB latente previamente não tratada ou em doentes com fatores de risco para infeção por TB.

Recomenda-se a consulta com um médico especializado no tratamento da TB para auxiliar na decisão sobre se iniciar a terapêutica anti-TB é adequado para um doente específico.

Os doentes devem ser monitorizados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de TB, incluindo doentes com teste negativo para infeção TB latente antes de iniciarem a terapêutica.

Reativação viral

Foram notificados em estudos clínicos casos de reativação viral, incluindo casos de reativação do vírus do herpes (p. ex., herpes zoster) (ver secção 4.8). O risco de herpes zoster parece ser superior em doentes japoneses tratados com upadacitinib. Se um doente desenvolver herpes zoster, deve considerar-se a interrupção da terapêutica com upadacitinib até o episódio ser resolvido.

Devem ser realizados exames de rastreio de hepatite viral e monitorização quanto à reativação antes do início e durante a terapêutica com upadacitinib. Os doentes que apresentaram resultados positivos para o anticorpo da hepatite C e para o ARN do vírus da hepatite C foram excluídos dos estudos clínicos. Os doentes que apresentaram resultados positivos para o antigénio de superfície da hepatite B ou para o ADN do vírus da hepatite B foram excluídos dos estudos clínicos. Se o ADN do vírus da hepatite B for detetado enquanto o doente estiver a tomar upadacitinib, deve consultar-se um hepatologista.

Vacinação

Não existem dados disponíveis sobre a resposta à vacinação com vacinas vivas em doentes a tomar upadacitinib. Não se recomenda a utilização de vacinas vivas atenuadas durante ou imediatamente antes da terapêutica com upadacitinib. Antes de iniciarem o tratamento com upadacitinib, recomenda- se que os doentes recebam todas as imunizações que estejam eventualmente em falta, incluindo a vacinação profilática de zoster, de acordo com as orientações atuais de vacinação (ver secção 5.1).

Neoplasias malignas

Foram notificados linfoma e outras neoplasias malignas em doentes que receberam inibidores da JAK, incluindo upadacitinib.

Num estudo aleatorizado de tofacitinib (outro inibidor da JAK), de grandes dimensões e com controlo ativo, em doentes com artrite reumatoide e idade igual ou superior a 50 anos, com pelo menos um outro fator de risco cardiovascular, foi observada uma taxa mais elevada de neoplasias malignas, particularmente cancro do pulmão, linfoma e cancro de pele não-melanoma (NMSC), com tofacitinib em comparação com inibidores do fator de necrose tumoral (TNF).

Foi observada uma taxa mais elevada de neoplasias malignas com upadacitinib 30 mg em comparação com upadacitinib 15 mg.

Em doentes com idade igual ou superior a 65 anos, doentes que são fumadores atuais ou ex-fumadores que tenham fumado durante um longo período de tempo, ou com outros fatores de risco de neoplasia maligna (p. ex., neoplasia maligna atual ou antecedentes de neoplasia maligna), upadacitinib apenas deve ser utilizado se não estiverem disponíveis alternativas de tratamento adequadas.

Cancro de pele não-melanoma (NMSC)

Foram notificados casos de NMSCs em doentes tratados com upadacitinib (ver secção 4.8). Foi observada uma taxa mais elevada de NMSC com upadacitinib 30 mg em comparação com upadacitinib 15 mg. Recomenda-se a realização de exames periódicos à pele em todos os doentes, sobretudo naqueles que apresentam fatores de risco de cancro de pele.

Alterações hematológicas

Foram notificados casos de Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) < 1 x 109 células/l, Contagem Absoluta de Linfócitos (ALC) < 0,5 x 109 células/l e níveis de hemoglobina < 8 g/dl em ≤ 1% dos doentes em ensaios clínicos (ver secção 4.8). O tratamento não deve ser iniciado, ou deve ser temporariamente interrompido, em doentes com ANC < 1 x 109 células/l, ALC < 0,5 x 109 células/l ou níveis de hemoglobina < 8 g/dl, observados durante o controlo de rotina do doente (ver secção 4.2).

Perfurações gastrointestinais

Foram notificados casos de diverticulite e perfurações gastrointestinais em ensaios clínicos e em fontes de informação pós-comercialização (ver secção 4.8).

Upadacitinib deve ser utilizado com precaução em doentes que apresentam risco de perfuração gastrointestinal (p. ex., doentes com doença diverticular, antecedentes de diverticulite ou que estejam a tomar anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), corticosteroides ou opioides). Os doentes com doença de Crohn ativa apresentam um risco acrescido de desenvolver perfuração intestinal. Os doentes que apresentam novos sinais e sintomas abdominais devem ser avaliados imediatamente para identificação precoce de diverticulite ou perfuração gastrointestinal.

Acontecimentos adversos cardiovasculares major

Foram observados acontecimentos MACE nos estudos clínicos de upadacitinib.

Num estudo aleatorizado de tofacitinib (outro inibidor da JAK), de grandes dimensões e com controlo ativo, em doentes com artrite reumatoide e idade igual ou superior a 50 anos, com pelo menos um outro fator de risco cardiovascular, foi observada uma taxa mais elevada de MACE, definido como morte cardiovascular, enfarte do miocárdio (EM) não fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal, com tofacitinib em comparação com inibidores do TNF.

Consequentemente, nos doentes com idade igual ou superior a 65 anos, doentes que são fumadores atuais ou ex-fumadores que tenham fumado durante um longo período de tempo e doentes com antecedentes de doença cardiovascular aterosclerótica ou outros fatores de risco cardiovascular, upadacitinib apenas deve ser utilizado se não estiverem disponíveis alternativas de tratamento adequadas.

Lípidos

O tratamento com upadacitinib foi associado a aumentos dependentes da dose nos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL) (ver secção 4.8). As elevações no colesterol LDL diminuíram para os níveis anteriores ao tratamento em resposta à terapêutica com estatinas, embora a evidência seja limitada. O efeito destas elevações nos parâmetros lipídicos relativamente à morbilidade e mortalidade cardiovasculares não foi determinado (ver secção 4.2 para orientações sobre a monitorização).

Elevações das transaminases hepáticas

O tratamento com upadacitinib foi associado a uma maior incidência da elevação das enzimas hepáticas comparativamente ao placebo (ver secção 4.8).

As transaminases hepáticas têm de ser avaliadas no início e posteriormente, de acordo com o controlo de rotina do doente. Recomenda-se a investigação imediata da causa da elevação das enzimas hepáticas para identificar potenciais casos de lesão hepática induzida pelo fármaco.

Se forem observados aumentos da ALT ou AST durante o controlo de rotina do doente e no caso de suspeita de lesão hepática induzida pelo fármaco, a terapêutica com upadacitinib deve ser interrompida até que este diagnóstico seja excluído.

Tromboembolismo venoso

Foram observados acontecimentos de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) nos ensaios clínicos de upadacitinib.

Num estudo aleatorizado de tofacitinib (outro inibidor da JAK), de grandes dimensões e com controlo ativo, em doentes com artrite reumatoide e idade igual ou superior a 50 anos, com pelo menos um outro fator de risco cardiovascular, foi observada uma taxa mais elevada de TEV dependente da dose, incluindo TVP e EP, com tofacitinib em comparação com inibidores do TNF.

Em doentes com fatores de risco cardiovascular ou de neoplasia maligna (ver também “Acontecimentos adversos cardiovasculares major” e “Neoplasias malignas” na secção 4.4), upadacitinib apenas deve ser utilizado se não estiverem disponíveis alternativas de tratamento adequadas.

Em doentes com fatores de risco de TEV conhecidos, além dos fatores de risco cardiovascular ou de neoplasia maligna, upadacitinib deve ser utilizado com precaução. Os fatores de risco de TEV, além dos fatores de risco cardiovascular ou de neoplasia maligna, incluem TEV anterior, doentes submetidos a grandes cirurgias, imobilização, utilização de contracetivos hormonais combinados ou terapêutica hormonal de substituição e perturbação hereditária da coagulação. Os doentes devem ser reavaliados periodicamente durante o tratamento com upadacitinib para avaliar as alterações no risco de TEV. Os doentes que apresentem sinais e sintomas de TEV devem ser imediatamente avaliados e o tratamento deve ser descontinuado em doentes com suspeita de TEV, independentemente da dose.

Oclusão venosa da retina

Foi notificada oclusão venosa da retina em doentes tratados com inibidores da JAK, incluindo upadacitinib. Os doentes devem ser aconselhados a procurar imediatamente cuidados médicos caso apresentem sintomas sugestivos de oclusão venosa da retina.

Reações de hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade graves, tais como anafilaxia e angioedema, em doentes que receberam upadacitinib. Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade clinicamente relevante, o tratamento com upadacitinib tem de ser descontinuado e tem de ser implementada terapêutica adequada (ver secções 4.3 e 4.8).

Hipoglicemia em doentes tratados para a diabetes

Ocorreram notificações de hipoglicemia após o início do tratamento com inibidores da JAK, incluindo upadacitinib, em doentes a receber tratamento para a diabetes. Caso ocorra hipoglicemia, pode ser necessário o ajuste de dose dos medicamentos antidiabéticos.

Resíduos da medicação nas fezes

Ocorreram notificações de resíduos da medicação nas fezes ou na descarga de ostomia em doentes a tomar upadacitinib. A maioria das notificações descrevia condições gastrointestinais anatómicas (p. ex., ileostomia, colostomia, ressecção intestinal) ou funcionais com um tempo de trânsito gastrointestinal diminuído. Os doentes devem ser instruídos a contactar o seu profissional de saúde se forem observados resíduos da medicação de forma recorrente. Os doentes devem ser monitorizados do ponto de vista clínico e deve ser considerada uma alternativa de tratamento se não tiverem uma resposta terapêutica adequada.

Arterite de células gigantes

O tratamento com upadacitinib em monoterapia não deve ser utilizado para o tratamento de recidivas agudas uma vez que a eficácia neste contexto não foi ainda estabelecida. Corticosteroides devem ser administrados de acordo com o critério do médico e orientações clínicas.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Potencial de outros medicamentos para afetarem a farmacocinética de upadacitinib

Upadacitinib é metabolizado principalmente pela CYP3A4. Por conseguinte, as exposições plasmáticas a upadacitinib podem ser afetadas pelos medicamentos que inibem ou induzem fortemente a CYP3A4.

Coadministração com inibidores da CYP3A4

A exposição a upadacitinib aumenta quando coadministrado com inibidores potentes da CYP3A4 (tais como cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina e toranja). Num estudo clínico, a coadministração de upadacitinib com cetoconazol resultou em aumentos de 70% e 75% na Cmax e AUC de upadacitinib, respetivamente. Upadacitinib 15 mg comprimidos, uma vez por dia, ou 3 mg, 4 mg ou 6 mg solução oral, duas vezes por dia, deve ser efetuada com precaução em doentes que estejam a receber tratamento crónico com inibidores potentes da CYP3A4. Nos doentes com dermatite atópica ou alopecia areata que utilizam inibidores potentes da CYP3A4, a dose recomendada de upadacitinib é de 15 mg uma vez por dia. Nos doentes com colite ulcerosa ou doença de Crohn que utilizam inibidores potentes do CYP3A4, a dose de indução recomendada é de 30 mg, uma vez por dia, e a dose de manutenção recomendada é de 15 mg, uma vez por dia (ver secção 4.2). Devem ser consideradas alternativas aos inibidores potentes da CYP3A4 quando utilizados a longo prazo. Os alimentos ou bebidas que contenham toranja devem ser evitados durante o tratamento com upadacitinib.

Coadministração com indutores da CYP3A4

A exposição a upadacitinib diminui quando coadministrado com indutores potentes da CYP3A4 (tais como rifampicina e fenitoína), o que pode provocar a redução do efeito terapêutico de upadacitinib. Num estudo clínico, a coadministração de upadacitinib após a administração de doses múltiplas de rifampicina (um indutor potente da CYP3A) resultou em diminuições de aproximadamente 50% e 60% na Cmax e AUC de upadacitinib, respetivamente. Os doentes devem ser monitorizados quanto a alterações na atividade da doença, se upadacitinib for coadministrado com indutores potentes da CYP3A4.

Metotrexato e medicamentos modificadores do pH (p. ex., antiácidos ou inibidores da bomba de protões) não têm efeito sobre as exposições plasmáticas a upadacitinib.

Potencial de upadacitinib para afetar a farmacocinética de outros medicamentos

A administração de doses múltiplas de 30 mg ou de 45 mg de upadacitinib comprimidos, uma vez por dia, a indivíduos saudáveis, teve um efeito limitado sobre as exposições plasmáticas a midazolam (substrato sensível à CYP3A) (diminuição de 24-26% na AUC e Cmax de midazolam), indicando que a administração de 30 mg ou de 45 mg de upadacitinib comprimidos, uma vez por dia, pode ter um fraco efeito de indução sobre a CYP3A. Num estudo clínico, observou-se uma diminuição de 33% e 23% na AUC de rosuvastatina e atorvastatina, respetivamente, e a Cmax de rosuvastatina diminuiu 23% após a administração de doses múltiplas de 30 mg de upadacitinib comprimidos, uma vez por dia, a indivíduos saudáveis. Upadacitinib não teve efeito relevante sobre a Cmax de atorvastatina ou sobre as exposições plasmáticas a orto-hidroxi-atorvastatina (principal metabolito ativo de atorvastatina). A administração de doses múltiplas de 45 mg de upadacitinib comprimidos, uma vez por dia, a indivíduos saudáveis provocou um aumento limitado na AUC e Cmax do dextrometorfano (substrato sensível da CYP2D6) de 30% e 35%, respetivamente, indicando que upadacitinib 45 mg comprimidos, uma vez por dia, tem um efeito fraco de inibição na CYP2D6. Não se recomenda ajuste posológico

para substratos da CYP3A, substratos da CYP2D6, rosuvastatina ou atorvastatina, quando coadministrados com upadacitinib.

Upadacitinib não tem efeitos relevantes sobre as exposições plasmáticas a etinilestradiol, levonorgestrel, metotrexato ou medicamentos que sejam substratos para o metabolismo por CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ou CYP2C19.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento e nas 4 semanas após a última dose de upadacitinib. As doentes pediátricas e/ou os respetivos pais/cuidadores devem ser informados sobre a necessidade de contactar o médico assim que ocorrer a menarca durante o tratamento com upadacitinib.

Gravidez

Os dados sobre a utilização de upadacitinib em mulheres grávidas são limitados ou inexistentes. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Upadacitinib demonstrou ser teratogénico em ratos e coelhos, com efeitos nos ossos dos fetos de ratos e no coração dos fetos de coelhos, quando expostos in utero.

Upadacitinib é contraindicado durante a gravidez (ver secção 4.3).

Se uma doente engravidar enquanto estiver a tomar upadacitinib, os pais devem ser informados do potencial risco para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se upadacitinib/metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de upadacitinib no leite (ver secção 5.3).

Não pode ser excluído um risco para os recém-nascidos/lactentes.

Upadacitinib não deve ser utilizado durante a amamentação. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapêutica com upadacitinib, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

O efeito de upadacitinib na fertilidade humana não foi avaliado. Os estudos em animais não indicam efeitos no que respeita à fertilidade (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Upadacitinib pode ter uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas porque podem ocorrer tonturas e vertigens durante o tratamento com RINVOQ (ver secção 4.8).

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Em ensaios clínicos controlados por placebo de artrite reumatoide, artrite psoriática e espondilartrite axial, as reações adversas mais frequentemente notificadas (≥ 2% de doentes com, pelo menos, uma das indicações com a taxa mais elevada de entre as indicações apresentadas) com upadacitinib 15 mg

foram infeções do trato respiratório superior (19,5%), aumento da creatina fosfocinase (CPK) no sangue (8,6%), aumento da alanina aminotransferase (4,3%), bronquite (3,9%), náuseas (3,5%), neutropenia (2,8%), tosse (2,2%), aumento da aspartato aminotransferase (2,2%) e hipercolesterolemia (2,2%).

Em ensaios clínicos controlados por placebo de dermatite atópica, as reações adversas mais frequentemente notificadas (≥2% dos doentes) com upadacitinib 15 mg ou 30 mg foram infeções do trato respiratório superior (25,4%), acne (15,1%), herpes simplex (8,4%), cefaleias (6,3%), aumento da CPK no sangue (5,5%), tosse (3,2%), foliculite (3,2%), dor abdominal (2,9%), náuseas (2,7%), neutropenia (2,3%), pirexia (2,1%) e gripe (2,1%).

Em ensaios clínicos controlados por placebo de indução e manutenção na colite ulcerosa e na doença de Crohn, as reações adversas mais frequentemente notificadas (≥3% de doentes) com upadacitinib 45 mg, 30 mg ou 15 mg foram infeções do trato respiratório superior (19,9%), pirexia (8,7%), aumento da CPK no sangue (7,6%), anemia (7,4%), cefaleias (6,6%), acne (6,3%), herpes zoster (6,1%), neutropenia (6,0%), erupções cutâneas (5,2%), pneumonia (4,1%), hipercolesterolemia (4,0%), bronquite (3,9%), aumento da aspartato aminotransferase (3,9%), fadiga (3,9%), foliculite (3,6%), aumento da alanina aminotransferase (3,5%), herpes simplex (3,2%) e gripe (3,2%).

As reações adversas graves mais frequentes foram infeções graves (ver secção 4.4).

O perfil de segurança do upadacitinib com o tratamento a longo prazo foi geralmente semelhante ao perfil de segurança durante o período controlado com placebo em todas as indicações.

Tabela de reações adversas

A lista de reações adversas seguinte baseia-se em estudos clínicos e na experiência pós- comercialização em adultos e adolescentes. A frequência das reações adversas indicadas abaixo é definida de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raros (≥ 1/10 000 a < 1/1000). As frequências na Tabela 4 baseiam-se nas taxas mais elevadas de reações adversas notificadas com RINVOQ em ensaios clínicos de doença reumática (15 mg comprimido), dermatite atópica (15 mg e 30 mg comprimidos), alopecia areata (15 mg e 30 mg comprimidos), vitiligo (15 mg comprimido), colite ulcerosa (15 mg, 30 mg e 45 mg comprimidos) ou doença de Crohn (15 mg, 30 mg e 45 mg comprimidos). Quando se observaram diferenças significativas na frequência entre as indicações, estas foram apresentadas nas notas de rodapé da tabela.

Tabela 4 Reações adversas

Classes de sistemas Muito de órgãos frequentes Frequentes Pouco frequentes Raros Infeções e Infeções do Bronquitea,b Candidíase oral infestações trato Herpes zostera Diverticulite respiratório Herpes simplexa Sépsis superior Foliculite (ITRS)a Gripe Infeção do trato urinário Pneumoniaa,h Neoplasias benignas, Cancro de pele não- malignas e não melanomaf especificadas (incl. quistos e pólipos) Doenças do sangue e Anemiaa do sistema linfático Neutropeniaa Linfopenia Doenças do sistema Urticáriac,g Reações de imunitário hipersensibilidade gravesa,e Doenças do Hipercolesterolemiaa,b Hipertrigliceridemia metabolismo e da Hiperlipidemiaa,b nutrição Doenças do sistema Cefaleiasa,j nervoso Tonturas Afeções do ouvido e Vertigensa do labirinto Doenças Tosse respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças Dor abdominala Perfuração gastrointestinais Náuseas gastrointestinali Afeções dos tecidos Acne a,c,d,g Erupção cutâneaa cutâneos e subcutâneos Doenças dos órgãos Descoloração genitais e da mama do sémenl Perturbações gerais e Fadiga alterações no local de Pirexia administração Edema periféricoa,k Exames Aumento da CPK no complementares de sangue diagnóstico Aumento da ALTb Aumento da ASTb Aumento de pesog a Apresentado como termo agrupado. b Em ensaios de dermatite atópica, a bronquite, a hipercolesterolemia, hiperlipidemia, o aumento da ALT e o aumento da AST foram pouco frequentes. c Em ensaios de doença reumática, a acne foi frequente e a urticária foi pouco frequente. d Nos ensaios de colite ulcerosa, a acne foi frequente. e Reações de hipersensibilidade graves, incluindo reação anafilática e angioedema. f A maioria dos acontecimentos foram notificados como carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular da pele.

Classes de sistemas Muito de órgãos frequentes Frequentes Pouco frequentes Raros g Na doença de Crohn, a frequência para o acne foi frequente e pouco frequente para a urticária e para o aumento de peso. h A pneumonia foi frequente na doença de Crohn e pouco frequente nas outras indicações. i A frequência baseia-se nos ensaios clínicos na doença de Crohn. j A cefaleia foi muito frequente no ensaio clínico da arterite de células gigantes. k A frequência baseia-se no ensaio clínico da arterite de células gigantes. l Foram registados casos de descoloração do sémen, principalmente azul e, com menor frequência, verde, sobretudo em doentes a tomar upadacitinib para a colite ulcerosa ou doença de Crohn. O significado clínico da descoloração do sémen é desconhecido.

Descrição das reações adversas selecionadas

Artrite reumatoide

Infeções

Em estudos clínicos controlados por placebo, com DMARDs concomitante, a frequência de infeção ao longo de 12/14 semanas no grupo com upadacitinib 15 mg foi de 27,4%, comparativamente a 20,9% no grupo que recebeu placebo. Em estudos controlados por metotrexato (MTX), a frequência de infeção ao longo de 12/14 semanas no grupo que recebeu upadacitinib 15 mg em monoterapia foi de 19,5%, comparativamente a 24,0% no grupo com MTX. A taxa global de infeções a longo prazo para o grupo que recebeu upadacitinib 15 mg em todos os cinco estudos clínicos de Fase 3 (2.630 doentes) foi de 93,7 acontecimentos por 100 doentes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo, com DMARDs concomitante, a frequência de infeção grave ao longo de 12/14 semanas no grupo com upadacitinib 15 mg foi de 1,2%, comparativamente a 0,6% no grupo que recebeu placebo. Em estudos controlados por MTX, a frequência de infeção grave ao longo de 12/14 semanas no grupo que recebeu upadacitinib 15 mg em monoterapia foi de 0,6%, comparativamente a 0,4% no grupo com MTX. A taxa global de infeções graves a longo prazo para o grupo que recebeu upadacitinib 15 mg em todos os cinco estudos clínicos de Fase 3 foi de 3,8 acontecimentos por 100 doentes-ano. A infeção grave mais frequente foi pneumonia. A taxa de infeções graves permaneceu estável com exposição a longo prazo.

Infeções oportunistas (excluindo tuberculose)

Em estudos clínicos controlados por placebo, com DMARDs concomitante, a frequência de infeções oportunistas ao longo de 12/14 semanas no grupo com upadacitinib 15 mg foi de 0,5%, comparativamente a 0,3% no grupo que recebeu placebo. Em estudos controlados por MTX, não foram observados casos de infeção oportunista ao longo de 12/14 semanas no grupo que recebeu upadacitinib 15 mg em monoterapia, em comparação com 0,2% no grupo com MTX. A taxa global de infeções oportunistas a longo prazo para o grupo que recebeu upadacitinib 15 mg em todos os cinco estudos clínicos de Fase 3 foi de 0,6 acontecimentos por 100 doentes-ano.

A taxa de herpes zoster a longo prazo para o grupo que recebeu upadacitinib 15 mg em todos os cinco estudos clínicos de Fase 3 foi de 3,7 acontecimentos por 100 doentes-ano. A maioria dos acontecimentos de herpes zoster envolveu um único dermátomo e foi não grave.

Elevações das transaminases hepáticas

Em estudos controlados por placebo, com DMARDs concomitante, durante um período até 12/14 semanas, foram observadas, em pelo menos uma medição, elevações da alanina transaminase (ALT) e da aspartato transaminase (AST) ≥ 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN) em 2,1% e 1,5% dos doentes tratados com upadacitinib 15 mg, em comparação com 1,5% e 0,7%, respetivamente, dos

doentes tratados com placebo. Dos 22 casos de elevações das transaminases hepáticas, a maioria foram assintomáticos e transitórios.

Em estudos controlados por MTX, durante um período até 12/14 semanas, foram observadas, em pelo menos uma medição, elevações da ALT e da AST ≥ 3 vezes o LSN em 0,8% e 0,4% dos doentes tratados com upadacitinib 15 mg, em comparação com 1,9% e 0,9%, respetivamente, dos doentes tratados com MTX.

O padrão e a incidência da elevação da ALT/AST permaneceram estáveis ao longo do tempo, incluindo nos estudos de extensão a longo prazo.

Elevações dos lípidos

O tratamento com upadacitinib 15 mg foi associado a aumentos nos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL e colesterol HDL. Não houve alteração na relação LDL/HDL. Foram observadas elevações às 2 a 4 semanas de tratamento e permaneceram estáveis com tratamento a longo prazo. Entre os doentes nos estudos controlados com valores iniciais inferiores aos limites especificados, foram observadas as seguintes frequências de doentes que apresentaram valores superiores aos limites especificados, em pelo menos uma ocasião, durante 12/14 semanas (incluindo doentes que apresentaram um valor elevado isolado):

• Colesterol total ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% vs. 31%, nos grupos que receberam upadacitinib 15 mg e placebo, respetivamente • Colesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% vs. 19%, nos grupos que receberam upadacitinib 15 mg e placebo, respetivamente • Colesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% vs. 61%, nos grupos que receberam upadacitinib 15 mg e placebo, respetivamente • Triglicéridos ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% vs. 15%, nos grupos que receberam upadacitinib 15 mg e placebo, respetivamente

Creatina fosfocinase

Em estudos controlados por placebo, com DMARDs concomitante, durante um período até 12/14 semanas, foram observados aumentos nos valores de CPK. Foram notificados casos de elevações da CPK > 5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) em 1,0% e 0,3% dos doentes nos grupos que receberam upadacitinib 15 mg e placebo, respetivamente, ao longo de 12/14 semanas. A maioria das elevações > 5 vezes o LSN foram temporárias e não obrigaram à descontinuação do tratamento. Os valores médios de CPK aumentaram à semana 4 com um aumento médio de 60 U/l à semana 12 e, posteriormente, permaneceram estáveis em valores mais elevados, mesmo com terapêutica prolongada.

Neutropenia

Em estudos controlados por placebo, com DMARDs concomitante, durante um período até 12/14 semanas, ocorreram, em pelo menos uma medição, diminuições nas contagens de neutrófilos abaixo de 1 x 109 células/l em 1,1% e <0,1% dos doentes nos grupos que receberam upadacitinib 15 mg e placebo, respetivamente. Em estudos clínicos, o tratamento foi interrompido em resposta a ANC < 1 x 109 células/l (ver secção 4.2). A contagem média de neutrófilos diminuiu ao longo de 4 a 8 semanas. As diminuições nas contagens de neutrófilos permaneceram estáveis ao longo do tempo em valores inferiores aos iniciais, mesmo com terapêutica prolongada.

Artrite psoriática

De um modo global, o perfil de segurança observado em doentes com artrite psoriática ativa tratados com upadacitinib 15 mg foi consistente com o perfil de segurança observado em doentes com artrite reumatoide. Observou‑se uma taxa mais elevada de infeções graves (2,6 acontecimentos por cada 100 doentes-ano e 1,3 acontecimentos por cada 100 doentes-ano, respetivamente) e de elevações das

transaminases hepáticas (elevações da ALT de Grau 3 e taxas mais elevadas de 1,4% e 0,4%, respetivamente) em doentes tratados com upadacitinib em combinação com MTX comparativamente com doentes tratados em monoterapia.

Espondilartrite axial

De um modo global, o perfil de segurança observado em doentes com espondilartrite axial ativa tratados com upadacitinib 15 mg foi consistente com o perfil de segurança observado em doentes com artrite reumatoide.

Arterite de células gigantes

De um modo global, o perfil de segurança observado em doentes com arterite de células gigantes tratados com upadacitinib 15 mg foi, geralmente, consistente com o perfil de segurança conhecido do upadacitinib.

Infeções graves

No estudo clínico controlado por placebo, a frequência de infeções graves ao longo de 52 semanas foi de 5,7% no grupo com upadacitinib 15 mg e de 10,7% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções graves a longo prazo foi de 5,9 acontecimentos por 100 doentes-ano no grupo de upadacitinib 15 mg e de 10,5 acontecimentos por 100 doentes-ano no grupo que recebeu placebo.

Infeções oportunistas (excluindo tuberculose)

No estudo clínico controlado por placebo, a frequência de infeções oportunistas (excluindo tuberculose e herpes zoster) ao longo de 52 semanas foi de 1,9% no grupo com upadacitinib 15 mg e de 0,9% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções oportunistas a longo prazo (excluindo tuberculose e herpes zoster) foi de 1,8 acontecimentos por 100 doentes-ano no grupo de upadacitinib 15 mg e de 1,5 acontecimentos por 100 doentes-ano no grupo que recebeu placebo.

No estudo clínico controlado por placebo, a frequência de herpes zoster ao longo de 52 semanas foi de 5,3% no grupo com upadacitinib 15 mg e de 2,7% no grupo que recebeu placebo. A taxa de herpes zoster a longo prazo foi de 5,9 acontecimentos por 100 doentes-ano no grupo de upadacitinib 15 mg e de 3,0 acontecimentos por 100 doentes-ano no grupo que recebeu placebo.

Dermatite atópica

Infeções

No período controlado por placebo dos estudos clínicos, a frequência de infeção ao longo de 16 semanas nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi, respetivamente, de 39% e 43%, comparativamente a 30% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções a longo prazo até à semana 260 para os grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi, respetivamente, de 82,6 e 92,7 acontecimentos por 100 doentes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo, a frequência de infeção grave ao longo de 16 semanas nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi, respetivamente, de 0,8% e 0,4%, comparativamente a 0,6% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções graves a longo prazo até à semana 260 para os grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi, respetivamente, de 2,2 e 2,6 acontecimentos por 100 doentes-ano.

Infeções oportunistas (excluindo tuberculose)

No período controlado por placebo dos estudos clínicos, a infeção oportunista mais frequentemente notificada (excluindo tuberculose e herpes zoster) foi eczema herpético. A frequência de eczema herpético ao longo de 16 semanas nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi, respetivamente, de

0,7% e 0,8%, comparativamente a 0,4% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções oportunistas a longo prazo (excluindo tuberculose e herpes zoster) até à semana 260, para os grupos de upadacitinib 15 mg e 30 mg, foi de 1,7 e 2,0 acontecimentos por 100 doentes-ano, respetivamente. A taxa de eczema herpético a longo prazo para os grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi, respetivamente, de 1,5 e 1,9 acontecimentos por 100 doentes-ano.

A taxa de herpes zoster a longo prazo até à semana 260 nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi, respetivamente, de 3,2 e 5,3 acontecimentos por 100 doentes-ano. A maioria dos acontecimentos de herpes zoster envolveu um único dermátomo e foi não grave.

Anomalias laboratoriais

As alterações dependentes da dose no aumento da ALT e/ou aumento da AST (≥ 3 x LSN), nos parâmetros lipídicos, nos valores de CPK (> 5 x LSN) e na neutropenia (ANC < 1 x 109 células/l) associados ao tratamento com upadacitinib foram semelhantes ao que foi observado nos estudos clínicos de doença reumática.

Foram observados pequenos aumentos no colesterol LDL após a semana 16 em estudos de dermatite atópica. À semana 52, o aumento médio no colesterol LDL desde a avaliação inicial foi 0,41 mmol/l para upadacitinib 15 mg e 0,56 mmol/l para upadacitinib 30 mg.

Alopecia areata

O perfil de segurança do upadacitinib 15 mg e 30 mg observado em doentes com alopecia areata foi, de um modo geral, consistente com o perfil de segurança observado em doentes com dermatite atópica. Não foram identificados novos dados de segurança.

Vitiligo

O perfil de segurança de upadacitinib 15 mg observado em doentes com vitiligo foi, de um modo geral, consistente com o perfil de segurança conhecido em doentes com dermatite atópica. Não foram identificados novos dados de segurança. Foi observado um aumento da incidência de hipercolesterolemia em doentes com vitiligo tratados com upadacitinib 15 mg (3,4%) comparativamente ao placebo (2,0%).

Colite ulcerosa

O perfil de segurança global observado em doentes com colite ulcerosa foi, de um modo geral, consistente com o perfil de segurança observado em doentes com artrite reumatoide. Foi observada uma taxa mais elevada de herpes zoster com um período de tratamento de indução de 16 semanas, em comparação com um período de 8 semanas.

