Skyrizi

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Skyrizi 150 mg solução injetável em caneta pré-cheia Skyrizi 150 mg solução injetável em seringa pré-cheia Skyrizi 75 mg solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Skyrizi 150 mg solução injetável em caneta pré-cheia

Cada caneta pré-cheia contém 150 mg de risancizumab em 1 ml de solução.

Skyrizi 150 mg solução injetável em seringa pré-cheia

Cada seringa pré-cheia contém 150 mg de risancizumab em 1 ml de solução.

Skyrizi 75 mg solução injetável em seringa pré-cheia

Cada seringa pré-cheia contém 75 mg de risancizumab em 0,5 ml de solução.

Risancizumab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 (IgG1) humanizado, produzido em células de Ovário de Hamster Chinês através de tecnologia de DNA recombinante.

Excipientes com efeito conhecido

Este medicamento contém 0,2 mg de polissorbato 20 em cada dose de 150 mg.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injetável)

A solução é incolor a amarela e límpida a ligeiramente opalescente.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Psoríase em placas em adultos

Skyrizi é indicado para o tratamento da psoríase em placas, moderada a grave, em adultos que são candidatos a terapêutica sistémica.

Psoríase em placas pediátrica

Skyrizi é indicado para o tratamento da psoríase em placas, moderada a grave, em crianças e adolescentes com idade igual ou superior a 6 anos, que são candidatos a terapêutica sistémica.

Artrite psoriática

Skyrizi, administrado em monoterapia ou em associação com metotrexato (MTX), é indicado para o tratamento da artrite psoriática ativa em adultos que tiveram uma resposta inadequada ou que

demonstraram ser intolerantes a um ou mais fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs).

4.2. Posologia e modo de administração

Este medicamento deverá ser utilizado sob a orientação e supervisão de um médico com experiência no diagnóstico e tratamento das condições para as quais Skyrizi está indicado.

Posologia

Psoríase em placas em adultos

A dose recomendada em doentes adultos é de 150 mg administrada por injeção subcutânea na semana 0, semana 4 e posteriormente a cada 12 semanas (na forma de duas injeções de 75 mg com seringas pré-cheias ou de uma injeção de 150 mg com uma caneta pré-cheia ou uma seringa pré- cheia).

Psoríase em placas pediátrica (dos 6 a menos de 18 anos de idade)

A dose recomendada em doentes pediátricos baseia-se no peso corporal (Tabela 1) e é administrada por injeção subcutânea na semana 0, semana 4 e posteriormente a cada 12 semanas.

Tabela 1. Dose recomendada na psoríase em placas pediátrica

Peso corporal na altura da Dose recomendada administração da dose < 40 kg 55 mg (administrado na forma de uma injeção de 55 mg com uma seringa pré-cheia)* ≥ 40 kg 150 mg (administrado na forma de duas injeções de 75 mg com seringa pré-cheia ou de uma injeção de 150 mg com uma caneta pré-cheia ou uma seringa pré-cheia) *Para crianças e adolescentes com peso inferior a 40 kg, consulte o Resumo das Características do Medicamento de Skyrizi 55 mg seringa pré-cheia.

Artrite psoriática

A dose recomendada é de 150 mg administrada por injeção subcutânea na semana 0, semana 4 e posteriormente a cada 12 semanas (na forma de duas injeções de 75 mg com seringas pré-cheias ou de uma injeção de 150 mg com uma caneta pré-cheia ou uma seringa pré-cheia).

Para as indicações acima, a descontinuação do tratamento deve ser considerada em doentes que não apresentem resposta após 16 semanas de tratamento. Alguns doentes com psoríase em placas com uma resposta inicial parcial podem apresentar melhorias com a continuação do tratamento para além das 16 semanas.

Omissão de dose

Se não for administrada uma dose, esta deve ser administrada assim que possível. Posteriormente, a administração das doses deve ser retomada como normalmente agendado.

Populações especiais

Idosos

Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2).

Compromisso renal ou hepático

Não foram realizados estudos específicos para avaliar o efeito do compromisso renal ou hepático na farmacocinética de risancizumab. De uma forma geral, não é esperado que estas condições tenham qualquer impacto significativo na farmacocinética de anticorpos monoclonais e não são considerados necessários ajustes posológicos (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de risancizumab em crianças e adolescentes com artrite psoriática, com menos de 18 anos de idade, não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Não existe utilização relevante de risancizumab em crianças com idade inferior a 6 anos para a indicação de psoríase em placas moderada a grave ou em crianças com idade inferior a 5 anos para a indicação de artrite psoriática.

Doentes com excesso de peso

Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2).

Modo de administração

Skyrizi é administrado por injeção subcutânea.

A injeção deve ser administrada na coxa ou no abdómen. Os doentes não devem administrar a injeção em áreas onde a pele esteja sensível, com equimoses, eritematosa, endurecida, ou afetada por psoríase.

Os doentes podem autoadministrar a injeção de Skyrizi após treino na técnica de injeção subcutânea. Em crianças e adolescentes dos10 a menos de 18 anos de idade, recomenda-se que Skyrizi seja administrado por ou sob a supervisão de um adulto. Em crianças dos 6 a menos de 10 anos de idade, Skyrizi deve ser administrado por um adulto. Os doentes devem ser instruídos a ler antes da administração as “Instruções de utilização” fornecidas no folheto informativo.

A administração de Skyrizi na zona exterior superior do braço deve apenas ser realizada por um profissional de saúde ou prestador de cuidados.

Skyrizi 75 mg solução injetável em seringa pré-cheia

Para a dose completa de 150 mg devem ser administradas duas seringas pré-cheias. As duas injeções devem ser administradas em diferentes zonas anatómicas.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções ativas clinicamente relevantes (por exemplo, tuberculose ativa, ver secção 4.4).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Infeções

Risancizumab pode aumentar o risco de infeção.

Em doentes com uma infeção crónica, um historial de infeção recorrente, ou fatores de risco para infeção conhecidos, risancizumab deve ser utilizado com precaução. O tratamento com risancizumab não deve ser iniciado em doentes com qualquer infeção ativa clinicamente relevante até que a infeção se resolva ou seja adequadamente tratada.

Os doentes tratados com risancizumab devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico se surgirem sinais ou sintomas clinicamente relevantes de infeção crónica ou aguda. Se um doente desenvolver uma destas infeções ou não estiver a responder à terapêutica convencional para a infeção, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e não lhe deve ser administrado risancizumab até à resolução da infeção.

Tuberculose

Antes de iniciar o tratamento com risancizumab, os doentes devem ser avaliados quanto a infeção por tuberculose (TB). Os doentes a receber risancizumab devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de TB ativa. A terapêutica anti-TB deve ser considerada antes de iniciar risancizumab em doentes com história prévia de TB latente ou ativa, nos quais não é possível confirmar um curso de tratamento adequado.

Imunizações

Antes de iniciar a terapêutica com risancizumab, deve ser considerada a realização de todas as imunizações apropriadas de acordo com as atuais recomendações de imunização. Se um doente tiver recebido uma vacina viva (viral ou bacteriana), recomenda-se que aguarde pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento com risancizumab. Os doentes tratados com risancizumab não devem receber vacinas vivas durante o tratamento e durante, pelo menos, 21 semanas após o tratamento (ver secção 5.2).

Hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, com a utilização de risancizumab (ver secção 4.8). Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade grave, a administração de risancizumab deve ser descontinuada imediatamente e deve ser iniciada terapêutica apropriada.

Excipientes com efeito conhecido

Polissorbato

Este medicamento contém 0,2 mg de polissorbato 20 em cada dose de 150 mg. Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose de 150 mg, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não é esperado que risancizumab seja metabolizado por enzimas hepáticas ou eliminação renal. Não são esperadas interações entre risancizumab e inibidores, indutores, ou substratos de enzimas metabolizadoras de medicamentos, e não é necessário qualquer ajuste posológico (ver secção 5.2).

Terapêutica imunossupressora ou fototerapia concomitante

A segurança e eficácia de risancizumab em combinação com agentes imunossupressores, incluindo medicamentos biológicos ou fototerapia, não foram avaliadas.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 21 semanas após o tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de risancizumab em mulheres grávidas é limitada (menos de 300 resultados de gravidez) ou inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de risancizumab durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se risancizumab é excretado no leite humano. Sabe-se que as IgGs humanas são excretadas no leite materno durante os primeiros dias após o nascimento, diminuindo para concentrações baixas pouco tempo depois; consequentemente, não pode ser excluído qualquer risco para o lactente durante este curto período. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação/abstenção da terapêutica com risancizumab, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica com risancizumab para a mulher.

Fertilidade

O efeito de risancizumab na fertilidade humana não foi avaliado. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de risancizumab sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas foram infeções do trato respiratório superior (13,0% na psoríase).

Tabela de reações adversas

As reações adversas com risancizumab de estudos clínicos (Tabela 2) estão classificadas por classes de sistemas de órgãos MedDRA e baseiam-se na seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raros (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muito raros (< 1/10 000) e desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 2: Lista de reações adversas

Classes de Sistemas de Frequência Reações adversas Órgãos Infeções e infestações Muito frequentes Infeções do trato respiratório superiora Frequentes Infeções por tinhab Pouco frequentes Foliculite Doenças do sistema Raros Reações anafiláticas imunitário Doenças do sistema Frequentes Cefaleiac nervoso Afeções dos tecidos Frequentes Prurido cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Eczema Pouco frequentes Urticária Perturbações gerais e Frequentes Fadigad alterações no local de Reações no local de administração injeçãoe a Inclui: infeção do trato respiratório (viral, bacteriana ou inespecífica), sinusite (incluindo aguda), rinite, nasofaringite, faringite (incluindo viral), amigdalite, laringite, traqueíte b Inclui: tinea pedis, tinea cruris, tinha corporal, tinea versicolor, tinea manuum, onicomicose, infeção fúngica cutânea c Inclui: cefaleia, cefaleia de tensão, cefaleia sinusal d Inclui: fadiga, astenia e Inclui: no local de injeção: equimose, eritema, hematoma, hemorragia, irritação, dor, prurido, reação, inchaço, endurecimento, erupção cutânea

Descrição de reações adversas selecionadas

Infeções

A taxa de infeções foi de 75,5 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos estudos clínicos na psoríase e de 43,0 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos estudos clínicos na artrite psoriática, incluindo exposição a longo prazo a risancizumab. A maioria dos casos foram não graves e de intensidade ligeira a moderada e não levaram à descontinuação de risancizumab. A taxa de infeções graves foi de 1,7 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos estudos na psoríase e de 2,6 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos estudos na artrite psoriática (ver secção 4.4).

Imunogenicidade

Para indivíduos adultos tratados com risancizumab na dose clínica recomendada por um período até 52 semanas em ensaios clínicos de psoríase, foram detetados anticorpos anti-fármaco e anticorpos neutralizantes decorrentes do tratamento em 24% (263/1079) e 14% (150/1079) dos indivíduos avaliados, respetivamente. Para indivíduos expostos a períodos de tratamento de longa duração com risancizumab no estudo de extensão, o perfil de imunogenicidade observado até 204 semanas de tratamento foi consistente comparativamente às primeiras 52 semanas de tratamento.

Na maioria dos indivíduos adultos com psoríase, os anticorpos para risancizumab, incluindo anticorpos neutralizantes, não foram associados a alterações na resposta clínica ou segurança. De entre os poucos indivíduos (aproximadamente 1%; 7/1000 à semana 16 e 6/598 à semana 52) com elevado título de anticorpos (> 128), a resposta clínica pareceu estar reduzida. A incidência de reações no local de injeção é numericamente superior no grupo positivo para anticorpos anti-fármaco comparativamente ao grupo negativo para anticorpos anti-fármaco, em períodos de tratamento de curta duração (16 semanas: 2,7% vs. 1,3%) e de longa duração (52 semanas: 5,0% vs. 3,3%). As reações no

local de injeção foram todas de intensidade ligeira a moderada, nenhuma foi grave, e nenhuma levou à descontinuação de risancizumab.

Para indivíduos pediátricos, dos 6 a menos de 18 anos de idade, tratados com risancizumab na dose clínica recomendada por um período até 52 semanas, em ensaios clínicos de psoríase, foram detetados anticorpos anti-fármaco e anticorpos neutralizantes decorrentes do tratamento em 14,8% (13/88) e 2,3% (2/88) dos indivíduos avaliados, respetivamente. Os anticorpos para o risancizumab não foram associados a alterações na resposta clínica ou segurança, no entanto, o número de doentes positivos para anticorpos contra o risancizumab é demasiado pequeno para se retirarem conclusões definitivas sobre o impacto na eficácia e segurança do risancizumab.

Para indivíduos adultos tratados com risancizumab na dose clínica recomendada por um período até 28 semanas em ensaios clínicos de artrite psoriática, foram detetados anticorpos anti-fármaco e anticorpos neutralizantes decorrentes do tratamento em 12,1% (79/652) e 0% (0/652) dos indivíduos avaliados, respetivamente. Os anticorpos para risancizumab não foram associados a alterações na resposta clínica ou segurança na artrite psoriática.

Artrite psoriática

Em geral, o perfil de segurança observado em doentes com artrite psoriática tratados com risancizumab foi consistente com o perfil de segurança observado em doentes com psoríase em placas.

População pediátrica

A segurança do risancizumab foi avaliada num ensaio de quatro partes, em indivíduos pediátricos com psoríase em placas moderada a grave, que avaliou a segurança por um período de até 52 semanas em 137 indivíduos pediátricos, dos 6 a menos de 18 anos de idade. Em termos globais, o perfil de segurança observado em indivíduos pediátricos com psoríase em placas, tratados com risancizumab, foi consistente com o perfil de segurança observado em indivíduos adultos com psoríase em placas.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Em caso de sobredosagem, é recomendado que o doente seja monitorizado para quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e deve ser instituído imediatamente tratamento sintomático apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, inibidores da interleucina, código ATC: L04AC18

Mecanismo de ação

Risancizumab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 (IgG1) humanizado, que se liga de forma seletiva, com elevada afinidade, à subunidade p19 da citocina interleucina 23 (IL-23) humana, sem se ligar à IL-12, e inibe a sua interação com o complexo recetor da IL-23. A IL-23 é uma citocina que está envolvida nas respostas inflamatória e imunitária. Ao bloquear a ligação da IL-23 ao seu recetor, o risancizumab inibe a sinalização celular dependente da IL-23 e a libertação de citocinas pró-inflamatórias.

Efeitos farmacodinâmicos

Num estudo envolvendo indivíduos com psoríase, verificou-se uma diminuição na expressão de genes associados com o eixo IL-23/IL-17 na pele após doses únicas de risancizumab. Nas lesões psoriáticas, foram também observadas reduções na espessura epidérmica, na infiltração de células inflamatórias e na expressão dos marcadores de doença da psoríase.

Num estudo envolvendo indivíduos com artrite psoriática, foi observada uma redução estatisticamente significativa e clinicamente relevante na semana 24, comparativamente à avaliação inicial, nos biomarcadores associados à IL-23 e à IL-17, incluindo IL-17A, IL-17F e IL-22 séricas, após o tratamento subcutâneo com risancizumab 150 mg na semana 0, semana 4 e posteriormente a cada 12 semanas.

Eficácia e segurança clínicas

Psoríase em placas em adultos

A eficácia e segurança de risancizumab foram avaliadas em 2109 indivíduos com psoríase em placas moderada a grave em quatro estudos multicêntricos, aleatorizados e de dupla ocultação (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE, e IMMVENT). Os indivíduos incluídos tinham idade igual ou superior a 18 anos, psoríase em placas com uma área de superfície corporal (ASC) afetada ≥ 10%, uma pontuação ≥ 3 numa escala de intensidade de 0 a 4 na Avaliação Global pelo Médico estática (sPGA) de psoríase (endurecimento/espessura das placas, eritema e descamação), uma pontuação no Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12, e eram candidatos a terapêutica sistémica ou fototerapia.

No global, os indivíduos tinham uma mediana basal no índice PASI de 17,8, uma mediana de ASC de 20,0%, e uma mediana basal no índice DLQI de 13,0. A pontuação de sPGA basal foi de doença grave em 19,3% dos indivíduos e de doença moderada em 80,7% dos indivíduos. Um total de 9,8% dos indivíduos do estudo tinha historial de diagnóstico de artrite psoriática.

No total dos estudos, 30,9% dos indivíduos não tinham recebido previamente qualquer terapêutica sistémica (incluindo não-biológica e biológica), 38,1% tinham recebido previamente fototerapia ou fotoquimioterapia, 48,3% tinham recebido previamente terapêutica sistémica não-biológica, 42,1% tinham recebido previamente terapêutica biológica e 23,7% tinham recebido pelo menos um agente anti-TNF alfa para o tratamento da psoríase. Os doentes que completaram estes estudos e outros estudos de fase 2/3 tiveram a oportunidade de serem incluídos num estudo de extensão de fase aberta, o LIMMITLESS.

ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2

Foram incluídos 997 indivíduos nos estudos ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 (598 aleatorizados para risancizumab 150 mg, 199 para ustecinumab 45 mg ou 90 mg [de acordo com o peso basal] e 200 para placebo). Os indivíduos receberam tratamento na semana 0, semana 4 e posteriormente a cada 12 semanas. Os dois objetivos coprimários no ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 foram a proporção de indivíduos que alcançaram 1) resposta PASI 90 e 2) pontuação sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” (sPGA 0 ou 1) à semana 16 versus placebo. Os resultados para os objetivos coprimários e outros objetivos são apresentados na Tabela 3 e na Figura 1.

Tabela 3: Resultados de eficácia e qualidade de vida em adultos com psoríase em placas no ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 Risancizumab Ustecinumab Placebo Risancizumab Ustecinumab Placebo (N = 304) (N = 100) (N = 102) (N = 294) (N = 99) (N = 98) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” (0 ou 1)

Semana 16a 267 (87,8) 63 (63,0) 8 (7,8) 246 (83,7) 61 (61,6) 5 (5,1)

Semana 52 262 (86,2) 54 (54,0) -- 245 (83,3) 54 (54,5) -- sPGA de “pele limpa” (0) Semana 16 112 (36,8) 14 (14,0) 2 (2,0) 150 (51,0) 25 (25,3) 3 (3,1) Semana 52 175 (57,6) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) -- PASI 75 Semana 12 264 (86,8) 70 (70,0) 10 (9,8) 261 (88,8) 69 (69,7) 8 (8,2) Semana 52 279 (91,8) 70 (70,0) -- 269 (91,5) 76 (76,8) -- PASI 90 Semana 16a 229 (75,3) 42 (42,0) 5 (4,9) 220 (74,8) 47 (47,5) 2 (2,0) Semana 52 249 (81,9) 44 (44,0) -- 237 (80,6) 50 (50,5) -- PASI 100 Semana 16 109 (35,9) 12 (12,0) 0 (0,0) 149 (50,7) 24 (24,2) 2 (2,0) Semana 52 171 (56,3) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) -- b DLQI 0 ou 1 Semana 16 200 (65,8) 43 (43,0) 8 (7,8) 196 (66,7) 46 (46,5) 4 (4,1) Semana 52 229 (75,3) 47 (47,0) -- 208 (70,7) 44 (44,4) -- PSS 0 (livre de sintomas)c Semana 16 89 (29,3) 15 (15,0) 2 (2,0) 92 (31,3) 15 (15,2) 0 (0,0) Semana 52 173 (56,9) 30 (30,0) -- 160 (54,4) 30 (30,3) -- Todas as comparações de risancizumab versus ustecinumab e placebo atingiram p < 0,001 exceto o PASI 75 na semana 52 no ULTIMMA-2 onde p = 0,001 a Objetivos coprimários versus placebo b Sem impacto na qualidade de vida relacionada com a saúde c Escala de Sintomas da Psoríase (PSS) de 0 significa ausência de sintomas de dor, prurido, vermelhidão, e ardor durante as últimas 24 horas

Figura 1: Evolução da alteração percentual média do PASI em relação ao valor basal no ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2

-10

-20 Alteração percentual do PASI em

-30 RZB relação ao valor basal

-40 UST -50 PBO -60

-70

-80

-90

-100 0 4 8 12 16 22 28 34 40 46 52

Semanas RZB = risancizumab UST = ustecinumab PBO = placebo p < 0,001 em cada ponto temporal

Análises de idade, género, raça, peso corporal ≤ 130 kg, pontuação PASI basal, artrite psoriática concomitante, tratamento sistémico não-biológico prévio, tratamento biológico prévio, e falência prévia a um biológico não identificaram diferenças na resposta a risancizumab entre estes subgrupos.