Infeções

Nos estudos de indução controlados por placebo, a frequência de infeção ao longo de 8 semanas no grupo com upadacitinib 45 mg comparativamente ao grupo que recebeu placebo foi de 20,7% e 17,5%, respetivamente. No estudo de manutenção controlado por placebo, a frequência de infeção ao longo de 52 semanas nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 40,4% e 44,2%, respetivamente, comparativamente a 38,8% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções a longo prazo com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 64,5 e 77,8 acontecimentos por 100 doentes-ano, respetivamente.

Nos estudos de indução controlados por placebo, a frequência de infeção grave ao longo de 8 semanas tanto no grupo com upadacitinib 45 mg como no grupo que recebeu placebo foi de 1,3%. Não foram observadas infeções graves adicionais ao longo das 8 semanas de extensão do tratamento com upadacitinib 45 mg. No estudo de manutenção controlado por placebo, a frequência de infeção grave ao longo de 52 semanas nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 3,6% e 3,2%,

respetivamente, comparativamente a 3,3% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções graves a longo prazo nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 3,0 e 4,6 acontecimentos por 100 doentes-ano, respetivamente. A infeção grave notificada com mais frequência nas fases de indução e manutenção foi de pneumonia pela COVID-19.

Infeções oportunistas (excluindo tuberculose)

Nos estudos de indução controlados por placebo durante 8 semanas, a frequência de infeção oportunista (excluindo tuberculose e herpes zoster) foi de 0,4% no grupo com upadacitinib 45 mg e 0,3% no grupo que recebeu placebo. Não foram observadas infeções oportunistas adicionais (excluindo tuberculose e herpes zoster) ao longo das 8 semanas de extensão do tratamento com upadacitinib 45 mg. No estudo de manutenção controlado por placebo ao longo de 52 semanas, a frequência de infeção oportunista (excluindo tuberculose e herpes zoster) nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 0,8% e 0,8%, respetivamente, comparativamente a 0,8% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções oportunistas (excluindo tuberculose e herpes zoster) a longo prazo nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 0,3 e 0,6 acontecimentos por 100 doentes-ano, respetivamente.

Nos estudos de indução controlados por placebo ao longo de 8 semanas, a frequência de herpes zoster foi de 0,6% no grupo com upadacitinib 45 mg e 0% no grupo que recebeu placebo. A frequência de herpes zoster foi de 3,9% ao longo de 16 semanas de tratamento com upadacitinib 45 mg. No estudo de manutenção controlado por placebo ao longo de 52 semanas, a frequência de herpes zoster nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 4,8% e 5,6%, respetivamente, comparativamente a 0% no grupo que recebeu placebo. A taxa de herpes zoster a longo prazo nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 4,5 e 7,2 acontecimentos por 100 doentes-ano, respetivamente.

Perfurações gastrointestinais

No período de manutenção controlado por placebo, foi notificada perfuração gastrointestinal em 1 doente tratado com placebo (1,5 por 100 doentes-ano) e nenhum doente doente tratado com upadacitinib 15 mg ou 30 mg. No estudo de extensão a longo prazo, 1 doente tratado com upadacitinib 15 mg (0,1 por 100 doentes-ano) e 1 doente tratado com upadacitinib 30 mg notificaram acontecimentos.

Anomalias laboratoriais

Nos ensaios clínicos de indução e de manutenção, as alterações laboratoriais no aumento da ALT e/ou aumento da AST (≥ 3 x LSN), nos valores de CPK (> 5 x LSN) e na neutropenia (ANC < 1 x 109 células/l) associadas ao tratamento com upadacitinib foram, de uma forma geral, semelhantes ao que foi observado nos estudos clínicos de doença reumática e de dermatite atópica. Foram observadas alterações dependentes da dose nestes parâmetros laboratoriais associadas ao tratamento com 15 mg e 30 mg de upadacitinib.

Nos estudos de indução controlados por placebo até 8 semanas, ocorreram diminuições nas contagens de linfócitos abaixo de 0,5 x 109 células/l, em pelo menos uma medição, em 2,0% e 0,8% dos doentes nos grupos com upadacitinib 45 mg e com placebo, respetivamente. No estudo de manutenção controlado por placebo, até 52 semanas, ocorreram diminuições nas contagens de linfócitos abaixo de 0,5 x 109 células/l, em pelo menos uma medição, em 1,6%, 1,2% e 0,8% dos doentes nos grupos com upadacitinib 15 mg, 30 mg e com placebo, respetivamente. Em estudos clínicos, o tratamento foi interrompido em resposta a ALC < 0,5 x 109 células/l (ver secção 4.2). Não foram observadas alterações médias significativas na contagem de linfócitos durante o tratamento com upadacitinib ao longo do tempo.

Foram observadas elevações nos parâmetros lipídicos às 8 semanas de tratamento com upadacitinib 45 mg e permaneceram geralmente estáveis no tratamento a longo prazo com upadacitinib 15 mg e 30 mg. Entre os doentes nos estudos de indução controlados por placebo com valores iniciais inferiores aos limites especificados, foram observadas as seguintes frequências de doentes que

apresentaram valores superiores aos limites especificados, em pelo menos uma ocasião, durante 8 semanas (incluindo doentes que apresentaram um valor elevado isolado):

• Colesterol total ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% vs. 11%, nos grupos que receberam upadacitinib 45 mg e placebo, respetivamente • Colesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% vs. 9%, nos grupos que receberam upadacitinib 45 mg e placebo, respetivamente • Colesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% vs. 36%, nos grupos que receberam upadacitinib 45 mg e placebo, respetivamente • Triglicéridos ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% vs. 4% nos grupos que receberam upadacitinib 45 mg e placebo, respetivamente

Doença de Crohn

Em termos globais, o perfil de segurança observado em doentes com doença de Crohn tratados com upadacitinib foi consistente com o perfil de segurança conhecido do upadacitinib.

Infeções graves

Nos estudos de indução controlados por placebo, a frequência de infeção grave ao longo de 12 semanas no grupo com upadacitinib 45 mg e no grupo que recebeu placebo foi de 1,9% e 1,7%, respetivamente. No estudo de manutenção controlado por placebo, a frequência de infeção grave ao longo de 52 semanas nos grupos de upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 3,2% e 5,7%, respetivamente, em comparação com 4,5% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções graves a longo prazo nos grupos de upadacitinib 15 mg e 30 mg, nos doentes que responderam a upadacitinib 45 mg como tratamento de indução, foi de 5,1 e 7,3 acontecimentos por 100 doentes-ano, respetivamente. As infeções graves mais frequentemente notificadas nos estudos de indução e de manutenção foram infeções gastrointestinais.

Perfurações gastrointestinais

Durante o período controlado por placebo nos ensaios clínicos de Fase 3 de indução, foi notificada perfuração gastrointestinal em 1 doente (0,1%) tratado com upadacitinib 45 mg e em nenhum doente que recebeu placebo, ao longo das 12 semanas. De todos os doentes tratados com upadacitinib 45 mg (n=938) nos estudos de indução, foi notificada perfuração gastrointestinal em 4 doentes (0,4%).

No período a longo prazo controlado por placebo, foi notificada perfuração gastrointestinal em 1 doente em cada grupo que recebeu placebo (0,7 por 100 doentes-ano), upadacitinib 15 mg (0,4 por 100 doentes-ano) e upadacitinib 30 mg (0,4 por 100 doentes-ano). De todos os doentes tratados com upadacitinib 30 mg como tratamento de resgate (n=336), foi notificada perfuração gastrointestinal em 3 doentes (0,8 por 100 doentes-ano) durante o tratamento de longo prazo.

Anomalias laboratoriais

Nos estudos clínicos de indução e de manutenção, as alterações laboratoriais no aumento da ALT e/ou aumento da AST (≥ 3 x LSN), nos valores de CPK (> 5 x LSN), na neutropenia (ANC < 1 x 109 células/l) e nos parâmetros lipídicos, associadas ao tratamento com upadacitinib foram, de uma forma geral, semelhantes ao que foi observado nos estudos clínicos de doença reumática, dermatite atópica e colite ulcerosa. Foram observadas alterações dependentes da dose nestes parâmetros laboratoriais associadas ao tratamento com 15 mg e 30 mg de upadacitinib.

Nos estudos de indução controlados por placebo até 12 semanas, ocorreram diminuições na contagem de linfócitos abaixo de 0,5 x 109 células/l, em pelo menos uma medição, em 2,2% e 2,0% dos doentes nos grupos com upadacitinib 45 mg e com placebo, respetivamente. No estudo de manutenção controlado por placebo, até 52 semanas, ocorreram diminuições na contagem de linfócitos abaixo de 0,5 x 109 células/l, em pelo menos uma medição, em 4,6%, 5,2% e 1,8% dos doentes nos grupos com upadacitinib 15 mg, 30 mg e com placebo, respetivamente. Em estudos clínicos, o tratamento foi

interrompido em resposta a uma ALC < 0,5 x 109 células/l (ver secção 4.2). Não foram observadas alterações médias significativas na contagem de linfócitos durante o tratamento com upadacitinib ao longo do tempo.

Nos estudos de indução controlados por placebo até 12 semanas, ocorreram diminuições na concentração da hemoglobina para menos de 8 g/dl, em pelo menos uma medição, em 2,7% e 1,4% dos doentes nos grupos com upadacitinib 45 mg e com placebo, respetivamente. No estudo de manutenção controlado com placebo, até 52 semanas, ocorreram diminuições na concentração da hemoglobina para menos de 8 g/dl, em pelo menos uma medição, em 1,4%, 4,4% e 2,8% dos doentes nos grupos com upadacitinib 15 mg, 30 mg e com placebo, respetivamente. Em estudos clínicos, o tratamento foi interrompido em resposta a uma Hb < 8 g/dl (ver secção 4.2). Não foram observadas alterações médias significativas na concentração da hemoglobina durante o tratamento com upadacitinib ao longo do tempo.

Idosos

Com base em dados limitados em doentes com idade igual ou superior a 65 anos e com dermatite atópica, colite ulcerosa e doença de Crohn, observou-se uma taxa mais elevada de reações adversas em geral com a dose de upadacitinib 30 mg em comparação com a dose de 15 mg (ver secção 4.4).

Não existem dados disponíveis em doentes com idade igual ou superior a 65 anos com alopecia areata grave.

Dos 612 doentes tratados nos estudos clínicos de Fase 3 de vitiligo, 55 tinham idade igual ou superior a 65 anos, dos quais 36 foram tratados com upadacitinib 15 mg durante o período controlado com placebo. De um modo geral, as taxas de reações adversas sérias e graves, em doentes com idade igual ou superior a 65 anos, foram comparáveis entre os grupos de upadacitinib 15 mg e os de placebo.

População pediátrica

Artrite idiopática juvenil poliarticular

Um total de 122 doentes pediátricos (2 a < 18 anos de idade) com Artrite idiopática juvenil poliarticular foram tratados num estudo aberto, de braço único, representando 254,6 doentes-anos de exposição, dos quais 113 foram expostos ao upadacitinib durante, pelo menos, um ano. Em termos gerais, o perfil de segurança observado em doentes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular tratados com upadacitinib foi consistente com o perfil de segurança conhecido do upadacitinib.

Dermatite atópica

Nos estudos globais de Fase 3 (n=343) e nos subestudos suplementares de adolescentes (n=198), foram tratados, no total, 541 adolescentes entre os 12 e os 17 anos de idade com dermatite atópica, dos quais 264 foram expostos à dose de 15 mg e 265 foram expostos à dose de 30 mg. O perfil de segurança de upadacitinib 15 mg e 30 mg em adolescentes foi semelhante ao dos adultos até à semana 260. A taxa a longo prazo da reação adversa de papiloma cutâneo até à semana 260, para os grupos de upadacitinib 15 mg e 30 mg, foi de 2,2 e 3,9 acontecimentos por 100 doentes-ano, respetivamente.

Alopecia areata

Nos estudos de Fase 3 controlados por placebo, foram tratados com upadacitinib, no total, 117 adolescentes entre os 12 e os 17 anos de idade com peso mínimo de 30 kg e com alopecia areata,

dos quais 62 foram expostos à dose de 15 mg e 57 foram expostos à dose de 30 mg. O perfil de segurança de upadacitinib 15 mg e 30 mg em adolescentes foi semelhante ao dos adultos.

Vitiligo

Um total de 52 adolescentes com vitiligo, com idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos e com, pelo menos, 30 kg de peso foram tratados com upadacitinib 15 mg nos estudos de Fase 3, dos quais 37 receberam upadacitinib 15 mg durante o período controlado com placebo. O perfil de segurança do upadacitinib 15 mg observado em doentes adolescentes com vitiligo foi, de um modo geral, consistente com o perfil de segurança conhecido em doentes adolescentes com dermatite atópica. Não foram identificados novos dados de segurança. Não foram notificados acontecimentos adversos graves na população adolescente tratada com upadacitinib no período controlado com placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Em estudos clínicos, upadacitinib foi administrado até doses equivalentes na AUC diária a 60 mg em libertação prolongada, uma vez por dia. As reações adversas foram comparáveis às observadas com doses inferiores e não foram identificadas toxicidades específicas. Aproximadamente 90 % de upadacitinib na circulação sistémica é eliminado nas 24 horas após a administração da dose (com base no intervalo de doses avaliadas em estudos clínicos). Em caso de sobredosagem, recomenda-se que o doente seja monitorizado quanto a sinais e sintomas de reações adversas. Os doentes que desenvolvam reações adversas devem receber tratamento adequado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, inibidores da Janus Associated Kinase (JAK), código ATC: L04AF03

Mecanismo de ação

Upadacitinib é um inibidor seletivo e reversível da Janus cinase (JAK). As JAK são enzimas intracelulares que transmitem os sinais de citocina ou fator de crescimento envolvidos numa vasta gama de processos celulares, incluindo respostas inflamatórias, hematopoiese, e vigilância imunitária. A família de enzimas JAK contém quatro membros, JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, que funcionam em pares para fosforilar e ativar os transdutores de sinal e ativadores da transcrição (STAT). Esta fosforilação, por sua vez, faz a modulação da expressão genética e da função celular. A JAK1 é importante nos sinais da citocina inflamatória, ao passo que a JAK2 é importante para a maturação dos glóbulos vermelhos, e os sinais da JAK3 contribuem para a vigilância imunitária e a função dos linfócitos.

Em ensaios de células humanas, upadacitinib inibe, preferencialmente, a sinalização de JAK1 ou JAK1/3, com seletividade funcional em relação aos recetores de citocina que sinalizam por pares de JAK2. A dermatite atópica é potenciada por citocinas pró-inflamatórias (incluindo IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 e IFN-γ) que transmitem sinais através da via JAK1. A inibição de JAK1 com upadacitinib reduz a sinalização de muitos mediadores que induzem os sinais e sintomas da dermatite atópica, como lesões eczematosas da pele e prurido. As citocinas pró-inflamatórias que transmitem sinais através da via JAK1 estão envolvidas na patologia da alopecia areata, embora a fisiopatologia

completa da doença ainda não esteja totalmente compreendida. A inibição da JAK1 pelo upadacitinib modula a inflamação mediada pelas JAK, permitindo o recrescimento capilar em doentes com alopecia areata. As citocinas pró-inflamatórias que transmitem sinais através da via JAK1 estão envolvidas na patogénese do vitiligo, embora a patofisiologia completa ainda não seja totalmente compreenda . A inibição da JAK1 pelo upadacitinib bloqueia a sinalização das citoninas dependentes de JAK e quimiocinas (por exemplo, IFNγ, IL-15, IL-7, CXCL9, CXCL10) para restaurar a função normal dos melanócitos e, assim, permitir a estabilização da doença e possibilitar a repigmentação. As citocinas pró-inflamatórias (principalmente, IL‑6, IL‑7, IL‑15 e IFN-γ) transmitem sinais através da via JAK1 e estão envolvidas na patologia da doença inflamatória intestinal. A inibição da JAK1 com upadacitinib modula a sinalização das citocinas dependentes de JAK subjacentes à carga inflamatória e aos sinais e sintomas da doença inflamatória intestinal.

Efeitos farmacodinâmicos

Inibição da fosforilação do STAT3 induzida pela IL-6 e do STAT5 induzida pela IL-7

Em voluntários saudáveis, a administração de upadacitinib (formulação de libertação imediata) resultou numa inibição proporcional à dose e à concentração da fosforilação do STAT3 induzida pela IL-6 (JAK1/JAK2) e do STAT5 induzida pela IL-7 (JAK1/JAK3) no sangue total. A inibição máxima foi observada 1 hora após a dosagem, que regressou praticamente aos níveis iniciais no final do intervalo de dosagem.

Linfócitos

Em doentes com artrite reumatoide, o tratamento com upadacitinib foi associado a um aumento ligeiro e transiente da ALC média desde o início até à semana 36, tendo gradualmente regressado, ou quase, aos níveis iniciais com a continuação do tratamento.

PCR-hs

Em doentes com artrite reumatoide, o tratamento com upadacitinib foi associado a redução, relativamente à avaliação inicial, nos níveis médios de PCR-hs logo à semana 1, que se mantiveram com a continuação do tratamento.

Estudos de vacinas

A influência de upadacitinib na resposta imunitária após a administração da vacina de glicoproteína E do herpes zoster recombinante com adjuvante foi avaliada em 93 doentes com artrite reumatoide em tratamento estável com upadacitinib 15 mg. 98% dos doentes faziam concomitantemente metotrexato. 49% dos doentes faziam corticosteroides orais na avaliação inicial. O objetivo primário foi a proporção de doentes com uma resposta imunitária satisfatória definida como aumento ≥ 4 vezes na concentração pré-vacinação dos níveis de anti-glicoproteína E à semana 16 (4 semanas após a segunda dose de vacinação). A vacinação de doentes tratados com upadacitinib 15 mg resultou numa resposta imunitária satisfatória em 79/90 (88% [IC 95%: 81,0; 94,5]) dos doentes à semana 16.

A influência de upadacitinib na resposta imunitária após a administração da vacina pneumocócica polissacárida conjugada inactivada (13-valente, adsorvida) foi avaliada em 111 doentes com artrite reumatoide em tratamento estável com upadacitinib 15 mg (n=87) ou 30 mg (n=24). 97% dos doentes (n=108) faziam concomitantemente metotrexato. O objetivo primário foi a proporção de doentes com resposta imunitária satisfatória definida como aumento ≥ 2 vezes na concentração de anticorpos desde o início até à semana 4 para pelo menos 6 dos 12 antigénios pneumocócicos (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F e 23F). Os resultados à semana 4 demonstraram uma resposta imunitária satisfatória em 67,5% (IC 95%: 57,4; 77,5) e 56,5% (IC 95%: 36,3; 76,8) dos doentes tratados com upadacitinib 15 mg e 30 mg, respectivamente.

Eficácia e segurança clínicas

Artrite reumatoide

A eficácia e segurança da administração de upadacitinib 15 mg, uma vez por dia, foi avaliada em cinco estudos de Fase 3 multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, em doentes com artrite reumatoide ativa moderada a grave e que cumprem os critérios de classificação ACR/EULAR 2010 (ver Tabela 5). Foram elegíveis para participar doentes com idade igual ou superior a 18 anos. Foi necessária, na avaliação inicial, a presença de pelo menos 6 articulações dolorosas e 6 articulações tumefactas e a evidência de inflamação sistémica baseada num aumento de PCR-hs. Quatro estudos incluíram extensões a longo prazo até 5 anos, e um estudo (SELECT-COMPARE) incluiu uma extensão a longo prazo até 10 anos.

A análise primária para cada um destes estudos incluiu todos os indivíduos aleatorizados que receberam pelo menos 1 dose de upadacitinib ou placebo e, para os objetivos categóricos, foi utilizada a imputação de não respondedor.

Ao longo dos estudos de Fase 3, a eficácia observada com a administração de upadacitinib 15 mg, uma vez por dia, foi na generalidade semelhante à observada com a administração de upadacitinib 30 mg, uma vez por dia.

Tabela 5 Resumo dos ensaios clínicos

Nome do estudo População (n) Braços de tratamento Principais objetivos SELECT-EARLY Sem • Upadacitinib • Objetivo primário: remissão clínica tratamento 15 mg (DAS28-PCR) à semana 24 prévio com • Upadacitinib • Baixa atividade de doença (DAS28- MTXa 30 mg PCR) (947) • MTX • ACR50 • Progressão radiográfica (mTSS) Monoterapia • Função física (HAQ-DI) • SF-36 PCS SELECT- MTX-IRb • Upadacitinib • Objetivo primário: baixa atividade MONOTHERAPY (648) 15 mg de doença (DAS28-PCR) à semana • Upadacitinib 14 30 mg • Remissão clínica (DAS28-PCR) • MTX • ACR20 • Função física (HAQ-DI) Monoterapia • SF-36 PCS • Rigidez matinal SELECT-NEXT csDMARD-IRc • Upadacitinib • Objetivo primário: baixa atividade (661) 15 mg de doença (DAS28-PCR) à semana • Upadacitinib 12 30 mg • Remissão clínica (DAS28-PCR) • Placebo • ACR20 • Função física (HAQ-DI) Tratamento • SF-36 PCS concomitante com • Baixa atividade de doença (CDAI) csDMARDs • Rigidez matinal • FACIT-F

Nome do estudo População (n) Braços de tratamento Principais objetivos SELECT- MTX-IRd • Upadacitinib • Objetivo primário: remissão clínica COMPARE (1629) 15 mg (DAS28-PCR) à semana 12 • Placebo • Baixa atividade de doença (DAS28- • Adalimumab PCR) 40 mg • ACR20 • Baixa atividade de doença (DAS28- Tratamento PCR) vs. adalimumab concomitante com • Progressão radiográfica (mTSS) MTX • Função física (HAQ-DI) • SF-36 PCS • Baixa atividade de doença (CDAI) • Rigidez matinal • FACIT-F SELECT- bDMARD-IRe • Upadacitinib • Objetivo primário: baixa atividade BEYOND (499) 15 mg de doença (DAS28-PCR) à • Upadacitinib semana 12 30 mg • ACR20 • Placebo • Função física (HAQ-DI) • SF-36 PCS Tratamento concomitante com csDMARDs Abreviaturas: ACR20 (ou 50) = melhoria ≥20% (ou ≥50%) no índice do American College of Rheumatology; bDMARD = fármaco antirreumático modificador da doença (DMARD) biológico; PCR = Proteína C-reativa; DAS28 = Índice de atividade da doença com 28 articulações; mTSS = Índice de Sharp Total modificado; csDMARD = fármaco antirreumático modificador da doença (DMARD) convencional sintético; HAQ-DI = Questionário de Avaliação de Saúde - Índice de Incapacidade; SF-36 PCS = Resumo do Componente Físico do Questionário do Estado de Saúde (SF-36); CDAI = Clinical Disease Activity Index; FACIT-F = resultado do Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue; IR = respondedor inadequado; MTX = metotrexato; n = número aleatorizado a Doentes sem tratamento prévio com MTX ou que não receberam mais de 3 doses semanais de MTX b Doentes que tiveram uma resposta inadequada a MTX c Doentes que tiveram uma resposta inadequada a csDMARDs; foram elegíveis doentes com exposição anterior a, no máximo, um bDMARD (até 20% do número total de doentes) caso tivessem tido exposição limitada (<3 meses) ou tivessem descontinuado o bDMARD devido a intolerância d Doentes que tiveram uma resposta inadequada a MTX; foram elegíveis doentes com exposição anterior a, no máximo, um bDMARD (exceto adalimumab) (até 20% do número total de doentes) caso tivessem tido exposição limitada (<3 meses) ou tivessem descontinuado o bDMARD devido a intolerância e Doentes que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância a, pelo menos, um bDMARD

Resposta clínica

Remissão e baixa atividade de doença

Nos estudos, uma proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg alcançou uma baixa atividade de doença (DAS28-PCR ≤3,2) e remissão clínica (DAS28-PCR <2,6) comparativamente a placebo, MTX, ou adalimumab (Tabela 6). Comparativamente a adalimumab, foram alcançadas respostas significativamente superiores de baixa atividade de doença à semana 12 no estudo SELECT-COMPARE. No global, taxas de baixa atividade de doença e de remissão clínica foram consistentes para todas as populações de doentes, com ou sem MTX. Aos 3 anos, 297/651 (45,6%) e 111/327 (33,9%) doentes permaneceram no tratamento inicialmente aleatorizado com upadacitinib 15 mg ou adalimumab, respectivamente, em SELECT-COMPARE, e 216/317 (68,1%) e 149/315 (47,3%) doentes permaneceram no tratamento inicialmente aleatorizado com upadacitinib 15 mg ou com MTX em monoterapia, respectivamente, em SELECT-EARLY. Nos doentes que

permaneceram no seu tratamento inicialmente alocado, a baixa atividade de doença e a remissão clínica foram mantidas ao longo de 3 anos.

Resposta ACR

Em todos os estudos, um maior número de doentes tratados com upadacitinib 15 mg alcançou respostas ACR20, ACR50 e ACR70 à semana 12, em comparação com placebo, MTX ou adalimumab (Tabela 6). O tempo até ao início da eficácia foi rápido nas várias medições, com respostas superiores verificadas logo na semana 1 para ACR20. Foram observadas taxas de respostas duráveis (com ou sem MTX), com respostas ACR20/50/70 mantidas ao longo de 3 anos nos doentes que permaneceram no seu tratamento inicialmente alocado.

O tratamento com upadacitinib 15 mg, em monoterapia ou em combinação com csDMARDs, resultou em melhorias nos componentes individuais da resposta ACR, incluindo contagens de articulações dolorosas e tumefactas, avaliação global do doente e do médico, HAQ-DI, avaliação de dor e PCR-hs.

Tabela 6 Resposta e remissão

SELECT EARLY SELECT SELECT SELECT SELECT Sem MTX MONO NEXT COMPARE BEYOND Estudo prévio MTX-IR csDMARD-IR MTX-IR bDMARD-IR ADA UPA UPA UPA UPA 40 UPA MTX 15 mg MTX 15 mg PBO 15 mg PBO 15 mg mg PBO 15 mg N 314 317 216 217 221 221 651 651 327 169 164 Semana LDA DAS28-PCR ≤3,2 (% de doentes) 12a/14b 28 53g 19 45e 17 48e 14 45e,h 29 14 43e 24c/26d 32 60f 18 55g,h 39 48 39 59g 50h 35 RC DAS28-PCR <2,6 (% de doentes) 12a/14b 14 36g 8 28e 10 31e 6 29e,h 18 9 29g 24c/26d 18 48e 9 41g,h 27 48 29 49g 38i 28 ACR20 (% de doentes) 12a/14b 54 76g 41 68e 36 64e 36 71e,j 63 28 65e 24c/26d 59 79g 36 67g,i 57 48 57 74g 65i 54 ACR50 (% de doentes) 12a/14b 28 52g 15 42g 15 38g 15 45g,h 29 12 34g 24c/26d 33 60e 21 54g,h 42 48 43 63g 49i 40 ACR70 (% de doentes) 12a/14b 14 32g 3 23g 6 21g 5 25g,h 13 7 12 24c/26d 18 44g 10 35g,h 23 48 29 51g 36h 23 CDAI ≤10 (% de doentes) a b g 12 /14 30 46 25 35l 19 40e 16 40e,h 30 14 32g c d g g,h 24 /26 38 56 22 53 38 g h 48 43 60 47 34 Abreviaturas: ACR20 (ou 50 ou 70) = melhoria ≥20% (ou ≥50% ou ≥70%) no índice do American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; CDAI = Clinical Disease Activity Index; RC = Remissão clínica;

SELECT EARLY SELECT SELECT SELECT SELECT Sem MTX MONO NEXT COMPARE BEYOND Estudo prévio MTX-IR csDMARD-IR MTX-IR bDMARD-IR PCR = Proteína C-Reativa; DAS28 = Índice de atividade da doença com 28 articulações; IR = respondedor inadequado; LDA = Baixa atividade de doença; MTX = metotrexato; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e comparação de multiplicidade controlada p≤0,001 upadacitinib vs. placebo ou MTX f comparação de multiplicidade controlada p≤0,01 upadacitinib vs. placebo ou MTX g comparação nominal p≤0,001 upadacitinib vs. placebo ou MTX h comparação nominal p≤0,001 upadacitinib vs. adalimumab i comparação nominal p≤0,01 upadacitinib vs. adalimumab j comparação nominal p<0,05 upadacitinib vs. adalimumab k comparação nominal p≤0,01 upadacitinib vs. placebo ou MTX l comparação nominal p<0,05 upadacitinib vs. MTX Nota: Os dados à semana 48 resultam de análises a conjuntos de Análise Completa (FAS) por grupo aleatorizado, utilizando a Imputação de Não Respondedor

Resposta radiográfica

A inibição da progressão do dano estrutural da articulação foi avaliada utilizando o Índice de Sharp Total modificado (mTSS) e os respetivos componentes, o índice de erosão e o índice de diminuição da interlinha articular, às semanas 24/26 e à semana 48 em SELECT-EARLY e SELECT-COMPARE.

O tratamento com upadacitinib 15 mg resultou numa inibição significativamente superior da progressão do dano estrutural da articulação comparativamente a placebo em combinação com MTX no estudo SELECT-COMPARE e em monoterapia comparativamente ao MTX no estudo SELECT- EARLY (Tabela 7). As análises aos índices de erosão e diminuição da interlinha articular foram consistentes com os valores globais. A proporção de doentes sem progressão radiográfica (alteração mTSS ≤ 0) foi significativamente superior com upadacitinib 15 mg nos dois estudos. A inibição da progressão do dano estrutural da articulação foi mantida até à semana 96 em ambos os estudos, nos doentes que permaneceram no seu tratamento inicialmente alocado com upadacitinib 15 mg (com base nos resultados disponíveis de 327 doentes no estudo SELECT-COMPARE e 238 doentes no estudo SELECT-EARLY).

Tabela 7 Alterações radiográficas

SELECT SELECT EARLY COMPARE Estudo Sem MTX prévio MTX-IR UPA UPA ADA Grupo de tratamento MTX 15 mg PBOa 15 mg 40 mg Índice de Sharp Total modificado, alteração média desde a avaliação inicial Semana 24b/26c 0,7 0,1f 0,9 0,2g 0,1 e Semana 48 1,0 0,03 1,7 0,3e 0,4 d Proporção de doentes sem progressão radiográfica Semana 24b/26c 77,7 87,5f 76,0 83,5f 86,8 e Semana 48 74,3 89,9 74,1 86,4e 87,9 Abreviaturas: ADA = adalimumab; IR = respondedor inadequado; MTX = metotrexato; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a Todos os dados referentes a placebo à semana 48 foram obtidos por extrapolação linear b SELECT-EARLY c SELECT-COMPARE d Sem progressão definida como alteração mTSS ≤ 0 e comparação nominal p≤0,001 upadacitinib vs. placebo ou MTX f comparação de multiplicidade controlada p≤0,01 upadacitinib vs. placebo ou MTX g comparação de multiplicidade controlada p≤0,001 upadacitinib vs. placebo ou MTX

Resposta da função física e resultados relacionados com a saúde

O tratamento com upadacitinib 15 mg, em monoterapia ou em combinação com csDMARDs, resultou numa melhoria significativamente superior da função física, medida pelo HAQ-DI, em relação a todos os comparadores (ver Tabela 8). A melhoria no HAQ-DI foi mantida ao longo de 3 anos nos doentes que permaneceram no seu tratamento inicialmente alocado com upadacitinib 15 mg, com base nos resultados disponíveis dos estudos SELECT-COMPARE e SELECT-EARLY.

Tabela 8 Alteração média desde a avaliação inicial no HAQ-DIa,b

SELECT EARLY SELECT SELECT SELECT SELECT Sem MTX MONO NEXT COMPARE BEYOND Estudo prévio MTX-IR csDMARD-IR MTX-IR BIO-IR UPA UPA Grupo de 15 UPA UPA UPA ADA 15 tratamento MTX mg MTX 15 mg PBO 15 mg PBO 15 mg 40 mg PBO mg N 313 317 216 216 220 216 648 644 324165 163 Avaliação inicial, 1,6 1,6 1,5 1,5 1,4 1,5 1,6 1,6 1,6 1,6 1,7 média Semana -0,5 -0,8h -0,3 -0,7g -0,3 -0,6g -0,3 -0,6g,i -0,5 -0,2 -0,4g 12c/14d Semana -0,6 -0,9g -0,3 -0,7h,i -0,6 24e/26f Abreviaturas: ADA = adalimumab; HAQ-DI = Questionário de Avaliação de Saúde - Índice de Incapacidade; IR = respondedor inadequado; MTX = metotrexato; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a Os dados apresentados são a média b Questionário de Avaliação de Saúde - Índice de Incapacidade: 0=melhor, 3=pior; 20 perguntas; 8 categorias: vestir e pentear, levantar, comer, andar, higiene, alcançar, segurar e atividades. c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND d SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-EARLY

f SELECT-COMPARE g comparação de multiplicidade controlada p≤0,001 upadacitinib vs. placebo ou MTX h comparação nominal p≤0,001 upadacitinib vs. placebo ou MTX i comparação nominal p≤0,01 upadacitinib vs. Adalimumab

Nos estudos SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT e SELECT-COMPARE, o tratamento com upadacitinib 15 mg resultou numa melhoria significativamente superior na duração média da rigidez matinal das articulações, comparativamente a placebo ou MTX.

Nos estudos clínicos, os doentes tratados com upadacitinib notificaram melhorias significativas na qualidade de vida notificada pelo doente, conforme avaliação do Resumo do Componente Físico do Questionário do Estado de Saúde SF-36, comparativamente a placebo e MTX. Adicionalmente, os doentes tratados com upadacitinib melhorias significativas na fadiga, conforme avaliação do resultado do FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue), em comparação com placebo.

Artrite psoriática

A eficácia e segurança da administração de upadacitinib 15 mg, uma vez por dia, foi avaliada em dois estudos de Fase 3 multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo, em doentes com idade igual ou superior a 18 anos com artrite psoriática ativa moderada a grave. Todos os doentes tinham artrite psoriática ativa há pelo menos 6 meses, com base nos Critérios CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis), no mínimo 3 articulações dolorosas e no mínimo 3 articulações tumefactas, e psoríase em placas ativa ou historial de psoríase em placas. Para ambos os estudos, o objetivo primário foi a proporção de doentes que alcançavam uma resposta ACR20 à semana 12.

O SELECT‑PsA 1 foi um ensaio de 24 semanas em 1705 doentes que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância a pelo menos um DMARD convencional (csDMARD). Na avaliação inicial, 1393 (82%) dos doentes estavam em tratamento com pelo menos um DMARD convencional concomitante; 1084 (64%) dos doentes receberam apenas MTX concomitante; e 311 (18%) dos doentes estavam em monoterapia. Os doentes receberam upadacitinib 15 mg ou 30 mg, uma vez por dia, adalimumab ou placebo. À semana 24, todos os doentes aleatorizados para placebo passaram a fazer upadacitinib 15 mg ou 30 mg, uma vez por dia, em ocultação. O SELECT‑PsA 1 incluiu uma extensão a longo prazo até 5 anos.

O SELECT‑PsA 2 foi um ensaio de 24 semanas em 642 doentes que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância a pelo menos um DMARD biológico. Na avaliação inicial, 296 (46%) dos doentes estavam em tratamento com pelo menos um DMARD convencional concomitante; 222 (35%) dos doentes receberam apenas MTX concomitante; e 345 (54%) dos doentes estavam em monoterapia. Os doentes receberam upadacitinib 15 mg ou 30 mg, uma vez por dia, ou placebo. À semana 24, todos os doentes aleatorizados para placebo passaram a fazer upadacitinib 15 mg ou 30 mg, uma vez por dia, em ocultação. O SELECT‑PsA 2 incluiu uma extensão a longo prazo até 3 anos.

Resposta clínica

Em ambos os estudos, uma maior proporção de doentes tratados com upadacitinib 15 mg, estatisticamente significativa, alcançou uma resposta ACR20 em comparação com placebo à semana 12 (Tabela 9). O tempo até ao início da eficácia foi rápido nas várias medições, com respostas superiores verificadas logo na semana 2 para ACR20.

O tratamento com upadacitinib 15 mg resultou em melhorias nos componentes individuais da resposta ACR, incluindo contagens de articulações dolorosas e tumefactas, avaliação global do doente e do médico, HAQ‑DI, avaliação de dor e PCR‑hs, em comparação com placebo.

No SELECT‑PsA 1, upadacitinib 15 mg alcançou não inferioridade em comparação com adalimumab na proporção de doentes que alcançaram uma resposta ACR20 à semana 12; no entanto, não foi possível demonstrar a superioridade versus adalimumab.

Em ambos os estudos, foram observadas respostas consistentes em monoterapia ou em combinação com metotrexato para os objetivos primários e secundários principais.

A eficácia de upadacitinib 15 mg foi demonstrada independentemente dos subgrupos avaliados, incluindo IMC na avaliação inicial, PCR‑hs na avaliação inicial e número de DMARDs convencionais (≤ 1 ou >1).

Tabela 9 Resposta clínica no SELECT‑PsA 1 e SELECT‑PsA 2

Estudo SELECT‑PsA 1 SELECT‑PsA 2 csDMARD‑IR bDMARD‑IR Grupo de PBO UPA ADA PBO UPA tratamento 15 mg 40 mg 15 mg N 423 429 429 212 211 ACR20, % de doentes (IC 95%) Semana 12 36 (32; 41) 71 (66; 75)f 65 (61; 70) 24 (18; 30) 57 (50; 64) Diferença para o - 35 (28; 41)d,e 33 (24; 42)d,e placebo (IC 95%) Semana 24 45 (40; 50) 73 (69; 78) 67 (63; 72) 20 (15; 26) 59 (53; 66) Semana 56 74 (70; 79) 69 (64; 73) 60 (53; 66) ACR50, % de doentes (IC 95%) Semana 12 13 (10; 17) 38 (33; 42) 38 (33; 42) 5 (2; 8) 32 (26; 38) Semana 24 19 (15; 23) 52 (48; 57) 44 (40; 49) 9 (6; 13) 38 (32; 45) Semana 56 60 (55; 64) 51 (47; 56) 41 (34; 47) ACR70, % de doentes (IC 95%) Semana 12 2 (1; 4) 16 (12; 19) 14 (11; 17) 1 (0; 1) 9 (5; 12) Semana 24 5 (3; 7) 29 (24; 33) 23 (19; 27) 1 (0; 2) 19 (14; 25) Semana 56 41 (36; 45) 31 (27; 36) 24 (18; 30) MDA, % de doentes (IC 95%) Semana 12 6 (4; 9) 25 (21; 29) 25 (21; 29) 4 (2; 7) 17 (12; 22) e Semana 24 12 (9; 15) 37 (32; 41) 33 (29; 38) 3 (1; 5) 25 (19; 31)e Semana 56 45 (40; 50) 40 (35; 44) 29 (23; 36) Resolução de entesite (LEI = 0), % de doentes (IC 95%)a Semana 12 33 (27; 39) 47 (42; 53) 47 (41; 53) 20 (14; 27) 39 (31; 47) e Semana 24 32 (27; 39) 54 (48; 60) 47 (42; 53) 15 (9; 21) 43 (34; 51) Semana 56 59 (53; 65) 54 (48; 60) 43 (34; 51) Resolução de dactilite (LDI = 0), % de doentes (IC 95%)b Semana 12 42 (33; 51) 74 (66; 81) 72 (64; 80) 36 (24; 48) 64 (51; 76) Semana 24 40 (31; 48) 77 (69; 84) 74 (66; 82) 28 (17; 39) 58 (45; 71) Semana 56 75 (68; 82) 74 (66; 82) 51 (38; 64) PASI75, % de doentes (IC 95%)c Semana 16 21 (16; 27) 63 (56; 69)e 53 (46; 60) 16 (10; 22) 52 (44; 61)e Semana 24 27 (21; 33) 64 (58; 70) 59 (52; 65) 19 (12; 26) 54 (45; 62) Semana 56 65 (59; 72) 61 (55; 68) 52 (44; 61) PASI90, % de doentes (IC 95%)c Semana 16 12 (8; 17) 38 (32; 45) 39 (32; 45) 8 (4; 13) 35 (26; 43) Semana 24 17 (12; 22) 42 (35; 48) 45 (38; 52) 7 (3; 11) 36 (28; 44) Semana 56 49 (42; 56) 47 (40; 54) 41 (32; 49)

Estudo SELECT‑PsA 1 SELECT‑PsA 2 csDMARD‑IR bDMARD‑IR Abreviaturas: ACR20 (ou 50 ou 70) = melhoria ≥20% (ou ≥50% ou ≥70%) no índice do American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; bDMARD = fármaco antirreumático modificador da doença (DMARD) biológico; IR = respondedor inadequado; MDA = atividade mínima da doença; PASI75 (ou 90) = melhoria ≥75% (ou ≥90%) na pontuação do Psoriasis Area and Severity Index; PBO = placebo; UPA = upadacitinib Os doentes que descontinuaram o tratamento aleatorizado ou que tinham dados em falta na semana de avaliação foram considerados não respondedores nas análises. Para MDA, resolução de entesite e resolução de dactilite à semana 24/56, os indivíduos resgatados à semana 16 foram considerados não respondedores nas análises. a Nos doentes com entesite na avaliação inicial (n = 241, 270 e 265, respetivamente, para SELECT‑PsA 1 e n = 144 e 133, respetivamente, para SELECT‑PsA 2) b Nos doentes com dactilite na avaliação inicial (n = 126, 136 e 127, respetivamente, para SELECT‑PsA 1 e n = 64 e 55, respetivamente, para SELECT‑PsA 2) c Nos doentes com psoríase com uma ASC ≥ 3% na avaliação inicial (n = 211, 214 e 211, respetivamente, para SELECT‑PsA 1 e n = 131 e 130, respetivamente, para SELECT‑PsA 2) d objetivo primário e comparação de multiplicidade controlada p≤0,001 upadacitinib vs. placebo f comparação de multiplicidade controlada p≤0,001 upadacitinib vs. adalimumab (teste de não inferioridade)

Resposta radiográfica

No SELECT‑PsA 1, a inibição da progressão do dano estrutural foi avaliada radiograficamente e expressa como a alteração desde a avaliação inicial no Índice de Sharp Total modificado (mTSS) e nos respetivos componentes, o índice de erosão e o índice de diminuição da interlinha articular, à semana 24.

O tratamento com upadacitinib 15 mg resultou numa inibição superior, estatisticamente significativa, da progressão do dano estrutural da articulação comparado com placebo à semana 24 (Tabela 10). Os índices de erosão e diminuição da interlinha articular foram consistentes com os valores globais. A proporção de doentes sem progressão radiográfica (alteração mTSS ≤ 0,5) foi superior com upadacitinib 15 mg comparado com placebo à semana 24.

Tabela 10 Alterações radiográficas no SELECT‑PsA 1

Grupo de PBO UPA ADA tratamento 15 mg 40 mg Índice de Sharp Total modificado, alteração média desde a avaliação inicial (IC 95%) Semana 24 0,25 (0,13; 0,36) -0,04 (-0,16; 0,07)c 0,01 (-0,11; 0,13) a Semana 56 0,44 (0,29; 0,59) -0,05 (-0,20; 0,09) -0,06 (-0,20; 0,09) b Proporção de doentes sem progressão radiográfica , % (IC 95%) Semana 24 92 (89; 95) 96 (94; 98) 95 (93; 97) a Semana 56 89 (86; 92) 97 (96; 99) 94 (92; 97) Abreviaturas: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a Todos os dados referentes a placebo à semana 56 foram obtidos por extrapolação linear b Sem progressão definida como alteração mTSS ≤0,5 c comparação de multiplicidade controlada p≤0,001 upadacitinib vs. placebo

Resposta da função física e resultados relacionados com a saúde

No SELECT‑PsA 1, os doentes tratados com upadacitinib 15 mg mostraram uma melhoria estatisticamente significativa na função física relativamente à avaliação inicial, medida pelo HAQ‑DI, à semana 12 (-0,42 [IC 95%: -0,47; -0,37]), em comparação com placebo (-0,14 [IC 95%: - 0,18; -0,09]); a melhoria em doentes tratados com adalimumab foi de -0,34 (IC 95%: -0,38; -0,29). No SELECT‑PsA 2, os doentes tratados com upadacitinib 15 mg mostraram uma melhoria estatisticamente significativa no HAQ‑DI relativamente à avaliação inicial à semana 12 (-0,30 [IC 95%: -0,37; -0,24]), em comparação com placebo (-0,10 [IC 95%: -0,16; -0,03]). A melhoria na função física foi mantida até à semana 56 em ambos os estudos.

A qualidade de vida relacionada com a saúde foi avaliada pelo SF‑36v2. Em ambos os estudos, os doentes a receber upadacitinib 15 mg apresentaram uma melhoria superior, estatisticamente significativa, na pontuação do Resumo do Componente Físico relativamente à avaliação inicial, em comparação com placebo à semana 12. As melhorias relativamente à avaliação inicial foram mantidas até à semana 56 em ambos os estudos.

Os doentes a receber upadacitinib 15 mg apresentaram uma melhoria estatisticamente significativa na fadiga relativamente à avaliação inicial, medida pelo resultado do FACIT‑F, à semana 12 em comparação com placebo em ambos os estudos. As melhorias relativamente à avaliação inicial foram mantidas até à semana 56 em ambos os estudos.

Na avaliação inicial, foi notificada artrite psoriática com envolvimento axial em 31% e 34% dos doentes no SELECT‑PsA 1 e SELECT‑PsA 2, respetivamente. Os doentes com artrite psoriática com envolvimento axial tratados com upadacitinib 15 mg mostraram melhorias relativamente à avaliação inicial nos resultados do Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) em comparação com placebo à semana 24. As melhorias relativamente à avaliação inicial foram mantidas até à semana 56 em ambos os estudos.

Espondilartrite axial

Espondilartrite axial não-radiográfica

A eficácia e segurança da administração de upadacitinib 15 mg, uma vez por dia, foram avaliadas num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, em doentes com idade igual ou superior a 18 anos com espondilartrite axial não-radiográfica ativa. O estudo SELECT- AXIS 2 (EAx-nr) foi um ensaio de 52 semanas, controlado com placebo, em 314 doentes com espondilartrite axial não-radiográfica ativa com uma resposta inadequada a, pelo menos, dois AINEs ou intolerância ou contraindicação a AINEs. Os doentes tinham de apresentar sinais objetivos de inflamação, evidenciados pelo aumento da proteína C-reativa (PCR) (definida como > limite superior da normalidade) e/ou sacroileíte na imagiologia de ressonância magnética (IRM), e ausência de evidência radiográfica definitiva de danos estruturais nas articulações sacroilíacas. Os doentes apresentavam doença ativa conforme definido por uma pontuação do Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4 e uma pontuação do Patient’s Assessment of Total Back Pain ≥4, com base numa Escala de Classificação Numérica (NRS) de 0 – 10 nas consultas de Rastreio e de Avaliação Inicial. Na avaliação inicial, os doentes tinham sintomas de espondilartrite axial não-radiográfica em média há 9,1 anos e 29,1% dos doentes faziam tratamento concomitante com um csDMARD. 32,9% dos doentes tiveram uma resposta inadequada ou intolerância à terapêutica com bDMARD. Os doentes receberam upadacitinib 15 mg, uma vez por dia, ou placebo. À semana 52, todos os doentes aleatorizados para placebo foram mudados para upadacitinib 15 mg, uma vez por dia. O objetivo primário foi a proporção de doentes que alcançou uma resposta Assessment of SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) à semana 14. O estudo incluiu uma extensão a longo prazo até 2 anos. Dos doentes que foram inicialmente aleatorizados para upadacitinib, 75% (117/156) no SELECT-AXIS 2 (EAx-nr) continuaram a terapêutica ao longo de 2 anos.

Resposta clínica

No SELECT-AXIS 2 (EAx-nr), uma proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg alcançou uma resposta ASAS40 em comparação com placebo à semana 14 (Tabela 11). Foi observada uma diferença numérica entre os grupos de tratamento em todos os momentos de recolha de dados entre a semana 2 e a semana 14. O tratamento com upadacitinib 15 mg resultou em melhorias nos componentes ASAS individuais (avaliação global do doente sobre a atividade da doença, avaliação da dor total da coluna, inflamação e função) e noutras medidas de atividade da doença, incluindo PCR‑hs, em comparação com o placebo à semana 14.

A eficácia de upadacitinib 15 mg foi demonstrada nos diversos subgrupos, incluindo género, IMC na avaliação inicial, duração dos sintomas de espondilartrite axial não-radiográfica, PCR‑hs na avaliação inicial, sacroileíte na IRM e terapêutica anterior com bDMARDs.

Tabela 11 Resposta clínica no SELECT-AXIS 2 (EAx-nr)

Grupo de tratamento PBO UPA 15 mg N 157 156 a ASAS40, % de doentes (IC 95%) Semana 14 22,5 (16,0; 29,1) 44,9 (37,1; 52,7) Diferença para o placebo (IC 95%) 22,2 (12,1; 32,3)b Semana 52 42,7 (34,9; 50,4) 62,8 (55,2; 70,4)d a ASAS20, % de doentes (IC 95%) Semana 14 43,8 (36,0; 51,5) 66,7 (59,3; 74,1)b Remissão parcial ASAS, % de doentes (IC 95%) Semana 14 7,6 (3,5; 11,8) 18,6 (12,5; 24,7)c BASDAI 50, % de doentes (IC 95%) Semana 14 22,1 (15,5; 28,6) 42,3 (34,6; 50,1)b Alteração relativamente à avaliação inicial no ASDAS‑PCR (IC 95%) Semana 14 -0,71 (-0,85; -0,56) -1,36 (-1,50; -1,21)b Doença inativa ASDAS, % de doentes (IC 95%) Semana 14 5,2 (1,7; 8,7) 14,1 (8,6; 19,6)c Baixa atividade de doença ASDAS, % de doentes (IC 95%) Semana 14 18,3 (12,2; 24,4) 42,3 (34,6; 50,1)b Abreviaturas: ASAS20 (ou ASAS40) = melhoria ≥20% (ou ≥40%) na resposta Assessment of SpondyloArthritis international Society; ASDAS-PCR = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a Uma resposta ASAS20 (ASAS40) é definida como uma melhoria ≥20% (≥40%) e uma melhoria absoluta desde a avaliação inicial ≥1 (≥2) unidade(s) (intervalo 0 a 10) em ≥3 de 4 domínios (Avaliação global do doente, Dor total da coluna, Função, e Inflamação), e sem agravamento no domínio potencial remanescente (definido como agravamento ≥20% e ≥1 unidade para ASAS20 ou definido como agravamento de >0 unidades para ASAS40). b comparação de multiplicidade controlada p≤0,001 upadacitinib vs. placebo c comparação de multiplicidade controlada p≤0,01 upadacitinib vs. Placebo d p≤0,001 nominal para comparação upadacitinib vs. placebo, de acordo com a sequência de testes pré-especificada de multiplicidade controlada Para objetivos binários, os resultados baseiam‑se na análise de imputação de não respondedor em conjunto com a imputação múltipla. Para objetivos contínuos, os resultados baseiam‑se na alteração da média dos mínimos quadrados desde a avaliação inicial, utilizando modelos mistos para a análise de medidas repetidas.

A eficácia manteve-se ao longo de 2 anos, de acordo com a avaliação pelos objetivos apresentados na Tabela 11.

Resposta da função física e resultados relacionados com a saúde

Os doentes tratados com upadacitinib 15 mg apresentaram uma melhoria significativa na função física desde a avaliação inicial em comparação com o placebo, de acordo com a avaliação BASFI, à semana 14.

Os doentes tratados com upadacitinib 15 mg apresentaram melhorias significativas na dor total da coluna e dor noturna da coluna em comparação com o placebo à semana 14.

Os doentes tratados com upadacitinib 15 mg apresentaram melhorias significativas na qualidade de vida relacionada com a saúde e na saúde global de acordo com a avaliação ASQoL e do Índice de Saúde ASAS, respetivamente, em comparação com o placebo à semana 14.

As melhorias no BASFI, dor total da coluna e dor noturna da coluna, ASQoL e Índice de Sáude ASAS mantiveram-se ao longo de 2 anos.

Medição objetiva da inflamação

Os sinais de inflamação foram avaliados por IRM e expressos como alteração na pontuação Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) para as articulações sacroilíacas relativamente à avaliação inicial. À semana 14, observou‑se uma melhoria significativa nos sinais inflamatórios das articulações sacroilíacas nos doentes tratados com upadacitinib 15 mg em comparação com o placebo. A melhoria na inflamação de acordo com a avaliação por IRM manteve-se ao longo de 2 anos.

Espondilite anquilosante (EA, espondilartrite axial radiográfica)

A eficácia e segurança da administração de upadacitinib 15 mg, uma vez por dia, foram avaliadas em dois estudos multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo, em doentes com idade igual ou superior a 18 anos com espondilite anquilosante ativa, com base no resultado do Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4, e pontuação no Patient’s Assessment of Total Back Pain ≥4. Os dois estudos incluíram uma extensão a longo prazo até 2 anos.

O SELECT‑AXIS 1 foi um ensaio de 14 semanas, controlado com placebo, em 187 doentes com espondilite anquilosante com uma resposta inadequada a, pelo menos, dois AINEs ou intolerância ou contraindicação a AINEs e sem exposição prévia a DMARDs biológicos. Na avaliação inicial, os doentes tinham sintomas de espondilite anquilosante, em média, há 14,4 anos e aproximadamente 16% dos doentes fazia tratamento concomitante com um csDMARD. Os doentes receberam upadacitinib 15 mg, uma vez por dia, ou placebo. À semana 14, todos os doentes aleatorizados para placebo foram mudados para upadacitinib 15 mg, uma vez por dia. O objetivo primário foi a proporção de doentes que alcançou uma resposta Assessment of SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) à semana 14.

O SELECT‑AXIS 2 (EA) foi um ensaio de 14 semanas, controlado com placebo, em 420 doentes com espondilite anquilosante com exposição prévia a bDMARDs (77,4% apresentaram falta de eficácia com um inibidor do TNF ou inibidor da interleucina-17 (IL-17i); 30,2% apresentaram intolerância; 12,9% tinham exposição prévia, mas sem falta de eficácia, a dois bDMARDs). Na avaliação inicial, os doentes tinham sintomas de espondilite anquilosante em média há 12,8 anos e aproximadamente 31% dos doentes faziam tratamento concomitante com um csDMARD. Os doentes receberam upadacitinib 15 mg, uma vez por dia, ou placebo. À semana 14, todos os doentes aleatorizados para placebo foram mudados para upadacitinib 15 mg, uma vez por dia. O objetivo primário foi a proporção de doentes que alcançou uma resposta Assessment of SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) à semana 14. Dos doentes que foram inicialmente aleatorizados para upadacitinib, 72% (67/93) no SELECT-AXIS 1 e 77% (163/211) no SELECT-AXIS 2 (AS) continuaram a terapêutica ao longo de 2 anos.

Resposta clínica

Nos dois estudos, uma proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg alcançou uma resposta ASAS40 em comparação com placebo à semana 14 (Tabela 12). Foi observada uma diferença numérica entre os grupos de tratamento a partir da semana 2 no SELECT‑AXIS 1 e a partir da semana 4 no SELECT‑AXIS 2 (EA) relativamente a ASAS40.

O tratamento com upadacitinib 15 mg resultou em melhorias nos componentes ASAS individuais (avaliação global do doente sobre a atividade da doença, avaliação da dor total da coluna, inflamação e função) e noutras medidas de atividade da doença, incluindo PCR‑hs, à semana 14 em comparação com placebo.

A eficácia de upadacitinib 15 mg foi demonstrada independentemente dos subgrupos avaliados, incluindo género, IMC na avaliação inicial, duração dos sintomas de EA, PCR‑hs na avaliação inicial, e utilização prévia de bDMARDs.

Tabela 12 Resposta clínica

Estudo SELECT-AXIS 1 SELECT-AXIS 2 (EA) sem exposição prévia a bDMARD Resposta inadequada a bDMARD Grupo de tratamento PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg N 94 93 209 211 ASAS40, % de doentes (IC 95%)a,b Semana 14 25,5 (16,7; 51,6 (41,5; 61,8) 18,2 (13,0; 44,5 (37,8; 51,3) 34,3) 23,4) Diferença para o 26,1 (12,6; 39,5)c 26,4 (17,9; 34,9)c placebo (IC 95%) ASAS20, % de doentes (IC 95%)a Semana 14 40,4 (30,5; 64,5 (54,8; 74,2)e 38,3 (31,7; 65,4 (59,0; 71,8)c 50,3) 44,9) Remissão parcial ASAS, % de doentes (IC 95%) Semana 14 1,1 (0,0; 3,1) 19,4 (11,3; 27,4)c 4,3 (1,6; 7,1) 17,5 (12,4; 22,7)c BASDAI 50, % de doentes (IC 95%) Semana 14 23,4 (14,8; 45,2 (35,0; 55,3)d 16,7 (11,7; 43,1 (36,4; 49,8)c 32,0) 21,8) Alteração relativamente à avaliação inicial no ASDAS‑PCR (IC 95%) Semana 14 -0,54 (-0,71; - -1,45 (-1,62; - -0,49 (-0,62; - -1,52 (-1,64; - 0,37) 1,28)c 0,37) 1,39)c Doença inativa ASDAS, % de doentes (IC 95%) Semana 14 0 16,1 (8,7; 23,6)e 1,9 (0,1; 3,8) 12,8 (8,3; 17,3)c Baixa atividade de doença ASDAS, % de doentes (IC 95%) Semana 14 10,6 (4,4; 16,9) 49,5 (39,3; 59,6)f 10,1 (6,0; 44,1 (37,4; 50,8)c 14,2)

Estudo SELECT-AXIS 1 SELECT-AXIS 2 (EA) sem exposição prévia a bDMARD Resposta inadequada a bDMARD Grupo de tratamento PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg Melhoria considerável ASDAS, % de doentes (IC 95%) Semana 14 5,3 (0,8; 9,9) 32,3 (22,8; 41,8)e 4,8 (1,9; 7,7) 30,3 (24,1; 36,5)e a Uma resposta ASAS20 (ASAS40) é definida como uma melhoria ≥20% (≥40%) e uma melhoria absoluta desde a avaliação inicial ≥1 (≥2) unidade(s) (intervalo 0 a 10) em ≥3 de 4 domínios (Avaliação global do doente, Dor total da coluna, Função, e Inflamação), e sem agravamento no domínio potencial remanescente (definido como agravamento ≥20% e ≥1 unidade para ASAS20 ou definido como agravamento de >0 unidades para ASAS40). b objetivo primário c comparação de multiplicidade controlada p≤0,001 upadacitinib vs. placebo d comparação de multiplicidade controlada p≤0,01 upadacitinib vs. placebo e comparação sem multiplicidade controlada f análise post‑hoc para o SELECT-AXIS 1, sem multiplicidade controlada Para objetivos binários, os resultados à semana 14 baseiam‑se na análise de imputação de não respondedor (SELECT-AXIS 1) e na análise de imputação de não respondedor em conjunto com a imputação múltipla (SELECT-AXIS 2 [EA]). Para objetivos contínuos, os resultados à semana 14 baseiam‑se na alteração da média dos mínimos quadrados desde a avaliação inicial, utilizando modelos mistos para a análise de medidas repetidas.

Em ambos os estudos, a eficácia manteve-se ao longo de 2 anos, de acordo com a avaliação pelos objetivos apresentados na Tabela 12.

Resposta da função física e resultados relacionados com a saúde

Nos dois estudos, os doentes tratados com upadacitinib 15 mg mostraram uma melhoria significativa na função física relativamente à avaliação inicial em comparação com placebo, medida pela alteração do Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) desde a avaliação inicial à semana 14. A melhoria no BASFI manteve-se ao longo de 2 anos.

No SELECT-AXIS 2 (EA), os doentes tratados com upadacitinib 15 mg apresentaram melhorias significativas na dor total da coluna e dor noturna da coluna em comparação com o placebo à semana 14. As melhorias na dor total da coluna e dor noturna da coluna mantiveram-se ao longo de 2 anos.

No SELECT-AXIS 2 (EA), os doentes tratados com upadacitinib 15 mg apresentaram melhorias significativas na qualidade de vida relacionada com a saúde e na saúde global de acordo com a avaliação ASQoL e do Índice de Saúde ASAS, respetivamente, em comparação com o placebo à semana 14. As melhorias em ASQoL e Índice de Sáude ASAS mantiveram-se ao longo de 2 anos.

Entesite

No SELECT-AXIS 2 (EA), os doentes com entesite pré-existente (n=310) tratados com upadacitinib 15 mg apresentaram melhorias significativas na entesite, de acordo com a alteração na pontuação Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES) relativamente à avaliação inicial, em comparação com o placebo à semana 14. A melhoria na entesite manteve-se ao longo de 2 anos.

Mobilidade da coluna

No SELECT-AXIS 2 (EA), os doentes tratados com upadacitinib 15 mg apresentaram melhorias significativas na mobilidade da coluna, de acordo com a alteração no Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI), em comparação com o placebo à semana 14. A melhoria no BASMI manteve-se ao longo de 2 anos.

Medição objetiva da inflamação

Os sinais de inflamação foram avaliados por ressonância magnética e expressos como alteração no resultado SPARCC para a coluna relativamente à avaliação inicial. Nos dois estudos, à semana 14, observou‑se uma melhoria significativa nos sinais inflamatórios da coluna nos doentes tratados com upadacitinib 15 mg em comparação com placebo. A melhoria na inflamação de acordo a avaliação por IRM manteve-se ao longo de 2 anos.

Arterite de células gigantes

A eficácia e segurança da administração de upadacitinib 15 mg, uma vez por dia, foram avaliadas no SELECT-GCA, um estudo de Fase 3 multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, em doentes com idade igual ou superior a 50 anos com arterite de células gigantes nova ou recidiva. O SELECT-GCA (Período 1) foi um estudo de 52 semanas em que 428 doentes foram aleatorizados numa proporção de 2:1:1 e receberam upadacitinib, uma vez por dia, em doses de 15 mg, 7,5 mg ou placebo. Todos os doentes receberam terapia concomitante com corticosteroides (prednisona ou prednisolona). Os grupos tratados com upadacitinib iniciaram um regime de desmame dos corticosteroides com o objetivo de atingir 0 mg até às 26 semanas; o grupo tratado com placebo iniciou um regime de desmame dos corticosteroides com o objetivo de atingir 0 mg até às 52 semanas. O objetivo primário foi a proporção de doentes que alcançou remissão sustentada na semana 52 conforme definida pela ausência de sinais e sintomas de arterite de células gigantes desde a semana 12 até à semana 52 e adesão ao regime de desmame dos corticosteroides definida por protocolo. Os doentes que descontinuaram prematuramente o tratamento do estudo (upadacitinib ou placebo) ou que tiveram uma avaliação em falta foram classificados como não respondedores.O estudo incluiu uma extensão em ocultação de 52 semanas (Período 2) para uma duração total do estudo até 2 anos.

Resposta clínica

Upadacitinib 15 mg e um regime de desmame dos corticosteroides de 26 semanas demonstraram superioridade em alcançar remissão sustentada sem corticosteroides na semana 52 em comparação com o placebo e um regime de desmame dos corticosteroides de 52 semanas (Tabela 13). Os resultados para cada componente da remissão sustentada e remissão sustentada completa na semana 52 foram consistentes com aqueles dos objetivos compostos. Para uma remissão sustentada na semana 52 (o objetivo primário), uma percentagem semelhante de doentes em cada braço foi classificada como não respondedora devido à descontinuação prematura do tratamento do estudo (placebo: 19,6%; upadacitinib 15 mg: 20,1%) ou devido a uma avaliação em falta (placebo: 0,9%; upadacitinib 15 mg: 0,5%).

Os efeitos do tratamento nos subgrupos (sexo, idade, raça, utilização anterior de inibidor interleucina- 6, arterite de células gigantes nova ou recidiva, dose de corticosteroides de avaliação inicial e arterite de células gigantes com ou sem polimialgia reumática) foram consistentes com os resultados na população global do estudo.

Uma proporção significativamente inferior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg e um desmame de corticosteroides de 26 semanas apresentaram pelo menos uma recidiva de arterite de células gigantes em comparação com os doentes tratados com placebo e um desmame de corticosteroides de 52 semanas até à semana 52. Além disso, o risco de recidiva no grupo de upadacitinib foi significativamente inferior em comparação com o grupo de placebo conforme avaliado pelo período de tempo até à primeira recidiva até à semana 52 (Tabela 13).