Foram observadas melhorias na psoríase envolvendo o couro cabeludo, as unhas, as palmas das mãos e as plantas dos pés à semana 16 e à semana 52 em indivíduos tratados com risancizumab.

Tabela 4: Alterações médias em relação ao valor basal nos índices NAPSI, PPASI, e PSSI ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 IMMHANCE Risancizumab Placebo Risancizumab Placebo Risancizumab Placebo NAPSI: N = 58; N = 56; N = 49; Alteração N = 178; N = 177; N = 235; 2,5 2,1 (1,86) 3,0 (1,76) à Semana -9,0 (1,17) -7,5 (1,03) -7,5 (0,89) (1,70) *** *** 16 (EP) *** PPASI: N = 34; N = 23; N = 26; N = 95; N = 113; Alteração -3,17 N = 86; -3,74 -0,27 -5,93 (0,324) -7,39 (0,654) à Semana (0,445) -7,24 (0,558) (1,025) (1,339) 16 (EP) *** ** *** PSSI: N = 92; N = 83; N = 88; Alteração N = 267; -2,9 N 252; -4,6 N = 357; -5,5 à Semana -17,6 (0,47) (0,69) -18,4 (0,52) (0,82) -20,1 (0,40) (0,77) 16 (EP) *** *** *** NAPSI: Alteração N = 178; N = 183; - - - - à Semana -15,7 (0,94) -16,7 (0,85) 52 (EP) PPASI: N = 95; Alteração N = 89; -6,16 (0,296) - - - - à Semana -8,35 (0,274) 52 (EP) PSSI: Alteração N = 269; N = 259; - - - - à Semana -17,9 (0,34) -18,8 (0,24) 52 (EP) Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI), Palmoplantar Psoriasis Severity Index (PPASI), Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI), e Erro Padrão (EP) ** p < 0,01 comparativamente a risancizumab *** p < 0,001 comparativamente a risancizumab

A ansiedade e depressão, medidas de acordo com a Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), melhoraram no grupo de risancizumab à semana 16, em comparação com o grupo placebo.

Manutenção da resposta

Numa análise integrada dos indivíduos a receber risancizumab no ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 que alcançaram PASI 100 à semana 16, 79,8% (206/258) dos indivíduos que continuaram com risancizumab mantiveram a resposta à semana 52. Dos que alcançaram PASI 90 à semana 16, 88,4% (398/450) dos indivíduos mantiveram a resposta à semana 52.

Dos doentes que receberam risancizumab no ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2, 525 continuaram a receber risancizumab a cada 12 semanas no LIMMITLESS. Destes, 376 (71,6%) completaram 252 semanas adicionais de tratamento sem ocultação. Entre os indivíduos que permaneceram no estudo, as melhorias atingidas com risancizumab nas taxas de PASI 90 e sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” na semana 52 foram mantidas até à semana 304.

Dos doentes que receberam ustecinumab no ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2, 172 receberam risancizumab a cada 12 semanas no LIMMITLESS. Destes, 116 (67,4%) completaram o estudo, incluindo 252 semanas de tratamento com risancizumab sem ocultação e seguimento no fim do estudo. Entre os indivíduos que permaneceram no estudo, as taxas de resposta PASI 90 e sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” aumentaram desde a semana 52 até à semana 76 e foram mantidas até à semana 304.

As Figuras 2 e 3 mostram as taxas de resposta PASI 90 e sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa”, respetivamente, em indivíduos que completaram 252 semanas de tratamento sem ocultação no LIMMITLESS.

Figura 2: Percentagem de indivíduos que atingiram resposta PASI 90 (casos observados) no LIMMITLESS

Taxa de resposta (%)

Risancizumab (N)

De ustecinumab para risankizumab (N) Semana

Tratamento Risancizumab De ustecinumab para risancizumab

Figura 3: Percentagem de indivíduos que atingiram resposta sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” por visita (casos observados) no LIMMITLESS

Taxa de resposta (%)

Risancizumab (N)

De ustecinumab para risankizumab (N) Week

Tratamento Risancizumab De ustecinumab para risancizumab

As melhorias no Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (Dermatology Life Quality Index - DLQI 0 ou 1) mantiveram-se nos doentes a receber tratamento contínuo com risancizumab até à semana 304 no estudo de extensão de fase aberta LIMMITLESS.

O perfil de segurança de risancizumab para uma exposição a mais de 5 anos foi consistente com o perfil observado até às 16 semanas.

IMMHANCE

Foram incluídos 507 indivíduos no estudo IMMHANCE (407 aleatorizados para risancizumab 150 mg e 100 para placebo). Os indivíduos receberam tratamento na semana 0, semana 4 e posteriormente a cada 12 semanas. Os indivíduos aos quais foi originalmente administrado risancizumab e que tiveram uma sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” à semana 28 foram re-aleatorizados para continuar com risancizumab a cada 12 semanas até à semana 88 (com seguimento 16 semanas após a última dose de risancizumab) ou para ser descontinuado o tratamento.

À semana 16, risancizumab foi superior a placebo nos objetivos coprimários de sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” (83,5% para risancizumab vs. 7,0% para placebo) e PASI 90 (73,2% para risancizumab vs. 2,0% para placebo).

Dos 31 indivíduos com tuberculose (TB) latente incluídos no estudo IMMHANCE que não receberam profilaxia durante o estudo, nenhum desenvolveu TB ativa durante o seguimento médio de 55 semanas com risancizumab.

Dos indivíduos com sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” à semana 28 no IMMHANCE, 81,1% (90/111) dos indivíduos re-aleatorizados para continuar o tratamento com risancizumab mantiveram esta resposta à semana 104, comparados com 7,1% (16/225) dos que foram re-aleatorizados para

descontinuar o tratamento com risancizumab. Destes indivíduos, 63,1% (70/111) dos indivíduos re- aleatorizados para continuar o tratamento com risancizumab atingiram uma resposta sPGA de “pele limpa” à semana 104, comparados com 2,2% (5/225) dos que foram re-aleatorizados para descontinuar o tratamento com risancizumab.

Dos indivíduos que atingiram uma resposta sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” à semana 28 e que recidivaram para sPGA de “moderada” ou “grave” após descontinuarem o tratamento com risancizumab, 83,7% (128/153) voltaram a atingir uma resposta sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” após 16 semanas de retratamento. Foi observada perda de resposta sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” em apenas 12 semanas após uma omissão de dose. Desses indivíduos que foram re- aleatorizados para descontinuar o tratamento, 80,9% (182/225) recidivaram e o tempo médio até recidiva foi de 295 dias. Não foram identificadas características que previssem o tempo até à perda de resposta ou a probabilidade de voltar a atingir uma resposta ao nível individual do doente.

IMMVENT

Foram incluídos 605 indivíduos no estudo IMMVENT (301 aleatorizados para risancizumab e 304 para adalimumab). Os indivíduos aleatorizados para risancizumab receberam 150 mg de tratamento na semana 0, semana 4 e posteriormente a cada 12 semanas. Os indivíduos aleatorizados para adalimumab receberam 80 mg na semana 0, 40 mg na semana 1 e 40 mg em semanas alternadas até à semana 15. A partir da semana 16, para indivíduos que se encontravam a receber adalimumab, o tratamento foi continuado ou alterado com base na resposta: • < PASI 50 alteraram para risancizumab • PASI 50 a < PASI 90 foram re-aleatorizados para continuar com adalimumab ou alterar para risancizumab • PASI 90 continuaram a receber adalimumab

Os resultados são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5: Resultados de eficácia e qualidade de vida à semana 16 em adultos com psoríase em placas no IMMVENT Risancizumab Adalimumab (N = 301) (N = 304) n (%) n (%) sPGA de “pele limpa” ou 252 (83,7) 183 (60,2) “quase limpa”a PASI 75 273 (90,7) 218 (71,7) PASI 90a 218 (72,4) 144 (47,4) PASI 100 120 (39,9) 70 (23,0) b DLQI 0 ou 1 198 (65,8) 148 (48,7) Todas as comparações atingiram p < 0,001 a Objetivos coprimários b Sem impacto na qualidade de vida relacionada com a saúde

Nos indivíduos que tiveram entre PASI 50 a < PASI 90 com adalimumab à semana 16 e que foram re-aleatorizados, detetaram-se diferenças nas taxas de resposta PASI 90 às 4 semanas após re-aleatorização entre os que alteraram para risancizumab e os que continuaram o tratamento com adalimumab (49,1% vs. 26,8%, respetivamente).

Os resultados às 28 semanas após re-aleatorização são apresentados na Tabela 6 e na Figura 4.

Tabela 6: Resultados de eficácia às 28 semanas após re-aleatorização no IMMVENT Alterado para Continuado com risancizumab adalimumab (N = 53) (N = 56) n (%) n (%) PASI 90 35 (66,0) 12 (21,4) PASI 100 21 (39,6) 4 (7,1) Todas as comparações atingiram p < 0,001

Figura 4: Evolução de PASI 90 após re-aleatorização no IMMVENT Percentagem de Indivíduos

Semanas Após Re-aleatorização ADA/ADA: Indivíduos aleatorizados para adalimumab e que continuaram com adalimumab ADA/RZB: Indivíduos aleatorizados para adalimumab e que trocaram para risancizumab p < 0,05 à semana 4 e p < 0,001 em cada ponto temporal a partir da semana 8

Em 270 indivíduos que trocaram de adalimumab para risancizumab sem período de wash-out, o perfil de segurança de risancizumab foi semelhante ao verificado nos indivíduos que iniciaram tratamento com risancizumab após wash-out de quaisquer outras terapêuticas sistémicas prévias.

Psoríase em placas envolvendo o couro cabeludo ou a zona genital

A eficácia e segurança do risancizumab foram avaliadas num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo (UNLIMMITED) que incluiu indivíduos com 18 anos de idade ou mais, com psoríase no couro cabeludo moderada a grave (UNLIMMITED-S), definida como Índice de Gravidade de Psoríase do Couro Cabeludo (Psoriasis Scalp Severity Index - PSSI) ≥ 12, Avaliação Global do Investigador (Investigator Global Assessment (IGA)) do couro cabeludo ≥ 3 e ≥ 30% do couro cabeludo afetado, ou psoríase genital moderada a grave (UNLIMMITED-G) definida como Physician’s Global Assessment of Genitalia - sPGA-G ≥ 3 na avaliação inicial. Todos os participantes apresentavam uma BSA ≥ 1% e uma sPGA ≥ 3 na avaliação inicial.

No estudo UNLIMMITED, os indivíduos foram aleatorizados para receber risancizumab 150 mg ou placebo por via subcutânea, nas semanas 0 e 4. Todos os indivíduos receberam risancizumab 150 mg a cada 12 semanas, com início na semana 16 e com a última dose na semana 40.

Zona do couro cabeludo (UNLIMMITED-S)

O estudo UNLIMMITED-S incluiu 105 indivíduos. O envolvimento da BSA na avaliação inicial foi ≥ 10% em 61,9% dos indivíduos e < 10% em 38,1% dos indivíduos. O envolvimento da BSA médio na avaliação inicial foi de 16,8%. Na avaliação inicial, 76,2% dos indivíduos tinha sPGA = 3 e 23,8% tinha sPGA = 4.

Na avaliação inicial, 54,3% dos indivíduos não tinha tido exposição anterior a qualquer terapêutica sistémica (incluindo agentes não biológicos e biológicos), 0% dos indivíduos tinha recebido fototerapia anterior, 15,2% tinha recebido terapêutica sistémica não biológica anterior e 37,1% tinha recebido terapêutica biológica anterior.

Os resultados dos objetivos primário e secundários principais estão apresentados na Tabela 7.

Tabela 7. Resultados da eficácia em adultos com psoríase no couro cabeludo no estudo UNLIMMITED-S na semana 16 Risancizumab Placebo Diferença (N = 51) (N = 54) entre Objetivo n (%) n (%) tratamentos (IC 95%) IGA do couro cabeludo limpo ou quase 47,0 a 31 (60,8) 7 (13,0) limpo (0 ou 1) [31,2; 62,8] 52,9 PSSI 75b 38 (74,5) 12 (22,2) [37,5; 68,3] 39,8 PSSI 90c 27 (52,9) 7 (13,0) [24,4; 55,2] 31,2 PSSI 100d 23 (45,1) 7 (13,0) [15,4; 46,9] Alteração média na PSS em relação à N = 44 N = 49 -5,0 avaliação inicial -6,0 -1,0 [-6,6; -3,3] Todas as comparações atingiram p < 0,001, diferença entre tratamentos ajustada (IC 95%) a Objetivo primário b Atingiu-se ≥ 75% de melhoria no PSSI em relação à avaliação inicial c Atingiu-se ≥ 90% de melhoria no PSSI em relação à avaliação inicial d Atingiu-se 100% de melhoria no PSSI em relação à avaliação inicial

Uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab atingiu um valor de IGA do couro cabeludo de 0 à semana 16 em comparação com o placebo (41,2% vs. 11,1%, respetivamente).

Foi atingida uma resposta na Escala de Classificação Numérica de Prurido do Couro Cabeludo (Scalp Itch Numeric rating scale - NRS), definida como tendo sido atingida uma melhoria de ≥ 4 pontos (redução), desde a avaliação inicial, na NRS de prurido do couro cabeludo entre indivíduos com pontuações na avaliação inicial ≥ 4, numa proporção superior de indivíduos tratados com risancizumab na semana 16 em comparação com o placebo (50,0% vs. 11,1%, respetivamente).

Uma proporção superior de indivíduos tratados com risancizumab atingiram uma pontuação DLQI de 0 ou 1 (nenhum impacto na qualidade de vida relacionada com a saúde) à semana 16 em comparação com o placebo (47,1% vs. 11,1%, respetivamente).

Zona genital (UNLIMMITED-G)

O estudo UNLIMMITED-G incluiu 109 indivíduos. O envolvimento da BSA na avaliação inicial foi ≥ 10% em 63,3% dos indivíduos e < 10% em 36,7% dos indivíduos. O envolvimento da BSA médio na avaliação inicial foi de 17,2%. Na avaliação inicial, 80,7% dos indivíduos tinha sPGA = 3 e 19,3% tinha sPGA = 4.

Na avaliação inicial, 61,5% dos indivíduos não tinha tido exposição anterior a qualquer terapêutica sistémica (incluindo agentes não biológicos e biológicos), 2,8% dos indivíduos tinha recebido fototerapia anterior, 16,5% tinha recebido terapêutica sistémica não biológica anterior e 25,7% tinha recebido terapêutica biológica anterior.

Os resultados do objetivo primário e de todos os objetivos secundários estão apresentados na Tabela 8.

Tabela 8. Resultados da eficácia em adultos com psoríase genital no estudo UNLIMMITED-G na semana 16 Risancizumab Placebo Diferença (N = 55) (N = 54) entre Objetivo n (%) n (%) tratamentos (IC 95%) sPGA-G de pele limpa ou quase limpa (0 57,0 38 (69,1) 7 (13,0) ou 1)a [42,3; 71,7] 46,7 sPGA-G de pele limpa (0) 28 (50,9) 3 (5,6) [32,6; 60,8] 56,5 DLQI de 0 ou 1b 33 (60,0) 2 (3,7) [43,0; 70,0] GPI-NRS com redução de ≥ 4 pontos em N = 41 N = 45 43,0 relação à avaliação inicial 20 (48,8) 3 (6,7) [26,6; 59,3] Pontuação no item 2 do GenPs-SFQ de 0 N = 31 N = 32 46,1 (nunca) ou 1 (raramente)d,e 22 (71,0) 7 (21,9) [26,7; 65,6] Todas as comparações atingiram p < 0,001, diferença entre tratamentos ajustada (IC 95%) a Objetivo primário b Pontuação total no DLQI de 0 ou 1 indica que a afeção cutânea não tem impacto na qualidade de vida relacionada com a saúde do doente c Melhoria na gravidade do prurido genital medida pela redução de, pelo menos, 4 pontos na Escala de Classificação Numérica (Numeric Rating Scale - NRS) de Prurido da Psoríase Genital (Genital Psoriasis Itch - GPI) de 11 pontos da Escala de Sintomas da Psoríase Genital (Genital Psoriasis Symptom Scale - GPSS) entre indivíduos com uma pontuação na avaliação inicial ≥ 4 d O item 2 do Questionário de Frequência Sexual da Psoríase Genital (Genital Psoriasis Sexual Frequency Questionnaire - GenPs-SFQ) mede o impacto percecionado pelo doente na saúde sexual devido a psoríase na zona genital na frequência da atividade sexual (relações sexuais ou outras atividades) na última semana (utiliza uma escala de 0 a 4 com as pontuações mais elevadas a indicarem limitações maiores) e Entre indivíduos com uma pontuação na avaliação inicial ≥ 2

Os indivíduos tratados com risancizumab atingiram uma maior redução na gravidade dos sintomas de psoríase na zona genital (prurido, dor, desconforto, ardor, sensação de calor, vermelhidão, descamação e fissuras) em relação à avaliação inicial, conforme medido pela GPSS à semana 16, em comparação com o placebo. A alteração na pontuação total na GPSS desde a avaliação inicial até à semana 16 foi - 26,5 para risancizumab e -1,0 para placebo.

Uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab em comparação com o placebo atingiram uma redução de, pelo menos, 2 pontos na Avaliação Global do Doente de Psoríase Genital (Patient’s Global Assessment of Genital Psoriasis - PatGA-Genital), entre os indivíduos com uma pontuação na avaliação inicial ≥ 2 (71,7% vs. 22,9%, respetivamente).

O perfil de segurança do risancizumab nos estudos UNLIMMITED-S e UNLIMMITED-G foi consistente com o perfil de segurança observado em estudos anteriores em doentes com psoríase em placas.

Artrite psoriática

Risancizumab demonstrou melhorar os sinais e sintomas, a função física, a qualidade de vida relacionada com a saúde, e a proporção de indivíduos sem progressão radiográfica em adultos com artrite psoriática (PsA) ativa.

A segurança e eficácia de risancizumab foram avaliadas em 1407 indivíduos com PsA ativa em 2 estudos aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo (964 no KEEPSAKE1 e 443 no KEEPSAKE2).

Os indivíduos destes estudos tinham um diagnóstico de PsA há pelo menos 6 meses, com base nos Critérios de Classificação para a Artrite Psoriática (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), com uma duração mediana de PsA de 4,9 anos na avaliação inicial, ≥ 5 articulações dolorosas e ≥ 5 articulações tumefactas, e psoríase em placas ativa ou psoríase ungueal na avaliação inicial. 55,9% dos indivíduos tinham uma BSA ≥ 3% com psoríase em placas ativa. 63,4% e 27,9% dos indivíduos tinham entesite e dactilite, respetivamente. No KEEPSAKE1, onde se avaliou em maior detalhe a psoríase ungueal, 67,3% tinham psoríase ungueal.

Em ambos os estudos, os indivíduos foram aleatorizados de forma a receber risancizumab 150 mg ou placebo nas semanas 0, 4 e 16. A partir da semana 28, todos os indivíduos receberam risancizumab a cada 12 semanas.

No KEEPSAKE1, todos os indivíduos tinham uma resposta inadequada prévia ou intolerância à terapêutica com DMARD não biológico e não tinham exposição prévia a tratamento biológico. No KEEPSAKE2, 53,5% dos indivíduos tinham uma resposta inadequada prévia ou intolerância à terapêutica com DMARD não biológico e 46,5% dos indivíduos tinham uma resposta inadequada prévia ou intolerância à terapêutica biológica.

Em ambos os estudos, 59,6% dos indivíduos receberam metotrexato (MTX) de forma concomitante, 11,6% receberam DMARD não biológicos que não o MTX de forma concomitante, e 28,9% foram tratados com risancizumab em monoterapia.

Resposta clínica

O tratamento com risancizumab resultou numa melhoria significativa nas medidas de atividade da doença à semana 24, comparativamente com placebo. Em ambos os estudos, o objetivo primário foi a proporção de indivíduos que atingiram uma resposta ACR20 segundo o American College of Rheumatology (ACR) à semana 24. Os principais resultados de eficácia são apresentados na Tabela 9.