Tabela 13 Resposta clínica no SELECT-GCA (Período 1)

Grupo de PBO + desmame UPA 15 mg + desmame de Diferença no tratamento de 52 semanas corticosteroides de 26 semanas tratamento (95% de N=209 CI) corticosteroides N=112

Remissão 29,0% 46,4% 17,1%e sustentada na (6,3; 27,8) a Semana 52 Remissão 16,1% 37,1% 20,7%f sustentada (11,3; 30,2) completa na Semana 52b Remissão 19,6% 50,2% 30,3%f completa na (20,4; 40,2) c Semana 52 Remissão 36,1% 57,2% 20,8%f completa na (9,7; 31,9) Semana 24c Período de tempo 0,57e,g até primeira (0,399; 0,826) recidiva de GCA até à Semana 52d Doentes com 55,6% 34,3% 0,47e,h uma ou mais (0,29; 0,74) recidivas de GCA até à Semana 52d Abreviaturas: ESR = velocidade de sedimentação eritrocitária; GCA = arterite de células gigantes; hsCRP = proteína C reativa de sensibilidade elevada; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a Remissão sustentada é definida como tendo alcançado tanto a ausência de sinais e sintomas de GCA desde a Semana 12 até à Semana 52 como a adesão ao regime de desmame dos corticosteroides definida por protocolo b Remissão sustentada completa é definida como tendo alcançado a ausência de sinais e sintomas de GCA desde a Semana 12 até à Semana 52, normalização de ESR (para ≤ 30 mm/h; se ESR > 30 mm/h e a elevação não for atribuível a GCA, este critério continua a poder ser cumprido) desde a Semana 12 até à Semana 52, normalização de hsCRP para < 1 mg/dl sem elevação para ≥ 1 mg/dl (em 2 consultas consecutivas) desde a Semana 12 até à Semana 52 e adesão ao regime de desmame dos corticosteroides definida por protocolo c Remissão completa é definida como tendo alcançado a ausência de sinais e sintomas de GCA, normalização de ESR (para ≤ 30 mm/h; se ESR > 30 mm/h e a elevação não for atribuível a GCA, este critério continua a poder ser cumprido), normalização de hsCRP para < 1 mg/dl e adesão ao regime de desmame dos corticosteroides definida por protocolo d Recidiva de GCA é definido como um acontecimento que representa a recorrência de sinais e sintomas de GCA ou uma medição ESR > 30 mm/h (atribuíveis a GCA) e que exige um aumento da dose de corticosteroides, e é apenas considerado após todos os 3 seguintes critérios serem cumpridos: ausência de recorrência de sinais e sintomas de GCA, normalização de ESR e nenhum aumento da dose de corticosteroides. Os indivíduos que não têm uma avaliação que cumpre todos os 3 critérios são considerados como tendo uma recidiva de GCA na avaliação inicial. O período de tempo até à primeira recidiva de GCA é calculado a partir da altura em que todos os três critérios acima são cumpridos. Os indivíduos que cumprem todos os 3 critérios acima, mas nunca apresentam uma recidiva de GCA são censurados na última avaliação e p≤0,01 f p≤0,001 g Proporção de risco h Proporção de probabilidades

Dose de corticosteroides cumulativa

Entre os doentes que completaram as 52 semanas de acompanhamento, a exposição cumulativa a corticosteroides na semana 52 foi significativamente inferior em doentes tratados com upadacitinib 15 mg e um desmame decorticosteroides de 26 semanas em comparação com o placebo e um desmame de 52 semanas de corticosteroides (mediana de 1615 mg versus 2882 mg, respetivamente). A comparação da dose de corticosteroides cumulativa entre o grupo de upadacitinib e o grupo de placebo é afetada pelos diferentes regimes pré-especificados para desmame de esteroides no grupo de upadacitinib e no grupo de placebo.

Resultados relacionados com a saúde

A fadiga foi avaliada utilizando a pontuação FACIT-Fatigue. Os doentes tratados com upadacitinib 15 mg e um desmame de 26 semanas de corticosteroides apresentaram uma melhoria significativamente superior relativamente à avaliação inicial em comparação com placebo e um desmame de 52 semanas de corticosteroides na pontuação FACIT-Fatigue na semana 52 (4,0; 95% CI: 1,33; 6,76).

A qualidade de vida relacionada com a saúde foi avaliada utilizando o SF-36. Os pacientes a receber upadacitinib 15 mg e um desmame de corticosteroides de 26 semanas apresentaram uma melhoria significativamente superior relativamente à avaliação inicial em comparação com placebo e um desmame de 52 semanas de corticosteroides na pontuação do Resumo do Componente Físico na semana 52 (3,75, 95% CI: 1,39; 6,11).

Manutenção da resposta

Um total de 223 doentes entrou no período de extensão em ocultação (Período 2) do estudo SELECT- GCA. Os doentes originalmente aleatorizados para upadacitinib 15 mg no Período 1, e que alcançaram uma remissão sustentada (definida pela ausência de sinais e sintomas de arterite de células gigantes e por estarem sem corticosteroides) durante, pelo menos, 24 semanas antes da semana 52, foram novamente aleatorizados para continuar com upadacitinib 15 mg (N = 68) ou placebo (N = 35).

Entre os doentes que alcançaram remissão sustentada na semana 52, 71,7% dos doentes novamente aleatorizados para continuar o tratamento com upadacitinib 15 mg mantiveram a remissão sem corticosteroides até à semana 104, em comparação com 31,4% dos doentes novamente aleatorizados para placebo.

De entre os doentes que foram novamente aleatorizados para placebo, 59,5% sofreram uma recidiva de arterite de células gigantes, em comparação com 7,4% dos doentes novamente aleatorizados para continuar com upadacitinib 15 mg. O tempo mediano até ao surto foi de 113 dias para os doentes novamente aleatorizados para placebo e foi superior a 365 dias (mediana não alcançada) para os doentes novamente aleatorizados para upadacitinib 15 mg.

Dermatite atópica

A eficácia e segurança de upadacitinib 15 mg e 30 mg, uma vez por dia, foram avaliada em três estudos de Fase 3 multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 e AD UP), num total de 2.782 doentes (idade igual ou superior a 12 anos). Upadacitinib foi avaliado em 542 doentes adolescentes (344 na análise primária) e 2.240 doentes adultos com dermatite atópica (AD) moderada a grave inadequadamente controlada por medicamento(s) tópico(s). Na avaliação inicial, os doentes tinham de ter todos os seguintes critérios: uma pontuação da Avaliação Global do Investigador (vIGA-AD) ≥ 3 na avaliação global da AD (eritema, induração/formação de pápulas e exsudação/formação de crostas) numa escala crescente de gravidade de 0 a 4, uma pontuação do Índice de Gravidade e Área do Eczema (EASI) ≥ 16 (pontuação composta que avalia a

extensão e gravidade do eritema, edema/pápulas, escoriações e liquenificação em 4 zonas diferentes do corpo), um envolvimento mínimo da área de superfície corporal (BSA) ≥ 10%, e uma pontuação média semanal de Pior Prurido ≥ 4 na Escala de Classificação Numérica (NRS).

Em todos os três estudos, os doentes receberam upadacitinib, uma vez por dia, em doses de 15 mg, 30 mg, ou placebo correspondente durante 16 semanas. No estudo AD UP, os doentes também receberam corticosteroides tópicos (TCS) concomitantes. Após a conclusão do período em dupla ocultação, os doentes originalmente aleatorizados para upadacitinib deveriam continuar a receber a mesma dose até à semana 260. Os doentes do grupo placebo foram re-aleatorizados numa proporção de 1:1 para receberem upadacitinib 15 mg ou 30 mg até à semana 260.

Características na avaliação inicial

Nos estudos em monoterapia (MEASURE UP 1 e 2), 50,0% dos doentes tinham uma pontuação vIGA-AD na avaliação inicial de 3 (moderada) e 50,0% dos doentes tinham uma vIGA-AD na avaliação inicial de 4 (grave). A pontuação EASI média na avaliação inicial era de 29,3 e a pontuação média semanal na avaliação inicial na NRS de Pior Prurido era de 7,3. No estudo com TCS concomitantes (AD UP), 47,1% dos doentes tinham uma pontuação vIGA-AD na avaliação inicial de 3 (moderada) e 52,9% dos doentes tinham uma vIGA-AD na avaliação inicial de 4 (grave). A pontuação EASI média na avaliação inicial era de 29,7 e a pontuação média semanal na avaliação inicial na NRS de Pior Prurido era de 7,2.

Resposta clínica

Estudos em monoterapia (MEASURE UP 1 E MEASURE UP 2) e com TCS Concomitantes (AD UP)

Uma proporção significativamente maior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg ou 30 mg alcançou vIGA-AD 0 ou 1, EASI 75, ou uma melhoria ≥ 4 pontos na NRS de Pior Prurido em comparação com placebo à semana 16. Foram também alcançadas melhorias rápidas nas lesões cutâneas e prurido (ver Tabela 14).

A Figura 1 mostra, respetivamente, a proporção de doentes que alcançaram uma resposta EASI 75 e a alteração percentual média em relação à avaliação inicial na NRS de Pior Prurido, até à semana 16 para o MEASURE UP 1 e 2.

Tabela 14 Resultados de eficácia de upadacitinib

Estudo MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP Grupo de PBO UPA UPA PBO UPA UPA PBO + UPA UPA tratamento 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg TCS 15 mg 30 mg + + TCS TCS Número de indivíduos 281 281 285 278 276 282 304 300 297 aleatorizados

Objetivos à semana 16, % de respondedores (IC 95%) vIGA-AD 8 48d 62d 5 39d 52d 11 40d 59d a,b 0/1 (5,12) (42,54) (56,68) (2,7) (33,45) (46,58) (7,14) (34,45) (53,64) (coprimário) EASI 75a 16 70d 80d 13 60d 73d 26 65d 77d (coprimário) (12,21) (64,75) (75,84) (9,17) (54,66) (68,78) (21,31) (59,70) (72,82)

EASI 90a 8 53d 66d 5 42d 58d 13 43d 63d (5,11) (47,59) (60,71) (3,8) (37,48) (53,64) (9,17) (37,48) (58,69)

EASI 100a 2 17d 27d 1 14d 19d 1 12e 23d (0,3) (12,21) (22,32) (0,2) (10,18) (14,23) (0,3) (8,16) (18,27) Estudo MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP

NRS de Pior 12 52d 60d 9 42d 60d 15 52d 64d c Prurido (8,16) (46,58) (54,66) (6,13) (36,48) (54,65) (11,19) (46,58) (58,69) (melhoria ≥ 4 pontos) Objetivos de início precoce, % de respondedores (IC 95%)+ EASI 75a 4 38d 47d 4 33d 44d 7 31d 44d (semana 2) (1,6) (32,44) (42,53) (1,6) (27,39) (38,50) (4,10) (26,36) (38,50) NRS de Pior 0 15d 20d 1 7d 16d 3 12d 19d Prurido (0,1) (11,19) (15,24) (0,2) (4,11) (11,20) (1,5) (8,16) (15,24) (melhoria ≥ 4 pontos na semana 1)c,f Abreviaturas: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo Os doentes com medicação de resgate ou com dados em falta foram contabilizados como não respondedores. O número e a percentagem de doentes que foram imputados como não respondedores para EASI 75 e vIGA-AD 0/1 na Semana 16 devido à utilização de terapêutica de resgate nos grupos de placebo, upadacitinib 15 mg e upadacitinib 30 mg, respetivamente, foram 132 (47,0%), 31 (11,0%), 16 (5,6%) em MEASURE UP 1, 119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) em MEASURE UP 2 e 78 (25,7%) , 15 (5,0%), 14 (4,7%) em AD UP. a Com base no número de indivíduos aleatorizados b O respondedor foi definido como um doente com vIGA-AD 0 ou 1 (pele “limpa” ou “quase limpa”) com uma redução ≥ 2 pontos numa escala ordinal de 0-4 c Resultados apresentados no subgrupo de doentes elegíveis para avaliação (doentes com NRS de Pior Prurido ≥ 4 na avaliação inicial) d Estatisticamente significativo vs. placebo com p < 0,001 e p < 0,001 vs. placebo, sem controlo da multiplicidade f Foram observadas melhorias estatisticamente significativas vs. placebo logo 1 dia após o início de tratamento com upadacitinib 30 mg e 2 dias após o início de tratamento com upadacitinib 15 mg nos MEASURE UP 1 e 2

Figura 1 Proporção de doentes que alcançaram uma resposta EASI 75 e a alteração percentual média em relação à avaliação inicial na NRS de Pior Prurido no MEASURE UP 1 e MEASURE UP 2

Proporção de doentes que alcançaram uma resposta Alteração percentual média em relação à EASI 75 avaliação inicial na NRS de Pior Prurido Taxa de Resposta (%) e Intervalo de Confiança

Inicial (%) e Intervalo de Confiança de 95 % Alteração Percentual em relação à Avaliação de 95 %

Semanas Semanas Placebo Placebo RINVOQ 15 mg uma vez por dia RINVOQ 15 mg uma vez por dia RINVOQ 30 mg uma vez por dia RINVOQ 30 mg uma vez por dia

*: p < 0,001 vs. placebo, sem controlo da multiplicidade **: estatisticamente significativo vs. placebo com p < 0,001

Os efeitos do tratamento nos subgrupos (peso, idade, sexo, raça e tratamento sistémico prévio com imunossupressores) foram consistentes com os resultados na população global do estudo.

Os resultados à semana 16 continuaram a ser mantidos até à semana 260 em doentes tratados com upadacitinib 15 mg ou 30 mg.

Qualidade de vida/resultados reportados pelo doente

Tabela 15 Resultados de upadacitinib reportados pelo doente à semana 16

Estudo MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 Grupo de tratamento PBO UPA UPA PBO UPA UPA 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg Número de indivíduos 281 281 285 278 276 282 aleatorizados % respondedores (IC 95%) ADerm-SS Dor Cutânea 15 54e 63e 13 49e 65e (melhoria ≥ 4 pontos)a (10,20) (47,60) (57,69) (9,18) (43,56) (59,71)

ADerm-IS Sono 13 55e 66e 12 50e 62e (melhoria ≥ 12 pontos)a,b (9,18) (48,62) (60,72) (8,17) (44,57) (56,69) DLQI 0/1c 4 30e 41e 5 24e 38e (2,7) (25,36) (35,47) (2,7) (19,29) (32,44) HADS de Ansiedade < 8 e 14 46e 49e 11 46e 56e HADS de Depressão < 8d (8,20) (37,54) (41,57) (6,17) (38,54) (48,64)

Abreviaturas: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo; DLQI = Dermatology Life Quality Index; HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale Os doentes com medicação de resgate ou com dados em falta foram contabilizados como não respondedores. Os valores-limite especificados correspondem à diferença mínima clinicamente importante (MCID) e foram utilizados para determinar a resposta. a Resultados apresentados no subgrupo de doentes elegíveis para avaliação (doentes com pontuação de avaliação > MCID na avaliação inicial). b ADerm-IS Sono avalia a dificuldade em adormecer, o impacto no sono e o acordar à noite devido a AD. c Resultados apresentados no subgrupo de doentes elegíveis para avaliação (doentes com DLQI > 1 na avaliação inicial). d Resultados apresentados no subgrupo de doentes elegíveis para avaliação (doentes com HADS de Ansiedade ≥ 8 ou HADS de Depressão ≥ 8 na avaliação inicial) e Estatisticamente significativo vs. placebo com p < 0,001

Alopecia areata

A eficácia e a segurança do upadacitinib 15 mg e 30 mg, uma vez por dia, foram avaliadas em dois estudos de fase 3 idênticos, aleatorizados, em dupla ocultação e multicêntricos, AA-1 (UP-AA-1) e AA-2 (UP-AA-2), num total de 1399 doentes com idades compreendidas entre os 12 e os 64 anos (1281 adultos e 118 adolescentes) com, pelo menos, 50% de perda de cabelo no couro cabeludo (alopecia areata grave), avaliada pela ferramenta de avaliação Severity of Alopecia Tool (SALT),

incluindo doentes com alopecia total e alopecia universal. Não foram permitidas terapias concomitantes para o tratamento da alopecia areata.

Em ambos os estudos, os doentes receberam upadacitinib em doses diárias de 15 mg ou 30 mg ou placebo correspondente, durante 24 semanas. Os doentes inicialmente aleatorizados para 15 mg ou 30 mg mantiveram a mesma dose até à semana 52. Os doentes inicialmente aleatorizados para placebo que não obtiveram resposta clínica (SALT ≤ 20) na semana 24, foram novamente aleatorizados para upadacitinib 15 mg ou 30 mg; os que atingiram uma pontuação SALT ≤ 20 nessa mesma semana, continuaram em placebo até à semana 52. Na semana 40, os doentes que não apresentaram uma melhoria de, pelo menos, 30% na pontuação SALT, foram transferidos para tratamento aberto com upadacitinib 30 mg. No final destes ensaios com a duração de 52 semanas, os doentes puderam continuar num estudo de extensão a longo prazo, no qual a otimização da dose foi avaliada até às 160 semanas.

O objetivo primário dos estudos foi a obtenção de, pelo menos, 80% de cobertura capilar do couro cabeludo (pontuação SALT ≤ 20) na semana 24.

Os principais objetivos secundários, controlados por multiplicidade, incluíram a obtenção de, pelo menos, 90% de cobertura capilar do couro cabeludo (pontuação SALT ≤ 10), a obtenção de recrescimento capilar completo do couro cabeludo (pontuação SALT de 0), melhoria significativa nas medidas de perda de sobrancelhas e pestanas, bem como nos domínios de emoções e funcionamento da escala Skindex-16 AA na semana 24.

Características na avaliação inicial

Em ambos os estudos, a idade média dos doentes foi de 36 anos, 59% eram do sexo feminino, 62% eram caucasianos, 30% asiáticos e 6% negros. A pontuação média da avaliação inicial SALT foi de 84 (correspondendo a 84% de perda de cabelo no couro cabeludo) e 51% dos doentes apresentavam, pelo menos, 95% de perda de cabelo no couro cabeludo. Na avaliação inicial, 66% dos doentes apresentavam lacunas significativas, distribuição irregular ou perda completa de sobrancelhas e, de forma semelhante, 55% apresentavam lacunas significativas, espaçamento irregular ou perda completa de pestanas, conforme avaliado pelas medidas de resultados reportadas pelo clínico (ClinRO) para pontuações de sobrancelhas e pestanas de 2 ou 3. A duração média da alopecia areata (AA) desde o diagnóstico e a duração média do episódio atual de perda de cabelo foram de 10 e 3 anos, respetivamente. Os doentes elegíveis não apresentavam recrescimento espontâneo do cabelo do couro cabeludo nos últimos 6 meses e tinham um episódio atual de alopecia areata com duração inferior a 8 anos. Cerca de 84% dos doentes tinham sido previamente tratados, pelo menos uma vez, para a alopecia areata antes de entrarem nos estudos, sendo que 64% tinham recebido pelo menos um tratamento sistémico.

Resposta clínica

Nos estudos AA-1 e AA-2, uma proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg ou 30 mg atingiu uma pontuação SALT ≤ 20, em comparação com placebo, na semana 24. Os resultados dos objetivos primários e dos principais objetivos secundários, controlados por multiplicidade, encontram-se apresentados nas Tabelas 16 e 17. Foram observadas diferenças estatisticamente significativas na pontuação SALT ≤ 20 logo a partir da semana 8 com upadacitinib 15 mg e 30 mg, em comparação com placebo (Figura 2).

Foram observadas melhorias no recrescimento das sobrancelhas, pestanas e barba (Tabela 16) na semana 24, em doentes com perda significativa de pelo facial na avaliação inicial.

Tabela 16. Resultados de eficácia dos estudos com upadacitinib

Estudo AA-1 AA-2 PBO UPA UPA PBO UPA UPA

Estudo AA-1 AA-2 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg N=135 N=270 N=271 N=145 N=289 N=289 Objetivos na semana 24 Pontuação SALT ≤ 20 1% 45%d 55%d 3% 45%d 54%d

Pontuação SALT ≤ 10 1% 35%d 46%d 1% 36%d 47%d

Pontuação SALT de 0 0 14%d 20%d 1% 13%d 22%d

Pontuação ClinRO de 1% 41%d 62%d 3% 42%d 59%d perda de sobrancelhas N=87 N=170 N=178 N=93 N=192 N=197 de 0 ou 1a Pontuação ClinRO de 6% 44%d 59%d 4% 43%d 61%d perda de pestanas de 0 N=72 N=151 N=145 N=82 N=166 N=158 ou 1b ClinRO para perda de 0 27%f 42%f 2% 37%f 42%f barba (I-ALFA)c N=34 N=67 N=73 N=44 N=76 N=72 Objetivo na semana 8 Pontuação SALT ≤ 20 1% 7%e 11%d 2% 9%e 12%d a A avaliação ClinRO da perda de sobrancelhas utiliza uma escala de resposta de 4 pontos, variando de 0 a 3, em que 0 = as sobrancelhas apresentam cobertura completa e sem áreas de perda; 1 = existem pequenas falhas nas sobrancelhas, com distribuição uniforme; 2 = existem lacunas significativas nas sobrancelhas ou a distribuição não é uniforme; 3 = ausência de sobrancelhas visíveis. O objetivo avaliou a proporção de doentes que atingiram uma pontuação de 0 ou 1, com uma melhoria ≥ 2 pontos em relação à avaliação inicial, entre os doentes com pontuação inicial ≥ 2 b A avaliação ClinRO da perda de pestanas utiliza uma escala de resposta de 4 pontos, variando de 0 a 3, em que 0 = as pestanas formam uma linha contínua ao longo das pálpebras em ambos os olhos; 1 = existem pequenas falhas e as pestanas encontram-se uniformemente distribuídas ao longo das pálpebras em ambos os olhos; 2 = existem lacunas significativas ao longo das pálpebras ou as pestanas não estão uniformemente distribuídas; 3 = ausência de pestanas visíveis. O objetivo avaliou a proporção de doentes que atingiram uma pontuação de 0 ou 1, com uma melhoria ≥ 2 pontos em relação à avaliação inicial, entre os doentes com pontuação inicial ≥ 2 c A avaliação ClinRO da perda de barba (I-ALFA) utiliza uma escala de 4 pontos, variando de 0 a 3, em que 0 = ausência de crescimento de pelo; 1 = maioritariamente áreas de perda de pelo, com algumas áreas de crescimento; 2 = maioritariamente crescimento de pelo normal, com algumas áreas de perda; 3 = crescimento de pelo normal. Avaliou-se a proporção de doentes que atingiram um grau de 2 ou 3, com uma melhoria ≥ 2 pontos em relação à avaliação inicial, entre os doentes com grau inicial < 2. d p < 0,001 controlado por multiplicidade na comparação entre upadacitinib e placebo e p < 0,01 controlado por multiplicidade na comparação entre upadacitinib e placebo f p < 0,001 nominal na comparação entre upadacitinib e placebo

Figura 2. Resposta SALT ≤ 20 até à semana 24

AA-1 AA-2 Taxa de resposta (%) e intervalo de

Taxa de resposta (%) e intervalo de confiança de 95%

confiança de 95% Semanas Semanas Placebo Placebo RINVOQ 15 mg QD RINVOQ 15 mg QD RINVOQ 30 mg QD RINVOQ 30 mg QD **estatisticamente significativo versus placebo com p ≤ 0,01 ***estatisticamente significativo versus placebo com p ≤ 0,001

Os efeitos do tratamento nos subgrupos (sexo, peso, raça, região geográfica, duração do episódio atual, gravidade da doença e tratamento farmacológico prévio) em ambos os estudos foram consistentes com os resultados observados na população global dos estudos. Os efeitos do tratamento na semana 24 em adolescentes com idades compreendidas entre os 12 e menos de 18 anos foram consistentes com os resultados observados na população global dos estudos.

Os resultados observados na semana 24 foram mantidos ou melhorados nos doentes que continuaram o tratamento com upadacitinib 15 mg ou 30 mg após a semana 24.

Tabela 17. Resultados dos resultados reportados pelos doentes nos estudos com upadacitinib na semana 24

Estudo AA-1 AA-2 PBO UPA UPA PBO UPA UPA N=135 15 mg 30 mg N=145 15 mg 30 mg N=270 N=271 N=289 N=289 VRB nas pontuações do domínio das -15 -30c -36c -10 -31c -34c Emoções do Skindex-16 AAb VRB nas pontuações do domínio do -9 -22c -25c -7 -23c -23c Funcionamento do Skindex-16 AAb Os valores de limiar especificados correspondem a alterações clinicamente relevantes e foram utilizados para determinar aw resposta. VRB = variação relativamente à avaliação inicial (baseline) a O Skindex-16 para AA mede o impacto da alopecia areata na qualidade de vida relacionada com a saúde dos doentes, incluindo 3 domínios: Emoções, Sintomas e Funcionamento. As pontuações totais variam de 0 a 100, sendo que valores mais elevados indicam uma pior qualidade de vida relacionada com a saúde. c p < 0,001 controlado por multiplicidade na comparação entre upadacitinib e placebo

Vitiligo

A eficácia e a segurança do upadacitinib 15 mg, uma vez por dia, foram avaliadas em dois estudos de Fase 3 multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo (VITI-UP-1 e VITI-UP-2), num total de 614 doentes com idade igual ou superior a 12 anos (561 adultos e 53 adolescentes) com vitiligo, com Índice de Avaliação da Área de Vitiligo Facial (F-VASI) basal ≥ 0,5 e Índice Total de Avaliação da Área de Vitiligo basal (T-VASI) ≥ 5.

Em ambos os estudos, a extensão da doença na avaliação inicial variou entre um F-VASI de 0,5 a 3 e um T-VASI de 5 a 57,5. A idade média foi de 44,5 anos (8,6% dos doentes tinham entre 12 e 17 anos e 9,0% tinham 65 anos ou mais), 50,0% dos doentes eram do sexo feminino, 79,1% eram brancos, 3,8% eram negros e 16,0% eram asiáticos. Os fototipos de pele de Fitzpatrick incluídos foram: I (2,9%), II (25,9%), III (39,3%), IV (24,6%), V (5,9%) ou VI (1,5%). Foi observado vitiligo em progressão ativa (definido como presença de lesões novas ou em expansão nos 6 meses anteriores à avaliação inicial ou a presença de, pelo menos, 1 lesão com despigmentação em padrão de confete, padrão tricrómico e/ou fenómeno de Koebner tipo 2B) em 62,2% dos doentes. O tempo médio desde o diagnóstico de vitiligo foi de 16,2 anos antes da inclusão dos doentes nos ensaios.

Em ambos os estudos, os doentes receberam upadacitinib 15 mg uma vez por dia ou placebo. Ambos os estudos incluíram um período de tratamento de 48 semanas controlado por placebo e em dupla ocultação (Período A) e um período de extensão aberto de 112 semanas (Período B).

Resposta clínica

Os objetivos co-primários consistiram na obtenção de ≥ 75% de repigmentação do vitiligo facial (F- VASI 75) e ≥ 50% de repigmentação do vitiligo corporal total (T-VASI 50) em relação à avaliação inicial na semana 48. Os principais objetivos secundários controlados para multiplicidade avaliaram diferentes limiares de repigmentação com base no T-VASI e no F-VASI, bem como a estabilização da extensão da doença, definida como ausência de aumento do T-VASI em relação à avaliação inicial nas semanas 8 e 12, em doentes com vitiligo em progressão ativa no início do estudo.

Nos estudos VITI-UP-1 e VITI-UP-2, uma proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg atingiu F-VASI 75 e T-VASI 50 em comparação com placebo na semana 48 (Tabela 18). Nos VITI-UP-1 e VITI-UP-2, foram observadas diferenças estatisticamente significativas em relação ao placebo logo na semana 24 quanto ao atingimento de F-VASI 75 (Figura 3).

Uma proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg atingiu repigmentação facial completa ou quase completa, avaliada pelo F-VASI 90, em comparação com placebo na semana 48 (Tabela 18).

Nos estudos VITI-UP-1 e VITI-UP-2, os efeitos do tratamento nos subgrupos (idade, peso, género, raça, fototipo de pele de Fitzpatrick, extensão da doença no início do estudo, atividade da doença no início do estudo, duração da doença e terapêutica prévia) foram, de um modo geral, consistentes com os resultados globais. Os efeitos do tratamento na semana 48 em adolescentes com idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos foram consistentes com os resultados observados na população global dos estudos.

Em doentes com doença em progressão ativa no início do estudo, a estabilização da doença foi avaliada com base no T-VASI. Nos estudos VITI-UP-1 e VITI-UP-2, uma proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg, em comparação com placebo, não apresentou aumento da extensão da doença, com base na ausência de aumento do T-VASI em relação ao início do estudo nas semanas 8 e 12 (Tabela 18).

Resultados reportados pelos doentes

Uma proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg alcançou uma melhoria significativa no questionário de Impressão Global de Mudança pelo Doente para o Vitiligo (PaGIC-V, "muito melhor") e na Escala de Visibilidade do Vitiligo (VNS, "muito menos visível" ou "já não é visível").

Tabela 18 Resultados de eficácia em doentes com vitiligo não segmentar (VITI-UP-1 e VITI-UP-2)

VITI-UP-1 VITI-UP-2 Grupo de tratamento PBO UPA Diferença PBO UPA Diferença N=102 15 mg no N=101 15 mg no N=206 tratamento N=205 tratamento (IC 95%) (IC 95%) Objetivos co-primários (semana 48) F-VASI 75 6% 25%e 19% 7% 23%e 17% (12, 26) (9, 24) T-VASI 50 6% 19%e 13% 6% 21%e 15% (6, 20) (7, 22) Objetivos na semana 48 F-VASI 50 13% 48%e 34% 13% 43%e 30% (25, 43) (21, 39) F-VASI 90 2% 16% e 13% 3% 12%f 9% (8, 18) (4, 15) Alteração percentual -9,1 -28,6 -19,4 -12,5 -33,0 -20,4 relativamente ao início do estudo (4,67) (4,03)e (-27,6, - (4,23) (3,20)e (-28.7, - no T-VASI, LSM (SE) 11,2) 12.1) e e Pontuação de 1 no questionário 6% 20% 13% 1% 17% 15% de Impressão Global de Mudança (6, 19) (10, 21) pelo Médico para oVitiligo (PhGIC-V)a Objetivos de aparecimento precoce F-VASI 75 na semana 24 2% 15%e 13% 1% 11%e 11% (8, 18) (6, 15) Alteração percentual -13,0 -42,4 -29,4 -1,7 -27,9 -26,2 relativamente ao início do estudo (5,09) (4,42)e (-38,1, - (4,46) (3,48)e (-34,4, - no F-VASI, na semana 24, LSM 20,8) 18,0) (SE) Obtenção de ausência de aumento N=63 N=141 16% N=59 N=119 15% do T-VASI relativamente ao 60% 76%g (2, 30) 61% 76%g (1, 29) início do estudo nas semanas 8 e 12b Resultados reportados pelos doentes na semana 48 Pontuação de 1 no PaGIC-Vc 4% 16%e 11% 1% 18%e 17% (5, 17) (11, 22) Pontuação de 4 ou 5 na VNSd 2% 13%e 11% 1% 15%e 14% (5, 16) (9, 19) F-VASI 50/75/90 corresponde a ≥ 50%, ≥ 75% ou ≥ 90% de repigmentação do vitiligo facial relativamente à avaliação inicial. T-VASI 50 corresponde a ≥ 50% de repigmentação do vitiligo corporal total relativamente à avaliação inicial. LSM = média dos mínimos quadrados; SE = erro padrão a O PhGIC-V é um questionário de um único ponto em que o investigador avalia a alteração global do doente em relação ao vitiligo, comparando a gravidade atual do vitiligo com a gravidade desde o início do tratamento em estudo. As respostas variam de 1 = "muito melhor" a 5 = "muito pior". b Entre os doentes com vitiligo em progressão ativa no início do estudo

c O PaGIC-V é um questionário de um único item para os doentes avaliarem a alteração global do seu vitiligo, comparando a gravidade atual do vitiligo com a gravidade desde o início do tratamento em estudo. As respostas variam de 1 = "muito melhor" a 5 = "muito pior". d A VNS é um questionário de um único item que avalia a visibilidade das lesões de vitiligo na perspetiva do doente após o tratamento. O item é avaliado numa escala de 5 pontos: 1 = mais visível; 2 = tão visível como antes; 3 = ligeiramente menos visível; 4 = muito menos visível; e 5 = deixou de ser visível. Uma pontuação de 4 ou 5 representa o sucesso do tratamento. e p < 0,001 controlado para multiplicidade na comparação entre upadacitinib e placebo f p < 0,01 controlado para multiplicidade na comparação entre upadacitinib e placebo g p < 0,05 controlado para multiplicidade na comparação entre upadacitinib e placebo

A Figura 3 apresenta a proporção de doentes que atingiram F-VASI 75 e T-VASI 50 até à semana 48.

Figura 3 Proporção de doentes que atingiram F-VASI 75 e T-VASI 50 até à semana 48 nos estudos VITI-UP-1 e VITI-UP-2 combinados

F-VASI 75 T-VASI 50 Taxa de resposta (%)

Taxa de resposta (%)

Semanas Semanas Placebo RINVOQ 15 mg QD + p ≤ 0,05 vs. placebo ++ p ≤ 0,01 vs. placebo +++ p ≤ 0,001 vs. placebo ***estatisticamente significativo versus placebo com p ≤ 0,001

A Figura 4 apresenta a variação percentual em relação ao início do estudo no F-VASI e no T-VASI até à semana 48.

Figura 4 Variação percentual em relação ao início do estudo no F-VASI e no T-VASI até à semana 48 nos estudos VITI-UP-1 e VITI-UP-2 combinados

Alteração percentual relativamente ao início do Alteração percentual relativamente ao início do estudo no F-VASI estudo no T-VASI Alteração percentual relativamente

Alteração percentual relativamente ao início do estudo (%)

ao início do estudo (%) Semanas Semanas Placebo RINVOQ 15 mg QD ++ p ≤ 0,01 vs. placebo +++ p ≤ 0,001 vs. placebo ***estatisticamente significativo versus placebo com p ≤ 0,001

Colite ulcerosa

A eficácia e segurança de upadacitinib foi avaliada em três estudos de Fase 3 multicêntricos, em dupla ocultação, controlados por placebo: dois estudos replicados de indução, UC-1 (U‑ACHIEVE Indução) e UC-2 (U‑ACCOMPLISH) e um estudo de manutenção UC-3 (U‑ACHIEVE Manutenção). Além disso, a segurança e eficácia de upadacitinib foram avaliadas num estudo de extensão a longo prazo, UC-4 (U-ACTIVATE).

A atividade da doença baseou-se na escala de Mayo adaptada (aMS, sistema de classificação Mayo excluindo a escala PGA - Physician´s Global Assessment), que varia entre 0 e 9 e tem três subclassificações, cada uma das quais pontuadas de 0 (normal) a 3 (maior gravidade): subclassificação de frequência de evacuações (SFS), subclassificação de hemorragia retal (RBS) e uma subclassificação endoscópica (ES) analisada a nível central.

Estudos de indução (UC‑1 e UC‑2)

No UC-1 e UC-2, foram aleatorizados 988 doentes (473 e 515 doentes, respetivamente) nos grupos upadacitinib 45 mg, uma vez por dia, ou placebo ao longo de 8 semanas com uma taxa de alocação ao tratamento de 2:1 e incluídos na análise de eficácia. Todos os doentes incluídos tinham colite ulcerosa ativa moderada a grave definida como um aMS de 5 a 9 com uma ES de 2 ou 3 e tinham demonstrado falência a tratamento prévio, incluindo uma resposta inadequada, perda de resposta, ou intolerância ao tratamento convencional e/ou biológico prévio. A falência a tratamento prévio com pelo menos uma terapêutica biológica (falência prévia a biológicos) foi observada em 52% (246/473) e 51% (262/515) dos doentes, respetivamente. A falência a tratamento prévio com a terapêutica convencional não biológica (sem falência prévia a biológicos) foi observada em 48% (227/473) e 49% (253/515) dos doentes, respetivamente.

No início, no UC-1 e UC-2, 39% e 37% dos doentes receberam corticosteroides, 1,1% e 0,6% dos doentes receberam metotrexato e 68% e 69% dos doentes receberam aminosalicilatos. Não foi permitida a utilização concomitante de tiopurina durante os estudos. A atividade da doença era moderada (aMS ≥ 5, ≤ 7) em 61% e 60% dos doentes e grave (aMS > 7) em 39% e 40% dos doentes.

O objetivo primário foi a remissão clínica de acordo com a aMS à semana 8. A Tabela 19 apresenta os objetivos primário e secundários principais, incluindo a resposta clínica, a cicatrização da mucosa, a cicatrização histológica-endoscópica da mucosa e a cicatrização profunda da mucosa.

Tabela 19 Proporção de doentes que alcançou os objetivos de eficácia primário e secundários principais à semana 8 nos estudos de indução UC-1 e UC-2

UC-1 UC-2 (U-ACHIEVE) (U-ACCOMPLISH) Objetivo UPA Diferença no UPA Diferença no PBO 45 mg tratamento PBO 45 mg tratamento N=154 N=319 (IC 95%) N=174 N=341 (IC 95%) Remissão clínicaa 4,8% 26,1% 21,6%* 4,1% 33,5% 29,0%* (15,8, 27,4) (23,2, 34,7) Falência prévia a 0,4% 17,9% 17,5% 2,4% 29,6% 27,1% biológico+ Sem falência prévia a 9,2% 35,2% 26,0% 5,9% 37,5% 31,6% biológico+ Resposta clínicab 27,3% 72,6% 46.3%* 25,4% 74,5% 49.4%* (38,4, 54,2) (41,7, 57.1) Falência prévia a 12,8% 64,4% 51,6% 19,3% 69,4% 50,1% biológico+ Sem falência prévia a 42,1% 81,8% 39,7% 31,8% 79,8% 48,0% biológico+ Cicatrização da mucosac 7,4% 36,3% 29,3%* 8,3% 44,0% 35,1%* (22,6, 35,9) (28,6, 41,6) Falência prévia a 1,7% 27,0% 25,3% 4,8% 37,1% 32,3% biológico+ Sem falência prévia a 13,2% 46,8% 33,6% 12,0% 51,2% 39,2% biológico+ Cicatrização histológica- 6,6% 30,1% 23,7%* 5,9% 36,7% 30,1%* endoscópica da mucosad (17,5, 30,0) (24,1, 36,2) Falência prévia a 1,4% 22,7% 21,3% 4,6% 30,7% 26,1% biológico+ Sem falência prévia a 11,8% 38,2% 26,4% 7,2% 42,9% 35,7% biológico+ Cicatrização profunda 1,3% 10,7% 9,7%* 1,7% 13,5% 11,3%* da mucosae (5,7, 13,7) (7,2, 15,3) Falência prévia a 0 6,5% 6,5% 1,1% 9,2% 8,1% + biológico Sem falência prévia a 2,6% 15,4% 12,8% 2,4% 17,9% 15,5% biológico + Abreviaturas: PBO = placebo; UPA = upadacitinib; aMS = Escala de Mayo adaptada, baseada no sistema de classificação Mayo (excluindo a escala PGA - Physician´s Global Assessment), que varia entre 0 a 9 e tem três subclassificações, cada uma das quais pontuadas de 0 (normal) a 3 (maior gravidade): subclassificação de frequência de evacuações (SFS), subclassificação de hemorragia retal (RBS) e subclassificação endoscópica (ES) analisada a nível central. + O número de doentes com "Falência prévia a biológico" no UC-1 e no UC-2 são 78 e 89 no grupo que recebeu placebo e 168 e 173 no grupo que recebeu upadacitinib 45 mg, respetivamente; o número de doentes "Sem falência prévia a biológico" no UC-1 e no UC-2 são 76 e 85 no grupo que recebeu placebo e 151 e 168 no grupo que recebeu upadacitinib 45 mg, respetivamente. * p < 0,001, diferença ajustada do tratamento (IC 95%) a De acordo com a aMS: SFS≤ 1 e não superior à avaliação inicial, RBS = 0, ES ≤ 1 sem friabilidade b De acordo com a aMS: diminuição ≥ 2 pontos e ≥ 30% face à avaliação inicial e uma diminuição no RBS ≥ 1 face à avaliação inicial ou um RBS absoluto ≤ 1. c ES ≤ 1 sem friabilidade

UC-1 UC-2 (U-ACHIEVE) (U-ACCOMPLISH) Objetivo UPA Diferença no UPA Diferença no PBO 45 mg tratamento PBO 45 mg tratamento N=154 N=319 (IC 95%) N=174 N=341 (IC 95%) d ES ≤ 1 sem friabilidade e escala Geboes ≤ 3,1 (indicando infiltração de neutrófilos em < 5% de criptas, sem destruição de criptas e sem erosões, ulcerações ou tecido de granulação). e ES = 0, escala Geboes < 2 (indicando inexistência de neutrófilos nas criptas ou lamina propria e sem aumento de eosinófilos, sem destruição de criptas e sem erosões, ulcerações ou tecido de granulação)

Atividade da doença e sintomas

A escala Mayo parcialmente adaptada (paMS) é composta por SFS e RBS. A resposta sintomática de acordo com a paMS é definida como uma diminuição ≥ 1 ponto e ≥ 30% face à avaliação inicial e uma diminuição no RBS ≥ 1 ou um RBS absoluto ≤ 1. Foi observada uma melhoria estatisticamente significativa em comparação com o placebo, de acordo com a paMS, logo na semana 2 (UC-1: 60,1% vs. 27,3% e UC-2: 63,3% vs. 25,9%).

Indução prolongada

Um total de 125 doentes no UC-1 e UC-2 que não alcançaram resposta clínica após 8 semanas de tratamento com upadacitinib 45 mg, uma vez por dia, foram incluídos num período de extensão da indução de 8 semanas em regime aberto. Após o tratamento adicional de 8 semanas (16 semanas no total) com upadacitinib 45 mg, uma vez por dia, 48,3% dos doentes alcançou resposta clínica de acordo com a aMS. Entre os doentes que responderam ao tratamento ao longo de 16 semanas com upadacitinib 45 mg, uma vez por dia, 35,7% e 66,7% dos doentes mantiveram a resposta clínica de acordo com a aMS e 19,0% e 33,3% dos doentes alcançaram a remissão clínica de acordo com a aMS à semana 52 com o tratamento com upadacitinib 15 mg e 30 mg, uma vez por dia, respetivamente.

Estudo de manutenção (UC‑3)

A análise de eficácia do UC-3 foi avaliada em 451 doentes que alcançaram resposta clínica de acordo com a aMS com 8 semanas de tratamento de indução com upadacitinib 45 mg, uma vez por dia. Os doentes foram aleatorizados para receber upadacitinib 15 mg, 30 mg ou placebo, uma vez por dia, ao longo de 52 semanas.

O objetivo primário foi a remissão clínica de acordo com a aMS à semana 52. A Tabela 20 apresenta os objetivos secundários principais, incluindo a manutenção da remissão clínica, remissão clínica sem corticosteroides, cicatrização da mucosa, cicatrização histológica-endoscópica da mucosa e cicatrização profunda da mucosa.

Tabela 20 Proporção de doentes que alcançou os objetivos de eficácia primário e secundários principais à semana 52 no estudo de manutenção UC‑3

Diferença no Diferença no UPA UPA PBO tratamento tratamento 15 mg 30 mg N=149 15 mg vs. PBO 30 mg vs. PBO N=148 N=154 (IC 95%) (IC 95%) Remissão clínicaa 12,1% 42,3% 51,7% 30,7%* 39,0%* (21,7, 39,8) (29,7, 48,2) Falência prévia a biológico+ 7,5% 40,5% 49,1% 33,0% 41,6% Sem falência prévia a biológico+ 17,6% 43,9% 54,0% 26,3% 36,3% N = 54 N = 47 N = 58 37,4%* 47,0%* Manutenção da remissão clínicab 22,2% 59,2% 69,7% (20,3, 54,6) (30,7, 63,3) N = 22 N = 17 N = 20 Falência prévia a biológico 62,8% 59,4% 13,6% 76,5% 73,0% N = 32 N = 30 N = 38 Sem falência prévia a biológico 21,3% 39,9% 28,1% 49,4% 68,0% Remissão clínica sem N = 54 N = 47 N = 58 35,4%* 45,1%* corticosteroidesc 22,2% 57,1% 68,0% (18,2, 52,7) (28,7, 61,6) Falência prévia a biológico N = 22 N = 17 N = 20 57,0% 59,4% 13,6% 70,6% 73,0% Sem falência prévia a biológico N = 32 N = 30 N = 38 21,3% 37,2% 28,1% 49,4% 65,4% Cicatrização da mucosad 14,5% 48,7% 61,6% 34,4%* 46,3%* (25,1, 43,7) (36,7, 55,8) Falência prévia a biológico + 7,8% 43,3% 56,1% 35,5% 48,3% Sem falência prévia a biológico + 22,5% 53,6% 66,6% 31,1% 44,1% Cicatrização histológica- 11,9% 35,0% 49,8% 23,8%* 37,3%* endoscópica da mucosae (14,8, 32,8) (27,8, 46,8) Falência prévia a biológico + 5,2% 32,9% 47,6% 27,7% 42,4% Sem falência prévia a biológico + 20,0% 36,9% 51,8% 16,9% 31,8% Cicatrização profunda da 4,7% 17,6% 19,0% 13,0%* 13,6%* mucosaf (6,0, 20,0) (6,6, 20,6) Falência prévia a biológico + 2,5% 17,2% 16,1% 14,7% 13,6% Sem falência prévia a biológico + 7,5% 18,0% 21,6% 10,6% 14,2% Abreviaturas: PBO = placebo; UPA = upadacitinib; aMS = Escala de Mayo adaptada, baseada no sistema de classificação Mayo (excluindo a escala PGA - Physician´s Global Assessment), que varia entre 0 a 9 e tem três subclassificações, cada uma das quais pontuadas de 0 (normal) a 3 (maior gravidade): subclassificação de frequência de evacuações (SFS), subclassificação de hemorragia retal (RBS) e subclassificação endoscópica (ES) analisada a nível central. + O número de doentes com "Falência prévia a biológico" é 81, 71 e 73 nos grupos que receberam placebo, upadacitinib 15 mg e 30 mg, respetivamente. O número de doentes "Sem falência prévia a biológico" é 68, 77 e 81 nos grupos que receberam placebo, upadacitinib 15 mg e 30 mg, respetivamente. * p < 0,001, diferença ajustada do tratamento (IC 95%) a De acordo com a aMS: SFS ≤ 1 e não superior à avaliação inicial, RBS = 0, ES ≤ 1 sem friabilidade b Remissão clínica de acordo com a aMS à Semana 52 entre os doentes que alcançaram a remissão clínica no final do tratamento de indução. c Remissão clínica de acordo com a aMS à Semana 52 e sem corticosteroides durante ≥ 90 dias imediatamente anteriores à Semana 52 entre os doentes que alcançaram a remissão clínica no final do tratamento de indução. d ES ≤ 1 sem friabilidade e ES ≤ 1 sem friabilidade e escala Geboes ≤ 3,1 (indicando infiltração de neutrófilos em < 5% de criptas, sem destruição de criptas e sem erosões, ulcerações ou tecido de granulação). f ES = 0, escala de Geboes < 2 (indicando inexistência de neutrófilos nas criptas ou lamina propria e sem aumento de eosinófilos, sem destruição de criptas e sem erosões, ulcerações ou tecido de granulação.

Sintomas da doença

A remissão sintomática de acordo com a paMS, definida como SFS ≤ 1 e RBS = 0, foi alcançada ao longo do tempo até à semana 52 em mais doentes tratados com upadacitinib 15 mg e 30 mg, uma vez por dia, comparativamente ao placebo (Figura 5).

Figura 5 Proporção de doentes com remissão sintomática de acordo com a escala Mayo parcialmente adaptada ao longo do tempo no estudo de manutenção UC-3 Taxa de resposta e intervalo de confiança de 95 %

Semanas Placebo (N=149) UPA 15 mg QD UPA 30 mg QD

Avaliação endoscópica

A remissão endoscópica (normalização da aparência endoscópica da mucosa) foi definida como uma ES de 0. À semana 8, uma proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 45 mg, uma vez por dia, comparativamente ao placebo, alcançaram a remissão endoscópica (UC‑1: 13,7% vs. 1,3%, UC‑2: 18,2% vs. 1,7%). No UC‑3, uma proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg e 30 mg, uma vez por dia, comparativamente ao placebo alcançaram a remissão endoscópica à semana 52 (24,2% e 25,9% vs. 5,6%). A manutenção da cicatrização da mucosa à semana 52 (ES ≤ 1 sem friabilidade) foi observada numa proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg e 30 mg, uma vez por dia, comparativamente ao placebo (61,6% e 69,5% vs. 19,2%) entre os doentes que alcançaram a cicatrização da mucosa no fim da indução.

Qualidade de vida

Os doentes tratados com upadacitinib demonstraram uma melhoria significativamente superior e clinicamente relevante na qualidade de vida associada à saúde avaliada na escala total do Questionário da Doença Inflamatória Intestinal (IBDQ), comparativamente ao placebo. Foram observadas melhorias em todas as 4 escalas de domínio: sintomas sistémicos (incluindo fadiga), desempenho social, desempenho emocional e sintomas intestinais (incluindo dor abdominal e urgência intestinal). As alterações na escala total IBDQ à semana 8 face à avaliação inicial com upadacitinib 45 mg, uma vez por dia, comparativamente ao placebo foram de 55,3 e 21,7 no UC‑1 e de 52,2 e 21,1 no UC‑2, respetivamente. As alterações na escala total IBDQ à semana 52 face à avaliação inicial foram de 49,2, 58,9 e 17,9 nos doentes tratados com upadacitinib 15 mg e 30 mg, uma vez por dia, e placebo, respetivamente.

Esudo de extensão a longo prazo (UC-4)

Os doentes que alcançaram remissão clínica no UC-3 por aMS a 1 ano foram elegíveis para continuar com a mesma dose no estudo de extensão (UC-4). À entrada do UC-4, havia 96 e 146 doentes em

remissão clínica e 49 e 82 doentes em remissão endoscópica com upadacitinib 15 mg e 30 mg, respetivamente. Esta população sobrepõe-se parcial, mas não totalmente, à população apresentada na tabela acima, que representa a proporção de doentes que atingiram os parâmetros de avaliação final na semana 52 no estudo de manutenção UC-3. Entre os doentes que alcançaram a remissão em UC-3 por aMS a 1 ano e tinham dados disponíveis de 96 semanas, 55/70 (78,6%) e 75/89 (84,3%) mantiveram a remissão clínica e 22/34 (64,7%) e 40/54 (74,1%) mantiveram a remissão endoscópica após 96 semanas de tratamento adicional com upadacitinib 15 mg e 30 mg, respetivamente.

Em doentes que entraram no estudo de extensão após a conclusão do UC-3 (1 ano) e tinham dados disponíveis de 96 semanas, as melhorias nas pontuações totais do IBDQ e nas pontuações dos domínios do IBDQ foram mantidas até a semana 96 do UC-4.

O perfil de segurança de upadacitinib com tratamento prolongado foi consistente com o do período controlado com placebo.

Doença de Crohn

A eficácia e segurança de upadacitinib foi avaliada em três estudos de Fase 3, multicêntricos, em dupla ocultação, controlados por placebo: dois estudos de indução, CD-1 (U-EXCEED) e CD-2 (U- EXCEL), seguidos de estudo de extensão a longo prazo de 52 semanas de tratamento de manutenção, CD-3 (U-ENDURE). Os objetivos coprimários foram a remissão clínica e a resposta endoscópica à semana 12 para o CD-1 e CD-2, e à semana 52 para o CD-3.

Os doentes incluídos tinham entre 18 e 75 anos de idade, com doença de Crohn (CD) ativa, moderada a grave, definida como uma frequência média diária de evacuações (SF) muito moles ou líquidas ≥ 4 e/ou uma pontuação média diária de dor abdominal (APS) ≥ 2 e uma pontuação endoscópica simples de CD (SES-CD), com revisão central, de ≥ 6 ou ≥ 4 para doença ileal isolada, com exclusão da componente de estenose. Os doentes com estenose intestinal sintomática foram excluídos dos estudos na CD.

Estudos de indução (CD-1 e CD-2)

No CD-1 e CD-2, foram aleatorizados 1021 doentes (495 e 526 doentes, respetivamente) para receber upadacitinib 45 mg, uma vez por dia, ou placebo, ao longo de 12 semanas, com uma taxa de alocação de tratamento de 2:1.

No CD-1, todos os doentes apresentaram resposta inadequada ou foram intolerantes ao tratamento com uma ou mais terapêuticas biológicas (falência prévia a biológico). Destes doentes, 61% (301/495) apresentaram resposta inadequada ou foram intolerantes a duas ou mais terapêuticas biológicas.

No CD-2, 45% (239/526) dos doentes apresentaram uma resposta inadequada ou foram intolerantes ao tratamento com uma ou mais terapêuticas biológicas (falência prévia a biológico) e 55% (287/526) apresentaram uma resposta inadequada ou foram intolerantes ao tratamento com terapêuticas convencionais, mas não a terapêutica biológica (sem falência prévia a biológico).

No início dos estudos CD-1 e CD-2, 34% e 36% dos doentes estavam a receber corticosteroides, 7% e 3% dos doentes estavam a receber imunomoduladores e 15% e 25% dos doentes estavam a receber aminossalicilatos.

Em ambos os estudos, os doentes que estavam a receber corticosteroides no início do estudo iniciaram um regime de desmame dos corticosteroides com início na semana 4.

Ambos os estudos incluíram um período de tratamento prolongado de 12 semanas com upadacitinib 30 mg, uma vez por dia, para doentes que receberam upadacitinib 45 mg, uma vez por dia, e que não alcançaram uma resposta clínica à semana 12 de acordo com a SF/APS (diminuição ≥ 30% na frequência média diária de evacuações muito moles ou líquidas e/ou uma diminuição ≥ 30% na APS média diária e nenhuma superior aos valores na avaliação inicial).

Atividade da doença e sintomas clínicos

No CD-1 e CD-2, uma proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 45 mg atingiu o objetivo coprimário de remissão clínica à semana 12 em comparação com o placebo (Tabela 21). O início da eficácia foi rápido e alcançado logo à semana 2 (Tabela 21).

Em ambos os estudos, os doentes que estavam a receber upadacitinib 45 mg apresentaram uma melhoria significativamente superior na fadiga, em relação à avaliação inicial, conforme medida pela pontuação FACIT-F à semana 12, comparativamente com o placebo.

Avaliação endoscópica

No CD-1 e CD-2, uma proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 45 mg atingiram o objetivo coprimário de resposta endoscópica à semana 12 em comparação com o placebo (Tabela 21). No CD-1 e CD-2, uma proporção superior de doentes tratados com upadacitinib 45 mg (14% e 19%, respetivamente) atingiram uma SES-CD de 0-2, em comparação com o placebo (0% e 5%, respetivamente).

Tabela 21 Proporção de doentes que atingiram os objetivos primários e objetivos adicionais de eficácia nos estudos de indução CD-1 e CD-2

Estudo CD-1 CD-2 (U-EXCEED) (U-EXCEL) Grupo de tratamento Diferença Diferença UPA UPA PBO entre PBO entre 45 mg 45 mg N=171 tratamentos N=176 tratamentos N=324 N=350 (IC 95%) (IC 95%) Objetivos coprimários à semana 12 Remissão clínicaa 14% 40% 26% 22% 51% 29% (19, 33)* (21, 36)* Falência prévia a N=78 N=161 33% biológico 14% 47% (22, 44) Sem falência prévia a N=98 N=189 26% biológico 29% 54% (14, 37) Resposta endoscópicab 4% 35% 31% 13% 46% 33% (25, 37)* (26, 40)* Falência prévia a N=78 N=161 29% biológico 9% 38% (19, 39) Sem falência prévia a N=98 N=189 36% biológico 16% 52% (25, 46) Objetivos adicionais à semana 12 Remissão clínica de 21% 39% 18% 29% 49% 21% acordo com o CDAIc (10, 26)* (13, 29)* Resposta clínica (CR- 27% 51% 23% 37% 57% 20% 100)d (14, 31)* (11, 28)* Remissão clínica sem N=60 N=108 30% N=64 N=126 33% corticosteroidesa,e 7% 37% (19, 41) * 13% 44% (22, 44)* Remissão 2% 19% 17% 7% 29% 22% endoscópicaf (12, 22)* (16, 28)* Cicatrização da N=171 N= 322 17% N=174 N=349 20% mucosag 0% 17% (13, 21)*** 5% 25% (14, 25)*** Objetivos de início precoce Remissão clínica à 9% 32% 23% 15% 36% 21% semana 4a (17, 30)* (14, 28)*

CR-100 à semana 2d 12% 33% 21% 20% 32% 12% (14, 28)* (4, 19)** Abreviatura: PBO = placebo, UPA = upadacitinib * p < 0,001, ajustado para a diferença entre tratamentos (IC 95%) ** p < 0,01, ajustado para a diferença entre tratamentos (IC 95%) *** p nominal < 0,001 comparação de UPA vs. PBO, ajustado para a diferença entre tratamentos (IC 95 %) a Média diária da SF ≤ 2,8 e da APS ≤ 1,0 e nenhuma superior aos valores no início do estudo b Diminuição da SES-CD > 50% em relação aos valores no início do estudo de indução (ou para os doentes com uma SES-CD de 4 no início do estudo de indução, uma redução de pelo menos 2 pontos em relação aos valores no início do estudo de indução) c CDAI < 150 d Diminuição de, pelo menos, 100 pontos no CDAI em relação aos valores na avaliação inicial e Descontinuação de esteroides e atingimento de remissão clínica entre os doentes que estavam a receber esteroides no início do estudo f SES-CD ≤ 4 e uma redução de, pelo menos, 2 pontos versus os valores na avaliação inicial e sem subpontuação > 1 em qualquer variável individual g Subpontuação da superfície ulcerada na SES-CD de 0 em doentes com uma subpontuação de superfície ulcerada na SES-CD ≥ 1 na avaliação inicial

Estudo de manutenção (CD-3)

A análise da eficácia do CD-3 avaliou 502 doentes que atingiram resposta clínica, de acordo com a SF/APS, com o tratamento de indução de 12 semanas com upadacitinib 45 mg, uma vez por dia. Os doentes foram novamente aleatorizados para receber um regime de manutenção de upadacitinib 15 mg ou 30 mg, uma vez por dia, ou placebo durante 52 semanas.

Atividade da doença e sintomas clínicos

Uma proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg e 30 mg atingiram o objetivo coprimário de remissão clínica à semana 52 em comparação com o placebo (Figura 6, Tabela 22).

Figura 6 Proporção de doentes que atingiram remissão clínica no estudo de manutenção CD-3 respondedores e intervalo de confiança de 95% Percentagem de

Semanas Placebo (N=165) UPA 15 mg QD (N=169) UPA 30 mg QD (N=168)

Os doentes que estavam a receber upadacitinib 30 mg apresentaram uma melhoria significativamente superior na fadiga, em relação à avaliação inicial, conforme medido pela pontuação FACIT-F à semana 52 em comparação com o placebo.

Tabela 22 Proporção de doentes que atingiram os objetivos primários e objetivos adicionais de eficácia à semana 52 no estudo de manutenção CD-3

Grupo de tratamento PBO+ UPA UPA Diferença Diferença N=165 15 mg 30 mg entre entre N=169 N=168 tratamentos tratamentos 15 mg vs. 30 mg vs. PBO PBO (IC 95 %) (IC 95 %) Objetivos coprimários 22% 32% Remissão clínicaa 14% 36% 46% (14, 30)* (23, 40)* N=126 N=124 N=127 24% 34% Falência prévia a biológico 9% 32% 43% (14, 33) (24, 44) N=39 N=45 N=41 12% 26% Sem falência prévia a biológico 33% 44% 59% (-9, 33) (5, 47) 21% 34% Resposta endoscópicab 7% 28% 40% (14, 28)* (26, 41)* N=126 N=124 N=127 19% 35% Falência prévia a biológico 4% 23% 39% (11, 27) (26, 44) N=39 N=45 N=41 22% 26% Sem falência prévia a biológico 18% 40% 44% (3, 41) (7, 45) Objetivos adicionais Remissão clínica de acordo 24% 33% 15% 37% 48% com o CDAIc (15, 32)* (24, 42)* 27% 36% Resposta clínica (CR-100)d 15% 41% 51% (18, 36)* (28, 45)* Remissão clínica sem 21% 30% 14% 35% 45% corticosteroidesa,e (13, 30)* (21, 39)* Manutenção da remissão N=101 N=105 N=105 32% 40% clínica a,f 20% 50% 60% (20, 44)* (28, 52)* 14% 24% Remissão endoscópicag 5% 19% 29% (8, 21)* (16, 31)* N=164 N=167 N=168 10% 21% Cicatrização da mucosah 4% 13% 24% (4, 16)*** (14, 27)*** 10% 18% Remissão profundaa,i 4% 14% 23% (4, 16)** (11, 25)* Abreviatura: PBO = placebo, UPA = upadacitinib + O grupo placebo consistiu em doentes que atingiram uma resposta clínica, de acordo com a SF/APS, com upadacitinib 45 mg no fim do estudo de indução e foram aleatorizados para receberem placebo no início da terapêutica de manutenção * p < 0,001, ajustado para a diferença entre tratamentos (IC 95%) ** p < 0,01, ajustado para a diferença entre tratamentos (IC 95%) *** p nominal < 0,001 comparação de UPA vs. PBO, ajustado para a diferença entre tratamentos (IC 95%) a Média diária da SF ≤ 2,8 e da APS ≤ 1,0 e nenhuma superior aos valores na avaliação inicial b Diminuição da SES-CD > 50% em relação aos valores no início do estudo de indução (ou para os doentes com uma SES-CD de 4 no início do estudo de indução, uma redução de pelo menos 2 pontos em relação aos valores no início do estudo de indução) c CDAI < 150 d Diminuição do CDAI ≥ 100 pontos em relação à avaliação inicial

e Sem corticosteroides durante 90 dias antes da semana 52 e atingimento de remissão clínica. Entre o subconjunto de doentes que estavam a receber corticosteroides no início da indução, 38% (N=63) no grupo de upadacitinib 15 mg , 38% (N=63) no grupo de upadacitinib 30 mg e 5% (N=61) no grupo placebo estavam livres de corticosteroides durante 90 dias antes da semana 52 e em remissão clínica f Definido como atingimento de remissão clínica à semana 52 em doentes que atingiram a remissão clínica aquando da entrada para o estudo de manutenção g SES-CD ≤ 4 e uma redução de, pelo menos, 2 pontos versus os valores na avaliação inicial e sem subpontuação > 1 em qualquer variável individual h Subpontuação da superfície ulcerada na SES-CD de 0 em doentes com uma subpontuação da superfície ulcerada na SES-CD ≥ 1 no início do estudo i Remissão clínica e remissão endoscópica

Os doentes que não apresentaram resposta clínica, de acordo com a SF/APS, à indução com upadacitinib na semana 12, no CD-1 e CD-2 (122 doentes), receberam upadacitinib 30 mg, uma vez por dia, durante 12 semanas adicionais. Destes doentes, 53% atingiu resposta clínica à semana 24. Dos doentes que responderam ao período de tratamento prolongado e que continuaram a receber tratamento de manutenção com upadacitinib 30 mg, 25% atingiu remissão clínica e 22% atingiu resposta endoscópica à semana 52.

Avaliação endoscópica

No CD-3, uma proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg e 30 mg atingiu o objetivo coprimário de resposta endoscópica à semana 52, em comparação com o placebo (Tabela 22). Para além dos objetivos endoscópicos descritos na Tabela 22, uma proporção superior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg e 30 mg (11% e 21%, respetivamente) atingiu uma SES-CD de 0-2 à semana 52, em comparação com o placebo (3%). Entre os doentes que estavam a receber esteroides no início do estudo, uma proporção superior de doentes atingiu remissão endoscópica sem corticosteroides com upadacitinib 15 mg e 30 mg (17% e 25%, respetivamente) à semana 52, em comparação com o placebo (3%).

Resolução de manifestações extraintestinais

Observou-se a resolução de manifestações extraintestinais numa proporção superior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg (25%) e numa proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 30 mg (36%) à semana 52, em comparação com o placebo (15%).

Tratamento de resgate

No CD-3, os doentes que demonstraram uma resposta inadequada ou que deixaram de responder durante a manutenção foram elegíveis para receber tratamento de resgate com upadacitinib 30 mg. Dos doentes aleatorizados para o grupo de upadacitinib 15 mg e que receberam tratamento de resgate com upadacitinib 30 mg durante, pelo menos, 12 semanas, 84% (76/90) alcançaram resposta clínica de acordo com a SF/APS e 48% (43/90) alcançaram remissão clínica 12 semanas depois de iniciarem o resgate.