Tabela 9: Resultados de eficácia nos estudos KEEPSAKE1 e KEEPSAKE2 KEEPSAKE1 KEEPSAKE2 Placebo Risancizumab Placebo Risancizumab Objetivo N = 481 N = 483 N = 219 N = 224 n (%) n (%) n (%) n (%) Resposta ACR20 Semana 16 161 (33,4) 272 (56,3) a 55 (25,3) 108 (48,3) a Semana 24 161 (33,5) 277 (57,3) a 58 (26,5) 115 (51,3) a Semana 52* - 338/433 (78,1) - 131/191 (68,6) Resposta ACR50 Semana 24 54 (11,3) 162 (33,4) b 20 (9,3) 59 (26,3) b Semana 52* - 209/435 (48,0) - 72/192 (37,5) Resposta ACR70 Semana 24 23 (4,7) 74 (15,3) b 13 (5,9) 27 (12,0) c Semana 52* - 125/437 (28,6) - 37/192 (19,3) Resolução da entesite (LEI = 0) Semana 24* 156/448 (34,8) d 215/444 (48,4) a, d - - Semana 52* - 244/393 (62,1) d - - Resolução da dactilite (LDI = 0) Semana 24* 104/204 (51,0) e 128/188 (68,1) a, e - - Semana 52* - 143/171 (83,6) e - - Atividade mínima da doença (MDA) Semana 24 49 (10,2) 121 (25,0) a 25 (11,4) 57 (25,6) a Semana 52* - 183/444 (41,2) - 61/197 (31,0) *os dados são apresentados para os indivíduos disponíveis no formato de n/N observados (%) a. comparação de multiplicidade controlada, p ≤ 0,001, risancizumab vs. placebo. b. comparação nominal p ≤ 0,001 risancizumab vs. placebo. c. comparação nominal p ≤ 0,05 risancizumab vs. placebo. d. Resumidos a partir de dados agregados do KEEPSAKE1 e KEEPSAKE2 para indivíduos com LEI na avaliação inicial > 0. e. Resumidos a partir de dados agregados do KEEPSAKE1 e KEEPSAKE2 para indivíduos com LDI na avaliação inicial > 0.

Resposta ao longo do tempo

No KEEPSAKE1, observou-se uma resposta ACR20 superior no grupo de risancizumab comparativamente ao placebo logo na semana 4 (25,7%), e a diferença entre tratamentos manteve-se ao longo do tempo até à semana 24 (Figura 5).

Figura 5: Percentagem de indivíduos que atingiram resposta ACR20 no estudo KEEPSAKE1 até à semana 24 Taxa de resposta ACR20 (%)

Avaliação inicial Semana 4 Semana 8 Semana 12 Semana 16 Semana 24 Consulta ○ Placebo (N = 481) ──■── Risancizumab (N = 483)

No KEEPSAKE2, foi observada uma resposta ACR20 superior no grupo de risancizumab comparativamente ao placebo logo na semana 4 em 19,6% dos indivíduos.

As respostas observadas nos grupos de risancizumab foram semelhantes independentemente do tratamento concomitante com DMARD não biológicos, número de DMARD não biológicos utilizados anteriormente, idade, género, raça e IMC. No KEEPSAKE2, foram observadas respostas independentemente da utilização prévia de terapêutica biológica.

O perfil de segurança de risancizumab até às 52 semanas de exposição foi consistente com o perfil observado até às 24 semanas.

Em ambos os estudos, a proporção de indivíduos que atingiram os Critérios de Resposta à PsA (PsA Response Criteria, PsARC) modificados foi superior nos indivíduos que receberam risancizumab comparativamente a placebo, à semana 24. Adicionalmente, os indivíduos que receberam risancizumab atingiram melhorias superiores na pontuação de atividade da doença (28 articulações) com PCR (DAS28-PCR) comparativamente a placebo à semana 24. As melhorias nos PsARC e DAS28-PCR foram mantidas até à semana 52.

O tratamento com risancizumab resultou em melhorias nos componentes ACR individuais, no Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), na avaliação da dor e na proteína C-reativa de sensibilidade elevada (PCR-hs) comparativamente a placebo.

O tratamento com risancizumab resultou numa melhoria estatisticamente significativa nas manifestações cutâneas da psoríase nos indivíduos com PsA.

O tratamento com risancizumab resultou numa melhoria estatisticamente significativa no modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI) e na pontuação de 5-pontos do Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) em indivíduos com psoríase ungueal na avaliação inicial (67,3%) no KEEPSAKE1. Esta melhoria foi mantida até à semana 52 (ver Tabela 10).

Tabela 10: Resultados de eficácia na psoríase ungueal no KEEPSAKE1 Placebo Risancizumab N = 338 N = 309 Alteração relativamente à avaliação inicial no mNAPSI a Semana 24 -5,57 -9,76 b Semana 52 - -13,64 Alteração relativamente à avaliação inicial no PGA-F a Semana 24 -0,4 -0,8 b Semana 52 - -1,2 PGA-F “limpa”/“quase limpa” e melhoria ≥ 2 pontos c Semana 24, n (%) 30 (15,9) 71 (37,8) d Semana 52, n (%) - 105 (58,0) a. Resumido para indivíduos com psoríase ungueal na avaliação inicial (Placebo, N = 338; risancizumab N = 309; à semana 52, para mNAPSI, N observado para risancizumab N = 290, para PGA-F, N observado para risancizumab N = 291). b. Comparação de multiplicidade controlada p ≤ 0,001 risancizumab vs. placebo. c. Resumido para indivíduos com psoríase ungueal e uma pontuação da avaliação global geral PGA-F de “Ligeira”, “Moderada” ou “Grave” na avaliação inicial (Placebo N = 190; risancizumab N = 188; à semana 52, N observado para risancizumab N = 181). d. Comparação nominal p ≤ 0,001 risancizumab vs. placebo.

Resposta radiográfica

No KEEPSAKE1, a inibição da progressão do dano estrutural foi avaliada radiograficamente e expressa como a alteração na pontuação do Índice de Sharp Total modificado (mTSS) à semana 24, comparativamente à avaliação inicial. A pontuação mTSS foi modificada para a PsA através da adição das articulações interfalangeanas distais (DIP) da mão. À semana 24, a progressão média do dano estrutural no grupo tratado com risancizumab (mTSS média 0,23) comparativamente a placebo (mTSS média 0,32) não foi estatisticamente significativa. À semana 24, a proporção de indivíduos sem progressão radiográfica (definida como uma alteração relativamente à avaliação inicial na mTSS ≤ 0) foi superior com risancizumab (92,4%) comparativamente a placebo (87,7%). Esta resposta manteve- se até à semana 52.

Função física e qualidade de vida relacionada com a saúde

Em ambos os estudos, os indivíduos tratados com risancizumab demonstraram uma melhoria estatisticamente significativa na função física relativamente à avaliação inicial, avaliada pelo HAQ-DI à semana 24 (KEEPSAKE1 (-0,31) comparativamente a placebo (-0,11) (p ≤ 0,001)), (KEEPSAKE2 (-0,22) comparativamente a placebo (-0,05) (p ≤ 0,001)). À semana 24, uma maior proporção de indivíduos atingiu uma redução clinicamente significativa na pontuação HAQ-DI de pelo menos 0,35 relativamente à avaliação inicial no grupo de risancizumab comparativamente a placebo. As melhorias na função física mantiveram-se até à semana 52.

Em ambos os estudos, os indivíduos tratados com risancizumab apresentaram melhorias significativas na pontuação do Resumo do Componente Físico do SF-36 V2 e nas pontuações FACIT-Fadiga à semana 24, comparativamente a placebo, com manutenção das melhorias até à semana 52.

Na avaliação inicial, foi notificada espondilite psoriática em 19,6% (7,9% diagnosticada por radiografia ou ressonância magnética) dos indivíduos no KEEPSAKE1 e 19,6% (5% diagnosticada

por radiografia ou ressonância magnética) dos indivíduos no KEEPSAKE2. Os indivíduos com espondilite psoriática avaliada clinicamente que foram tratados com risancizumab demonstraram melhorias relativamente à avaliação inicial nas pontuações do Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) comparativamente ao placebo à semana 24. As melhorias mantiveram-se até à semana 52. As evidências da eficácia de risancizumab em indivíduos com artropatia psoriática semelhante à espondilite anquilosante confirmada por radiografia ou ressonância magnética são insuficientes devido ao baixo número de indivíduos estudados.

População pediátrica

Psoríase em placas pediátrica

A eficácia, segurança e farmacocinética do risancizumab foram avaliadas num total de 137 indivíduos pediátricos dos 6 a menos de 18 anos de idade, num estudo de quatro partes (OptIMMize-1), o qual incluiu 12, 82, 13 e 30 indivíduos nas Partes 1, 2, 3 e 4, respetivamente. Os indivíduos que concluíram este estudo tiveram a oportunidade de ser incluídos no estudo de extensão aberto, OptIMMize-2.

OptIMMize-1

A Parte 2 consistiu numa coorte aleatorizada, com ocultação para a avaliação da eficácia, controlada com tratamento ativo, que incluiu indivíduos pediátricos dos 12 a menos de 18 anos de idade. A Parte 4 foi uma coorte de braço único, aberta, que incluiu indivíduos pediátricos dos 6 a menos de 12 anos de idade. Os indivíduos incluídos apresentavam psoríase em placas, moderada a grave, definida como um envolvimento da ASC ≥ 10% com uma pontuação na sPGA ≥ 3 ou com uma pontuação no PASI ≥ 12.

Na Parte 2 e Parte 4, os indivíduos com um peso ≥ 40 kg receberam 150 mg de risancizumab e os indivíduos com um peso < 40 kg receberam 55 mg de risancizumab na semana 0, semana 4 e posteriormente a cada 12 semanas. Os parâmetros de avaliação coprimários foram a sPGA de “limpa” ou “quase limpa” (0 ou 1) e um PASI 75 na semana 16.

Na Parte 2, os indivíduos apresentaram uma pontuação PASI mediana no início do estudode 15,7 e uma ASC mediana de 18,0%. Um total de 3,7% tinha recebido terapêutica biológica anterior. Os indivíduos foram aleatorizados numa razão de 2:1 para receber risancizumab (N = 54) ou ustecinumab (N = 28). Os indivíduos aleatorizados para o ustecinumab receberam 0,75 mg/kg para os indivíduos com < 60 kg; 45 mg para os indivíduos com 60 a < 100 kg; 90 mg para os indivíduos com ≥ 100 kg, na semana 0 e na semana 4. Na semana 16, os indivíduos com ustecinumab transitaram para o tratamento com risancizumab a cada 12 semanas, daí em diante. A duração do tratamento foi de até 68 semanas.

Na Parte 4, os indivíduos apresentaram uma pontuação PASI mediana no início do estudo de 14,7 e uma ASC de 14,5%, no início do estudo. No total, 3,3% tinham recebido terapêutica biológica anterior. A duração do tratamento foi de 52 semanas.

Os resultados da eficácia na semana 16 do tratamento inicial, utilizando estatística descritiva no OptIMMize-1, estão apresentados abaixo (ver Tabela 11).

Tabela 11. Resultados da eficácia no OptIMMize-1 na semana 16 Parte 2 Parte 4 Risancizumab Ustecinumab Risancizumab (N = 54) (N = 28) (N = 30) n (%) n (%) n (%) sPGA de “limpa” ou 43 (79,6) 21 (75,0) 27 (90,0) “quase limpa” (0 ou 1)a PASI 75 a 46 (85,2) 24 (85,7) 26 (86,7) PASI 90 35 (64,8) 17 (60,7) 23 (76,7) PASI 100 22 (40,7) 5 (17,9) 13 (43,3) sPGA de “limpa” (0) 22 (40,7) 5 (17,9) 13 (43,3) a Parâmetros de avaliação coprimários

A eficácia manteve-se até à semana 52, conforme avaliado pelos parâmetros de avaliação apresentados na Tabela 11.

Na Parte 2, os indivíduos que estavam originalmente a receber risancizumab e que atingiram uma sPGA de “limpa” ou “quase limpa” na semana 16, foram re-aleatorizados para continuar com o risancizumab a cada 12 semanas até à semana 52 (N = 22) ou foram retirados da terapêutica (N = 21). Na semana 52, 95,5% (21/22) dos indivíduos que continuaram com o risancizumab mantiveram uma sPGA de “limpa” ou “quase limpa”, em comparação com 42,9% (9/21) daqueles que foram retirados do tratamento com risancizumab.

Na Parte 2, foram notificadas melhorias em relação ao início do estudo, em termos de qualidade de vida relacionada com a saúde, nos indivíduos tratados com risancizumab e ustecinumab, conforme medido pela pontuação obtida no Índice Dermatológico de Qualidade de Vida nas Crianças (Children’s Dermatology Life Quality Index - CDLQI: -7,4 e -6,8, respetivamente) na semana 16 do tratamento inicial.

Na Parte 2, entre os indivíduos com uma pontuação de prurido no início do estudo de, pelo menos, 4 pontos, 64,9% (24/37) dos indivíduos tratados com risancizumab e 57,1% (8/14) dos indivíduos tratados com ustecinumab tiveram uma melhoria no prurido, na semana 16 do tratamento inicial, conforme medido pela redução de, pelo menos, 4 pontos desde o início do estudo numa escala de classificação numérica do prurido de 11 pontos.

OptIMMize-2

No OptIMMize-2, a eficácia, segurança e tolerabilidade a longo prazo de 150 mg ou 55 mg (com base no peso) de risancizumab a cada 12 semanas foram avaliadas em 129 indivíduos pediátricos dos 6 a menos de 18 anos de idade, com psoríase em placas moderada a grave, que completaram a sua participação no OptIMMize-1. No OptIMMize-2, as taxas de resposta no PASI 75/90/100 e na sPGA de “limpa” ou “quase limpa” mantiveram-se nos 36 indivíduos que continuaram com o tratamento com risancizumab até à semana 108.

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Skyrizi em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da artrite psoriática (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de risancizumab foi semelhante entre indivíduos com psoríase em placas e indivíduos com artrite psoriática.

Absorção

Risancizumab demonstrou uma farmacocinética linear, com aumento na exposição proporcional à dose, no intervalo de doses de 18 a 300 mg e de 0,25 a 1 mg/kg administrados por via subcutânea, e de 200 a 1200 mg e de 0,01 a 5 mg/kg administrados por via intravenosa.

Após administração subcutânea de risancizumab, as concentrações plasmáticas máximas foram alcançadas entre 3-14 dias após a administração com uma biodisponibilidade absoluta estimada de 89%. Com doses de 150 mg na semana 0, semana 4 e posteriormente a cada 12 semanas, as concentrações plasmáticas do estado estacionário máxima e mínima estimadas são 12 e 2 µg/ml, respetivamente.

Foi demonstrada bioequivalência entre uma injeção única de 150 mg de risancizumab e duas injeções de 75 mg de risancizumab em seringa pré-cheia. Foi também demonstrada bioequivalência entre uma seringa pré-cheia e uma caneta pré-cheia de 150 mg de risancizumab.

Distribuição

O volume de distribuição médio (± desvio padrão) no estado estacionário (Vss) de risancizumab foi de 11,4 (± 2,7) l em estudos de Fase 3 em indivíduos com psoríase, indicando que a distribuição de risancizumab está principalmente limitada aos espaços vascular e intersticial.

Biotransformação

Os anticorpos monoclonais IgG terapêuticos são tipicamente degradados em pequenos péptidos e aminoácidos através de vias catabólicas de forma semelhante às IgG endógenas. Não é esperado que risancizumab seja metabolizado por enzimas do citocromo P450.

Eliminação

A depuração sistémica (CL) média (± desvio padrão) de risancizumab foi 0,3 (± 0,1) l/dia em estudos de Fase 3 em indivíduos com psoríase. A semivida de eliminação terminal média para risancizumab variou de 28 a 29 dias em estudos de Fase 3 em indivíduos com psoríase.

Como anticorpo monoclonal IgG1, não é esperado que risancizumab seja filtrado nos rins por filtração glomerular ou excretado na urina sob a forma da molécula intacta.

Linearidade/não linearidade

Risancizumab exibiu farmacocinética linear, com aumentos na exposição sistémica (Cmax e AUC) aproximadamente proporcionais à dose, nos intervalos de dose avaliados de 18 a 300 mg ou de 0,25 a 1 mg/kg administrados por via subcutânea, em indivíduos saudáveis ou com psoríase.

Interações

Foi realizado um estudo de interação em indivíduos com psoríase em placas para avaliar o efeito da administração repetida de risancizumab na farmacocinética de substratos de prova sensíveis ao citocromo P450 (CYP). As exposições de cafeína (substrato do CYP1A2), varfarina (substrato do CYP2C9), omeprazol (substrato do CYP2C19), metoprolol (substrato do CYP2D6) e midazolam (substrato do CYP3A) após tratamento com risancizumab foram comparáveis às suas exposições antes do tratamento com risancizumab, indicando a inexistência de interações clinicamente importantes através destas enzimas.

Análises farmacocinéticas da população indicaram que a exposição a risancizumab não foi alterada pelo tratamento concomitante utilizado por alguns indivíduos com psoríase em placas ou artrite psoriática durante os estudos clínicos.

Populações especiais

População pediátrica

As exposições do risancizumab em indivíduos dos 6 a menos de 18 anos de idade, com psoríase em placas, foram semelhantes às dos adultos. Com os regimes posológicos recomendados avaliados nestes indivíduos, as concentrações plasmáticas medianas máximas e mínimas no estado estacionário estimadas foram de 15,7 e 2,3 µg/ml, respetivamente, em indivíduos com um peso ≥ 40 kg, e de 11,1 e 1,6 µg/ml, respetivamente, em indivíduos com um peso < 40 kg.

Idosos

Dos 2234 indivíduos com psoríase em placas expostos a risancizumab, 243 tinham idade igual ou superior a 65 anos e 24 indivíduos tinham idade igual ou superior a 75 anos. Dos 1542 indivíduos com artrite psoriática expostos a risancizumab, 246 tinham idade igual ou superior a 65 anos e 34 indivíduos tinham idade igual ou superior a 75 anos. Não foram observadas diferenças globais na exposição a risancizumab entre os indivíduos idosos e os mais novos que receberam risancizumab.

Doentes com compromisso renal ou hepático

Não foram realizados estudos específicos para determinar o efeito do compromisso renal ou hepático na farmacocinética de risancizumab. Com base em análises farmacocinéticas da população, os níveis de creatinina sérica, a depuração de creatinina ou os marcadores da função hepática (ALT/AST/bilirrubina) não tiveram um impacto importante sobre a depuração de risancizumab em indivíduos com psoríase em placas ou artrite psoriática.

Como anticorpo monoclonal IgG1, risancizumab é maioritariamente eliminado por catabolismo intracelular e não é esperado que seja metabolizado pelas enzimas hepáticas do citocromo P450 ou por eliminação renal.

Peso corporal

A depuração e o volume de distribuição de risancizumab aumentam com o peso corporal, o que pode resultar em eficácia reduzida em indivíduos com elevado peso corporal (> 130 kg). No entanto, esta observação é baseada num número limitado de indivíduos. Não é atualmente recomendado ajuste posológico com base no peso corporal em doentes adultos.

Género ou raça

A depuração de risancizumab não foi influenciada significativamente pelo género ou pela raça em indivíduos adultos com psoríase em placas ou artrite psoriática. Num estudo clínico de farmacocinética em voluntários saudáveis, não foram observadas diferenças clinicamente importantes na exposição a risancizumab em indivíduos chineses ou japoneses comparativamente a indivíduos caucasianos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de toxicidade de dose repetida, incluindo avaliações de farmacologia de segurança, e um estudo melhorado de toxicidade do desenvolvimento pré e pós-natal realizado em macacos cynomolgus, com doses até 50 mg/kg/semana (produzindo exposições de cerca de 70 vezes a exposição clínica na dose humana máxima recomendada [DHMR]).

Não foram realizados estudos de mutagenicidade e carcinogenicidade com risancizumab. Num estudo de toxicologia crónica de 26 semanas realizado em macacos cynomolgus com doses até 50 mg/kg/semana (cerca de 70 vezes a exposição clínica na DHMR), não foram observadas lesões pré- neoplásicas ou neoplásicas e não foram verificados efeitos adversos cardiovasculares ou de imunotoxicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Acetato de sódio tri-hidratado Ácido acético Trealose di-hidratada Polissorbato 20 Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar. Manter a caneta pré-cheia ou a(s) seringa(s) pré-cheia(s) dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Skyrizi caneta pré-cheia ou seringa pré-cheia podem ser conservadas fora do frigorífico (até uma temperatura máxima de 25°C) até 24 horas, dentro da embalagem de origem para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Skyrizi 150 mg solução injetável em caneta pré-cheia

Seringa de vidro pré-cheia acoplada numa caneta pré-cheia com uma proteção automática da agulha.