Resultados da qualidade de vida relacionada com a saúde

Os doentes tratados com upadacitinib atingiram uma melhoria superior na qualidade de vida relacionada com a saúde (HRQOL) medida pela pontuação total do Questionário da Doença Inflamatória Intestinal (IBDQ) em comparação com o placebo. Foram observadas melhorias nos 4 domínios de pontuação: sintomas sistémicos (incluindo fadiga) e sintomas intestinais (incluindo dor abdominal e urgência intestinal), assim como funcionamento social e emocional. As alterações relativamente à avaliação inicial na pontuação total no IBDQ à semana 12 com upadacitinib 45 mg, uma vez por dia, em comparação com o placebo, em relação à avaliação inicial, foram de 46,0 e 21,6 no CD-1 e de 46,3 e 24,4 no CD-2, respetivamente. As alterações na pontuação total no IBDQ à semana 52, em relação à avaliação inicial, foram de 59,3, 64,5 e 46,4 nos doentes tratados com upadacitinib 15 mg e 30 mg, uma vez por dia, e placebo, respetivamente. População pediátrica

Artrite idiopática juvenil poliarticular

A eficácia de upadacitinib em doentes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular baseia-se na extrapolação por correspondência de exposição da eficácia estabelecida de upadacitinib em doentes adultos com artrite reumatoide. Estes dados são apoiados pela eficácia e segurança da administração de upadacitinib avaliadas num estudo multicêntrico, aberto, de braço único, em 122 doentes pediátricos (2 a < 18 anos) com artrite idiopática juvenil poliarticular. Os subtipos de doentes com artrite idiopática juvenil poliarticular à entrada no estudo incluíam poliarticular com fator reumatoide negativo(67,2%), poliarticular com fator reumatoide positivo (16,4%), oligoarticular estendida (14,8%) e artrite idiopática juvenil sistémica sem manifestações sistémicas (1,6%). Um total de 22,1% dos doentes recebeu tratamento prévio com DMARDs biológicos. Um total de 36,9% dos doentes estava a receber metotrexato concomitantemente no início do estudo. As alterações na dose de metotrexato ou de outros medicamentos concomitantes (por exemplo, corticosteroides, AINEs) foram permitidas durante o estudo. Todos os doentes receberam upadacitinib 15 mg comprimidos uma vez por dia ou o equivalente de upadacitinib solução oral calculado com base no peso duas vezes por dia durante um máximo de 156 semanas.

Resposta clínica

A percentagem de doentes que demonstrou uma resposta na semana 12 e na semana 48 é apresentada na Tabela 23. A eficácia foi geralmente consistente com as respostas em doentes adultos com artrite reumatoide.

Tabela 23 Resposta clínica

Semana 12 Semana 48 N=122 N=122 Resposta ACR Pediátrico 70a 66,4% 79,5% Remissão JADAS27-CRPb 23,0% 43,4% Abreviaturas: a ACR Pediátrico 70 = American College of Rheumatology Paediatric ≥70% de melhoria b Remissão JADAS27-CRP = Juvenile Arthritis Disease Activity Score de 27 articulações, Proteína C-reativa - Remissão; definida como JADAS27-CRP≤1 Os resultados para todos os objetivos são apresentados utilizando a imputação de não respondedor.

Dermatite atópica

Nos três estudos globais de Fase 3, foram aleatorizados, no total, 542 adolescentes dos 12 aos 17 anos de idade com dermatite atópica moderada a grave, dos quais 344 foram avaliados na análise primária. Os adolescentes da análise primária foram aleatorizados para receber 15 mg (N = 114) ou 30 mg (N = 114) de upadacitinib ou placebo correspondente (N = 116), em monoterapia ou em combinação com corticosteroides tópicos. A eficácia foi consistente entre adolescentes e adultos. Os resultados de eficácia na semana 16 foram mantidos até à semana 260 em adolescentes tratados com upadacitinib 15 mg ou 30 mg (na semana 260, N=273 no estudo; N=261 com dados de eficácia).

O perfil de segurança nos adolescentes foi em geral semelhante ao dos adultos, com aumentos dependentes da dose na taxa de alguns acontecimentos adversos, incluindo neutropenia e herpes zoster. Em ambas as doses, a taxa de neutropenia aumentou ligeiramente nos adolescentes em comparação com os adultos. Em ambas as doses, a taxa de herpes zoster foi superior nos adultos comparativamente à dos adolescentes.

Tabela 24 Resultados de eficácia de upadacitinib em adolescentes à semana 16

Estudo MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP Grupo de PBO UPA UPA PBO UPA UPA PBO + UPA UPA tratamento 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg TCS 15 mg 30 mg + TCS +TCS Número de indivíduos adolescentes 40 42 42 36 33 35 40 39 37 Aleatorizados % de respondedores (IC 95%) vIGA-AD 8 38 69 3 42 62 8 31 65 0/1a,b (0,16) (23,53) (55,83) (0,8) (26,59) (46,79) (0,16) (16,45) (50,80) EASI 75a 8 71 83 14 67 74 30 56 76 (0,17) (58,85) (72,95) (3,25) (51,83) (59,90) (16,44) (41,72) (62,90) NRS de Pior 15 45 55 3 33 50 13 42 55 Pruridoc (4,27) (30,60) (40,70) (0,8) (16,50) (33,67) (2,24) (26,58) (38,72) (melhoria ≥ 4 pontos) Abreviaturas: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo Os doentes com medicação de resgate ou com dados em falta foram contabilizados como não respondedores. a Com base no número de indivíduos aleatorizados b O respondedor foi definido como um doente com vIGA-AD 0 ou 1 (pele “limpa” ou “quase limpa”) com uma redução ≥ 2 pontos numa escala ordinal de 0-4. c Resultados apresentados no subgrupo de doentes elegíveis para avaliação (doentes com NRS de Pior Prurido ≥ 4 na avaliação inicial).

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com RINVOQ em um ou mais subgrupos da população pediátrica na artrite idiopática crónica (incluindo artrite reumatoide, artrite psoriática, espondilartrite e artrite idiopática juvenil), na dermatite atópica, na alopecia areata, vitiligo, na colite ulcerosa e na doença de Crohn (ver secção 4.2 para informações sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

As exposições plasmáticas a upadacitinib são proporcionais à dose no intervalo de doses terapêuticas. As concentrações plasmáticas em estado estacionário são alcançadas em 4 dias com acumulação mínima após múltiplas administrações do comprimido, uma vez por dia.

RINVOQ comprimidos e RINVOQ solução oral não são bioequivalentes. Por conseguinte, as duas formas farmacêuticas não são permutáveis numa base de miligrama por miligrama (ver secção 4.2).

Absorção

Após administração oral da formulação de libertação prolongada de upadacitinib, este é absorvido com Tmax mediano de 2 a 4 horas. A coadministração de upadacitinib com uma refeição rica em gordura não teve efeito clínico relevante nas exposições a upadacitinib (aumento de AUC em 29% e Cmax em 39% a 60%). Nos ensaios clínicos, upadacitinib foi administrado sem considerar as refeições (ver secção 4.2). In vitro, upadacitinib é um substrato para os transportadores de efluxo gp-P e BCRP.

Distribuição

Upadacitinib está 52% ligado às proteínas plasmáticas. Upadacitinib divide-se de igual forma entre o plasma e os componentes celulares sanguíneos, como indicado pela proporção sangue/plasma de 1,0.

Biotransformação

O metabolismo de upadacitinib é mediado pela CYP3A4, com uma potencial contribuição menor da CYP2D6. A atividade farmacológica de upadacitinib é atribuída à molécula original. Num estudo de radiomarcação em humanos, upadacitinib inalterado representou 79% da radioatividade total no plasma, enquanto o metabolito principal (resultante de mono-oxidação seguida de glucuronidação) representou 13% da radioatividade total no plasma. Não foram identificados metabolitos ativos para upadacitinib.

Eliminação

No seguimento da administração de dose única da solução de libertação imediata de [14C]- upadacitinib, upadacitinib foi eliminado predominantemente como molécula original inalterada na urina (24%) e fezes (38%). Aproximadamente 34% da dose de upadacitinib foi excretada como metabolitos. A semivida de eliminação terminal média de upadacitinib variou entre 9 e 14 horas.

Populações especiais

Compromisso renal

A AUC de upadacitinib foi 18%, 33% e 44% superior em indivíduos com compromisso renal ligeiro (taxa de filtração glomerular estimada de 60 a 89 ml/min/1,73 m2), moderado (taxa de filtração glomerular estimada de 30 a 59 ml/min/1,73 m2) e grave (taxa de filtração glomerular estimada de 15 a 29 ml/min/1,73 m2), respetivamente, em comparação com indivíduos com função renal normal. A Cmax de upadacitinib foi similar em indivíduos com função renal normal e comprometida. O compromisso renal ligeiro ou moderado não tem efeito clínico relevante na exposição a upadacitinib (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

O compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A) e moderado (Child-Pugh B) não tem efeito clínico relevante na exposição a upadacitinib. A AUC de upadacitinib foi 28% e 24% superior em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e moderado, respetivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal. A Cmax de upadacitinib manteve-se inalterada em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e 43% superior em indivíduos com compromisso hepático moderado, em comparação com indivíduos com função hepática normal. Upadacitinib não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C).

População pediátrica

A farmacocinética de upadacitinib e as concentrações em estado estacionário são semelhantes para adultos e adolescentes dos 12 aos 17 anos de idade com dermatite atópica, alopecia areata e vitiligo.

A posologia em doentes adolescentes com 30 kg a < 40 kg com dermatite atópica foi determinada utilizando modelação e simulação farmacocinética populacional. Não existem dados de exposição clínica disponíveis em adolescentes com peso < 40 kg com dermatite atópica.

Prevê-se que as exposições plasmáticas de upadacitinib (Cmax,ss and AUC24,ss) em doentes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular, após o esquema posológico pediátrico recomendado com base no peso, sejam semelhantes à exposição plasmática alvo em doentes adultos com artrite reumatoide que recebem a dose recomendada.

A farmacocinética de upadacitinib em doentes pediátricos com menos de 2 anos de idade ou peso inferior a 10 kg não foi estabelecida.

A farmacocinética de upadacitinib não foi ainda avaliada em doentes pediátricos com artrite psoriática, espondiloartrite axial, colite ulcerosa e doença de Crohn (ver secção 4.2).

A farmacocinética de upadacitinib em doentes pediátricos (idade < 12 anos) com dermatite atópica, alopecia areata ou vitiligo não foi estabelecida.

Fatores intrínsecos

Idade, sexo, peso corporal, raça e etnia não tiveram um efeito clínico significativo na exposição a upadacitinib em populações de doentes adultos. A farmacocinética de upadacitinib é consistente em doentes com artrite reumatoide, artrite psoriática, espondilartrite axial, arterite de células gigantes, dermatite atópica, alopecia areata, vitiligo, colite ulcerosa e doença de Crohn.

Em doentes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular com peso corporal basal entre 11 e 114 kg, a depuração do upadacitinib aumentou com o aumento do peso corporal, o que corrobora a dosagem baseada no peso (ver Tabela 1). A idade (entre 2 e < 18 anos) não teve efeito adicional na farmacocinética do upadacitinib, depois de se ter em conta o efeito do peso corporal.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança.

Upadacitinib, em exposições (baseadas na AUC) de aproximadamente 4 e 10 vezes a dose clínica de 15 mg, 2 e 5 vezes a dose clínica de 30 mg comprimido, e 1,7 e 4 vezes a dose clínica de 45 mg comprimido em ratos Sprague-Dawley machos e fêmeas, respetivamente, não foi carcinogénico num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos Sprague-Dawley. Upadacitinib não foi carcinogénico num estudo de carcinogenicidade de 26 semanas em murganhos transgénicos CByB6F1- Tg(HRAS)2Jic.

Upadacitinib não foi mutagénico ou genotóxico com base nos resultados de testes in vitro e in vivo de mutações genéticas e aberrações cromossómicas.

Upadacitinib não teve efeito na fertilidade em ratos machos ou fêmeas, em exposições até, aproximadamente, 17 e 34 vezes a dose humana máxima recomendada (DHMR) de 45 mg comprimido nos machos e nas fêmeas, respetivamente, numa base AUC de um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce. Os aumentos dependentes da dose nas reabsorções fetais associadas a perdas pós-implantação, neste estudo de fertilidade com ratos, foram atribuídos aos efeitos de desenvolvimento/teratogénicos de upadacitinib. Não foram observados quaisquer efeitos adversos em exposições abaixo da exposição clínica (com base na AUC). As perdas pós-implantação foram observadas em exposições de 9 vezes a exposição clínica na DHMR de 45 mg comprimido (com base na AUC).

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em animais, upadacitinib foi teratogénico em ratos e coelhos. Upadacitinib resultou em aumentos ao nível das malformações esqueléticas em ratos com 1,6, 0,8 e 0,6 vezes a exposição clínica (com base na AUC) nas doses (DHMR) de 15, 30 e 45 mg comprimido, respetivamente. Foi observado um aumento da incidência de malformações cardiovasculares, em coelhos, com 15, 7,6 e 6 vezes a exposição clínica nas doses de 15, 30 e 45 mg comprimido (com base na AUC), respetivamente.

No seguimento da administração de upadacitinib a ratos em lactação, as concentrações de upadacitinib no leite ao longo do tempo foram, em geral, equivalentes às do plasma, com uma exposição no leite cerca de 30 vezes superior em relação ao plasma materno. Aproximadamente 97% do conteúdo relacionado com upadacitinib presente no leite era a molécula original, upadacitinib.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo do comprimido

Celulose microcristalina Hipromelose Manitol Ácido tartárico Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio

Revestimento por película

Poli(álcool vinílico) Macrogol Talco Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro negro (E172) (apenas na dose de 15 mg) Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) (apenas na dose de 45 mg)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

RINVOQ 15 mg comprimidos de libertação prolongada

Comprimidos de libertação prolongada em blisters: 2 anos Comprimidos de libertação prolongada em frascos: 3 anos

RINVOQ 30 mg comprimidos de libertação prolongada

Comprimidos de libertação prolongada em blisters: 2 anos Comprimidos de libertação prolongada em frascos: 3 anos

RINVOQ 45 mg comprimidos de libertação prolongada

Comprimidos de libertação prolongada em blisters: 2 anos Comprimidos de libertação prolongada em frascos: 3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

Conservar no blister ou frasco de origem para proteger da humidade. Manter o frasco bem fechado.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

RINVOQ 15 mg comprimidos de libertação prolongada

Blisters-calendário de cloreto de polivinilo/polietileno/policlorotrifluoroetileno selados com folha de alumínio em embalagens contendo 28 ou 98 comprimidos de libertação prolongada, ou embalagens múltiplas contendo 84 (3 embalagens de 28) comprimidos de libertação prolongada.

Frascos PEAD com dessecante e tampa em polipropileno numa embalagem contendo 30 comprimidos de libertação prolongada. Dimensão da embalagem: 1 frasco (30 comprimidos de libertação prolongada) ou 3 frascos (90 comprimidos de libertação prolongada).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

RINVOQ 30 mg comprimidos de libertação prolongada

Blisters-calendário de cloreto de polivinilo/polietileno/policlorotrifluoroetileno selados com folha de alumínio em embalagens contendo 28 ou 98 comprimidos de libertação prolongada.

Frascos PEAD com dessecante e tampa em polipropileno numa embalagem contendo 30 comprimidos de libertação prolongada. Dimensão da embalagem: 1 frasco (30 comprimidos de libertação prolongada) ou 3 frascos (90 comprimidos de libertação prolongada).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

RINVOQ 45 mg comprimidos de libertação prolongada

Blisters-calendário de cloreto de polivinilo/polietileno/policlorotrifluoroetileno selados com folha de alumínio em embalagens contendo 28 comprimidos de libertação prolongada.

Frascos PEAD com dessecante e tampa em polipropileno numa embalagem contendo 28 comprimidos de libertação prolongada.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/19/1404/001 EU/1/19/1404/002 EU/1/19/1404/003 EU/1/19/1404/004 EU/1/19/1404/005 EU/1/19/1404/006 EU/1/19/1404/007 EU/1/19/1404/008 EU/1/19/1404/009 EU/1/19/1404/010 EU/1/19/1404/011

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 16 de dezembro de 2019 Data da última renovação: 19 de setembro de 2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

RINVOQ 1 mg/ml solução oral

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de solução oral contém upadacitinib hemi-hidratado, equivalente a 1 mg de upadacitinib.

Excipiente(s) com efeito conhecido

Cada ml de solução oral contém 0,3 mg de benzoato de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução oral

Solução límpida, incolor a amarelo-claro, com um pH de 3,0 a 3,8.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicação terapêutica

RINVOQ é indicado para o tratamento da artrite idiopática juvenil poliarticular ativa (poliarticular com fator reumatoide positivo [FR+] ou negativo [FR-], oligoarticular estendida), em doentes com idade igual ou superior a 2 anos que tiveram uma resposta inadequada ou que tenham intolerância a um ou mais fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs). RINVOQ pode ser utilizado em monoterapia ou em combinação com o metotrexato.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com upadacitinib deve ser iniciado e supervisionado por médicos experientes no diagnóstico e tratamento das doenças para as quais upadacitinib é indicado.

Posologia

A dose recomendada baseia-se no peso corporal.

Tabela 1 Dose de upadacitinib para doentes com artrite idiopática juvenil poliarticular com dois anos de idade ou mais

Peso do doente Regime de dosagem 10 a < 20 kg 3 mg (3 ml solução oral) duas vezes por dia

20 a < 30 kg 4 mg (4 ml solução oral) duas vezes por dia

≥ 30 kg 6 mg (6 ml solução oral) duas vezes por dia ou 15 mg (um comprimido de 15 mg) uma vez por dia

RINVOQ comprimidos e RINVOQ solução oral não são bioequivalentes. Por conseguinte, as duas formas farmacêuticas não são permutáveis numa base de miligrama por miligrama.

Início da dose

O tratamento não deve ser iniciado em doentes com uma contagem absoluta de linfócitos (ALC) < 0,5 x 109 células/l, com uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1 x 109 células/l ou com níveis de hemoglobina (Hb) < 8 g/dl (ver secções 4.4 e 4.8).

Interrupção da dose

Caso um doente desenvolva uma infeção grave, o tratamento deve ser interrompido até a infeção estar controlada.

Poderá ser necessário interromper a dose para a gestão das alterações laboratoriais, conforme descrito na Tabela 2.

Tabela 2 Medidas laboratoriais e orientações sobre a monitorização

Medida Orientações sobre a monitorização laboratorial Ação O tratamento deve Avaliar no início e depois, no máximo, até ser interrompido se a 12 semanas após o início do tratamento. ANC for Posteriormente, avaliar de acordo com o controlo Contagem < 1 x 109 células/l e individual do doente. Absoluta de pode ser reiniciado Neutrófilos (ANC) assim que a ANC retornar acima deste valor O tratamento deve ser interrompido se a ALC for Contagem <0,5 x 109 células/l e Absoluta de pode ser reiniciado Linfócitos (ALC) assim que a ALC retornar acima deste valor O tratamento deve ser interrompido se a Hb for < 8 g/dl e Hemoglobina (Hb) pode ser reiniciado assim que a Hb retornar acima deste valor O tratamento deve Avaliar no início e, posteriormente, de acordo com o ser temporariamente controlo de rotina do doente. Transaminases interrompido no caso hepáticas de suspeita de lesão hepática induzida pelo fármaco

Os doentes devem ser Avaliar 12 semanas após o início do tratamento e, controlados de posteriormente, de acordo com as orientações clínicas acordo com as internacionais para a hiperlipidemia Lípidos orientações clínicas internacionais para a hiperlipidemia

Populações especiais

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. Os dados relativos à utilização de upadacitinib em indivíduos com compromisso renal grave são limitados (ver secção 5.2). Upadacitinib deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal grave. A utilização de upadacitinib não foi estudada em indivíduos com insuficiência renal em fase terminal e, por conseguinte, a sua utilização nestes doentes não é recomendada.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B) (ver secção 5.2). Upadacitinib não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) (ver secção 4.3).

População pediátrica

A segurança e a eficácia de RINVOQ não foram estabelecidas em crianças com peso inferior a 10 kg ou com menos de 2 anos de idade. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

RINVOQ solução oral deve ser tomado por via oral, duas vezes por dia, com ou sem alimentos. RINVOQ solução oral deve ser administrado utilizando o adaptador de pressão para frasco e a seringa de dosagem oral fornecidos . Após a seringa ser fixada ao adaptador, o frasco é invertido e o volume correto é retirado. O adaptador do frasco é colocado no gargalo do frasco na primeira utilização e não deve ser removido após ser inserido.

Para instruções sobre a preparação e administração de RINVOQ solução oral, remeta o doente ou cuidador para as Instruções de utilização (secção 7) no folheto informativo.

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. • Tuberculose (TB) ativa ou infeções graves ativas (ver secção 4.4). • Compromisso hepático grave (ver secção 4.2). • Gravidez (ver secção 4.6).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Upadacitinib apenas deve ser utilizado se não estiverem disponíveis alternativas de tratamento adequadas em doentes: - com idade igual ou superior a 65 anos; - com antecedentes de doença cardiovascular aterosclerótica ou outros fatores de risco cardiovascular (tais como fumadores atuais ou ex-fumadores que tenham fumado durante um longo período de tempo);

- com fatores de risco de neoplasia maligna (p. ex., neoplasia maligna atual ou antecedentes de neoplasia maligna)

Utilização em doentes com idade igual ou superior a 65 anos

Tendo em conta o risco acrescido de MACE, de neoplasias malignas, de infeções graves e de mortalidade por todas as causas em doentes com idade igual ou superior a 65 anos, conforme observado num estudo aleatorizado de grandes dimensões de tofacitinib (outro inibidor da Janus cinase [JAK]), upadacitinib apenas deve ser utilizado nestes doentes se não estiverem disponíveis alternativas de tratamento adequadas.

Em doentes com idade igual ou superior a 65 anos, existe um risco acrescido de reações adversas com upadacitinib 30 mg, uma vez por dia. Consequentemente, a dose recomendada para utilização a longo prazo nesta população de doentes é de 15 mg, uma vez por dia (ver secções 4.2 e 4.8).

Medicamentos imunossupressores

A combinação com outros imunossupressores potentes, como azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina, tacrolímus e DMARDs biológicos ou outros inibidores da JAK não foi avaliada em estudos clínicos e não é recomendada, uma vez que não é possível excluir o risco de um efeito aditivo de imunossupressão.

Infeções graves

Foram notificadas infeções graves e, por vezes, fatais em doentes que receberam upadacitinib. As infeções graves mais frequentes notificadas com upadacitinib incluíram pneumonia (ver secção 4.8) e celulite. Foram notificados casos de meningite bacteriana e sépsis em doentes que receberam upadacitinib. Entre as infeções oportunistas, foram notificados com upadacitinib casos de tuberculose, herpes zoster multidermátomo, candidíase oral/esofágica e criptococose.

Upadacitinib não deve ser iniciado em doentes com uma infeção grave e ativa, incluindo infeções localizadas (ver secção 4.3).

Considerar os riscos e benefícios do tratamento antes de iniciar upadacitinib em doentes:

• com infeção crónica ou recorrente • que tenham sido expostos a tuberculose • com antecedentes de uma infeção grave ou oportunista • que residiram ou viajaram em áreas com tuberculose endémica ou micoses endémicas; ou • com condições subjacentes que os podem predispor a infeção.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de infeção durante e após o tratamento com upadacitinib. A terapêutica com upadacitinib deve ser interrompida se um doente desenvolver uma infeção grave ou oportunista. Um doente que desenvolva uma nova infeção durante o tratamento com upadacitinib deve ser imediatamente submetido a testes de diagnóstico completos, adequados a um doente imunocomprometido; deve iniciar-se terapêutica antimicrobiana adequada, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e a terapêutica com upadacitinib deve ser interrompida se o doente não responder à terapêutica antimicrobiana. A terapêutica com upadacitinib pode ser retomada assim que a infeção estiver controlada.

Foi observada uma taxa mais elevada de infeções graves com upadacitinib 30 mg em comparação com upadacitinib 15 mg.

Uma vez que, de um modo geral, existe uma maior incidência de infeções nos idosos e nos diabéticos, deve ter-se precaução ao tratar idosos e doentes com diabetes. Nos doentes com idade igual ou

superior a 65 anos, upadacitinib apenas deve ser utilizado se não estiverem disponíveis alternativas de tratamento adequadas (ver secção 4.2).

Tuberculose

Os doentes devem fazer exames de rastreio de tuberculose (TB) antes de iniciarem a terapêutica com upadacitinib. Upadacitinib não deve ser administrado a doentes com TB ativa (ver secção 4.3). Deve ser considerada terapêutica anti-TB antes de se iniciar a administração de upadacitinib em doentes com TB latente previamente não tratada ou em doentes com fatores de risco para infeção por TB.

Recomenda-se a consulta com um médico especializado no tratamento da TB para auxiliar na decisão sobre se iniciar a terapêutica anti-TB é adequado para um doente específico.

Os doentes devem ser monitorizados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de TB, incluindo doentes com teste negativo para infeção TB latente antes de iniciarem a terapêutica.

Reativação viral

Foram notificados em estudos clínicos casos de reativação viral, incluindo casos de reativação do vírus do herpes (p. ex., herpes zoster) (ver secção 4.8). O risco de herpes zoster parece ser superior em doentes japoneses tratados com upadacitinib. Se um doente desenvolver herpes zoster, deve considerar-se a interrupção da terapêutica com upadacitinib até o episódio ser resolvido.

Devem ser realizados exames de rastreio de hepatite viral e monitorização quanto à reativação antes do início e durante a terapêutica com upadacitinib. Os doentes que apresentaram resultados positivos para o anticorpo da hepatite C e para o ARN do vírus da hepatite C foram excluídos dos estudos clínicos. Os doentes que apresentaram resultados positivos para o antigénio de superfície da hepatite B ou para o ADN do vírus da hepatite B foram excluídos dos estudos clínicos. Se o ADN do vírus da hepatite B for detetado enquanto o doente estiver a tomar upadacitinib, deve consultar-se um hepatologista.

Vacinação

Não existem dados disponíveis sobre a resposta à vacinação com vacinas vivas em doentes a tomar upadacitinib. Não se recomenda a utilização de vacinas vivas atenuadas durante ou imediatamente antes da terapêutica com upadacitinib. Antes de iniciarem o tratamento com upadacitinib, recomenda- se que os doentes recebam todas as imunizações que estejam eventualmente em falta, incluindo a vacinação profilática de zoster, de acordo com as orientações atuais de vacinação (ver secção 5.1).

Neoplasias malignas

Foram notificados linfoma e outras neoplasias malignas em doentes que receberam inibidores da JAK, incluindo upadacitinib.

Num estudo aleatorizado de tofacitinib (outro inibidor da JAK), de grandes dimensões e com controlo ativo, em doentes com artrite reumatoide e idade igual ou superior a 50 anos, com pelo menos um outro fator de risco cardiovascular, foi observada uma taxa mais elevada de neoplasias malignas, particularmente cancro do pulmão, linfoma e cancro de pele não-melanoma (NMSC), com tofacitinib em comparação com inibidores do fator de necrose tumoral (TNF).

Foi observada uma taxa mais elevada de neoplasias malignas com upadacitinib 30 mg em comparação com upadacitinib 15 mg.

Em doentes com idade igual ou superior a 65 anos, doentes que são fumadores atuais ou ex-fumadores que tenham fumado durante um longo período de tempo, ou com outros fatores de risco de neoplasia maligna (p. ex., neoplasia maligna atual ou antecedentes de neoplasia maligna), upadacitinib apenas deve ser utilizado se não estiverem disponíveis alternativas de tratamento adequadas.

Cancro de pele não-melanoma (NMSC)

Foram notificados casos de NMSCs em doentes tratados com upadacitinib (ver secção 4.8). Foi observada uma taxa mais elevada de NMSC com upadacitinib 30 mg em comparação com upadacitinib 15 mg. Recomenda-se a realização de exames periódicos à pele em todos os doentes, sobretudo naqueles que apresentam fatores de risco de cancro de pele.

Alterações hematológicas

Foram notificados casos de Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) < 1 x 109 células/l, Contagem Absoluta de Linfócitos (ALC) < 0,5 x 109 células/l e níveis de hemoglobina < 8 g/dl em ≤ 1% dos doentes em ensaios clínicos (ver secção 4.8). O tratamento não deve ser iniciado, ou deve ser temporariamente interrompido, em doentes com ANC < 1 x 109 células/l, ALC < 0,5 x 109 células/l ou níveis de hemoglobina < 8 g/dl, observados durante o controlo de rotina do doente (ver secção 4.2).

Perfurações gastrointestinais

Foram notificados casos de diverticulite e perfurações gastrointestinais em ensaios clínicos e em fontes de informação pós-comercialização (ver secção 4.8).

Upadacitinib deve ser utilizado com precaução em doentes que apresentam risco de perfuração gastrointestinal (p. ex., doentes com doença diverticular, antecedentes de diverticulite ou que estejam a tomar anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), corticosteroides ou opioides). Os doentes com doença de Crohn ativa apresentam um risco acrescido de desenvolver perfuração intestinal. Os doentes que apresentam novos sinais e sintomas abdominais devem ser avaliados imediatamente para identificação precoce de diverticulite ou perfuração gastrointestinal.

Acontecimentos adversos cardiovasculares major

Foram observados acontecimentos MACE nos estudos clínicos de upadacitinib.

Num estudo aleatorizado de tofacitinib (outro inibidor da JAK), de grandes dimensões e com controlo ativo, em doentes com artrite reumatoide e idade igual ou superior a 50 anos, com pelo menos um outro fator de risco cardiovascular, foi observada uma taxa mais elevada de MACE, definido como morte cardiovascular, enfarte do miocárdio (EM) não fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal, com tofacitinib em comparação com inibidores do TNF.

Consequentemente, nos doentes com idade igual ou superior a 65 anos, doentes que são fumadores atuais ou ex-fumadores que tenham fumado durante um longo período de tempo e doentes com antecedentes de doença cardiovascular aterosclerótica ou outros fatores de risco cardiovascular, upadacitinib apenas deve ser utilizado se não estiverem disponíveis alternativas de tratamento adequadas.

Lípidos

O tratamento com upadacitinib foi associado a aumentos dependentes da dose nos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL) (ver secção 4.8). As elevações no colesterol LDL diminuíram para os níveis anteriores ao tratamento em resposta à terapêutica com estatinas, embora a evidência seja limitada. O efeito destas elevações nos parâmetros lipídicos relativamente à morbilidade e mortalidade cardiovasculares não foi determinado (ver secção 4.2 para orientações sobre a monitorização).

Elevações das transaminases hepáticas

O tratamento com upadacitinib foi associado a uma maior incidência da elevação das enzimas hepáticas comparativamente ao placebo (ver secção 4.8).

As transaminases hepáticas têm de ser avaliadas no início e posteriormente, de acordo com o controlo de rotina do doente. Recomenda-se a investigação imediata da causa da elevação das enzimas hepáticas para identificar potenciais casos de lesão hepática induzida pelo fármaco.

Se forem observados aumentos da ALT ou AST durante o controlo de rotina do doente e no caso de suspeita de lesão hepática induzida pelo fármaco, a terapêutica com upadacitinib deve ser interrompida até que este diagnóstico seja excluído.

Tromboembolismo venoso

Foram observados acontecimentos de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) nos ensaios clínicos de upadacitinib.

Num estudo aleatorizado de tofacitinib (outro inibidor da JAK), de grandes dimensões e com controlo ativo, em doentes com artrite reumatoide e idade igual ou superior a 50 anos, com pelo menos um outro fator de risco cardiovascular, foi observada uma taxa mais elevada de TEV dependente da dose, incluindo TVP e EP, com tofacitinib em comparação com inibidores do TNF.

Em doentes com fatores de risco cardiovascular ou de neoplasia maligna (ver também “Acontecimentos adversos cardiovasculares major” e “Neoplasias malignas” na secção 4.4), upadacitinib apenas deve ser utilizado se não estiverem disponíveis alternativas de tratamento adequadas.

Em doentes com fatores de risco de TEV conhecidos, além dos fatores de risco cardiovascular ou de neoplasia maligna, upadacitinib deve ser utilizado com precaução. Os fatores de risco de TEV, além dos fatores de risco cardiovascular ou de neoplasia maligna, incluem TEV anterior, doentes submetidos a grandes cirurgias, imobilização, utilização de contracetivos hormonais combinados ou terapêutica hormonal de substituição e perturbação hereditária da coagulação. Os doentes devem ser reavaliados periodicamente durante o tratamento com upadacitinib para avaliar as alterações no risco de TEV. Os doentes que apresentem sinais e sintomas de TEV devem ser imediatamente avaliados e o tratamento deve ser descontinuado em doentes com suspeita de TEV, independentemente da dose.

Oclusão venosa da retina

Foi notificada oclusão venosa da retina em doentes tratados com inibidores da JAK, incluindo upadacitinib. Os doentes devem ser aconselhados a procurar imediatamente cuidados médicos caso apresentem sintomas sugestivos de oclusão venosa da retina.

Reações de hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade graves, tais como anafilaxia e angioedema, em doentes que receberam upadacitinib. Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade clinicamente relevante, o tratamento com upadacitinib tem de ser descontinuado e tem de ser implementada terapêutica adequada (ver secções 4.3 e 4.8).

Hipoglicemia em doentes tratados para a diabetes

Ocorreram notificações de hipoglicemia após o início do tratamento com inibidores da JAK, incluindo upadacitinib, em doentes a receber tratamento para a diabetes. Caso ocorra hipoglicemia, pode ser necessário o ajuste de dose dos medicamentos antidiabéticos.

Excipientes com efeito conhecido

Benzoato de sódio Este medicamento contém 0,3 mg de benzoato de sódio em cada ml.

Sódio Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por ml, ou seja, é essencialmente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Potencial de outros medicamentos para afetarem a farmacocinética de upadacitinib

Upadacitinib é metabolizado principalmente pela CYP3A4. Por conseguinte, as exposições plasmáticas a upadacitinib podem ser afetadas pelos medicamentos que inibem ou induzem fortemente a CYP3A4.

Coadministração com inibidores da CYP3A4

A exposição a upadacitinib aumenta quando coadministrado com inibidores potentes da CYP3A4 (tais como cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina e toranja). Num estudo clínico, a coadministração de upadacitinib com cetoconazol resultou em aumentos de 70% e 75% na Cmax e AUC de upadacitinib, respetivamente. A utilização de upadacitinib 15 mg comprimidos, uma vez por dia, ou 3 mg, 4 mg ou 6 mg solução oral, duas vezes por dia, deve ser efetuada com precaução em doentes que estejam a receber tratamento crónico com inibidores potentes da CYP3A4. Devem ser consideradas alternativas aos inibidores potentes da CYP3A4 quando utilizados a longo prazo. Os alimentos ou bebidas que contenham toranja devem ser evitados durante o tratamento com upadacitinib.

Coadministração com indutores da CYP3A4

A exposição a upadacitinib diminui quando coadministrado com indutores potentes da CYP3A4 (tais como rifampicina e fenitoína), o que pode provocar a redução do efeito terapêutico de upadacitinib. Num estudo clínico, a coadministração de upadacitinib após a administração de doses múltiplas de rifampicina (um indutor potente da CYP3A) resultou em diminuições de aproximadamente 50% e 60% na Cmax e AUC de upadacitinib, respetivamente. Os doentes devem ser monitorizados quanto a alterações na atividade da doença, se upadacitinib for coadministrado com indutores potentes da CYP3A4.

Metotrexato e medicamentos modificadores do pH (p. ex., antiácidos ou inibidores da bomba de protões) não têm efeito sobre as exposições plasmáticas a upadacitinib.

Potencial de upadacitinib para afetar a farmacocinética de outros medicamentos

A administração de doses múltiplas de 30 mg ou de 45 mg de upadacitinib comprimidos, uma vez por dia, a indivíduos saudáveis, teve um efeito limitado sobre as exposições plasmáticas a midazolam (substrato sensível à CYP3A) (diminuição de 24-26% na AUC e Cmax de midazolam), indicando que a administração de 30 mg ou de 45 mg de upadacitinib comprimidos, uma vez por dia, pode ter um fraco efeito de indução sobre a CYP3A. Num estudo clínico, observou-se uma diminuição de 33% e 23% na AUC de rosuvastatina e atorvastatina, respetivamente, e a Cmax de rosuvastatina diminuiu 23% após a administração de doses múltiplas de 30 mg de upadacitinib comprimidos, uma vez por dia, a indivíduos saudáveis. Upadacitinib não teve efeito relevante sobre a Cmax de atorvastatina ou sobre as exposições plasmáticas a orto-hidroxi-atorvastatina (principal metabolito ativo de atorvastatina). A administração de doses múltiplas de 45 mg de upadacitinib comprimidos, uma vez por dia, a indivíduos saudáveis provocou um aumento limitado na AUC e Cmax do dextrometorfano (substrato sensível da CYP2D6) de 30% e 35%, respetivamente, indicando que upadacitinib 45 mg comprimidos, uma vez por dia, tem um efeito fraco de inibição na CYP2D6. Não se recomenda ajuste posológico

para substratos da CYP3A, substratos da CYP2D6, rosuvastatina ou atorvastatina, quando coadministrados com upadacitinib.

Upadacitinib não tem efeitos relevantes sobre as exposições plasmáticas a etinilestradiol, levonorgestrel, metotrexato ou medicamentos que sejam substratos para o metabolismo por CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ou CYP2C19.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento e nas 4 semanas após a última dose de upadacitinib. As doentes pediátricas e/ou os respetivos pais/cuidadores devem ser informados sobre a necessidade de contactar o médico assim que ocorrer a menarca durante o tratamento com upadacitinib.

Gravidez

Os dados sobre a utilização de upadacitinib em mulheres grávidas são limitados ou inexistentes. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Upadacitinib demonstrou ser teratogénico em ratos e coelhos, com efeitos nos ossos dos fetos de ratos e no coração dos fetos de coelhos, quando expostos in utero.

Upadacitinib é contraindicado durante a gravidez (ver secção 4.3).

Se uma doente engravidar enquanto estiver a tomar upadacitinib, os pais devem ser informados do potencial risco para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se upadacitinib/metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de upadacitinib no leite (ver secção 5.3).

Não pode ser excluído um risco para os recém-nascidos/lactentes.

Upadacitinib não deve ser utilizado durante a amamentação. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapêutica com upadacitinib, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

O efeito de upadacitinib na fertilidade humana não foi avaliado. Os estudos em animais não indicam efeitos no que respeita à fertilidade (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Upadacitinib pode ter uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas porque podem ocorrer tonturas e vertigens durante o tratamento com RINVOQ (ver secção 4.8).

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Em ensaios clínicos controlados por placebo de artrite reumatoide, artrite psoriática e espondilartrite axial, as reações adversas mais frequentemente notificadas (≥ 2% de doentes com, pelo menos, uma das indicações com a taxa mais elevada de entre as indicações apresentadas) com upadacitinib 15 mg

foram infeções do trato respiratório superior (19,5%), aumento da creatina fosfocinase (CPK) no sangue (8,6%), aumento da alanina aminotransferase (4,3%), bronquite (3,9%), náuseas (3,5%), neutropenia (2,8%), tosse (2,2%), aumento da aspartato aminotransferase (2,2%) e hipercolesterolemia (2,2%).

Em ensaios clínicos controlados por placebo de dermatite atópica, as reações adversas mais frequentemente notificadas (≥2% dos doentes) com upadacitinib 15 mg ou 30 mg foram infeções do trato respiratório superior (25,4%), acne (15,1%), herpes simplex (8,4%), cefaleias (6,3%), aumento da CPK no sangue (5,5%), tosse (3,2%), foliculite (3,2%), dor abdominal (2,9%), náuseas (2,7%), neutropenia (2,3%), pirexia (2,1%) e gripe (2,1%).

Em ensaios clínicos controlados por placebo de indução e manutenção na colite ulcerosa e na doença de Crohn, as reações adversas mais frequentemente notificadas (≥3% de doentes) com upadacitinib 45 mg, 30 mg ou 15 mg foram infeções do trato respiratório superior (19,9%), pirexia (8,7%), aumento da CPK no sangue (7,6%), anemia (7,4%), cefaleias (6,6%), acne (6,3%), herpes zoster (6,1%), neutropenia (6,0%), erupções cutâneas (5,2%), pneumonia (4,1%), hipercolesterolemia (4,0%), bronquite (3,9%), aumento da aspartato aminotransferase (3,9%), fadiga (3,9%), foliculite (3,6%), aumento da alanina aminotransferase (3,5%), herpes simplex (3,2%) e gripe (3,2%).

As reações adversas graves mais frequentes foram infeções graves (ver secção 4.4).

O perfil de segurança do upadacitinib com o tratamento a longo prazo foi geralmente semelhante ao perfil de segurança durante o período controlado com placebo em todas as indicações.

Tabela de reações adversas

A lista de reações adversas seguinte baseia-se em estudos clínicos e na experiência pós- comercialização em adultos e adolescentes. A frequência das reações adversas indicadas abaixo é definida de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raros (≥ 1/10 000 a < 1/1000). As frequências na Tabela 4 baseiam-se nas taxas mais elevadas de reações adversas notificadas com RINVOQ em ensaios clínicos de doença reumática (15 mg comprimido), dermatite atópica (15 mg e 30 mg comprimidos), alopecia areata (15 mg e 30 mg comprimidos), vitiligo (15 mg comprimido), colite ulcerosa (15 mg, 30 mg e 45 mg) ou doença de Crohn (15 mg, 30 mg e 45 mg). Quando se observaram diferenças significativas na frequência entre as indicações, estas foram apresentadas nas notas de rodapé da tabela.

Tabela 3 Reações adversas

Classes de sistemas de Muito Pouco órgãos frequentes Frequentes frequentes Raros Infeções e Infeções do trato Bronquitea,b Candidíase oral infestações respiratório Herpes zostera Diverticulite superior (ITRS)a Herpes simplexa Sépsis Foliculite Gripe Infeção do trato urinário Pneumoniaa,h Neoplasias Cancro de pele benignas, não-melanomaf malignas e não especificadas (incl. quistos e pólipos) Doenças do Anemiaa sangue e do Neutropeniaa sistema linfático Linfopenia Doenças do Urticáriac,g Reações de sistema hipersensibilidad imunitário e gravesa,e Doenças do Hipercolesterole Hipertrigliceride metabolismo e da miaa,b mia nutrição Hiperlipidemiaa,b Doenças do Cefaleiasa,j sistema nervoso Tonturas Afeções do Vertigensa ouvido e do labirinto Doenças Tosse respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças Dor abdominala Perfuração gastrointestinais Náuseas gastrointestinali Afeções dos Acne a,c,d,g Erupção cutâneaa tecidos cutâneos e subcutâneos Doenças dos Descoloração do órgãos genitais e sémenl da mama Perturbações Fadiga gerais e Pirexia alterações no Edema local de periféricoa,k administração Exames Aumento da CPK complementares no sangue de diagnóstico Aumento da ALTb Aumento da ASTb

Classes de sistemas de Muito Pouco órgãos frequentes Frequentes frequentes Raros Aumento de pesog a Apresentado como termo agrupado. b Em ensaios de dermatite atópica, a bronquite, a hipercolesterolemia, hiperlipidemia, o aumento da ALT e o aumento da AST foram pouco frequentes. c Em ensaios de doença reumática, a acne foi frequente e a urticária foi pouco frequente. d Nos ensaios de colite ulcerosa, a acne foi frequente. e Reações de hipersensibilidade graves, incluindo reação anafilática e angioedema. f A maioria dos acontecimentos foram notificados como carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular da pele. g Na doença de Crohn, a frequência para o acne foi frequente e pouco frequente para a urticária e para o aumento de peso. h A pneumonia foi frequente na doença de Crohn e pouco frequente nas outras indicações. i A frequência baseia-se nos ensaios clínicos na doença de Crohn. j A cefaleia foi muito frequente no ensaio clínico da arterite de células gigantes. k A frequência baseia-se no ensaio clínico da arterite de células gigantes. l Foram registados casos de descoloração do sémen, principalmente azul e, com menor frequência, verde, sobretudo em doentes a tomar upadacitinib para a colite ulcerosa ou doença de Crohn. O significado clínico da descoloração do sémen é desconhecido.

Descrição das reações adversas selecionadas

Artrite reumatoide

Infeções

Em estudos clínicos controlados por placebo, com DMARDs concomitante, a frequência de infeção ao longo de 12/14 semanas no grupo com upadacitinib 15 mg foi de 27,4%, comparativamente a 20,9% no grupo que recebeu placebo. Em estudos controlados por metotrexato (MTX), a frequência de infeção ao longo de 12/14 semanas no grupo que recebeu upadacitinib 15 mg em monoterapia foi de 19,5%, comparativamente a 24,0% no grupo com MTX. A taxa global de infeções a longo prazo para o grupo que recebeu upadacitinib 15 mg em todos os cinco estudos clínicos de Fase 3 (2.630 doentes) foi de 93,7 acontecimentos por 100 doentes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo, com DMARDs concomitante, a frequência de infeção grave ao longo de 12/14 semanas no grupo com upadacitinib 15 mg foi de 1,2%, comparativamente a 0,6% no grupo que recebeu placebo. Em estudos controlados por MTX, a frequência de infeção grave ao longo de 12/14 semanas no grupo que recebeu upadacitinib 15 mg em monoterapia foi de 0,6%, comparativamente a 0,4% no grupo com MTX. A taxa global de infeções graves a longo prazo para o grupo que recebeu upadacitinib 15 mg em todos os cinco estudos clínicos de Fase 3 foi de 3,8 acontecimentos por 100 doentes-ano. A infeção grave mais frequente foi pneumonia. A taxa de infeções graves permaneceu estável com exposição a longo prazo.

Infeções oportunistas (excluindo tuberculose)

Em estudos clínicos controlados por placebo, com DMARDs concomitante, a frequência de infeções oportunistas ao longo de 12/14 semanas no grupo com upadacitinib 15 mg foi de 0,5%, comparativamente a 0,3% no grupo que recebeu placebo. Em estudos controlados por MTX, não foram observados casos de infeção oportunista ao longo de 12/14 semanas no grupo que recebeu upadacitinib 15 mg em monoterapia, em comparação com 0,2% no grupo com MTX. A taxa global de

infeções oportunistas a longo prazo para o grupo que recebeu upadacitinib 15 mg em todos os cinco estudos clínicos de Fase 3 foi de 0,6 acontecimentos por 100 doentes-ano.

A taxa de herpes zoster a longo prazo para o grupo que recebeu upadacitinib 15 mg em todos os cinco estudos clínicos de Fase 3 foi de 3,7 acontecimentos por 100 doentes-ano. A maioria dos acontecimentos de herpes zoster envolveu um único dermátomo e foi não grave.

Elevações das transaminases hepáticas

Em estudos controlados por placebo, com DMARDs concomitante, durante um período até 12/14 semanas, foram observadas, em pelo menos uma medição, elevações da alanina transaminase (ALT) e da aspartato transaminase (AST) ≥ 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN) em 2,1% e 1,5% dos doentes tratados com upadacitinib 15 mg, em comparação com 1,5% e 0,7%, respetivamente, dos doentes tratados com placebo. Dos 22 casos de elevações das transaminases hepáticas, a maioria foram assintomáticos e transitórios.

Em estudos controlados por MTX, durante um período até 12/14 semanas, foram observadas, em pelo menos uma medição, elevações da ALT e da AST ≥ 3 vezes o LSN em 0,8% e 0,4% dos doentes tratados com upadacitinib 15 mg, em comparação com 1,9% e 0,9%, respetivamente, dos doentes tratados com MTX.

O padrão e a incidência da elevação da ALT/AST permaneceram estáveis ao longo do tempo, incluindo nos estudos de extensão a longo prazo.

Elevações dos lípidos

O tratamento com upadacitinib 15 mg foi associado a aumentos nos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL e colesterol HDL. Não houve alteração na relação LDL/HDL. Foram observadas elevações às 2 a 4 semanas de tratamento e permaneceram estáveis com tratamento a longo prazo. Entre os doentes nos estudos controlados com valores iniciais inferiores aos limites especificados, foram observadas as seguintes frequências de doentes que apresentaram valores superiores aos limites especificados, em pelo menos uma ocasião, durante 12/14 semanas (incluindo doentes que apresentaram um valor elevado isolado):

• Colesterol total ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% vs. 31%, nos grupos que receberam upadacitinib 15 mg e placebo, respetivamente • Colesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% vs. 19%, nos grupos que receberam upadacitinib 15 mg e placebo, respetivamente • Colesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% vs. 61%, nos grupos que receberam upadacitinib 15 mg e placebo, respetivamente • Triglicéridos ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% vs. 15%, nos grupos que receberam upadacitinib 15 mg e placebo, respetivamente

Creatina fosfocinase

Em estudos controlados por placebo, com DMARDs concomitante, durante um período até 12/14 semanas, foram observados aumentos nos valores de CPK. Foram notificados casos de elevações da CPK > 5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) em 1,0% e 0,3% dos doentes nos grupos que receberam upadacitinib 15 mg e placebo, respetivamente, ao longo de 12/14 semanas. A maioria das elevações > 5 vezes o LSN foram temporárias e não obrigaram à descontinuação do tratamento. Os valores médios de CPK aumentaram à semana 4 com um aumento médio de 60 U/l à semana 12 e, posteriormente, permaneceram estáveis em valores mais elevados, mesmo com terapêutica prolongada.

Neutropenia

Em estudos controlados por placebo, com DMARDs concomitante, durante um período até 12/14 semanas, ocorreram, em pelo menos uma medição, diminuições nas contagens de neutrófilos abaixo de 1 x 109 células/l em 1,1% e <0,1% dos doentes nos grupos que receberam upadacitinib 15 mg e placebo, respetivamente. Em estudos clínicos, o tratamento foi interrompido em resposta a ANC < 1 x 109 células/l (ver secção 4.2). A contagem média de neutrófilos diminuiu ao longo de 4 a 8 semanas. As diminuições nas contagens de neutrófilos permaneceram estáveis ao longo do tempo em valores inferiores aos iniciais, mesmo com terapêutica prolongada.

Artrite psoriática

De um modo global, o perfil de segurança observado em doentes com artrite psoriática ativa tratados com upadacitinib 15 mg foi consistente com o perfil de segurança observado em doentes com artrite reumatoide. Observou‑se uma taxa mais elevada de infeções graves (2,6 acontecimentos por cada 100 doentes-ano e 1,3 acontecimentos por cada 100 doentes-ano, respetivamente) e de elevações das transaminases hepáticas (elevações da ALT de Grau 3 e taxas mais elevadas de 1,4% e 0,4%, respetivamente) em doentes tratados com upadacitinib em combinação com MTX comparativamente com doentes tratados em monoterapia.

Espondilartrite axial

De um modo global, o perfil de segurança observado em doentes com espondilartrite axial ativa tratados com upadacitinib 15 mg foi consistente com o perfil de segurança observado em doentes com artrite reumatoide.

Arterite de células gigantes

De um modo global, o perfil de segurança observado em doentes com arterite de células gigantes tratados com upadacitinib 15 mg foi, geralmente, consistente com o perfil de segurança conhecido do upadacitinib.

Infeções graves

No estudo clínico controlado por placebo, a frequência de infeções graves ao longo de 52 semanas foi de 5,7% no grupo com upadacitinib 15 mg e de 10,7% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções graves a longo prazo foi de 5,9 acontecimentos por 100 doentes-ano no grupo de upadacitinib 15 mg e de 10,5 acontecimentos por 100 doentes-ano no grupo que recebeu placebo.

Infeções oportunistas (excluindo tuberculose)

No estudo clínico controlado por placebo, a frequência de infeções oportunistas (excluindo tuberculose e herpes zoster) ao longo de 52 semanas foi de 1,9% no grupo com upadacitinib 15 mg e de 0,9% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções oportunistas a longo prazo (excluindo tuberculose e herpes zoster) foi de 1,8 acontecimentos por 100 doentes-ano no grupo de upadacitinib 15 mg e de 1,5 acontecimentos por 100 doentes-ano no grupo que recebeu placebo.

No estudo clínico controlado por placebo, a frequência de herpes zoster ao longo de 52 semanas foi de 5,3% no grupo com upadacitinib 15 mg e de 2,7% no grupo que recebeu placebo. A taxa de herpes zoster a longo prazo foi de 5,9 acontecimentos por 100 doentes-ano no grupo de upadacitinib 15 mg e de 3,0 acontecimentos por 100 doentes-ano no grupo que recebeu placebo.

Dermatite atópica

Infeções

No período controlado por placebo dos estudos clínicos, a frequência de infeção ao longo de 16 semanas nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi, respetivamente, de 39% e 43%, comparativamente a 30% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções a longo prazo até à semana 260 para os grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi, respetivamente, de 82,6 e 92,7 acontecimentos por 100 doentes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo, a frequência de infeção grave ao longo de 16 semanas nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi, respetivamente, de 0,8% e 0,4%, comparativamente a 0,6% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções graves a longo prazo até à semana 260 para os grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi, respetivamente, de 2,2 e 2,6 acontecimentos por 100 doentes-ano.

Infeções oportunistas (excluindo tuberculose)

No período controlado por placebo dos estudos clínicos, a infeção oportunista mais frequentemente notificada (excluindo tuberculose e herpes zoster) foi eczema herpético. A frequência de eczema herpético ao longo de 16 semanas nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi, respetivamente, de 0,7% e 0,8%, comparativamente a 0,4% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções oportunistas a longo prazo (excluindo tuberculose e herpes zoster) até à semana 260, para os grupos de upadacitinib 15 mg e 30 mg, foi de 1,7 e 2,0 acontecimentos por 100 doentes-ano, respetivamente. A taxa de eczema herpético a longo prazo até à semana 260 para os grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi, respetivamente, de 1,5 e 1,9 acontecimentos por 100 doentes-ano.

A taxa de herpes zoster a longo prazo à semana 260 nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi, respetivamente, de 3,2 e 5,3 acontecimentos por 100 doentes-ano. A maioria dos acontecimentos de herpes zoster envolveu um único dermátomo e foi não grave.

Anomalias laboratoriais

As alterações dependentes da dose no aumento da ALT e/ou aumento da AST (≥ 3 x LSN), nos parâmetros lipídicos, nos valores de CPK (> 5 x LSN) e na neutropenia (ANC < 1 x 109 células/l) associados ao tratamento com upadacitinib foram semelhantes ao que foi observado nos estudos clínicos de doença reumática.

Foram observados pequenos aumentos no colesterol LDL após a semana 16 em estudos de dermatite atópica. À semana 52, o aumento médio no colesterol LDL desde a avaliação inicial foi 0,41 mmol/l para upadacitinib 15 mg e 0,56 mmol/l para upadacitinib 30 mg.

Alopecia areata

O perfil de segurança do upadacitinib 15 mg e 30 mg observado em doentes com alopecia areata foi, de um modo geral, consistente com o perfil de segurança observado em doentes com dermatite atópica. Não foram identificados novos dados de segurança.

Vitiligo

O perfil de segurança de upadacitinib 15 mg observado em doentes com vitiligo foi, de um modo geral, consistente com o perfil de segurança conhecido em doentes com dermatite atópica. Não foram identificados novos dados de segurança. Foi observado um aumento da incidência de hipercolesterolamia em doentes com vitiligo tratados com upadacitinib 15 mg (3,4%) comparativamente ao placebo (2,0%).

Colite ulcerosa

O perfil de segurança global observado em doentes com colite ulcerosa foi, de um modo geral, consistente com o perfil de segurança observado em doentes com artrite reumatoide.

Foi observada uma taxa mais elevada de herpes zoster com um período de tratamento de indução de 16 semanas, em comparação com um período de 8 semanas.

Infeções

Nos estudos de indução controlados por placebo, a frequência de infeção ao longo de 8 semanas no grupo com upadacitinib 45 mg comparativamente ao grupo que recebeu placebo foi de 20,7% e 17,5%, respetivamente. No estudo de manutenção controlado por placebo, a frequência de infeção ao longo de 52 semanas nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 40,4% e 44,2%, respetivamente, comparativamente a 38,8% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções a longo prazo com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 64,5 e 77,8 acontecimentos por 100 doentes-ano, respetivamente.

Nos estudos de indução controlados por placebo, a frequência de infeção grave ao longo de 8 semanas tanto no grupo com upadacitinib 45 mg como no grupo que recebeu placebo foi de 1,3%. Não foram observadas infeções graves adicionais ao longo das 8 semanas de extensão do tratamento com upadacitinib 45 mg. No estudo de manutenção controlado por placebo, a frequência de infeção grave ao longo de 52 semanas nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 3,6% e 3,2%, respetivamente, comparativamente a 3,3% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções graves a longo prazo nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 3,0 e 4,6 acontecimentos por 100 doentes-ano, respetivamente. A infeção grave notificada com mais frequência nas fases de indução e manutenção foi de pneumonia pela COVID-19.

Infeções oportunistas (excluindo tuberculose)

Nos estudos de indução controlados por placebo durante 8 semanas, a frequência de infeção oportunista (excluindo tuberculose e herpes zoster) foi de 0,4% no grupo com upadacitinib 45 mg e 0,3% no grupo que recebeu placebo. Não foram observadas infeções oportunistas adicionais (excluindo tuberculose e herpes zoster) ao longo das 8 semanas de extensão do tratamento com upadacitinib 45 mg. No estudo de manutenção controlado por placebo ao longo de 52 semanas, a frequência de infeção oportunista (excluindo tuberculose e herpes zoster) nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 0,8% e 0,8%, respetivamente, comparativamente a 0,8% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções oportunistas (excluindo tuberculose e herpes zoster) a longo prazo nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 0,3 e 0,6 acontecimentos por 100 doentes-ano, respetivamente.

Nos estudos de indução controlados por placebo ao longo de 8 semanas, a frequência de herpes zoster foi de 0,6% no grupo com upadacitinib 45 mg e 0% no grupo que recebeu placebo. A frequência de herpes zoster foi de 3,9% ao longo de 16 semanas de tratamento com upadacitinib 45 mg. No estudo de manutenção controlado por placebo ao longo de 52 semanas, a frequência de herpes zoster nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 4,8% e 5,6%, respetivamente, comparativamente a 0% no grupo que recebeu placebo. A taxa de herpes zoster a longo prazo nos grupos com upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 4,5 e 7,2 acontecimentos por 100 doentes-ano, respetivamente.

Perfurações gastrointestinais

No período de manutenção controlado por placebo, foi notificada perfuração gastrointestinal em 1 doente tratado com placebo (1,5 por 100 doentes-ano) e nenhum doente doente tratado com upadacitinib 15 mg ou 30 mg. No estudo de extensão a longo prazo, 1 doente tratado com upadacitinib 15 mg (0,1 por 100 doentes-ano) e 1 doente tratado com upadacitinib 30 mg notificaram acontecimentos.

Anomalias laboratoriais

Nos ensaios clínicos de indução e de manutenção, as alterações laboratoriais no aumento da ALT e/ou aumento da AST (≥ 3 x LSN), nos valores de CPK (> 5 x LSN) e na neutropenia (ANC < 1 x 109 células/l) associadas ao tratamento com upadacitinib foram, de uma forma geral, semelhantes ao que foi observado nos estudos clínicos de doença reumática e de dermatite atópica. Foram observadas alterações dependentes da dose nestes parâmetros laboratoriais associadas ao tratamento com 15 mg e 30 mg de upadacitinib.

Nos estudos de indução controlados por placebo até 8 semanas, ocorreram diminuições nas contagens de linfócitos abaixo de 0,5 x 109 células/l, em pelo menos uma medição, em 2,0% e 0,8% dos doentes nos grupos com upadacitinib 45 mg e com placebo, respetivamente. No estudo de manutenção controlado por placebo, até 52 semanas, ocorreram diminuições nas contagens de linfócitos abaixo de 0,5 x 109 células/l, em pelo menos uma medição, em 1,6%, 1,2% e 0,8% dos doentes nos grupos com upadacitinib 15 mg, 30 mg e com placebo, respetivamente. Em estudos clínicos, o tratamento foi interrompido em resposta a ALC < 0,5 x 109 células/l (ver secção 4.2). Não foram observadas alterações médias significativas na contagem de linfócitos durante o tratamento com upadacitinib ao longo do tempo.

Foram observadas elevações nos parâmetros lipídicos às 8 semanas de tratamento com upadacitinib 45 mg e permaneceram geralmente estáveis no tratamento a longo prazo com upadacitinib 15 mg e 30 mg. Entre os doentes nos estudos de indução controlados por placebo com valores iniciais inferiores aos limites especificados, foram observadas as seguintes frequências de doentes que apresentaram valores superiores aos limites especificados, em pelo menos uma ocasião, durante 8 semanas (incluindo doentes que apresentaram um valor elevado isolado):

• Colesterol total ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% vs. 11%, nos grupos que receberam upadacitinib 45 mg e placebo, respetivamente • Colesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% vs. 9%, nos grupos que receberam upadacitinib 45 mg e placebo, respetivamente • Colesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% vs. 36%, nos grupos que receberam upadacitinib 45 mg e placebo, respetivamente • Triglicéridos ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% vs. 4% nos grupos que receberam upadacitinib 45 mg e placebo, respetivamente

Doença de Crohn

Em termos globais, o perfil de segurança observado em doentes com doença de Crohn tratados com upadacitinib foi consistente com o perfil de segurança conhecido do upadacitinib.

Infeções graves

Nos estudos de indução controlados por placebo, a frequência de infeção grave ao longo de 12 semanas no grupo com upadacitinib 45 mg e no grupo que recebeu placebo foi de 1,9% e 1,7%, respetivamente. No estudo de manutenção controlado por placebo, a frequência de infeção grave ao longo de 52 semanas nos grupos de upadacitinib 15 mg e 30 mg foi de 3,2% e 5,7%, respetivamente, em comparação com 4,5% no grupo que recebeu placebo. A taxa de infeções graves a longo prazo nos grupos de upadacitinib 15 mg e 30 mg, nos doentes que responderam a upadacitinib 45 mg como tratamento de indução, foi de 5,1 e 7,3 acontecimentos por 100 doentes-ano, respetivamente. As infeções graves mais frequentemente notificadas nos estudos de indução e de manutenção foram infeções gastrointestinais.

Perfurações gastrointestinais

Durante o período controlado por placebo nos ensaios clínicos de Fase 3 de indução, foi notificada perfuração gastrointestinal em 1 doente (0,1%) tratado com upadacitinib 45 mg e em nenhum doente

que recebeu placebo, ao longo das 12 semanas. De todos os doentes tratados com upadacitinib 45 mg (n=938) nos estudos de indução, foi notificada perfuração gastrointestinal em 4 doentes (0,4%).

No período a longo prazo controlado por placebo, foi notificada perfuração gastrointestinal em 1 doente em cada grupo que recebeu placebo (0,7 por 100 doentes-ano), upadacitinib 15 mg (0,4 por 100 doentes-ano) e upadacitinib 30 mg (0,4 por 100 doentes-ano). De todos os doentes tratados com upadacitinib 30 mg como tratamento de resgate (n=336), foi notificada perfuração gastrointestinal em 3 doentes (0,8 por 100 doentes-ano) durante o tratamento de longo prazo.

Anomalias laboratoriais

Nos estudos clínicos de indução e de manutenção, as alterações laboratoriais no aumento da ALT e/ou aumento da AST (≥ 3 x LSN), nos valores de CPK (> 5 x LSN), na neutropenia (ANC < 1 x 109 células/l) e nos parâmetros lipídicos, associadas ao tratamento com upadacitinib foram, de uma forma geral, semelhantes ao que foi observado nos estudos clínicos de doença reumática, dermatite atópica e colite ulcerosa. Foram observadas alterações dependentes da dose nestes parâmetros laboratoriais associadas ao tratamento com 15 mg e 30 mg de upadacitinib.

Nos estudos de indução controlados por placebo até 12 semanas, ocorreram diminuições na contagem de linfócitos abaixo de 0,5 x 109 células/l, em pelo menos uma medição, em 2,2% e 2,0% dos doentes nos grupos com upadacitinib 45 mg e com placebo, respetivamente. No estudo de manutenção controlado por placebo, até 52 semanas, ocorreram diminuições na contagem de linfócitos abaixo de 0,5 x 109 células/l, em pelo menos uma medição, em 4,6%, 5,2% e 1,8% dos doentes nos grupos com upadacitinib 15 mg, 30 mg e com placebo, respetivamente. Em estudos clínicos, o tratamento foi interrompido em resposta a uma ALC < 0,5 x 109 células/l (ver secção 4.2). Não foram observadas alterações médias significativas na contagem de linfócitos durante o tratamento com upadacitinib ao longo do tempo.

Nos estudos de indução controlados por placebo até 12 semanas, ocorreram diminuições na concentração da hemoglobina para menos de 8 g/dl, em pelo menos uma medição, em 2,7% e 1,4% dos doentes nos grupos com upadacitinib 45 mg e com placebo, respetivamente. No estudo de manutenção controlado com placebo, até 52 semanas, ocorreram diminuições na concentração da hemoglobina para menos de 8 g/dl, em pelo menos uma medição, em 1,4%, 4,4% e 2,8% dos doentes nos grupos com upadacitinib 15 mg, 30 mg e com placebo, respetivamente. Em estudos clínicos, o tratamento foi interrompido em resposta a uma Hb < 8 g/dl (ver secção 4.2). Não foram observadas alterações médias significativas na concentração da hemoglobina durante o tratamento com upadacitinib ao longo do tempo.