Skyrizi 150 mg solução injetável em seringa pré-cheia

Seringa de vidro pré-cheia com uma agulha fixa e uma proteção de agulha, acoplados num sistema automático de proteção de segurança da agulha.

Skyrizi 150 mg está disponível em embalagens contendo 1 caneta pré-cheia ou 1 seringa pré-cheia.

Skyrizi 75 mg solução injetável em seringa pré-cheia

Seringa de vidro pré-cheia com uma agulha fixa e uma proteção de agulha, acoplados num sistema automático de proteção de segurança da agulha.

Skyrizi 75 mg está disponível em embalagens contendo 2 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Skyrizi 150 mg solução injetável em caneta pré-cheia

Antes da injeção, os doentes devem retirar a embalagem do frigorífico e permitir que esta atinja a temperatura ambiente fora do alcance de luz solar direta (30 a 90 minutos) sem remover a caneta pré- cheia da embalagem.

A solução deve ser incolor a amarela e límpida a ligeiramente opalescente.

Skyrizi 150 mg e 75 mg solução injetável em seringa pré-cheia

Antes da injeção, os doentes podem retirar a embalagem do frigorífico e permitir que esta atinja a temperatura ambiente fora do alcance de luz solar direta (15 a 30 minutos) sem remover a seringa pré- cheia da embalagem.

A solução deve ser incolor a amarela e límpida a ligeiramente opalescente.

Para a dose completa de 150 mg devem ser administradas duas seringas pré-cheias de 75 mg.

Precauções especiais gerais

Antes da utilização, recomenda-se efetuar uma inspeção visual de cada caneta pré-cheia ou de cada seringa pré-cheia. A solução pode conter algumas partículas translúcidas a brancas relacionadas com o produto. Skyrizi não deve ser utilizado se a solução estiver turva ou descolorada, ou se contiver partículas grandes. Não agite a caneta pré-cheia ou a seringa pré-cheia.

São fornecidas instruções de utilização detalhadas no folheto informativo

Cada caneta pré-cheia ou seringa pré-cheia destina-se apenas a uma única utilização.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Skyrizi 150 mg solução injetável em caneta pré-cheia

EU/1/19/1361/002

Skyrizi 150 mg solução injetável em seringa pré-cheia

EU/1/19/1361/003

Skyrizi 75 mg solução injetável em seringa pré-cheia

EU/1/19/1361/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 26 de abril de 2019 Data da última renovação: 5 de janeiro de 2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Skyrizi 55 mg solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada seringa pré-cheia contém 55 mg de risancizumab em 0,37 ml de solução.

Risancizumab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 (IgG1) humanizado, produzido em células de Ovário de Hamster Chinês através de tecnologia de DNA recombinante.

Excipientes com efeito conhecido

Este medicamento contém 0,07 mg de polissorbato 20 em cada dose de 55 mg.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injetável)

A solução é incolor a amarela e límpida a ligeiramente opalescente.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Psoríase em placas pediátrica

Skyrizi é indicado para o tratamento da psoríase em placas, moderada a grave, em crianças e adolescentes com idade igual ou superior a 6 anos, que são candidatos a terapêutica sistémica.

4.2. Posologia e modo de administração

Este medicamento deverá ser utilizado sob a orientação e supervisão de um médico com experiência no diagnóstico e tratamento das condições para as quais Skyrizi está indicado.

Posologia

Psoríase em placas pediátrica (dos 6 a menos de 18 anos de idade)

A dose recomendada em doentes pediátricos baseia-se no peso corporal (Tabela 1) e é administrada por injeção subcutânea na semana 0, semana 4 e posteriormente a cada 12 semanas.

Tabela 1. Dose recomendada na psoríase em placas pediátrica

Peso corporal na altura da Dose recomendada administração da dose < 40 kg 55 mg (administrado na forma de uma injeção de 55 mg com uma seringa pré-cheia) ≥ 40 kg 150 mg (administrado na forma de duas injeções de 75 mg com seringa pré-cheia ou de uma injeção de 150 mg com uma caneta pré-cheia ou uma seringa pré-cheia)*

*Para crianças e adolescentes com peso igual ou superior a 40 kg, consulte o Resumo das Características do Medicamento de Skyrizi 150 mg caneta pré-cheia, 150 mg seringa pré-cheia e 75 mg seringa pré-cheia.

Para a indicação acima, a descontinuação do tratamento deve ser considerada em doentes que não apresentem resposta após 16 semanas de tratamento. Alguns doentes com psoríase em placas com uma resposta inicial parcial podem apresentar melhorias com a continuação do tratamento para além das 16 semanas.

Omissão de dose

Se não for administrada uma dose, esta deve ser administrada assim que possível. Posteriormente, a administração das doses deve ser retomada como normalmente agendado.

Populações especiais

Compromisso renal ou hepático

Não foram realizados estudos específicos para avaliar o efeito do compromisso renal ou hepático na farmacocinética de risancizumab. De uma forma geral, não é esperado que estas condições tenham qualquer impacto significativo na farmacocinética de anticorpos monoclonais e não são considerados necessários ajustes posológicos (ver secção 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de risancizumab em crianças com idade inferior a 6 anos para a indicação de psoríase em placas moderada a grave.

Doentes com excesso de peso

Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2).

Modo de administração

Skyrizi é administrado por injeção subcutânea.

A injeção deve ser administrada na coxa ou no abdómen. Os doentes não devem administrar a injeção em áreas onde a pele esteja sensível, com equimoses, eritematosa, endurecida, ou afetada por psoríase.

Os doentes podem autoadministrar a injeção de Skyrizi após treino na técnica de injeção subcutânea. Em crianças e adolescentes, dos 10 a menos de 18 anos de idade, recomenda-se que Skyrizi seja administrado por ou sob a supervisão de um adulto. Em crianças dos 6 a menos de 10 anos de idade, Skyrizi deve ser administrado por um adulto. Os doentes devem ser instruídos a ler antes da administração as “Instruções de utilização” fornecidas no folheto informativo.

A administração de Skyrizi na zona exterior superior do braço deve apenas ser realizada por um profissional de saúde ou prestador de cuidados.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções ativas clinicamente relevantes (por exemplo, tuberculose ativa, ver secção 4.4).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Infeções

Risancizumab pode aumentar o risco de infeção.

Em doentes com uma infeção crónica, um historial de infeção recorrente, ou fatores de risco para infeção conhecidos, risancizumab deve ser utilizado com precaução. O tratamento com risancizumab não deve ser iniciado em doentes com qualquer infeção ativa clinicamente relevante até que a infeção se resolva ou seja adequadamente tratada.

Os doentes tratados com risancizumab devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico se surgirem sinais ou sintomas clinicamente relevantes de infeção crónica ou aguda. Se um doente desenvolver uma destas infeções ou não estiver a responder à terapêutica convencional para a infeção, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e não lhe deve ser administrado risancizumab até à resolução da infeção.

Tuberculose

Antes de iniciar o tratamento com risancizumab, os doentes devem ser avaliados quanto a infeção por tuberculose (TB). Os doentes a receber risancizumab devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de TB ativa. A terapêutica anti-TB deve ser considerada antes de iniciar risancizumab em doentes com história prévia de TB latente ou ativa, nos quais não é possível confirmar um curso de tratamento adequado.

Imunizações

Antes de iniciar a terapêutica com risancizumab, deve ser considerada a realização de todas as imunizações apropriadas de acordo com as atuais recomendações de imunização. Se um doente tiver recebido uma vacina viva (viral ou bacteriana), recomenda-se que aguarde pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento com risancizumab. Os doentes tratados com risancizumab não devem receber vacinas vivas durante o tratamento e durante, pelo menos, 21 semanas após o tratamento (ver secção 5.2).

Hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, com a utilização de risancizumab (ver secção 4.8). Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade grave, a administração de risancizumab deve ser descontinuada imediatamente e deve ser iniciada terapêutica apropriada.

Excipientes com efeito conhecido

Polissorbato

Este medicamento contém 0,07 mg de polissorbato 20 em cada dose de 55 mg. Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por seringa pré-cheia, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não é esperado que risancizumab seja metabolizado por enzimas hepáticas ou eliminação renal. Não são esperadas interações entre risancizumab e inibidores, indutores, ou substratos de enzimas metabolizadoras de medicamentos, e não é necessário qualquer ajuste posológico (ver secção 5.2).

Terapêutica imunossupressora ou fototerapia concomitante

A segurança e eficácia de risancizumab em combinação com agentes imunossupressores, incluindo medicamentos biológicos ou fototerapia, não foram avaliadas.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 21 semanas após o tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de risancizumab em mulheres grávidas é limitada (menos de 300 resultados de gravidez) ou inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de risancizumab durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se risancizumab é excretado no leite humano. Sabe-se que as IgGs humanas são excretadas no leite materno durante os primeiros dias após o nascimento, diminuindo para concentrações baixas pouco tempo depois; consequentemente, não pode ser excluído qualquer risco para o lactente durante este curto período. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação/abstenção da terapêutica com risancizumab, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica com risancizumab para a mulher.

Fertilidade

O efeito de risancizumab na fertilidade humana não foi avaliado. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de risancizumab sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas foram infeções do trato respiratório superior (13,0% na psoríase).

Tabela de reações adversas

As reações adversas com risancizumab de estudos clínicos (Tabela 2) estão classificadas por classes de sistemas de órgãos MedDRA e baseiam-se na seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raros (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muito raros (< 1/10 000) e desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados

disponíveis). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 2: Lista de reações adversas

Classes de Sistemas de Frequência Reações adversas Órgãos Infeções e infestações Muito frequentes Infeções do trato respiratório superiora Frequentes Infeções por tinhab Pouco frequentes Foliculite Doenças do sistema Raros Reações anafiláticas imunitário Doenças do sistema Frequentes Cefaleiac nervoso Afeções dos tecidos Frequentes Prurido cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Eczema Pouco frequentes Urticária Perturbações gerais e Frequentes Fadigad alterações no local de Reações no local de administração injeçãoe a Inclui: infeção do trato respiratório (viral, bacteriana ou inespecífica), sinusite (incluindo aguda), rinite, nasofaringite, faringite (incluindo viral), amigdalite, laringite, traqueíte b Inclui: tinea pedis, tinea cruris, tinha corporal, tinea versicolor, tinea manuum, onicomicose, infeção fúngica cutânea c Inclui: cefaleia, cefaleia de tensão, cefaleia sinusal d Inclui: fadiga, astenia e Inclui: no local de injeção: equimose, eritema, hematoma, hemorragia, irritação, dor, prurido, reação, inchaço, endurecimento, erupção cutânea

Descrição de reações adversas selecionadas

Infeções

A taxa de infeções foi de 75,5 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos estudos clínicos na psoríase e de 43,0 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos estudos clínicos na artrite psoriática, incluindo exposição a longo prazo a risancizumab. A maioria dos casos foram não graves e de intensidade ligeira a moderada e não levaram à descontinuação de risancizumab. A taxa de infeções graves foi de 1,7 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos estudos na psoríase e de 2,6 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos estudos na artrite psoriática (ver secção 4.4).

Imunogenicidade

Para indivíduos adultos tratados com risancizumab na dose clínica recomendada por um período até 52 semanas em ensaios clínicos de psoríase, foram detetados anticorpos anti-fármaco e anticorpos neutralizantes decorrentes do tratamento em 24% (263/1079) e 14% (150/1079) dos indivíduos avaliados, respetivamente. Para indivíduos expostos a períodos de tratamento de longa duração com risancizumab no estudo de extensão, o perfil de imunogenicidade observado até 204 semanas de tratamento foi consistente comparativamente às primeiras 52 semanas de tratamento.

Na maioria dos indivíduos adultos com psoríase, os anticorpos para risancizumab, incluindo anticorpos neutralizantes, não foram associados a alterações na resposta clínica ou segurança. De entre os poucos indivíduos (aproximadamente 1%; 7/1000 à semana 16 e 6/598 à semana 52) com elevado título de anticorpos (> 128), a resposta clínica pareceu estar reduzida. A incidência de reações no local de injeção é numericamente superior no grupo positivo para anticorpos anti-fármaco

comparativamente ao grupo negativo para anticorpos anti-fármaco, em períodos de tratamento de curta duração (16 semanas: 2,7% vs. 1,3%) e de longa duração (52 semanas: 5,0% vs. 3,3%). As reações no local de injeção foram todas de intensidade ligeira a moderada, nenhuma foi grave, e nenhuma levou à descontinuação de risancizumab.

Para indivíduos pediátricos, dos 6 a menos de 18 anos de idade, tratados com risancizumab na dose clínica recomendada por um período até 52 semanas, em ensaios clínicos de psoríase, foram detetados anticorpos anti-fármaco e anticorpos neutralizantes decorrentes do tratamento em 14,8% (13/88) e 2,3% (2/88) dos indivíduos avaliados, respetivamente. Os anticorpos para o risancizumab não foram associados a alterações na resposta clínica ou segurança, no entanto, o número de doentes positivos para anticorpos contra o risancizumab é demasiado pequeno para se retirarem conclusões definitivas sobre o impacto na eficácia e segurança do risancizumab.

Para indivíduos adultos tratados com risancizumab na dose clínica recomendada por um período até 28 semanas em ensaios clínicos de artrite psoriática, foram detetados anticorpos anti-fármaco e anticorpos neutralizantes decorrentes do tratamento em 12,1% (79/652) e 0% (0/652) dos indivíduos avaliados, respetivamente. Os anticorpos para risancizumab não foram associados a alterações na resposta clínica ou segurança na artrite psoriática.

Artrite psoriática

Em geral, o perfil de segurança observado em doentes com artrite psoriática tratados com risancizumab foi consistente com o perfil de segurança observado em doentes com psoríase em placas.

População pediátrica

A segurança do risancizumab foi avaliada num ensaio de quatro partes, em indivíduos pediátricos com psoríase em placas moderada a grave, que avaliou a segurança por um período de até 52 semanas em 137 indivíduos pediátricos dos 6 a menos de 18 anos de idade. Em termos globais, o perfil de segurança observado em indivíduos pediátricos com psoríase em placas, tratados com risancizumab, foi consistente com o perfil de segurança observado em indivíduos adultos com psoríase em placas.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Em caso de sobredosagem, é recomendado que o doente seja monitorizado para quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e deve ser instituído imediatamente tratamento sintomático apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, inibidores da interleucina, código ATC: L04AC18

Mecanismo de ação

Risancizumab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 (IgG1) humanizado, que se liga de forma seletiva, com elevada afinidade, à subunidade p19 da citocina interleucina 23 (IL-23) humana, sem se ligar à IL-12, e inibe a sua interação com o complexo recetor da IL-23. A IL-23 é uma citocina que está envolvida nas respostas inflamatória e imunitária. Ao bloquear a ligação da IL-23 ao seu

recetor, o risancizumab inibe a sinalização celular dependente da IL-23 e a libertação de citocinas pró-inflamatórias.

Efeitos farmacodinâmicos

Num estudo envolvendo indivíduos com psoríase, verificou-se uma diminuição na expressão de genes associados com o eixo IL-23/IL-17 na pele após doses únicas de risancizumab. Nas lesões psoriáticas, foram também observadas reduções na espessura epidérmica, na infiltração de células inflamatórias e na expressão dos marcadores de doença da psoríase.

Eficácia e segurança clínicas

Psoríase em placas em adultos

A eficácia e segurança de risancizumab foram avaliadas em 2109 indivíduos com psoríase em placas moderada a grave em quatro estudos multicêntricos, aleatorizados e de dupla ocultação (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE, e IMMVENT). Os indivíduos incluídos tinham idade igual ou superior a 18 anos, psoríase em placas com uma área de superfície corporal (ASC) afetada ≥ 10%, uma pontuação ≥ 3 numa escala de intensidade de 0 a 4 na Avaliação Global pelo Médico estática (sPGA) de psoríase (endurecimento/espessura das placas, eritema e descamação), uma pontuação no Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12, e eram candidatos a terapêutica sistémica ou fototerapia.

No global, os indivíduos tinham uma mediana basal no índice PASI de 17,8, uma mediana de ASC de 20,0%, e uma mediana basal no índice DLQI de 13,0. A pontuação de sPGA basal foi de doença grave em 19,3% dos indivíduos e de doença moderada em 80,7% dos indivíduos. Um total de 9,8% dos indivíduos do estudo tinha historial de diagnóstico de artrite psoriática.

No total dos estudos, 30,9% dos indivíduos não tinham recebido previamente qualquer terapêutica sistémica (incluindo não-biológica e biológica), 38,1% tinham recebido previamente fototerapia ou fotoquimioterapia, 48,3% tinham recebido previamente terapêutica sistémica não-biológica, 42,1% tinham recebido previamente terapêutica biológica e 23,7% tinham recebido pelo menos um agente anti-TNF alfa para o tratamento da psoríase. Os doentes que completaram estes estudos e outros estudos de fase 2/3 tiveram a oportunidade de serem incluídos num estudo de extensão de fase aberta, o LIMMITLESS.

ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2

Foram incluídos 997 indivíduos nos estudos ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 (598 aleatorizados para risancizumab 150 mg, 199 para ustecinumab 45 mg ou 90 mg [de acordo com o peso basal] e 200 para placebo). Os indivíduos receberam tratamento na semana 0, semana 4 e posteriormente a cada 12 semanas. Os dois objetivos coprimários no ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 foram a proporção de indivíduos que alcançaram 1) resposta PASI 90 e 2) pontuação sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” (sPGA 0 ou 1) à semana 16 versus placebo. Os resultados para os objetivos coprimários e outros objetivos são apresentados na Tabela 3 e na Figura 1.

Tabela 3: Resultados de eficácia e qualidade de vida em adultos com psoríase em placas no ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 Risancizumab Ustecinumab Placebo Risancizumab Ustecinumab Placebo (N = 304) (N = 100) (N = 102) (N = 294) (N = 99) (N = 98) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” (0 ou 1)

Semana 16a 267 (87,8) 63 (63,0) 8 (7,8) 246 (83,7) 61 (61,6) 5 (5,1)

Semana 52 262 (86,2) 54 (54,0) -- 245 (83,3) 54 (54,5) -- sPGA de “pele limpa” (0) Semana 16 112 (36,8) 14 (14,0) 2 (2,0) 150 (51,0) 25 (25,3) 3 (3,1) Semana 52 175 (57,6) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) -- PASI 75 Semana 12 264 (86,8) 70 (70,0) 10 (9,8) 261 (88,8) 69 (69,7) 8 (8,2) Semana 52 279 (91,8) 70 (70,0) -- 269 (91,5) 76 (76,8) -- PASI 90 Semana 16a 229 (75,3) 42 (42,0) 5 (4,9) 220 (74,8) 47 (47,5) 2 (2,0) Semana 52 249 (81,9) 44 (44,0) -- 237 (80,6) 50 (50,5) -- PASI 100 Semana 16 109 (35,9) 12 (12,0) 0 (0,0) 149 (50,7) 24 (24,2) 2 (2,0) Semana 52 171 (56,3) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) -- b DLQI 0 ou 1 Semana 16 200 (65,8) 43 (43,0) 8 (7,8) 196 (66,7) 46 (46,5) 4 (4,1) Semana 52 229 (75,3) 47 (47,0) -- 208 (70,7) 44 (44,4) -- PSS 0 (livre de sintomas)c Semana 16 89 (29,3) 15 (15,0) 2 (2,0) 92 (31,3) 15 (15,2) 0 (0,0) Semana 52 173 (56,9) 30 (30,0) -- 160 (54,4) 30 (30,3) -- Todas as comparações de risancizumab versus ustecinumab e placebo atingiram p < 0,001 exceto o PASI 75 na semana 52 no ULTIMMA-2 onde p = 0,001 a Objetivos coprimários versus placebo b Sem impacto na qualidade de vida relacionada com a saúde c Escala de Sintomas da Psoríase (PSS) de 0 significa ausência de sintomas de dor, prurido, vermelhidão, e ardor durante as últimas 24 horas

Figura 1: Evolução da alteração percentual média do PASI em relação ao valor basal no ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2

-10

-20 Alteração percentual do PASI em

-30 RZB relação ao valor basal

-40 UST -50 PBO -60

-70

-80

-90

-100 0 4 8 12 16 22 28 34 40 46 52

Semanas RZB = risancizumab UST = ustecinumab PBO = placebo p < 0,001 em cada ponto temporal

Análises de idade, género, raça, peso corporal ≤ 130 kg, pontuação PASI basal, artrite psoriática concomitante, tratamento sistémico não-biológico prévio, tratamento biológico prévio, e falência prévia a um biológico não identificaram diferenças na resposta a risancizumab entre estes subgrupos.

Foram observadas melhorias na psoríase envolvendo o couro cabeludo, as unhas, as palmas das mãos e as plantas dos pés à semana 16 e à semana 52 em indivíduos tratados com risancizumab.

Tabela 4: Alterações médias em relação ao valor basal nos índices NAPSI, PPASI, e PSSI ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 IMMHANCE Risancizumab Placebo Risancizumab Placebo Risancizumab Placebo NAPSI: N = 58; N = 56; N = 49; Alteração N = 178; N = 177; N = 235; 2,5 2,1 (1,86) 3,0 (1,76) à Semana -9,0 (1,17) -7,5 (1,03) -7,5 (0,89) (1,70) *** *** 16 (EP) *** PPASI: N = 34; N = 23; N = 26; N = 95; N = 113; Alteração -3,17 N = 86; -3,74 -0,27 -5,93 (0,324) -7,39 (0,654) à Semana (0,445) -7,24 (0,558) (1,025) (1,339) 16 (EP) *** ** *** PSSI: N = 92; N = 83; N = 88; Alteração N = 267; -2,9 N = 252; -4,6 N = 357; -5,5 à Semana -17,6 (0,47) (0,69) -18,4 (0,52) (0,82) -20,1 (0,40) (0,77) 16 (EP) *** *** *** NAPSI: Alteração N = 178; N = 183; - - - - à Semana -15,7 (0,94) -16,7 (0,85) 52 (EP) PPASI: N = 95; Alteração N = 89; -6,16 (0,296) - - - - à Semana -8,35 (0,274) 52 (EP) PSSI: Alteração N = 269; N = 259; - - - - à Semana -17,9 (0,34) -18,8 (0,24) 52 (EP) Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI), Palmoplantar Psoriasis Severity Index (PPASI), Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI), e Erro Padrão (EP) ** p < 0,01 comparativamente a risancizumab *** p < 0,001 comparativamente a risancizumab

A ansiedade e depressão, medidas de acordo com a Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), melhoraram no grupo de risancizumab à semana 16, em comparação com o grupo placebo.

Manutenção da resposta

Numa análise integrada dos indivíduos a receber risancizumab no ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 que alcançaram PASI 100 à semana 16, 79,8% (206/258) dos indivíduos que continuaram com risancizumab mantiveram a resposta à semana 52. Dos que alcançaram PASI 90 à semana 16, 88,4% (398/450) dos indivíduos mantiveram a resposta à semana 52.

Dos doentes que receberam risancizumab no ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2, 525 continuaram a receber risancizumab a cada 12 semanas no LIMMITLESS. Destes, 376 (71,6%) completaram 252 semanas adicionais de tratamento sem ocultação. Entre os indivíduos que permaneceram no estudo, as melhorias atingidas com risancizumab nas taxas de PASI 90 e sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” na semana 52 foram mantidas até à semana 304.

Dos doentes que receberam ustecinumab no ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2, 172 receberam risancizumab a cada 12 semanas no LIMMITLESS. Destes, 116 (67,4%) completaram o estudo, incluindo 252 semanas de tratamento com risancizumab sem ocultação e seguimento no fim do estudo. Entre os indivíduos que permaneceram no estudo, as taxas de resposta PASI 90 e sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” aumentaram desde a semana 52 até à semana 76 e foram mantidas até à semana 304.

As Figuras 2 e 3 mostram as taxas de resposta PASI 90 e sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa”, respetivamente, em indivíduos que completaram 252 semanas de tratamento sem ocultação no LIMMITLESS.

Figura 2: Percentagem de indivíduos que atingiram resposta PASI 90 (casos observados) no LIMMITLESS

Taxa de resposta (%)

Risancizumab (N)

De ustecinumab para risankizumab (N) Semana

Tratamento Risancizumab De ustecinumab para risancizumab

Figura 3: Percentagem de indivíduos que atingiram resposta sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” por visita (casos observados) no LIMMITLESS

Taxa de resposta (%)

Risancizumab (N)

De ustecinumab para risankizumab (N) Week

Tratamento Risancizumab De ustecinumab para risancizumab

As melhorias no Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (Dermatology Life Quality Index - DLQI 0 ou 1) mantiveram-se nos doentes a receber tratamento contínuo com risancizumab até à semana 304 no estudo de extensão de fase aberta LIMMITLESS.

O perfil de segurança de risancizumab para uma exposição a mais de 5 anos foi consistente com o perfil observado até às 16 semanas.

IMMHANCE

Foram incluídos 507 indivíduos no estudo IMMHANCE (407 aleatorizados para risancizumab 150 mg e 100 para placebo). Os indivíduos receberam tratamento na semana 0, semana 4 e posteriormente a cada 12 semanas. Os indivíduos aos quais foi originalmente administrado risancizumab e que tiveram uma sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” à semana 28 foram re-aleatorizados para continuar com risancizumab a cada 12 semanas até à semana 88 (com seguimento 16 semanas após a última dose de risancizumab) ou para ser descontinuado o tratamento.

À semana 16, risancizumab foi superior a placebo nos objetivos coprimários de sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” (83,5% para risancizumab vs. 7,0% para placebo) e PASI 90 (73,2% para risancizumab vs. 2,0% para placebo).

Dos 31 indivíduos com tuberculose (TB) latente incluídos no estudo IMMHANCE que não receberam profilaxia durante o estudo, nenhum desenvolveu TB ativa durante o seguimento médio de 55 semanas com risancizumab.

Dos indivíduos com sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” à semana 28 no IMMHANCE, 81,1% (90/111) dos indivíduos re-aleatorizados para continuar o tratamento com risancizumab mantiveram esta resposta à semana 104, comparados com 7,1% (16/225) dos que foram re-aleatorizados para

descontinuar o tratamento com risancizumab. Destes indivíduos, 63,1% (70/111) dos indivíduos re- aleatorizados para continuar o tratamento com risancizumab atingiram uma resposta sPGA de “pele limpa” à semana 104, comparados com 2,2% (5/225) dos que foram re-aleatorizados para descontinuar o tratamento com risancizumab.

Dos indivíduos que atingiram uma resposta sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” à semana 28 e que recidivaram para sPGA de “moderada” ou “grave” após descontinuarem o tratamento com risancizumab, 83,7% (128/153) voltaram a atingir uma resposta sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” após 16 semanas de retratamento. Foi observada perda de resposta sPGA de “pele limpa” ou “quase limpa” em apenas 12 semanas após uma omissão de dose. Desses indivíduos que foram re- aleatorizados para descontinuar o tratamento, 80,9% (182/225) recidivaram e o tempo médio até recidiva foi de 295 dias. Não foram identificadas características que previssem o tempo até à perda de resposta ou a probabilidade de voltar a atingir uma resposta ao nível individual do doente.

IMMVENT

Foram incluídos 605 indivíduos no estudo IMMVENT (301 aleatorizados para risancizumab e 304 para adalimumab). Os indivíduos aleatorizados para risancizumab receberam 150 mg de tratamento na semana 0, semana 4 e posteriormente a cada 12 semanas. Os indivíduos aleatorizados para adalimumab receberam 80 mg na semana 0, 40 mg na semana 1 e 40 mg em semanas alternadas até à semana 15. A partir da semana 16, para indivíduos que se encontravam a receber adalimumab, o tratamento foi continuado ou alterado com base na resposta: • < PASI 50 alteraram para risancizumab • PASI 50 a < PASI 90 foram re-aleatorizados para continuar com adalimumab ou alterar para risancizumab • PASI 90 continuaram a receber adalimumab

Os resultados são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5: Resultados de eficácia e qualidade de vida à semana 16 em adultos com psoríase em placas no IMMVENT Risancizumab Adalimumab (N = 301) (N = 304) n (%) n (%) sPGA de “pele limpa” ou 252 (83,7) 183 (60,2) “quase limpa”a PASI 75 273 (90,7) 218 (71,7) PASI 90a 218 (72,4) 144 (47,4) PASI 100 120 (39,9) 70 (23,0) b DLQI 0 ou 1 198 (65,8) 148 (48,7) Todas as comparações atingiram p < 0,001 a Objetivos coprimários b Sem impacto na qualidade de vida relacionada com a saúde

Nos indivíduos que tiveram entre PASI 50 a < PASI 90 com adalimumab à semana 16 e que foram re-aleatorizados, detetaram-se diferenças nas taxas de resposta PASI 90 às 4 semanas após re-aleatorização entre os que alteraram para risancizumab e os que continuaram o tratamento com adalimumab (49,1% vs. 26,8%, respetivamente).

Os resultados às 28 semanas após re-aleatorização são apresentados na Tabela 6 e na Figura 4.

Tabela 6: Resultados de eficácia às 28 semanas após re-aleatorização no IMMVENT Alterado para Continuado com risancizumab adalimumab (N = 53) (N = 56) n (%) n (%) PASI 90 35 (66,0) 12 (21,4) PASI 100 21 (39,6) 4 (7,1) Todas as comparações atingiram p < 0,001

Figura 4: Evolução de PASI 90 após re-aleatorização no IMMVENT Percentagem de Indivíduos

Semanas Após Re-aleatorização ADA/ADA: Indivíduos aleatorizados para adalimumab e que continuaram com adalimumab ADA/RZB: Indivíduos aleatorizados para adalimumab e que trocaram para risancizumab p < 0,05 à semana 4 e p < 0,001 em cada ponto temporal a partir da semana 8

Em 270 indivíduos que trocaram de adalimumab para risancizumab sem período de wash-out, o perfil de segurança de risancizumab foi semelhante ao verificado nos indivíduos que iniciaram tratamento com risancizumab após wash-out de quaisquer outras terapêuticas sistémicas prévias.

Psoríase em placas envolvendo o couro cabeludo ou a zona genital

A eficácia e segurança do risancizumab foram avaliadas num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo (UNLIMMITED) que incluiu indivíduos com 18 anos de idade ou mais, com psoríase no couro cabeludo moderada a grave (UNLIMMITED-S), definida como Índice de Gravidade de Psoríase do Couro Cabeludo (Psoriasis Scalp Severity Index - PSSI) ≥ 12, Avaliação Global do Investigador (Investigator Global Assessment (IGA)) do couro cabeludo ≥ 3 e ≥ 30% do couro cabeludo afetado, ou psoríase genital moderada a grave (UNLIMMITED-G) definida como Physician’s Global Assessment of Genitalia - sPGA-G ≥ 3 na avaliação inicial. Todos os participantes apresentavam uma BSA ≥ 1% e uma sPGA ≥ 3 na avaliação inicial.

No estudo UNLIMMITED, os indivíduos foram aleatorizados para receber risancizumab 150 mg ou placebo por via subcutânea, nas semanas 0 e 4. Todos os indivíduos receberam risancizumab 150 mg a cada 12 semanas, com início na semana 16 e com a última dose na semana 40.

Zona do couro cabeludo (UNLIMMITED-S)

O estudo UNLIMMITED-S incluiu 105 indivíduos. O envolvimento da BSA na avaliação inicial foi ≥ 10% em 61,9% dos indivíduos e < 10% em 38,1% dos indivíduos. O envolvimento da BSA médio na avaliação inicial foi de 16,8%. Na avaliação inicial, 76,2% dos indivíduos tinha sPGA = 3 e 23,8% tinha sPGA = 4.

Na avaliação inicial, 54,3% dos indivíduos não tinha tido exposição anterior a qualquer terapêutica sistémica (incluindo agentes não biológicos e biológicos), 0% dos indivíduos tinha recebido fototerapia anterior, 15,2% tinha recebido terapêutica sistémica não biológica anterior e 37,1% tinha recebido terapêutica biológica anterior.

Os resultados dos objetivos primário e secundários principais estão apresentados na Tabela 7.

Tabela 7. Resultados da eficácia em adultos com psoríase no couro cabeludo no estudo UNLIMMITED-S na semana 16 Risancizumab Placebo Diferença (N = 51) (N = 54) entre Objetivo n (%) n (%) tratamentos (IC 95%) IGA do couro cabeludo limpo ou quase 47,0 a 31 (60,8) 7 (13,0) limpo (0 ou 1) [31,2; 62,8] 52,9 PSSI 75b 38 (74,5) 12 (22,2) [37,5; 68,3] 39,8 PSSI 90c 27 (52,9) 7 (13,0) [24,4; 55,2] 31,2 PSSI 100d 23 (45,1) 7 (13,0) [15,4; 46,9] Alteração média na PSS em relação à N = 44 N = 49 -5,0 avaliação inicial -6,0 -1,0 [-6,6; -3,3] Todas as comparações atingiram p < 0,001, diferença entre tratamentos ajustada (IC 95%) a Objetivo primário b Atingiu-se ≥ 75% de melhoria no PSSI em relação à avaliação inicial c Atingiu-se ≥ 90% de melhoria no PSSI em relação à avaliação inicial d Atingiu-se 100% de melhoria no PSSI em relação à avaliação inicial

Uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab atingiu um valor de IGA do couro cabeludo de 0 à semana 16 em comparação com o placebo (41,2% vs. 11,1%, respetivamente).

Foi atingida uma resposta na Escala de Classificação Numérica de Prurido do Couro Cabeludo (Scalp Itch Numeric rating scale - NRS), definida como tendo sido atingida uma melhoria de ≥ 4 pontos (redução), desde a avaliação inicial, na NRS de prurido do couro cabeludo entre indivíduos com pontuações na avaliação inicial ≥ 4, numa proporção superior de indivíduos tratados com risancizumab na semana 16 em comparação com o placebo (50,0% vs. 11,1%, respetivamente).

Uma proporção superior de indivíduos tratados com risancizumab atingiram uma pontuação DLQI de 0 ou 1 (nenhum impacto na qualidade de vida relacionada com a saúde) à semana 16 em comparação com o placebo (47,1% vs. 11,1%, respetivamente).

Zona genital (UNLIMMITED-G)

O estudo UNLIMMITED-G incluiu 109 indivíduos. O envolvimento da BSA na avaliação inicial foi ≥ 10% em 63,3% dos indivíduos e < 10% em 36,7% dos indivíduos. O envolvimento da BSA médio na avaliação inicial foi de 17,2%. Na avaliação inicial, 80,7% dos indivíduos tinha sPGA = 3 e 19,3% tinha sPGA = 4.

Na avaliação inicial, 61,5% dos indivíduos não tinha tido exposição anterior a qualquer terapêutica sistémica (incluindo agentes não biológicos e biológicos), 2,8% dos indivíduos tinha recebido fototerapia anterior, 16,5% tinha recebido terapêutica sistémica não biológica anterior e 25,7% tinha recebido terapêutica biológica anterior.

Os resultados do objetivo primário e de todos os objetivos secundários estão apresentados na Tabela 8.

Tabela 8. Resultados da eficácia em adultos com psoríase genital no estudo UNLIMMITED-G na semana 16 Risancizumab Placebo Diferença (N = 55) (N = 54) entre Objetivo n (%) n (%) tratamentos (IC 95%) sPGA-G de pele limpa ou quase limpa (0 57,0 38 (69,1) 7 (13,0) ou 1)a [42,3; 71,7] 46,7 sPGA-G de pele limpa (0) 28 (50,9) 3 (5,6) [32,6; 60,8] 56,5 DLQI de 0 ou 1b 33 (60,0) 2 (3,7) [43,0; 70,0] GPI-NRS com redução de ≥ 4 pontos em N = 41 N = 45 43,0 relação à avaliação inicial 20 (48,8) 3 (6,7) [26,6; 59,3] Pontuação no item 2 do GenPs-SFQ de 0 N = 31 N = 32 46,1 (nunca) ou 1 (raramente)d,e 22 (71,0) 7 (21,9) [26,7; 65,6] Todas as comparações atingiram p < 0,001, diferença entre tratamentos ajustada (IC 95%) a Objetivo primário b Pontuação total no DLQI de 0 ou 1 indica que a afeção cutânea não tem impacto na qualidade de vida relacionada com a saúde do doente c Melhoria na gravidade do prurido genital medida pela redução de, pelo menos, 4 pontos na Escala de Classificação Numérica (Numeric Rating Scale - NRS) de Prurido da Psoríase Genital (Genital Psoriasis Itch - GPI) de 11 pontos da Escala de Sintomas da Psoríase Genital (Genital Psoriasis Symptom Scale - GPSS) entre indivíduos com uma pontuação na avaliação inicial ≥ 4 d O item 2 do Questionário de Frequência Sexual da Psoríase Genital (Genital Psoriasis Sexual Frequency Questionnaire - GenPs-SFQ) mede o impacto percecionado pelo doente na saúde sexual devido a psoríase na zona genital na frequência da atividade sexual (relações sexuais ou outras atividades) na última semana (utiliza uma escala de 0 a 4 com as pontuações mais elevadas a indicarem limitações maiores) e Entre indivíduos com uma pontuação na avaliação inicial ≥ 2

Os indivíduos tratados com risancizumab atingiram uma maior redução na gravidade dos sintomas de psoríase na zona genital (prurido, dor, desconforto, ardor, sensação de calor, vermelhidão, descamação e fissuras) em relação à avaliação inicial, conforme medido pela GPSS à semana 16, em comparação com o placebo. A alteração na pontuação total na GPSS desde a avaliação inicial até à semana 16 foi - 26,5 para risancizumab e -1,0 para placebo.

Uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab em comparação com o placebo atingiram uma redução de, pelo menos, 2 pontos na Avaliação Global do Doente de Psoríase Genital (Patient’s Global Assessment of Genital Psoriasis - PatGA-Genital), entre os indivíduos com uma pontuação na avaliação inicial ≥ 2 (71,7% vs. 22,9%, respetivamente).

O perfil de segurança do risancizumab nos estudos UNLIMMITED-S e UNLIMMITED-G foi consistente com o perfil de segurança observado em estudos anteriores em doentes com psoríase em placas.

População pediátrica

Psoríase em placas pediátrica

A eficácia, segurança e farmacocinética do risancizumab foram avaliadas num total de 137 indivíduos pediátricos dos 6 a menos de 18 anos de idade, num estudo de quatro partes (OptIMMize-1), o qual incluiu 12, 82, 13 e 30 indivíduos nas Partes 1, 2, 3 e 4, respetivamente. Os indivíduos que conlcuíram este estudo tiveram a oportunidade de ser incluídos no estudo de extensão aberto, OptIMMize-2.

OptIMMize-1

A Parte 2 consistiu numa coorte aleatorizada, com ocultação para a avaliação da eficácia, controlada com tratamento ativo, que incluiu indivíduos pediátricos dos 12 a menos de 18 anos de idade. A Parte 4 foi uma coorte de braço único, aberta, que incluiu indivíduos pediátricos dos 6 a menos de 12 anos de idade. Os indivíduos incluídos apresentavam psoríase em placas, moderada a grave, definida como um envolvimento da ASC ≥ 10% com uma pontuação na sPGA ≥ 3 ou com uma pontuação no PASI ≥ 12.

Na Parte 2 e Parte 4, os indivíduos com um peso ≥ 40 kg receberam 150 mg de risancizumab e os indivíduos com um peso < 40 kg receberam 55 mg de risancizumab na semana 0, semana 4 e posteriormente a cada 12 semanas. Os parâmetros de avaliação coprimários foram a sPGA de “limpa” ou “quase limpa” (0 ou 1) e um PASI 75 na semana 16.

Na Parte 2, os indivíduos apresentaram uma pontuação PASI mediana no início do estudo de 15,7 e uma ASC mediana de 18,0%. Um total de 3,7% tinha recebido terapêutica biológica anterior. Os indivíduos foram aleatorizados numa razão de 2:1 para receber risancizumab (N = 54) ou ustecinumab (N = 28). Os indivíduos aleatorizados para o ustecinumab receberam 0,75 mg/kg para os indivíduos com < 60 kg; 45 mg para os indivíduos com 60 a < 100 kg; 90 mg para os indivíduos com ≥ 100 kg, na semana 0 e na semana 4. Na semana 16, os indivíduos com ustecinumab transitaram para o tratamento com risancizumab a cada 12 semanas, daí em diante. A duração do tratamento foi de até 68 semanas.