Idosos

Com base em dados limitados em doentes com idade igual ou superior a 65 anos e com dermatite atópica, colite ulcerosa e doença de Crohn, observou-se uma taxa mais elevada de reações adversas em geral com a dose de upadacitinib 30 mg em comparação com a dose de 15 mg (ver secção 4.4).

Não existem dados disponíveis em doentes com idade igual ou superior a 65 anos com alopecia areata grave.

Dos 612 doentes tratados nos estudos clínicos de Fase 3 de vitiligo, 55 tinham idade igual ou superior a 65 anos, dos quais 36 foram tratados com upadacitinib 15 mg durante o período controlado com placebo. De um modo geral, as taxas de reações adversas sérias e graves, em doentes com idade igual ou superior a 65 anos, foram comparáveis entre os grupos de upadacitinib 15 mg e os de placebo.

População pediátrica

Artrite idiopática juvenil poliarticular

Um total de 122 doentes pediátricos (2 a < 18 anos de idade) com Artrite idiopática juvenil poliarticular foram tratados num estudo em regime aberto, de braço único, representando 254,6 doentes-anos de exposição, dos quais 113 foram expostos ao upadacitinib durante, pelo menos, um ano. Em termos gerais, o perfil de segurança observado em doentes pediátricos com Artrite idiopática juvenil poliarticular tratados com upadacitinib foi consistente com o perfil de segurança conhecido do upadacitinib.

Dermatite atópica

Nos estudos globais de Fase 3 (n=343) e nos subestudos suplementares de adolescentes (n=198), foram tratados, no total, 541 adolescentes entre os 12 e os 17 anos de idade com dermatite atópica, dos quais 264 foram expostos à dose de 15 mg e 265 foram expostos à dose de 30 mg. O perfil de segurança de upadacitinib 15 mg e 30 mg em adolescentes foi semelhante ao dos adultos até à semana 260. A taxa a longo prazo da reação adversa de papiloma cutâneo até à semana 26, para os grupos de upadacitinib 15 mg e 30 mg, foi de 2,2 e 3,9 acontecimentos por 100 doentes-ano, respetivamente.

Alopecia areata

Nos estudos de Fase 3 controlados por placebo, foram tratados com upadacitinib, no total, 117 adolescentes entre os 12 e os 17 anos de idade com peso mínimo de 30 kg e com alopecia areata, dos quais 62 foram expostos à dose de 15 mg e 57 foram expostos à dose de 30 mg. O perfil de segurança de upadacitinib 15 mg e 30 mg em adolescentes foi semelhante ao dos adultos.

Vitiligo

Um total de 52 adolescentes com vitiligo, com idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos e com, pelo menos, 30 kg de peso foram tratados com upadacitinib 15 mg nos estudos de Fase 3, dos quais 37 receberam upadacitinib 15 mg durante o período controlado com placebo. O perfil de segurança do upadacitinib 15 mg observado em doentes adolescentes com vitiligo foi, de um modo geral, consistente com o perfil de segurança conhecido em doentes adolescentes com dermatite atópica. Não foram identificados novos dados de segurança. Não foram notificados acontecimentos adversos graves na população adolescente tratada com upadacitinib no período controlado com placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Em estudos clínicos, upadacitinib foi administrado até doses equivalentes na AUC diária a 60 mg em libertação prolongada, uma vez por dia. As reações adversas foram comparáveis às observadas com doses inferiores e não foram identificadas toxicidades específicas. Aproximadamente 90 % de upadacitinib na circulação sistémica é eliminado nas 24 horas após a administração da dose (com base no intervalo de doses avaliadas em estudos clínicos). Em caso de sobredosagem, recomenda-se que o doente seja monitorizado quanto a sinais e sintomas de reações adversas. Os doentes que desenvolvam reações adversas devem receber tratamento adequado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, inibidores da Janus Associated Kinase (JAK), código ATC: L04AF03

Mecanismo de ação

Upadacitinib é um inibidor seletivo e reversível da Janus cinase (JAK). As JAK são enzimas intracelulares que transmitem os sinais de citocina ou fator de crescimento envolvidos numa vasta gama de processos celulares, incluindo respostas inflamatórias, hematopoiese, e vigilância imunitária. A família de enzimas JAK contém quatro membros, JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, que funcionam em pares para fosforilar e ativar os transdutores de sinal e ativadores da transcrição (STAT). Esta fosforilação, por sua vez, faz a modulação da expressão genética e da função celular. A JAK1 é importante nos sinais da citocina inflamatória, ao passo que a JAK2 é importante para a maturação dos glóbulos vermelhos, e os sinais da JAK3 contribuem para a vigilância imunitária e a função dos linfócitos.

Em ensaios de células humanas, upadacitinib inibe, preferencialmente, a sinalização de JAK1 ou JAK1/3, com seletividade funcional em relação aos recetores de citocina que sinalizam por pares de JAK2.

Efeitos farmacodinâmicos

Inibição da fosforilação do STAT3 induzida pela IL-6 e do STAT5 induzida pela IL-7

Em voluntários saudáveis, a administração de upadacitinib (formulação de libertação imediata) resultou numa inibição proporcional à dose e à concentração da fosforilação do STAT3 induzida pela IL-6 (JAK1/JAK2) e do STAT5 induzida pela IL-7 (JAK1/JAK3) no sangue total. A inibição máxima foi observada 1 hora após a dosagem, que regressou praticamente aos níveis iniciais no final do intervalo de dosagem.

Linfócitos

Em doentes com artrite reumatoide, o tratamento com upadacitinib foi associado a um aumento ligeiro e transiente da ALC média desde o início até à semana 36, tendo gradualmente regressado, ou quase, aos níveis iniciais com a continuação do tratamento.

PCR-hs

Em doentes com artrite reumatoide, o tratamento com upadacitinib foi associado a redução, relativamente à avaliação inicial, nos níveis médios de PCR-hs logo à semana 1, que se mantiveram com a continuação do tratamento.

Estudos de vacinas

A influência de upadacitinib na resposta imunitária após a administração da vacina de glicoproteína E do herpes zoster recombinante com adjuvante foi avaliada em 93 doentes com artrite reumatoide em tratamento estável com upadacitinib 15 mg. 98% dos doentes faziam concomitantemente metotrexato. 49% dos doentes faziam corticosteroides orais na avaliação inicial. O objetivo primário foi a proporção de doentes com uma resposta imunitária satisfatória definida como aumento ≥ 4 vezes na concentração pré-vacinação dos níveis de anti-glicoproteína E à semana 16 (4 semanas após a segunda dose de vacinação). A vacinação de doentes tratados com upadacitinib 15 mg resultou numa resposta imunitária satisfatória em 79/90 (88% [IC 95%: 81,0; 94,5]) dos doentes à semana 16.

A influência de upadacitinib na resposta imunitária após a administração da vacina pneumocócica polissacárida conjugada inactivada (13-valente, adsorvida) foi avaliada em 111 doentes com artrite reumatoide em tratamento estável com upadacitinib 15 mg (n=87) ou 30 mg (n=24). 97% dos doentes (n=108) faziam concomitantemente metotrexato. O objetivo primário foi a proporção de doentes com resposta imunitária satisfatória definida como aumento ≥ 2 vezes na concentração de anticorpos desde o início até à semana 4 para pelo menos 6 dos 12 antigénios pneumocócicos (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F e 23F). Os resultados à semana 4 demonstraram uma resposta imunitária satisfatória em 67,5% (IC 95%: 57,4; 77,5) e 56,5% (IC 95%: 36,3; 76,8) dos doentes tratados com upadacitinib 15 mg e 30 mg, respectivamente.

Eficácia e segurança clínicas

Artrite idiopática juvenil poliarticular

A eficácia de upadacitinib em doentes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular baseia-se na extrapolação por correspondência de exposição da eficácia estabelecida de upadacitinib em doentes adultos com artrite reumatoide. Estes dados são apoiados pela eficácia e segurança da administração de upadacitinib avaliadas num estudo multicêntrico, em regime aberto, de braço único, em 122 doentes pediátricos (2 a < 18 anos) com artrite idiopática juvenil poliarticular. Os subtipos de doentes com artrite idiopática juvenil poliarticular à entrada no estudo incluíam poliarticular com o fator reumatoide negativo (67,2%), poliarticular com o fator reumatoide positivo (16,4%), oligoarticular estendida (14,8%) e artrite idiopática juvenil sistémica sem manifestações sistémicas (1,6%). Um total de 22,1% recebeu tratamento prévio com DMARDs biológicos. Um total de 36,9% dos doentes estava a receber metotrexato concomitantemente no início do estudo. As alterações na dose de metotrexato ou de outros medicamentos concomitantes (por exemplo, corticosteroides, AINEs) foram permitidas durante o estudo. Todos os doentes receberam upadacitinib 15 mg comprimidos uma vez por dia ou o equivalente de upadacitinib solução oral calculado com base no peso duas vezes por dia durante um máximo de 156 semanas.

Resposta clínica

A percentagem de doentes que demonstraram uma resposta na semana 12 e na semana 48 é apresentada na Tabela 4. A eficácia foi geralmente consistente com as respostas em doentes adultos com artrite reumatoide.

Tabela 4 Resposta clínica

Semana 12 Semana 48 N=122 N=122 Resposta ACR Pediátrico 70a 66,4% 79,5%

Remissão JADAS27-CRPb 23,0% 43,4% Abreviaturas: a ACR Pediátrico 70 = American College of Rheumatology Paediatric ≥70% de melhoria b Remissão JADAS27-CRP = Juvenile Arthritis Disease Activity Score de 27 articulações,Proteína C-reativa – Remissão, definida como JADAS27-CRP≤1

Os resultados para todos os objetivos são apresentados utilizando a imputação de não respondedor.

Artrite reumatoide

A eficácia e segurança da administração de upadacitinib 15 mg, uma vez por dia, foi avaliada em cinco estudos de Fase 3 multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, em doentes com artrite reumatoide ativa moderada a grave e que cumprem os critérios de classificação ACR/EULAR 2010 (ver Tabela 5). Foram elegíveis para participar doentes com idade igual ou superior a 18 anos. Foi necessária, na avaliação inicial, a presença de pelo menos 6 articulações dolorosas e 6 articulações tumefactas e a evidência de inflamação sistémica baseada num aumento de PCR-hs. Quatro estudos incluíram extensões a longo prazo até 5 anos, e um estudo (SELECT-COMPARE) incluiu uma extensão a longo prazo até 10 anos.

A análise primária para cada um destes estudos incluiu todos os indivíduos aleatorizados que receberam pelo menos 1 dose de upadacitinib ou placebo e, para os objetivos categóricos, foi utilizada a imputação de não respondedor.

Ao longo dos estudos de Fase 3, a eficácia observada com a administração de upadacitinib 15 mg, uma vez por dia, foi na generalidade semelhante à observada com a administração de upadacitinib 30 mg, uma vez por dia.

Tabela 5 Resumo dos ensaios clínicos

Nome do estudo População (n) Braços de tratamento Principais objetivos SELECT-EARLY Sem • Upadacitinib • Objetivo primário: remissão clínica tratamento 15 mg (DAS28-PCR) à semana 24 prévio com • Upadacitinib • Baixa atividade de doença (DAS28- MTXa 30 mg PCR) (947) • MTX • ACR50 • Progressão radiográfica (mTSS) Monoterapia • Função física (HAQ-DI) • SF-36 PCS SELECT- MTX-IRb • Upadacitinib • Objetivo primário: baixa atividade MONOTHERAPY (648) 15 mg de doença (DAS28-PCR) à semana • Upadacitinib 14 30 mg • Remissão clínica (DAS28-PCR) • MTX • ACR20 • Função física (HAQ-DI) Monoterapia • SF-36 PCS • Rigidez matinal SELECT-NEXT csDMARD-IRc • Upadacitinib • Objetivo primário: baixa atividade (661) 15 mg de doença (DAS28-PCR) à semana • Upadacitinib 12 30 mg • Remissão clínica (DAS28-PCR) • Placebo • ACR20 • Função física (HAQ-DI) Tratamento • SF-36 PCS concomitante com • Baixa atividade de doença (CDAI) csDMARDs • Rigidez matinal • FACIT-F

Nome do estudo População (n) Braços de tratamento Principais objetivos SELECT- MTX-IRd • Upadacitinib • Objetivo primário: remissão clínica COMPARE (1629) 15 mg (DAS28-PCR) à semana 12 • Placebo • Baixa atividade de doença (DAS28- • Adalimumab PCR) 40 mg • ACR20 • Baixa atividade de doença (DAS28- Tratamento PCR) vs. adalimumab concomitante com • Progressão radiográfica (mTSS) MTX • Função física (HAQ-DI) • SF-36 PCS • Baixa atividade de doença (CDAI) • Rigidez matinal • FACIT-F SELECT- bDMARD-IRe • Upadacitinib • Objetivo primário: baixa atividade BEYOND (499) 15 mg de doença (DAS28-PCR) à • Upadacitinib semana 12 30 mg • ACR20 • Placebo • Função física (HAQ-DI) • SF-36 PCS Tratamento concomitante com csDMARDs Abreviaturas: ACR20 (ou 50) = melhoria ≥20% (ou ≥50%) no índice do American College of Rheumatology; bDMARD = fármaco antirreumático modificador da doença (DMARD) biológico; PCR = Proteína C-reativa; DAS28 = Índice de atividade da doença com 28 articulações; mTSS = Índice de Sharp Total modificado; csDMARD = fármaco antirreumático modificador da doença (DMARD) convencional sintético; HAQ-DI = Questionário de Avaliação de Saúde - Índice de Incapacidade; SF-36 PCS = Resumo do Componente Físico do Questionário do Estado de Saúde (SF-36); CDAI = Clinical Disease Activity Index; FACIT-F = resultado do Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue; IR = respondedor inadequado; MTX = metotrexato; n = número aleatorizado a Doentes sem tratamento prévio com MTX ou que não receberam mais de 3 doses semanais de MTX b Doentes que tiveram uma resposta inadequada a MTX c Doentes que tiveram uma resposta inadequada a csDMARDs; foram elegíveis doentes com exposição anterior a, no máximo, um bDMARD (até 20% do número total de doentes) caso tivessem tido exposição limitada (<3 meses) ou tivessem descontinuado o bDMARD devido a intolerância d Doentes que tiveram uma resposta inadequada a MTX; foram elegíveis doentes com exposição anterior a, no máximo, um bDMARD (exceto adalimumab) (até 20% do número total de doentes) caso tivessem tido exposição limitada (<3 meses) ou tivessem descontinuado o bDMARD devido a intolerância e Doentes que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância a, pelo menos, um bDMARD

Resposta clínica

Remissão e baixa atividade de doença

Nos estudos, uma proporção significativamente superior de doentes tratados com upadacitinib 15 mg alcançou uma baixa atividade de doença (DAS28-PCR ≤3,2) e remissão clínica (DAS28-PCR <2,6) comparativamente a placebo, MTX, ou adalimumab (Tabela 6). Comparativamente a adalimumab, foram alcançadas respostas significativamente superiores de baixa atividade de doença à semana 12 no estudo SELECT-COMPARE. No global, taxas de baixa atividade de doença e de remissão clínica foram consistentes para todas as populações de doentes, com ou sem MTX. Aos 3 anos, 297/651 (45,6%) e 111/327 (33,9%) doentes permaneceram no tratamento inicialmente aleatorizado com upadacitinib 15 mg ou adalimumab, respectivamente, em SELECT-COMPARE, e 216/317 (68,1%) e 149/315 (47,3%) doentes permaneceram no tratamento inicialmente aleatorizado com upadacitinib 15 mg ou com MTX em monoterapia, respectivamente, em SELECT-EARLY. Nos doentes que

permaneceram no seu tratamento inicialmente alocado, a baixa atividade de doença e a remissão clínica foram mantidas ao longo de 3 anos.

Resposta ACR

Em todos os estudos, um maior número de doentes tratados com upadacitinib 15 mg alcançou respostas ACR20, ACR50 e ACR70 à semana 12, em comparação com placebo, MTX ou adalimumab (Tabela 6). O tempo até ao início da eficácia foi rápido nas várias medições, com respostas superiores verificadas logo na semana 1 para ACR20. Foram observadas taxas de respostas duráveis (com ou sem MTX), com respostas ACR20/50/70 mantidas ao longo de 3 anos nos doentes que permaneceram no seu tratamento inicialmente alocado.

O tratamento com upadacitinib 15 mg, em monoterapia ou em combinação com csDMARDs, resultou em melhorias nos componentes individuais da resposta ACR, incluindo contagens de articulações dolorosas e tumefactas, avaliação global do doente e do médico, HAQ-DI, avaliação de dor e PCR-hs.

Tabela 6 Resposta e remissão

SELECT EARLY SELECT SELECT SELECT SELECT Sem MTX MONO NEXT COMPARE BEYOND Estudo prévio MTX-IR csDMARD-IR MTX-IR bDMARD-IR ADA UPA UPA UPA UPA 40 UPA MTX 15 mg MTX 15 mg PBO 15 mg PBO 15 mg mg PBO 15 mg N 314 317 216 217 221 221 651 651 327 169 164 Semana LDA DAS28-PCR ≤3,2 (% de doentes) 12a/14b 28 53g 19 45e 17 48e 14 45e,h 29 14 43e 24c/26d 32 60f 18 55g,h 39 48 39 59g 50h 35 RC DAS28-PCR <2,6 (% de doentes) 12a/14b 14 36g 8 28e 10 31e 6 29e,h 18 9 29g 24c/26d 18 48e 9 41g,h 27 48 29 49g 38i 28 ACR20 (% de doentes) 12a/14b 54 76g 41 68e 36 64e 36 71e,j 63 28 65e 24c/26d 59 79g 36 67g,i 57 48 57 74g 65i 54 ACR50 (% de doentes) 12a/14b 28 52g 15 42g 15 38g 15 45g,h 29 12 34g 24c/26d 33 60e 21 54g,h 42 48 43 63g 49i 40 ACR70 (% de doentes) 12a/14b 14 32g 3 23g 6 21g 5 25g,h 13 7 12 24c/26d 18 44g 10 35g,h 23 48 29 51g 36h 23 CDAI ≤10 (% de doentes) a b g 12 /14 30 46 25 35l 19 40e 16 40e,h 30 14 32g c d g g,h 24 /26 38 56 22 53 38 g h 48 43 60 47 34 Abreviaturas: ACR20 (ou 50 ou 70) = melhoria ≥20% (ou ≥50% ou ≥70%) no índice do American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; CDAI = Clinical Disease Activity Index; RC = Remissão clínica;

SELECT EARLY SELECT SELECT SELECT SELECT Sem MTX MONO NEXT COMPARE BEYOND Estudo prévio MTX-IR csDMARD-IR MTX-IR bDMARD-IR PCR = Proteína C-Reativa; DAS28 = Índice de atividade da doença com 28 articulações; IR = respondedor inadequado; LDA = Baixa atividade de doença; MTX = metotrexato; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e comparação de multiplicidade controlada p≤0,001 upadacitinib vs. placebo ou MTX f comparação de multiplicidade controlada p≤0,01 upadacitinib vs. placebo ou MTX g comparação nominal p≤0,001 upadacitinib vs. placebo ou MTX h comparação nominal p≤0,001 upadacitinib vs. adalimumab i comparação nominal p≤0,01 upadacitinib vs. adalimumab j comparação nominal p<0,05 upadacitinib vs. adalimumab k comparação nominal p≤0,01 upadacitinib vs. placebo ou MTX l comparação nominal p<0,05 upadacitinib vs. MTX Nota: Os dados à semana 48 resultam de análises a conjuntos de Análise Completa (FAS) por grupo aleatorizado, utilizando a Imputação de Não Respondedor

Resposta radiográfica

A inibição da progressão do dano estrutural da articulação foi avaliada utilizando o Índice de Sharp Total modificado (mTSS) e os respetivos componentes, o índice de erosão e o índice de diminuição da interlinha articular, às semanas 24/26 e à semana 48 em SELECT-EARLY e SELECT-COMPARE.

O tratamento com upadacitinib 15 mg resultou numa inibição significativamente superior da progressão do dano estrutural da articulação comparativamente a placebo em combinação com MTX no estudo SELECT-COMPARE e em monoterapia comparativamente ao MTX no estudo SELECT- EARLY (Tabela 7). As análises aos índices de erosão e diminuição da interlinha articular foram consistentes com os valores globais. A proporção de doentes sem progressão radiográfica (alteração mTSS ≤ 0) foi significativamente superior com upadacitinib 15 mg nos dois estudos. A inibição da progressão do dano estrutural da articulação foi mantida até à semana 96 em ambos os estudos, nos doentes que permaneceram no seu tratamento inicialmente alocado com upadacitinib 15 mg (com base nos resultados disponíveis de 327 doentes no estudo SELECT-COMPARE e 238 doentes no estudo SELECT-EARLY).

Tabela 7 Alterações radiográficas

SELECT SELECT EARLY COMPARE Estudo Sem MTX prévio MTX-IR UPA UPA ADA Grupo de tratamento MTX 15 mg PBOa 15 mg 40 mg Índice de Sharp Total modificado, alteração média desde a avaliação inicial Semana 24b/26c 0,7 0,1f 0,9 0,2g 0,1 e Semana 48 1,0 0,03 1,7 0,3e 0,4 d Proporção de doentes sem progressão radiográfica Semana 24b/26c 77,7 87,5f 76,0 83,5f 86,8 e Semana 48 74,3 89,9 74,1 86,4e 87,9 Abreviaturas: ADA = adalimumab; IR = respondedor inadequado; MTX = metotrexato; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a Todos os dados referentes a placebo à semana 48 foram obtidos por extrapolação linear b SELECT-EARLY c SELECT-COMPARE d Sem progressão definida como alteração mTSS ≤ 0 e comparação nominal p≤0,001 upadacitinib vs. placebo ou MTX f comparação de multiplicidade controlada p≤0,01 upadacitinib vs. placebo ou MTX g comparação de multiplicidade controlada p≤0,001 upadacitinib vs. placebo ou MTX

Resposta da função física e resultados relacionados com a saúde

O tratamento com upadacitinib 15 mg, em monoterapia ou em combinação com csDMARDs, resultou numa melhoria significativamente superior da função física, medida pelo HAQ-DI, em relação a todos os comparadores (ver Tabela 8). A melhoria no HAQ-DI foi mantida ao longo de 3 anos nos doentes que permaneceram no seu tratamento inicialmente alocado com upadacitinib 15 mg, com base nos resultados disponíveis dos estudos SELECT-COMPARE e SELECT-EARLY.

Tabela 8 Alteração média desde a avaliação inicial no HAQ-DIa,b

SELECT EARLY SELECT SELECT SELECT SELECT Sem MTX MONO NEXT COMPARE BEYOND Estudo prévio MTX-IR csDMARD-IR MTX-IR BIO-IR UPA UPA Grupo de 15 UPA UPA UPA ADA 15 tratamento MTX mg MTX 15 mg PBO 15 mg PBO 15 mg 40 mg PBO mg N 313 317 216 216 220 216 648 644 324165 163 Avaliação inicial, 1,6 1,6 1,5 1,5 1,4 1,5 1,6 1,6 1,6 1,6 1,7 média Semana -0,5 -0,8h -0,3 -0,7g -0,3 -0,6g -0,3 -0,6g,i -0,5 -0,2 -0,4g 12c/14d Semana -0,6 -0,9g -0,3 -0,7h,i -0,6 24e/26f Abreviaturas: ADA = adalimumab; HAQ-DI = Questionário de Avaliação de Saúde - Índice de Incapacidade; IR = respondedor inadequado; MTX = metotrexato; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a Os dados apresentados são a média b Questionário de Avaliação de Saúde - Índice de Incapacidade: 0=melhor, 3=pior; 20 perguntas; 8 categorias: vestir e pentear, levantar, comer, andar, higiene, alcançar, segurar e atividades. c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND d SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-EARLY

f SELECT-COMPARE g comparação de multiplicidade controlada p≤0,001 upadacitinib vs. placebo ou MTX h comparação nominal p≤0,001 upadacitinib vs. placebo ou MTX i comparação nominal p≤0,01 upadacitinib vs. Adalimumab

Nos estudos SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT e SELECT-COMPARE, o tratamento com upadacitinib 15 mg resultou numa melhoria significativamente superior na duração média da rigidez matinal das articulações, comparativamente a placebo ou MTX.

Nos estudos clínicos, os doentes tratados com upadacitinib notificaram melhorias significativas na qualidade de vida notificada pelo doente, conforme avaliação do Resumo do Componente Físico do Questionário do Estado de Saúde SF-36, comparativamente a placebo e MTX. Adicionalmente, os doentes tratados com upadacitinib melhorias significativas na fadiga, conforme avaliação do resultado do FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue), em comparação com placebo.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com RINVOQ em um ou mais subgrupos da população pediátrica na artrite idiopática crónica (incluindo artrite reumatoide, artrite psoriática, espondilartrite e artrite idiopática juvenil), na dermatite atópica, na alopecia areata, vitiligo, na colite ulcerosa e na doença de Crohn (ver secção 4.2 para informações sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

As exposições plasmáticas a upadacitinib são proporcionais à dose no intervalo de doses terapêuticas. As concentrações plasmáticas em estado estacionário são alcançadas em 4 dias com acumulação mínima após múltiplas administrações do comprimido uma vez por dia.

RINVOQ comprimidos e RINVOQ solução oral não são bioequivalentes. Por conseguinte, as duas formas farmacêuticas não são permutáveis numa base de miligrama por miligrama (ver secção 4.2).

Absorção

Após administração oral de 6 mg de upadacitinib solução oral, este é absorvido com Tmax mediano de 1 hora. Não se espera que a coadministração de upadacitinib solução oral com comida tenha um efeito clínico relevante nas exposições a upadacitinib. Nos ensaios clínicos, upadacitinib foi administrado sem considerar as refeições (ver secção 4.2). In vitro, upadacitinib é um substrato para os transportadores de efluxo gp-P e BCRP.

Distribuição

Upadacitinib está 52% ligado às proteínas plasmáticas. Upadacitinib divide-se de igual forma entre o plasma e os componentes celulares sanguíneos, como indicado pela proporção sangue/plasma de 1,0.

Biotransformação

O metabolismo de upadacitinib é mediado pela CYP3A4, com uma potencial contribuição menor da CYP2D6. A atividade farmacológica de upadacitinib é atribuída à molécula original. Num estudo de radiomarcação em humanos, upadacitinib inalterado representou 79% da radioatividade total no plasma, enquanto o metabolito principal (resultante de mono-oxidação seguida de glucuronidação) representou 13% da radioatividade total no plasma. Não foram identificados metabolitos ativos para upadacitinib.

Eliminação

No seguimento da administração de dose única da solução de libertação imediata de [14C]- upadacitinib, upadacitinib foi eliminado predominantemente como molécula original inalterada na urina (24%) e fezes (38%). Aproximadamente 34% da dose de upadacitinib foi excretada como metabolitos. A semivida de eliminação terminal média de upadacitinib variou entre 9 e 14 horas.

Populações especiais

Compromisso renal

A AUC de upadacitinib foi 18%, 33% e 44% superior em indivíduos com compromisso renal ligeiro (taxa de filtração glomerular estimada de 60 a 89 ml/min/1,73 m2), moderado (taxa de filtração glomerular estimada de 30 a 59 ml/min/1,73 m2) e grave (taxa de filtração glomerular estimada de 15 a 29 ml/min/1,73 m2), respetivamente, em comparação com indivíduos com função renal normal. A Cmax de upadacitinib foi similar em indivíduos com função renal normal e comprometida. O compromisso renal ligeiro ou moderado não tem efeito clínico relevante na exposição a upadacitinib (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

O compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A) e moderado (Child-Pugh B) não tem efeito clínico relevante na exposição a upadacitinib. A AUC de upadacitinib foi 28% e 24% superior em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e moderado, respetivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal. A Cmax de upadacitinib manteve-se inalterada em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e 43% superior em indivíduos com compromisso hepático moderado, em comparação com indivíduos com função hepática normal. Upadacitinib não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C).

População pediátrica

A farmacocinética de upadacitinib e as concentrações em estado estacionário são semelhantes para adultos e adolescentes dos 12 aos 17 anos de idade com dermatite atópica, alopecia areata e vitiligo. A posologia em doentes adolescentes com 30 kg a < 40 kg com dermatite atópica foi determinada utilizando modelação e simulação farmacocinética populacional. Não existem dados de exposição clínica disponíveis em adolescentes com peso < 40 kg com dermatite atópica.

Prevê-se as exposições plasmáticas de upadacitinib (Cmax,ss and AUC24,ss) em doentes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular, após o esquema posológico pediátrico recomendado com base no peso, sejam semelhantes às exposições plasmáticas alvo em doentes adultos com artrite reumatoide que recebem a dose recomendada.

A farmacocinética de upadacitinib em doentes pediátricos com menos de 2 anos de idade ou peso inferior a 10 kg não foi estabelecida.

A farmacocinética de upadacitinib não foi ainda avaliada em doentes pediátricos com artrite psoriática, espondiloartrite axial, colite ulcerosa e doença de Crohn (ver secção 4.2).

A farmacocinética de upadacitinib em doentes pediátricos (idade < 12 anos) com dermatite atópica, alopecia areata ou vitiligo não foi estabelecida.

Fatores intrínsecos

Idade, sexo, peso corporal, raça e etnia não tiveram um efeito clínico significativo na exposição a upadacitinib em populações de doentes adultos.

Em doentes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular com peso corporal basal entre 11 e 114 kg, a depuração do upadacitinib aumentou com o aumento do peso corporal, o que corrobora a

dosagem baseada no peso (ver Tabela 1). A idade (entre 2 e < 18 anos) não teve efeito adicional na farmacocinética do upadacitinib, depois de se ter em conta o efeito do peso corporal.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança.

Upadacitinib, em exposições (baseadas na AUC) de aproximadamente 4 e 10 vezes a dose clínica de 15 mg comprimido, 2 e 5 vezes a dose clínica de 30 mg comprimido, e 1,7 e 4 vezes a dose clínica de 45 mg comprimido em ratos Sprague-Dawley machos e fêmeas, respetivamente, não foi carcinogénico num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos Sprague-Dawley. Upadacitinib não foi carcinogénico num estudo de carcinogenicidade de 26 semanas em murganhos transgénicos CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic.

Upadacitinib não foi mutagénico ou genotóxico com base nos resultados de testes in vitro e in vivo de mutações genéticas e aberrações cromossómicas.

Upadacitinib não teve efeito na fertilidade em ratos machos ou fêmeas, em exposições até, aproximadamente, 17 e 34 vezes a dose humana máxima recomendada (DHMR) de 45 mg comprimido nos machos e nas fêmeas, respetivamente, numa base AUC de um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce. Os aumentos dependentes da dose nas reabsorções fetais associadas a perdas pós-implantação, neste estudo de fertilidade com ratos, foram atribuídos aos efeitos de desenvolvimento/teratogénicos de upadacitinib. Não foram observados quaisquer efeitos adversos em exposições abaixo da exposição clínica (com base na AUC). As perdas pós-implantação foram observadas em exposições de 9 vezes a exposição clínica na DHMR de 45 mg comprimido (com base na AUC).

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em animais, upadacitinib foi teratogénico em ratos e coelhos. Upadacitinib resultou em aumentos ao nível das malformações esqueléticas em ratos com 1,6, 0,8 e 0,6 vezes a exposição clínica (com base na AUC) nas doses (DHMR) de 15, 30 e 45 mg, respetivamente. Foi observado um aumento da incidência de malformações cardiovasculares, em coelhos, com 15, 7,6 e 6 vezes a exposição clínica nas doses de 15, 30 e 45 mg comprimido (com base na AUC), respetivamente.

No seguimento da administração de upadacitinib a ratos em lactação, as concentrações de upadacitinib no leite ao longo do tempo foram, em geral, equivalentes às do plasma, com uma exposição no leite cerca de 30 vezes superior em relação ao plasma materno. Aproximadamente 97% do conteúdo relacionado com upadacitinib presente no leite era a molécula original, upadacitinib.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

ácido cítrico, anidro água purificada benzoato de sódio citrato de sódio, di-hidratado sucralose

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

Elimine a solução oral restante 60 dias após a primeira abertura do frasco.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

Mantenha o frasco dentro da caixa de cartão exterior para o proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

A solução oral é fornecida em frascos PEAD com uma cápsula de fecho de segurança para crianças.

Cada frasco contém 180 ml de solução. O frasco é embalado numa caixa de cartão com um adaptador de pressão para frasco e uma seringa de dosagem oral de 10 ml com marcas de graduação a cada ml.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/19/1404/012

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 16 de dezembro de 2019 Data da última renovação: 19 de setembro de 2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.