Na Parte 4, os indivíduos apresentaram uma pontuação PASI mediana no início do estudo de 14,7 e uma ASC de 14,5%. No total, 3,3% tinham recebido terapêutica biológica anterior. A duração do tratamento foi de 52 semanas.

Os resultados da eficácia na semana 16 do tratamento inicial, utilizando estatística descritiva no OptIMMize-1, estão apresentados abaixo (ver Tabela 9).

Tabela 9. Resultados da eficácia no OptIMMize-1 na semana 16 Parte 2 Parte 4 Risancizumab Ustecinumab Risancizumab (N = 54) (N = 28) (N = 30) n (%) n (%) n (%) sPGA de “limpa” ou 43 (79,6) 21 (75,0) 27 (90,0) “quase limpa” (0 ou 1)a PASI 75 a 46 (85,2) 24 (85,7) 26 (86,7) PASI 90 35 (64,8) 17 (60,7) 23 (76,7) PASI 100 22 (40,7) 5 (17,9) 13 (43,3) sPGA de “limpa” (0) 22 (40,7) 5 (17,9) 13 (43,3) a Parâmetros de avaliação coprimários

A eficácia manteve-se até à semana 52, conforme avaliado pelos parâmetros de avaliação apresentados na Tabela 9.

Na Parte 2, os indivíduos que estavam originalmente a receber risancizumab e que atingiram uma sPGA de “limpa” ou “quase limpa” na semana 16, foram re-aleatorizados para continuar com o risancizumab a cada 12 semanas até à semana 52 (N = 22) ou foram retirados da terapêutica (N = 21). Na semana 52, 95,5% (21/22) dos indivíduos que continuaram com o risancizumab mantiveram uma sPGA de “limpa” ou “quase limpa”, em comparação com 42,9% (9/21) daqueles que foram retirados do tratamento com risancizumab.

Na Parte 2, foram notificadas melhorias em relação ao início do estudo, em termos de qualidade de vida relacionada com a saúde, nos indivíduos tratados com risancizumab e ustecinumab, conforme medido pela pontuação obtida no Índice Dermatológico de Qualidade de Vida nas Crianças (Children’s Dermatology Life Quality Index - CDLQI: -7,4 e -6,8, respetivamente) na semana 16 do tratamento inicial.

Na Parte 2, entre os indivíduos com uma pontuação de prurido no início do estudo de, pelo menos, 4 pontos, 64,9% (24/37) dos indivíduos tratados com risancizumab e 57,1% (8/14) dos indivíduos tratados com ustecinumab tiveram uma melhoria no prurido, na semana 16 do tratamento inicial, conforme medido pela redução de, pelo menos, 4 pontos desde o início do estudo numa escala de classificação numérica do prurido de 11 pontos.

OptIMMize-2

No OptIMMize-2, a eficácia, segurança e tolerabilidade a longo prazo de 150 mg ou 55 mg (com base no peso) de risancizumab a cada 12 semanas foram avaliadas em 129 indivíduos pediátricos dos 6 a menos de 18 anos de idade, com psoríase em placas moderada a grave, que completaram a sua participação no OptIMMize-1. No OptIMMize-2, as taxas de resposta no PASI 75/90/100 e na sPGA de “limpa” ou “quase limpa” mantiveram-se nos 36 indivíduos que continuaram com o tratamento com risancizumab até à semana 108.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Risancizumab demonstrou uma farmacocinética linear, com aumento na exposição proporcional à dose, no intervalo de doses de 18 a 300 mg e de 0,25 a 1 mg/kg administrados por via subcutânea, e de 200 a 1200 mg e de 0,01 a 5 mg/kg administrados por via intravenosa.

Após administração subcutânea de risancizumab, as concentrações plasmáticas máximas foram alcançadas entre 3-14 dias após a administração com uma biodisponibilidade absoluta estimada de 89%. Com doses de 150 mg na semana 0, semana 4 e posteriormente a cada 12 semanas, as concentrações plasmáticas do estado estacionário máxima e mínima estimadas são 12 e 2 µg/ml, respetivamente.

Foi demonstrada bioequivalência entre uma injeção única de 150 mg de risancizumab e duas injeções de 75 mg de risancizumab em seringa pré-cheia. Foi também demonstrada bioequivalência entre uma seringa pré-cheia e uma caneta pré-cheia de 150 mg de risancizumab.

Distribuição

O volume de distribuição médio (± desvio padrão) no estado estacionário (Vss) de risancizumab foi de 11,4 (± 2,7) l em estudos de Fase 3 em indivíduos com psoríase, indicando que a distribuição de risancizumab está principalmente limitada aos espaços vascular e intersticial.

Biotransformação

Os anticorpos monoclonais IgG terapêuticos são tipicamente degradados em pequenos péptidos e aminoácidos através de vias catabólicas de forma semelhante às IgG endógenas. Não é esperado que risancizumab seja metabolizado por enzimas do citocromo P450.

Eliminação

A depuração sistémica (CL) média (± desvio padrão) de risancizumab foi 0,3 (± 0,1) l/dia em estudos de Fase 3 em indivíduos com psoríase. A semivida de eliminação terminal média para risancizumab variou de 28 a 29 dias em estudos de Fase 3 em indivíduos com psoríase.

Como anticorpo monoclonal IgG1, não é esperado que risancizumab seja filtrado nos rins por filtração glomerular ou excretado na urina sob a forma da molécula intacta.

Linearidade/não linearidade

Risancizumab exibiu farmacocinética linear, com aumentos na exposição sistémica (C max e AUC) aproximadamente proporcionais à dose, nos intervalos de dose avaliados de 18 a 300 mg ou de 0,25 a 1 mg/kg administrados por via subcutânea, em indivíduos saudáveis ou com psoríase.

Interações

Foi realizado um estudo de interação em indivíduos com psoríase em placas para avaliar o efeito da administração repetida de risancizumab na farmacocinética de substratos de prova sensíveis ao citocromo P450 (CYP). As exposições de cafeína (substrato do CYP1A2), varfarina (substrato do CYP2C9), omeprazol (substrato do CYP2C19), metoprolol (substrato do CYP2D6) e midazolam (substrato do CYP3A) após tratamento com risancizumab foram comparáveis às suas exposições antes do tratamento com risancizumab, indicando a inexistência de interações clinicamente importantes através destas enzimas.

Análises farmacocinéticas da população indicaram que a exposição a risancizumab não foi alterada pelo tratamento concomitante utilizado por alguns indivíduos com psoríase em placas durante os estudos clínicos.

Populações especiais

População pediátrica

As exposições do risancizumab em indivíduos dos 6 a menos de 18 anos de idade, com psoríase em placas, foram semelhantes às dos adultos. Com os regimes posológicos recomendados avaliados nestes indivíduos, as concentrações plasmáticas medianas máximas e mínimas no estado estacionário estimadas foram de 15,7 e 2,3 µg/ml, respetivamente, em indivíduos com um peso ≥ 40 kg, e de 11,1 e 1,6 µg/ml, respetivamente, em indivíduos com um peso < 40 kg.

Doentes com compromisso renal ou hepático

Não foram realizados estudos específicos para determinar o efeito do compromisso renal ou hepático na farmacocinética de risancizumab. Com base em análises farmacocinéticas da população, os níveis de creatinina sérica, a depuração de creatinina ou os marcadores da função hepática (ALT/AST/bilirrubina) não tiveram um impacto importante sobre a depuração de risancizumab em indivíduos com psoríase em placas.

Como anticorpo monoclonal IgG1, risancizumab é maioritariamente eliminado por catabolismo intracelular e não é esperado que seja metabolizado pelas enzimas hepáticas do citocromo P450 ou por eliminação renal.

Peso corporal

A depuração e o volume de distribuição de risancizumab aumentam com o peso corporal, o que pode resultar em eficácia reduzida em indivíduos com elevado peso corporal (> 130 kg). No entanto, esta observação é baseada num número limitado de indivíduos. Não é atualmente recomendado ajuste posológico com base no peso corporal em doentes adultos.

Género ou raça

A depuração de risancizumab não foi influenciada significativamente pelo género ou pela raça em indivíduos adultos com psoríase em placas. Num estudo clínico de farmacocinética em voluntários saudáveis, não foram observadas diferenças clinicamente importantes na exposição a risancizumab em indivíduos chineses ou japoneses comparativamente a indivíduos caucasianos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de toxicidade de dose repetida, incluindo avaliações de farmacologia de segurança, e um estudo melhorado de toxicidade do desenvolvimento pré e pós-natal realizado em macacos cynomolgus, com doses até 50 mg/kg/semana (produzindo exposições de cerca de 70 vezes a exposição clínica na dose humana máxima recomendada [DHMR]).

Não foram realizados estudos de mutagenicidade e carcinogenicidade com risancizumab. Num estudo de toxicologia crónica de 26 semanas realizado em macacos cynomolgus com doses até 50 mg/kg/semana (cerca de 70 vezes a exposição clínica na DHMR), não foram observadas lesões pré- neoplásicas ou neoplásicas e não foram verificados efeitos adversos cardiovasculares ou de imunotoxicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Acetato de sódio tri-hidratado Ácido acético Trealose di-hidratada Polissorbato 20 Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar. Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

A seringa pré-cheia pode ser conservada fora do frigorífico (até uma temperatura máxima de 25°C) até 24 horas, dentro da embalagem de origem para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Seringa de vidro pré-cheia com uma agulha fixa e uma proteção de agulha, acoplados num sistema automático de proteção de segurança da agulha.

Skyrizi 55 mg está disponível em embalagens contendo 1 seringa pré-cheia.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Antes da injeção, os doentes podem retirar a embalagem do frigorífico e permitir que esta atinja a temperatura ambiente fora do alcance de luz solar direta (15 a 30 minutos) sem remover a seringa pré- cheia da embalagem.

A solução deve ser incolor a amarela e límpida a ligeiramente opalescente.

Precauções especiais gerais

Antes da utilização, recomenda-se efetuar uma inspeção visual de cada seringa pré-cheia. A solução pode conter algumas partículas translúcidas a brancas relacionadas com o produto. Skyrizi não deve ser utilizado se a solução estiver turva ou descolorada, ou se contiver partículas grandes. Não agite a seringa pré-cheia.

São fornecidas instruções de utilização detalhadas no folheto informativo

Cada seringa pré-cheia destina-se apenas a uma única utilização.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/19/1361/010

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 26 de abril de 2019 Data da última renovação: 5 de janeiro de 2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Skyrizi 600 mg concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 600 mg de risancizumab em 10,0 ml de solução.

Risancizumab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 (IgG1) humanizado, produzido em células de Ovário de Hamster Chinês através de tecnologia de DNA recombinante.

Excipientes com efeito conhecido

Este medicamento contém 2 mg de polissorbato 20 em cada dose de 600 mg e 4 mg de polissorbato 20 em cada dose de 1200 mg.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril)

A solução é incolor a ligeiramente amarela e límpida a ligeiramente opalescente.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Doença de Crohn

Skyrizi é indicado para o tratamento de doentes adultos com doença de Crohn ativa moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada, deixaram de responder, ou foram intolerantes à terapêutica convencional ou a uma terapêutica biológica.

Colite ulcerosa

Skyrizi é indicado para o tratamento de doentes adultos com colite ulcerosa ativa moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada, deixaram de responder, ou foram intolerantes à terapêutica convencional ou a uma terapêutica biológica.

4.2. Posologia e modo de administração

Este medicamento deverá ser utilizado sob a orientação e supervisão de um médico com experiência no diagnóstico e tratamento das condições para as quais Skyrizi está indicado.

Posologia

Doença de Crohn

A dose recomendada é de 600 mg administrada por perfusão intravenosa na semana 0, na semana 4 e na semana 8, seguida de 360 mg administrada por injeção subcutânea na semana 12 e, posteriormente, a cada 8 semanas. A descontinuação do tratamento deve ser considerada em doentes que não apresentem evidência de benefício terapêutico até à semana 24.

Para a posologia do regime de administração da dose subcutânea subsequente, ver a secção 4.2 do Resumo das Características do Medicamento de Skyrizi 360 mg solução injetável em cartucho, de Skyrizi 180 mg em seringa pré-cheia e de Skyrizi 90 mg em seringa pré-cheia.

Colite ulcerosa

A dose de indução recomendada é de 1200 mg administrada por perfusão intravenosa na semana 0, na semana 4 e na semana 8. A partir da semana 12, e, posteriormente, a cada 8 semanas, a dose de manutenção recomendada é baseada na apresentação individual do doente: • Uma dose de 180 mg administrada por injeção subcutânea é recomendada para doentes com melhoria adequada na atividade da doença após indução • Uma dose de 360 mg administrada por injeção subcutânea é recomendada para doentes com melhoria inadequada na atividade da doença após indução

A descontinuação do tratamento deve ser considerada em doentes que não apresentem evidência de benefício terapêutico até à semana 24.

Para a posologia do regime de administração da dose subcutânea subsequente, ver a secção 4.2 do Resumo das Características do Medicamento de Skyrizi 180 mg e 360 mg solução injetável em cartucho e de Skyrizi 180 mg em seringa pré-cheia.

Omissão de dose

Se não for administrada uma dose, esta deve ser administrada assim que possível. Posteriormente, a administração das doses deve ser retomada como normalmente agendado.

Populações especiais

Idosos

Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2). A informação em indivíduos com idade ≥65 anos é limitada.

Compromisso renal ou hepático

Não foram realizados estudos específicos para avaliar o efeito do compromisso renal ou hepático na farmacocinética de Skyrizi. De uma forma geral, não é esperado que estas condições tenham qualquer impacto significativo na farmacocinética de anticorpos monoclonais e não são considerados necessários ajustes posológicos (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Skyrizi em crianças com idades entre os 0 e os 17 anos para o tratamento da doença de Crohn e da colite ulcerosa não foram ainda estabelecidas. Os dados disponíveis encontram- se descritos nas secções 5.1 e 5.2, no entanto não pode ser efetuada qualquer recomendação posológica.

Doentes com excesso de peso

Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2).

Modo de administração

Para perfusão intravenosa.

Skyrizi concentrado para solução para perfusão é para administração apenas por via intravenosa. A dose de 600 mg deve ser administrada durante, pelo menos, uma hora e a dose de 1200 mg deve ser

administrada durante, pelo menos, duas horas. Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções ativas clinicamente relevantes (por exemplo, tuberculose ativa, ver secção 4.4).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Infeções

Risancizumab pode aumentar o risco de infeção.

Em doentes com uma infeção crónica, um historial de infeção recorrente, ou fatores de risco para infeção conhecidos, risancizumab deve ser utilizado com precaução. O tratamento com risancizumab não deve ser iniciado em doentes com qualquer infeção ativa clinicamente relevante até que a infeção se resolva ou seja adequadamente tratada.

Os doentes tratados com risancizumab devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico se surgirem sinais ou sintomas clinicamente relevantes de infeção crónica ou aguda. Se um doente desenvolver uma destas infeções ou não estiver a responder à terapêutica convencional para a infeção, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e não lhe deve ser administrado risancizumab até à resolução da infeção.

Tuberculose

Antes de iniciar o tratamento com risancizumab, os doentes devem ser avaliados quanto a infeção por tuberculose (TB). Os doentes a receber risancizumab devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de TB ativa. A terapêutica anti-TB deve ser considerada antes de iniciar risancizumab em doentes com história prévia de TB latente ou ativa, nos quais não é possível confirmar um curso de tratamento adequado.

Imunizações

Antes de iniciar a terapêutica com risancizumab, deve ser considerada a realização de todas as imunizações apropriadas de acordo com as atuais recomendações de imunização. Se um doente tiver recebido uma vacina viva (viral ou bacteriana), recomenda-se que aguarde pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento com risancizumab. Os doentes tratados com risancizumab não devem receber vacinas vivas durante o tratamento e durante, pelo menos, 21 semanas após o tratamento (ver secção 5.2).

Hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, com a utilização de risancizumab (ver secção 4.8). Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade grave, a administração de risancizumab deve ser descontinuada imediatamente e deve ser iniciada terapêutica apropriada.

Excipientes com efeito conhecido

Polissorbato

Este medicamento contém 2 mg de polissorbato 20 em cada dose de 600 mg e 4 mg de polissorbato 20 em cada dose de 1200 mg. Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por frasco para injetáveis, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não é esperado que risancizumab seja metabolizado por enzimas hepáticas ou eliminação renal. Não são esperadas interações entre risancizumab e inibidores, indutores, ou substratos de enzimas metabolizadoras de medicamentos, e não é necessário qualquer ajuste posológico (ver secção 5.2).

Terapêutica imunossupressora concomitante

A segurança e eficácia de risancizumab em combinação com agentes imunossupressores, incluindo medicamentos biológicos, não foram avaliadas.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 21 semanas após o tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de risancizumab em mulheres grávidas é limitada (menos de 300 resultados de gravidez) ou inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de risancizumab durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se risancizumab é excretado no leite humano. Sabe-se que as IgGs humanas são excretadas no leite materno durante os primeiros dias após o nascimento, diminuindo para concentrações baixas pouco tempo depois; consequentemente, não pode ser excluído qualquer risco para o lactente durante este curto período. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação/abstenção da terapêutica com risancizumab, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica com risancizumab para a mulher.

Fertilidade

O efeito de risancizumab na fertilidade humana não foi avaliado. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de risancizumab sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas foram infeções do trato respiratório superior (15,6% na doença de Crohn e 26,2% na colite ulcerosa).

Tabela de reações adversas

As reações adversas com risancizumab de estudos clínicos (Tabela 1) estão classificadas por classes de sistemas de órgãos MedDRA e baseiam-se na seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000) e desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Lista de reações adversas

Classes de Sistemas de Frequência Reações adversas Órgãos Infeções e infestações Muito frequentes Infeções do trato respiratório superiora Frequentes Infeções por tinhab Pouco frequentes Foliculite Doenças do sistema Raros Reações anafiláticas imunitário Doenças do sistema Frequentes Cefaleiac nervoso Afeções dos tecidos Frequentes Prurido cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Eczema Pouco frequentes Urticária Perturbações gerais e Frequentes Fadigad alterações no local de Reações no local de administração injeçãoe a Inclui: infeção do trato respiratório (viral, bacteriana ou inespecífica), sinusite (incluindo aguda), rinite, nasofaringite, faringite (incluindo viral), amigdalite, laringite, traqueíte b Inclui: tinea pedis, tinea cruris, tinha corporal, tinea versicolor, tinea manuum, onicomicose, infeção por tinha c Inclui: cefaleia, cefaleia de tensão, cefaleia sinusal d Inclui: fadiga, astenia, mal-estar e Inclui: no local de injeção: equimose, eritema, hematoma, hemorragia, irritação, dor, prurido, reação, inchaço, endurecimento, hipersensibilidade, nódulo, erupção cutânea, urticária, vesículas, sensação de calor, no local de perfusão: eritema, extravasamento, reação, edema

Descrição de reações adversas selecionadas

Psoríase

Infeções

A taxa de infeções foi de 75,5 acontecimentos por 100 indivíduos-ano, em todo o programa da psoríase, incluindo exposição a longo prazo a risancizumab. A maioria dos casos foram não graves e de intensidade ligeira a moderada e não levaram à descontinuação de risancizumab. A taxa de infeções graves foi de 1,7 acontecimentos por 100 indivíduos-ano (ver secção 4.4). Doença de Crohn

Em geral, o perfil de segurança observado nos doentes com doença de Crohn tratados com risancizumab foi consistente com o perfil de segurança observado nos doentes em todas as indicações.

Infeções

A taxa de infeções nos dados agregados dos estudos de indução de 12 semanas foi de 83,3 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 600 mg por via intravenosa, em comparação com 117,7 acontecimentos por 100 indivíduos-ano no grupo placebo. A taxa de infeções graves foi de 3,4 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 600 mg por via intravenosa, em comparação com 16,7 acontecimentos por 100 indivíduos-ano no grupo placebo (ver secção 4.4).

A taxa de infeções no estudo de manutenção de 52 semanas foi de 57,7 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 360 mg por via subcutânea, após indução com risancizumab, em comparação com 76,0 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos que receberam placebo após indução com risancizumab. A taxa de infeções graves foi de 6,0 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 360 mg por via subcutânea após indução com risancizumab, em comparação com 5,0 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos que receberam placebo após indução com risancizumab (ver secção 4.4).

Colite ulcerosa

Em geral, o perfil de segurança observado nos doentes com colite ulcerosa tratados com risancizumab foi consistente com o perfil de segurança observado nos doentes em todas as indicações.

Infeções

A taxa de infeções nos dados agregados do estudo de indução de 12 semanas foi de 78,3 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 1200 mg por via intravenosa, em comparação com 74,2 acontecimentos por 100 indivíduos-ano no grupo placebo. A taxa de infeções graves foi de 3,0 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 1200 mg por via intravenosa, em comparação com 5,4 acontecimentos por 100 indivíduos-ano no grupo placebo (ver secção 4.4).

A taxa de infeções no estudo de manutenção de 52 semanas foi de 67,4 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 180 mg por via subcutânea e de 56,5 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 360 mg por via subcutânea, após indução com risancizumab, em comparação com 64,6 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos que receberam placebo após indução com risancizumab. A taxa de infeções graves foi de 1,1 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 180 mg por via subcutânea e de 0,6 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 360 mg por via subcutânea, após indução com risancizumab, em comparação com 2,3 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos que receberam placebo após indução com risancizumab (ver secção 4.4).

Imunogenicidade

Para indivíduos com doença de Crohn tratados com risancizumab nas doses de indução intravenosa e de manutenção subcutânea recomendadas, por um período até 64 semanas em ensaios clínicos de

doença de Crohn, foram detetados anticorpos anti-fármaco e anticorpos neutralizantes decorrentes do tratamento em 3,4% (2/58) e 0% (0/58) dos indivíduos avaliados, respetivamente.

Para indivíduos com colite ulcerosa tratados com risancizumab nas doses de indução intravenosa e de manutenção subcutânea recomendadas (180 mg ou 360 mg), por um período até 64 semanas em ensaios clínicos de colite ulcerosa, foram detetados anticorpos anti-fármaco e anticorpos neutralizantes decorrentes do tratamento em 8,9% (8/90) e 6,7% (6/90) para a dose subcutânea de 180 mg, ou em 4,4% (4/91) e 2,2% (2/91) para a dose subcutânea de 360 mg, dos indivíduos avaliados, respetivamente.

Os anticorpos para risancizumab, incluindo anticorpos neutralizantes, não foram associados a alterações na resposta clínica ou segurança.

Idosos

A informação de segurança em indivíduos com idade ≥65 anos é limitada.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Em caso de sobredosagem, é recomendado que o doente seja monitorizado para quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e deve ser instituído imediatamente tratamento sintomático apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, inibidores da interleucina, código ATC: L04AC18

Mecanismo de ação

Risancizumab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 (IgG1) humanizado, que se liga de forma seletiva, com elevada afinidade, à subunidade p19 da citocina interleucina 23 (IL-23) humana, sem se ligar à IL-12, e inibe a sua interação com o complexo recetor da IL-23. A IL-23 é uma citocina que está envolvida nas respostas inflamatória e imunitária. Ao bloquear a ligação da IL-23 ao seu recetor, o risancizumab inibe a sinalização celular dependente da IL-23 e a libertação de citocinas pró-inflamatórias.

Efeitos farmacodinâmicos

Num estudo envolvendo indivíduos com psoríase, verificou-se uma diminuição na expressão de genes associados com o eixo IL-23/IL-17 na pele após doses únicas de risancizumab. Nas lesões psoriáticas, foram também observadas reduções na espessura epidérmica, na infiltração de células inflamatórias e na expressão dos marcadores de doença da psoríase.

Num estudo de Fase 2 envolvendo indivíduos com doença de Crohn, verificou-se uma diminuição na expressão de genes associados com o eixo IL-23/IL-17 no tecido intestinal após doses múltiplas de risancizumab. Foram também observadas reduções na calprotectina fecal (FCP), proteína C reativa (PCR) sérica e IL-22 após doses múltiplas em estudos de indução de Fase 3 em doentes com doença

de Crohn. As diminuições na FCP, PCR e IL-22 sérica mantiveram-se até à semana 52 do estudo de manutenção.

Num estudo de Fase 2b/3 envolvendo indivíduos com colite ulcerosa, foram observadas reduções estatística e clinicamente significativas, nos biomarcadores inflamatórios, FCP e PCR, e no biomarcador associado à via da IL-23, IL-22 sérica, à semana 12 do estudo de indução relativamente à avaliação inicial. As diminuições na FCP, PCR e IL-22 sérica mantiveram-se até à semana 52 do estudo de manutenção.

Eficácia e segurança clínicas

Doença de Crohn

A eficácia e segurança de risancizumab foram avaliadas em 1419 indivíduos com doença de Crohn ativa moderada a grave, em três estudos clínicos multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo. Os indivíduos incluídos tinham idade igual ou superior a 16 anos, um Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) de 220 a 450, uma frequência de evacuações (SF) diária média ≥ 4 e/ou uma pontuação de dor abdominal diária média (APS) ≥2 e uma pontuação endoscópica simples para a doença de Crohn (SES-CD) ≥6 ou ≥4 para a doença ileal isolada, excluindo a componente de estenose e confirmada por um revisor central.

Houve dois estudos de indução intravenosa de 12 semanas (ADVANCE e MOTIVATE), que incluíram um período de extensão de 12 semanas para indivíduos que não atingiram resposta clínica de acordo com a SF/APS (uma diminuição ≥ 30% na SF e/ou uma diminuição ≥ 30% na APS e ambas não pior do que a avaliação inicial) à semana 12. O ADVANCE e o MOTIVATE foram seguidos de um estudo de 52 semanas de descontinuação aleatória do tratamento de manutenção subcutâneo (FORTIFY), que incluiu indivíduos com uma resposta clínica de acordo com a SF/APS, no tratamento de indução por via intravenosa, representando pelo menos 64 semanas de terapêutica.

ADVANCE e MOTIVATE

Nos estudos ADVANCE e MOTIVATE, os indivíduos foram aleatorizados de forma a receber risancizumab 600 mg (dose recomendada), 1200 mg ou placebo na semana 0, na semana 4 e na semana 8.

No ADVANCE, 58% (491/850) dos indivíduos tinham falência prévia ou foram intolerantes ao tratamento com uma ou mais terapêuticas biológicas (falência prévia a biológico) e 42% (359/850) não responderam ou foram intolerantes ao tratamento com terapêuticas convencionais, mas não a terapêuticas biológicas (sem falência prévia a biológico). No ADVANCE, entre os indivíduos sem falência prévia a biológico, 87% (314/359) não tinham exposição anterior a terapêutica biológica e os restantes 13% tinham recebido um biológico, mas nunca tiveram falência ou demonstraram intolerância. Todos os doentes no MOTIVATE tinham falência prévia a biológico.

Em ambos os estudos, uma proporção mais elevada de indivíduos tratados com risancizumab atingiram os objetivos coprimários de remissão clínica à semana 12 e resposta endoscópica à semana 12, em comparação com o placebo. Houve uma melhoria significativa na resposta clínica, de acordo com a SF/APS, e na remissão clínica logo na semana 4, em indivíduos tratados com risancizumab, e as mesmas continuaram a melhorar até à semana 12 (Tabela 2).

Tabela 2: Resultados de eficácia no ADVANCE e MOTIVATE

ADVANCE MOTIVATE Placebo Diferença Placebo Diferença Risancizumab Risancizumab por via entre por via entre 600 mg por via 600 mg por via intravenos tratamentosd intravenos tratamentos intravenosa intravenosa d a (IC 95%) a (IC 95%) (N = 336) (N = 191) (N = 175) (N = 187) % % % % Objetivos coprimários Remissão 22% 15% clínica à 22% 43% a 19% 35% [14%, 30%] [6%, 24%]b semana 12e Resposta 28% 18% endoscópica à 12% 40% a 11% 29% [21%, 35%] [10%, 25%]a semana 12f Objetivos adicionais Melhoria na resposta clínica de 15% 14% 31% 46% 32% 45% acordo com a [6%, 23%]b [4%, 23%]c SF/APS à semana 4g Melhoria na resposta clínica de 21% 23% 42% 63% 39% 62% acordo com a [12%, 30%]a [13%, 33%]a SF/APS à semana 12g CDAI < 150 à 8% 10% 10% 18% c 11% 21% semana 4 [1%, 14%] [2%, 17%]c CDAI <150 à 21% 22% 25% 45% a 20% 42% semana 12 [12%, 29%] [13%, 31%]a Cicatrização (N = 173) (N = 336) 14% (N = 186) (N = 190) 9% da mucosa à a 8% 21% [8%, 19%] 4% 14% [4%, 15%]b semana 12h Remissão 15% 15% endoscópica à 9% 24% a 4% 19% [9%, 21%] [9%, 21%]a semana 12i a Estatisticamente significativo sob controlo de multiplicidade para a comparação risancizumab vs. placebo (p < 0,001). b Estatisticamente significativo sob controlo de multiplicidade para a comparação risancizumab vs. placebo (p ≤ 0,01). c p nominal ≤ 0,05 para a comparação risancizumab vs. placebo. d Diferença entre tratamentos ajustada. e Remissão clínica com base na SF/APS: média diária de SF ≤ 2,8 e não pior do que na avaliação inicial e média diária da pontuação de AP ≤ 1 e não pior do que na avaliação inicial. f Resposta endoscópica: diminuição superior a 50% na SES-CD face à avaliação inicial ou uma diminuição de, pelo menos, 2 pontos para os indivíduos com uma pontuação na avaliação inicial de 4 e doença ileal isolada. g Melhoria na resposta clínica de acordo com a SF/APS: diminuição ≥ 60% na média diária da SF e/ou uma diminuição ≥ 35% na pontuação diária média de AP e ambas não piores do que na avaliação inicial e/ou remissão clínica.

h Cicatrização da mucosa: subpontuação SES-CD da superfície ulcerada de 0 em indivíduos com uma subpontuação ≥ 1 na avaliação inicial. i Remissão endoscópica: SES-CD ≤ 4 e uma redução de, pelo menos, 2 pontos versus a avaliação inicial e uma subpontuação não superior a 1 em qualquer variável individual.

À semana 12, uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab atingiram uma diminuição de, pelo menos, 100 pontos no CDAI da avaliação inicial, em comparação com o placebo (ADVANCE, risancizumab = 60%, placebo = 37%, p < 0,001; MOTIVATE, risancizumab 60%, placebo = 30%, p < 0,001).

À semana 12, uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab atingiram uma melhoria tanto na resposta clínica da SF/APS como na resposta endoscópica, à semana 12, em comparação com o placebo (ADVANCE, risancizumab = 31%, placebo = 8%, p < 0,001; MOTIVATE, risancizumab = 21%, placebo = 7%, p < 0,001).

Os resultados dos objetivos coprimários para os subgrupos (sem permitir multiplicidade) de indivíduos com e sem falência prévia a biológico são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados de eficácia à semana 12 em subgrupos de indivíduos com falência prévia a tratamento biológico e indivíduos sem falência prévia a biológico no ADVANCE

ADVANCE Placebo por via Diferença entre Risancizumab 600 mg intravenosa tratamentos (IC 95%) Remissão clínica de acordo com a escala SF/AP Falência prévia a 23% (N = 97) 41% (N = 195) 18% [7%, 29%] biológico Sem falência prévia a 21% (N = 78) 48% (N = 141) 27% [15%, 39%] biológico Resposta endoscópica Falência prévia a 11% (N = 97) 33% (N = 195) 21% [12%, 31%] biológico Sem falência prévia a 13% (N = 78) 50% (N = 141) 38% [27%, 49%] biológico

No ADVANCE, uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab, com e sem falência prévia a biológico, atingiram um CDAI < 150, em comparação com o placebo (com falência prévia a biológico, risancizumab = 42%, placebo = 26%; sem falência prévia a biológico, risancizumab = 49%, placebo = 23%).

Hospitalizações relacionadas com DC

As taxas de hospitalizações relacionadas com a DC até à semana 12 foram mais baixas em indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo (ADVANCE, risancizumab = 3%, placebo = 12%, p < 0,001; MOTIVATE, risancizumab = 3%, placebo = 11%, p ≤ 0,01).

FORTIFY

O estudo de manutenção FORTIFY avaliou 462 indivíduos com uma resposta clínica de SF/APS, após 12 semanas de tratamento de indução intravenoso com risancizumab nos estudos ADVANCE e MOTIVATE. Os indivíduos foram aleatorizados para continuar a receber um regime de manutenção de risancizumab 360 mg por via subcutânea (dose recomendada), ou risancizumab 180 mg por via

subcutânea, a cada 8 semanas, ou para descontinuar a indução com risancizumab e receber placebo por via subcutânea, a cada 8 semanas, por um período até 52 semanas.

Os objetivos coprimários foram a remissão clínica à semana 52 e a resposta endoscópica à semana 52. Os objetivos coprimários também foram medidos em indivíduos com e sem falência prévia a biológico (ver Tabela 4).

Tabela 4: Resultados de eficácia no FORTIFY à semana 52 (64 semanas desde o início da dose de indução)

FORTIFY Indução intravenosa Indução intravenosa Diferença entre com Risancizumab / com Risancizumab / tratamentos (IC Placebo por via Risancizumab 95%) f subcutânea 360 mg por via (N = 164) % subcutânea (N = 141) % Objetivos coprimários Remissão clínica 40% 52% 15% [5%, 25%]a,g Falência prévia a biológico 34% (N = 123) 48% (N = 102) 14% [1%, 27%] Sem falência prévia a 56% (N = 41) 62% (N = 39) 5% [-16%, 27%] biológico Resposta endoscópica 22% 47% 28% [19%, 37%]b,g Falência prévia a biológico 20% (N = 123) 44% (N = 102) 23% [11%, 35%] Sem falência prévia a 27% (N = 41) 54% (N = 39) 27% [6%, 48%] biológico Objetivos adicionais Melhoria da resposta clínica 49% 59% 13% [2%, 23%]e,g de acordo com a SF/APS Manutenção da remissão (N = 91) (N = 72) 21% [6%, 35%]d,g clínicah (51%) 69% Remissão endoscópica 13% 39% 28% [20%, 37%]c,g (N = 162) (N = 141) Cicatrização da mucosa 22% [14%, 30%]c,g 10% 31% a Estatisticamente significativo sob controlo de multiplicidade para a comparação risancizumab vs. placebo (p ≤ 0,01). b Estatisticamente significativo sob controlo de multiplicidade para a comparação risancizumab vs. placebo (p < 0,001). c p nominal < 0,001, comparação risancizumab vs. placebo sem controlo para erros tipo I. d p nominal ≤ 0,01, comparação risancizumab vs. placebo sem controlo para erros tipo I. e p nominal ≤ 0,05, comparação risancizumab vs. placebo sem controlo para erros tipo I. f O grupo apenas de indução consistiu em indivíduos que atingiram resposta clínica à terapêutica de indução com risancizumab e que foram aleatorizados para receber placebo no estudo de manutenção (FORTIFY). g Diferença entre tratamentos ajustada. h Manutenção da remissão clínica: remissão clínica à semana 52 em indivíduos com remissão clínica à semana 0.

Foi observada uma remissão profunda (remissão clínica e remissão endoscópica) à semana 52 com taxas mais elevadas em indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/ risancizumab por via subcutânea, em comparação com os indivíduos que receberam risancizumab por via intravenosa/placebo por via subcutânea (28% vs. 10%, respetivamente, p nominal < 0,001).

À semana 52, uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/ risancizumab por via subcutânea atingiram um CDAI < 150, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo por via subcutânea (52% vs. 41%, respetivamente, p nominal ≤ 0,01). Uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/ risancizumab por via subcutânea atingiram uma diminuição de, pelo menos, 100 pontos na escala do CDAI da avaliação inicial, em comparação com os indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/placebo por via subcutânea (62% vs. 48%, respetivamente, p nominal ≤ 0,01).

91 indivíduos que não apresentaram resposta clínica de SF/APS, 12 semanas após a indução com risancizumab nos estudos ADVANCE e MOTIVATE, receberam uma dose de 360 mg de risancizumab por via subcutânea nas semanas 12 e 20. Destes indivíduos, 64% (58/91) atingiram resposta clínica de acordo com a SF/APS à semana 24; 33 dos indivíduos que atingiram resposta clínica de acordo com a SF/APS foram incluídos no FORTIFY e continuaram a receber risancizumab 360 mg por via subcutânea, a cada 8 semanas, por um período até 52 semanas. Entre estes indivíduos, 55% (18/33) atingiram remissão clínica e 45% (15/33) atingiram resposta endoscópica à semana 52.

Durante o FORTIFY, 30 indivíduos apresentaram perda de resposta ao tratamento com risancizumab 360 mg por via subcutânea e receberam tratamento de resgate com risancizumab (dose única de 1200 mg por via intravenosa, seguida de 360 mg por via subcutânea a cada 8 semanas). Destes indivíduos, 57% (17/30) atingiram resposta clínica de acordo com a SF/APS à semana 52. Adicionalmente, 20% (6/30) e 34% (10/29) dos indivíduos atingiram remissão clínica e resposta endoscópica à semana 52, respetivamente.

Resultados relacionados com a saúde e a qualidade de vida

A qualidade de vida relacionada com a saúde foi avaliada através do Questionário da Doença Inflamatória Intestinal (IBDQ) e Questionário do Estado de Saúde de 36 Itens (SF-36). A melhoria da fadiga foi avaliada através da escala de Avaliação Funcional da Terapêutica da Doença Crónica- Fadiga (FACIT-Fatigue). A produtividade no trabalho foi avaliada pelo Questionário sobre a Produtividade no Trabalho e a Deterioração das Atividades Doença de Crohn (WPAI-CD).

À semana 12 do ADVANCE e MOTIVATE, os indivíduos tratados com risancizumab atingiram melhorias clinicamente significativas na pontuação total do IBDQ face à avaliação inicial, em todas as pontuações nos domínios do IBDQ (sintomas intestinais, função sistémica, função emocional e função social), na pontuação do Resumo do Componente Físico do SF-36, na FACIT-Fatigue e no WPAI-CD, em comparação com o placebo. Para o WPAI-CD, foram demonstradas maiores reduções em termos de compromisso durante o trabalho, compromisso global no trabalho e compromisso em termos de atividade no ADVANCE; e foi demonstrada uma maior redução no compromisso em termos de atividade no MOTIVATE. Estas melhorias mantiveram-se nos indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/ risancizumab por via subcutânea no FORTIFY até à semana 52.

Colite ulcerosa

A eficácia e segurança de risancizumab foram avaliadas em indivíduos com colite ulcerosa ativa moderada a grave, em dois estudos clínicos multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo. Os indivíduos incluídos tinham ≥ 18 e ≤ 80 anos de idade com uma escala de Mayo adaptada (aMS) de 5 a 9 (utilizando o sistema de classificação Mayo, excluindo a Avaliação Global do Médico) com uma subclassificação endoscópica (ES) de 2 ou 3 em endoscopia de rastreio, confirmada por revisão central.

O estudo de indução intravenosa de 12 semanas (INSPIRE) incluiu um período de extensão de 12 semanas para indivíduos que não atingiram resposta clínica [definida como uma diminuição da aMS ≥ 2 pontos e ≥ 30% face à avaliação inicial e uma diminuição na subclassificação de hemorragia retal (RBS) ≥ 1 ou uma RBS absoluta ≤ 1] à semana 12. O INSPIRE foi seguido de um estudo de 52 semanas de descontinuação aleatória do tratamento de manutenção subcutâneo (COMMAND), que

incluiu indivíduos com resposta clínica às 12 semanas de tratamento de indução intravenoso com risancizumab, representando pelo menos 64 semanas de terapêutica.

INSPIRE

No estudo INSPIRE, 975 indivíduos foram aleatorizados e receberam 1200 mg de risancizumab ou placebo, na semana 0, na semana 4 e na semana 8.

No INSPIRE, 52% (503/975) dos indivíduos tinham falência prévia (resposta inadequada ou intolerância) a uma ou mais terapêuticas biológicas, a inibidores da JAK e/ou a moduladores do recetor S1P. Destes 503 indivíduos, 488 (97%) tinham falência prévia a biológicos e 90 (18%) tinham falência prévia a inibidores da JAK.

Foi permitido aos indivíduos recrutados utilizar uma dose estável de corticosteroides orais (até 20 mg/dia de prednisona ou equivalente), imunomoduladores e aminosalicilatos. Na avaliação inicial do INSPIRE, 36% dos indivíduos receberam corticosteroides, 17% dos indivíduos receberam imunomoduladores e 73% dos indivíduos receberam aminosalicilatos. A atividade da doença foi moderada (aMS ≤ 7) em 58% dos indivíduos e grave (aMS > 7) em 42% dos indivíduos.

No INSPIRE, uma proporção significativamente maior de indivíduos tratados com risancizumab atingiram o objetivo primário de remissão clínica, de acordo com a aMS [definida como uma subclassificação de frequência de evacuações (SFS) ≤ 1 e não superior à avaliação inicial, RBS = 0 e ES ≤ 1 sem evidência de friabilidade], à semana 12, em comparação com o placebo (Tabela 5). Os resultados do objetivo primário e dos principais objetivos secundários são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5. Resultados de eficácia no INSPIRE à semana 12

Placebo por via Risancizumab Diferença entre intravenosa 1200 mg por via tratamentos Objetivo (N = 325) intravenosa (IC 95%) % (N = 650) % Atividade da doença e sintomas de CU 14%f Remissão clínicaab 6% 20% [10%, 18%] Com falência a biológico e/ou inibidor da 7% 4% (N = 170) 11% (N = 333) JAK [3%, 12%] 21% Sem falência a biológico e/ou inibidor da JAK 8% (N = 155) 30% (N = 317) [15%, 28%] 29%f Resposta clínicac 36% 64% [22%, 35%] Com falência a biológico e/ou inibidor da 24% 31% (N = 170) 55% (N = 333) JAK [15%, 33%] 33% Sem falência a biológico e/ou inibidor da JAK 41% (N = 155) 74% (N = 317) [24%, 42%] Avaliação endoscópica e histológica 24%f Cicatrização da mucosad 12% 37% [19%, 29%] Com falência a biológico e/ou inibidor da 16% 10% (N = 170) 26% (N = 333) JAK [9%, 22%] 33% Sem falência a biológico e/ou inibidor da JAK 14% (N = 155) 48% (N = 317) [26%, 41%] Cicatrização histológica-endoscópica da 17%f 8% 24% mucosae [12%, 21%]

Placebo por via Risancizumab Diferença entre intravenosa 1200 mg por via tratamentos Objetivo (N = 325) intravenosa (IC 95%) % (N = 650) % Com falência a biológico e/ou inibidor da 9% 7% (N = 170) 16% (N = 333) JAK [3%, 14%] 25% Sem falência a biológico e/ou inibidor da JAK 8% (N = 155) 33% (N = 317) [18%, 32%] a Objetivo primário b Remissão clínica de acordo com a aMS: SFS ≤ 1 e não superior à avaliação inicial, RBS = 0 e ES ≤ 1 sem evidência de friabilidade c Resposta clínica de acordo com a aMS: diminuição ≥ 2 pontos e ≥ 30% face à avaliação inicial e uma diminuição na RBS ≥ 1 ou uma RBS absoluta ≤ 1 d ES ≤ 1 sem evidência de friabilidade e ES ≤ 1 sem evidência de friabilidade e escala de Geboes ≤ 3,1 (indicando infiltração de neutrófilos em < 5% das criptas, sem destruição das criptas e sem erosões, ulcerações ou tecido de granulação) f p < 0,00001, diferença entre tratamentos ajustada (IC 95%)

Atividade clínica da doença e sintomas

A escala Mayo parcialmente adaptada (paMS) é composta por SFS e RBS. A resposta clínica de acordo com a paMS é definida como uma diminuição ≥ 1 ponto e ≥ 30% face à avaliação inicial e uma diminuição na RBS ≥ 1 ou uma RBS absoluta ≤ 1. Os resultados da resposta clínica de acordo com a paMS ao longo do tempo no INSPIRE são apresentados na Figura 1. O início da eficácia foi rápido, com uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab a atingir resposta clínica logo na semana 4, em comparação com o placebo (52% vs. 31%, respetivamente, p < 0,00001).

Figura 1. Proporção de indivíduos que atingiram resposta clínica, de acordo com a paMS, ao longo do tempo, no estudo de indução INSPIRE Taxa de resposta (%) e IC 95%

Semanas Placebo por via intravenosa (N = 325) Risancizumab 1200 mg por via intravenosa (N = 650)

Uma proporção significativamente maior de indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo, não apresentaram dor abdominal (36% vs. 26%, respetivamente, p < 0,01) nem urgência para evacuar (44% vs. 28%, respetivamente, p < 0,00001), à semana 12.

Outros sintomas de CU

O número de episódios de incontinência fecal por semana diminuiu numa quantidade significativamente maior nos indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo, à semana 12 (alteração relativamente à avaliação inicial em risancizumab = -3,8; placebo = -2,2, p = 0,00003).

A proporção de indivíduos que não tiveram qualquer evacuação noturna foi significativamente maior nos indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo, à semana 12 (67% vs. 43%, respetivamente, p < 0,00001).

A proporção de indivíduos que não apresentaram tenesmo foi significativamente maior nos indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo, à semana 12 (49% vs. 30%, respetivamente, p < 0,00001).

O número de dias com interrupção do sono devido a sintomas de CU por semana diminuiu numa quantidade significativamente maior nos indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo, à semana 12 (alteração relativamente à avaliação inicial em risancizumab = -2,5; placebo = -1,5, p < 0,00001).

Hospitalizações relacionadas com CU

As taxas de hospitalizações relacionadas com CU até à semana 12 foram significativamente menores nos indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo (1% vs. 6%, respetivamente, p < 0,00001).

Tratamento prolongado em não respondedores à semana 12

Um total de 141 indivíduos que não demonstraram resposta clínica à semana 12, após indução com risancizumab no INSPIRE, receberam uma dose subcutânea de 180 mg ou 360 mg de risancizumab à semana 12 e à semana 20. Dos 71 indivíduos que receberam 180 mg de risancizumab por via subcutânea e dos 70 indivíduos que receberam 360 mg de risancizumab por via subcutânea, 56% e 57% atingiram resposta clínica à semana 24, respetivamente.

COMMAND

O estudo de manutenção COMMAND avaliou 548 indivíduos com resposta clínica, após 12 semanas de tratamento de indução intravenoso com risancizumab no estudo INSPIRE. Os indivíduos foram aleatorizados para receberem um regime de manutenção de risancizumab 180 mg por via subcutânea ou de risancizumab 360 mg por via subcutânea, a cada 8 semanas, ou para descontinuar a indução com risancizumab e receber placebo por via subcutânea, a cada 8 semanas, por um período até 52 semanas.

No COMMAND, 75% (411/548) dos indivíduos tinham falência prévia (resposta inadequada ou intolerância) a uma ou mais terapêuticas biológicas, a inibidores da JAK e/ou a moduladores do recetor S1P, na avaliação inicial antes da indução. Destes 411 indivíduos, 407 (99%) tinham falência prévia a biológicos e 78 (19%) tinham falência prévia a inibidores da JAK.

No COMMAND, uma proporção significativamente maior dos 548 indivíduos tratados com risancizumab 180 mg por via subcutânea ou risancizumab 360 mg por via subcutânea atingiram o objetivo primário de remissão clínica, de acordo com a aMS, à semana 52, em comparação com o placebo (ver Tabela 6). Os resultados do objetivo primário e dos principais objetivos secundários são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6. Resultados de eficácia no COMMAND à semana 52 (64 semanas desde o início da dose de indução)

Indução Indução Indução Diferença entre intravenosa intravenosa intravenosa tratamentos com com com (IC 97,5%)++ risancizumab risancizumab / risancizumab Indução Indução / Risancizumab / intravenosa intravenosa Objetivo Placebo por 180 mg por via Risancizumab com com via subcutânea 360 mg por risancizumab risancizumab / subcutânea+ (N = 179) % via /Risancizumab Risancizumab (N = 183) % subcutânea 180 mg por 360 mg por via (N = 186) % via subcutânea subcutânea Atividade da doença e sintomas de CU 16%h 14%h Remissão clínicaab 25% 40% 38% [6%, 27%] [4%, 24%] Com falência a 37% 13% 6% biológico e/ou inibidor 23% (N = 138) 29% (N = 139) (N = 134) [1%, 26%] [-6%, 18%] da JAK Sem falência a 20% 31% biológico e/ou inibidor 31% (N = 45) 51% (N = 45) 62% (N = 47) [-3%, 43%] [8%, 53%] da JAK Manutenção da 29%h 13%k 40% (N = 53) 70% (N = 44) 50% (N = 40) remissão clínicac [7%, 51%] [-11%, 36%] Com falência a 28% 7% biológico e/ou inibidor 37% (N = 35) 65% (N = 26) 44% (N = 25) [0%, 56%] [-22%, 36%] da JAK Sem falência a 33% 16% biológico e/ou inibidor 44% (N = 18) 77% (N = 18) 60% (N = 15) [-2%, 67%] [-23%, 54%] da JAK Remissão clínica sem 16% h 14% h 25% 40% 37% corticosteroidesd [6%, 26%] [3%, 24%] Com falência a 36% 13% 6% biológico e/ou inibidor 23% (N =138) 29% (N = 139) (N = 134) [0%, 25%] [-6%, 18%] da JAK Sem falência a 20% 28% biológico e/ou inibidor 31% (N =45) 51% (N = 45) 60% (N = 47) [-3%, 43%] [6%, 51%] da JAK 17%i 11%j Resposta clínicae 52% 68% 62% [6%, 28%] [0%, 23%] Com falência a 63% 18% 11% biológico e/ou inibidor 46% (N = 138) 57% (N = 139) (N = 134) [4%, 31%] [-2%, 25%] da JAK Sem falência a 11% 8% biológico e/ou inibidor 71% (N = 45) 82% (N = 45) 79% (N = 47) [-9%, 31%] [-13%, 28%] da JAK Avaliação endoscópica e histológica 20% h 17% h Cicatrização da mucosaf 32% 51% 48% [9%, 31%] [7%, 28%]

Indução Indução Indução Diferença entre intravenosa intravenosa intravenosa tratamentos com com com (IC 97,5%)++ risancizumab risancizumab / risancizumab Indução Indução / Risancizumab / intravenosa intravenosa Objetivo Placebo por 180 mg por via Risancizumab com com via subcutânea 360 mg por risancizumab risancizumab / subcutânea+ (N = 179) % via /Risancizumab Risancizumab (N = 183) % subcutânea 180 mg por 360 mg por via (N = 186) % via subcutânea subcutânea Com falência a 48% 17% 8% biológico e/ou inibidor 30% (N = 138) 39% (N = 139) (N = 134) [4%, 30%] [-4%, 21%] da JAK Sem falência a 24% 41% biológico e/ou inibidor 36% (N = 45) 60% (N = 45) 76% (N = 47) [1%, 47%] [19%, 62%] da JAK Cicatrização histológica- 20%h 20% h g 23% 43% 42% endoscópica da mucosa [10%, 31%] [10%, 30%] Com falência a 39% 17% 11% biológico e/ou inibidor 22% (N = 138) 33% (N = 139) (N = 134) [5%, 29%] [-1%, 23%] da JAK Sem falência a 26% 40% biológico e/ou inibidor 29% (N = 45) 55% (N = 45) 69% (N = 47) [3%, 49%] [19%, 62%] da JAK + O grupo apenas de indução consistiu em indivíduos que atingiram resposta clínica à terapêutica de

indução com risancizumab e foram aleatorizados para receber placebo no estudo de manutenção (COMMAND). ++ Diferença ajustada para a diferença global entre tratamentos. a Objetivo primário b Remissão clínica de acordo com a aMS: SFS ≤ 1 e não superior à avaliação inicial, RBS = 0 e ES ≤ 1

sem evidência de friabilidade c Remissão clínica de acordo com a aMS à semana 52 entre os indivíduos que atingiram remissão

clínica no final do tratamento de indução d Remissão clínica de acordo com a aMS à semana 52 e sem corticosteroides durante ≥ 90 dias e Resposta clínica de acordo com a aMS: diminuição ≥ 2 pontos e ≥ 30% face à avaliação inicial e uma

diminuição na RBS ≥ 1 ou uma RBS absoluta ≤ 1 f ES ≤ 1 sem evidência de friabilidade g ES ≤ 1 sem evidência de friabilidade e escala de Geboes ≤ 3,1 (indicando infiltração de neutrófilos em

< 5% das criptas, sem destruição das criptas e sem erosões, ulcerações ou tecido de granulação) h Estatisticamente significativo sob controlo de multiplicidade para a comparação de risancizumab vs.

placebo (p ≤ 0,01). i p nominal ≤ 0,01 comparação risancizumab vs. placebo j p nominal ≤ 0,05 comparação risancizumab vs. placebo k p = 0,2234

Atividade clínica da doença e sintomas

Uma proporção significativamente maior de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo, não apresentaram dor abdominal (47% vs. 30%, respetivamente, p < 0,001) nem urgência para evacuar (54% vs. 31%, respetivamente, p < 0,00001), à semana 52. Uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo, não apresentaram

urgência para evacuar (49% vs. 31%, respetivamente, p < 0,001), à semana 52, e uma proporção numericamente superior de indivíduos não apresentaram dor abdominal, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo (38% vs. 30%, respetivamente, p = 0,0895), à semana 52.

Outros sintomas de CU

A proporção de indivíduos que não tiveram qualquer evacuação noturna foi maior nos indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea e com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo, à semana 52 (42% e 43% vs. 30%, p < 0,01 e p < 0,001, respetivamente).

A proporção de indivíduos que não apresentaram tenesmo foi maior nos indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea e com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo, à semana 52 (37% e 37% vs. 23%, respetivamente, p < 0,01).

Hospitalizações relacionadas com CU

A ocorrência de hospitalizações relacionadas com CU até à semana 52 foram numericamente inferiores nos indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea e com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo (0,6 por 100 indivíduos-ano e 1,2 por 100 indivíduos-ano vs. 3,1 por 100 indivíduos-ano, p = 0,0949 e p = 0,2531, respetivamente).

Avaliação endoscópica e histológica

A remissão endoscópica (normalização da aparência endoscópica da mucosa) foi definida como uma ES de 0. À semana 12 do INSPIRE, uma proporção significativamente maior de indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo, atingiram remissão endoscópica (11% vs. 3%, respetivamente, p < 0,00001). À semana 52 do COMMAND, uma proporção significativamente maior de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea e com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo, atingiram remissão endoscópica (23% e 24% vs. 15%, respetivamente, p < 0,05).

A cicatrização profunda da mucosa foi definida como uma ES de 0 e uma escala de Geboes < 2,0 (indicando inexistência de neutrófilos nas criptas ou na lâmina própria e sem aumento de eosinófilos, ausência de destruição da cripta e sem erosões, ulcerações ou tecido de granulação). À semana 12 do INSPIRE, uma proporção significativamente maior de indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo, atingiram cicatrização profunda da mucosa (6% vs. 1%, respetivamente, p < 0,00001). À semana 52 do COMMAND, uma proporção numericamente superior de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea e com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo, atingiram cicatrização profunda da mucosa (13% e 16% vs. 10%, p = 0,2062 e p = 0,0618, respetivamente).

No COMMAND, a manutenção da cicatrização da mucosa à semana 52 (ES ≤ 1 sem friabilidade) foi observada numa maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea e com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo, entre os indivíduos que atingiram cicatrização da mucosa no final da indução (74% e 54% vs. 47%, p < 0,01 e p = 0,5629, respetivamente).

Tratamento de resgate

Durante o COMMAND, os indivíduos que deixaram de responder ao tratamento com risancizumab por via subcutânea receberam tratamento de resgate com risancizumab (uma dose única de indução intravenosa, seguida de 360 mg por via subcutânea a cada 8 semanas). Entre estes indivíduos, nos grupos de tratamento risancizumab 180 mg por via subcutânea e risancizumab 360 mg por via subcutânea, 85% (17/20) e 74% (26/35) atingiram resposta clínica à semana 52, respetivamente. Adicionalmente, 24% (6/25) e 35% (13/37) dos indivíduos atingiram remissão clínica, de acordo com a aMS, e 38% (10/26) e 45% (17/38) dos indivíduos atingiram melhoria endoscópica à semana 52 nos grupos de tratamento risancizumab 180 mg por via subcutânea e risancizumab 360 mg por via subcutânea, respetivamente.

Respondedores à semana 24

Um total de 100 indivíduos, que não demonstraram resposta clínica após 12 semanas de tratamento de indução, receberam uma dose de 180 mg (N = 56) ou 360 mg (N = 44) de risancizumab por via subcutânea à semana 12 e à semana 20, demonstrando resposta clínica à semana 24, e continuaram a receber 180 mg ou 360 mg de risancizumab por via subcutânea a cada 8 semanas, por um período até 52 semanas no COMMAND. Entre estes indivíduos, 46% e 45% atingiram resposta clínica, de acordo com a aMS, à semana 52, e 18% e 23% atingiram remissão clínica, de acordo com a aMS, à semana 52, com 180 mg e 360 mg de risancizumab por via subcutânea, respetivamente.

Resultados relacionados com a saúde e a qualidade de vida

Os indivíduos tratados com risancizumab atingiram melhorias clinicamente significativas, relativamente à avaliação inicial, no Questionário da Doença Inflamatória Intestinal (IBDQ) (sintomas intestinais, função sistémica, função emocional e função social), em comparação com o placebo. As alterações face à avaliação inicial na pontuação total do IBDQ à semana 12, com risancizumab em comparação com o placebo, foram de 42,6 e 24,3, respetivamente. As alterações face à avaliação inicial na pontuação total do IBDQ à semana 52 foram de 52,6; 50,3 e 35,0 nos indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea, risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea e risancizumab por via intravenosa/placebo, respetivamente.

Os indivíduos a receber risancizumab tiveram uma melhoria significativamente maior na fadiga, relativamente à avaliação inicial, conforme medida pela escala FACIT-F à semana 12, em comparação com o placebo. As alterações face à avaliação inicial na pontuação FACIT-F à semana 12 com risancizumab em comparação com o placebo, foram de 7,9 e 3,3, respetivamente. As alterações face à avaliação inicial na pontuação FACIT-F à semana 52 foram de 10,9; 10,3 e 7,0 nos indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea, risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea e risancizumab por via intravenosa/placebo, respetivamente.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Skyrizi em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da doença de Crohn e da colite ulcerosa (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de risancizumab foi semelhante entre a psoríase em placas e a artrite psoriática e entre a doença de Crohn e a colite ulcerosa.

Absorção

Risancizumab demonstrou uma farmacocinética linear, com aumento na exposição proporcional à dose, no intervalo de doses de 18 a 360 mg e de 0,25 a 1 mg/kg administrados por via subcutânea, e de 200 a 1800 mg e de 0,01 a 5 mg/kg administrados por via intravenosa.

Após administração subcutânea de risancizumab, as concentrações plasmáticas máximas foram alcançadas entre 3-14 dias após a administração com uma biodisponibilidade absoluta estimada de 74-89%. Com doses de 150 mg na semana 0, semana 4 e, posteriormente, a cada 12 semanas, as concentrações plasmáticas do estado estacionário máxima e mínima estimadas são de 12 e 2 µg/ml, respetivamente.

Em indivíduos com doença de Crohn tratados com uma dose de indução de 600 mg por via intravenosa nas semanas 0, 4 e 8, seguida de uma dose de manutenção de 360 mg por via subcutânea na semana 12 e, posteriormente, a cada 8 semanas, estima-se que a concentração mediana máxima e mínima seja de 156 e 38,8 µg/ml, respetivamente, durante o período de indução (semanas 8-12) e estima-se que a concentração mediana máxima e mínima no estado estacionário seja de 28,0 e 8,13 µg/ml, respetivamente, durante o período de manutenção (semanas 40-48).

Em indivíduos com colite ulcerosa tratados com uma dose de indução de 1200 mg por via intravenosa nas semanas 0, 4 e 8, seguida de uma dose de manutenção de 180 mg ou 360 mg por via subcutânea na semana 12 e, posteriormente, a cada 8 semanas, estima-se que a concentração mediana máxima e mínima seja de 350 e 87,7 µg/ml, respetivamente, durante o período de indução (semanas 8-12) e estima-se que a concentração mediana máxima e mínima no estado estacionário seja de 19,6 e 4,64 µg/ml para a dose de 180 mg por via subcutânea e de 39,2 e 9,29 µg/ml para a dose de 360 mg por via subcutânea, respetivamente, durante o período de manutenção (semanas 40-48).

Distribuição

O volume de distribuição médio (± desvio padrão) no estado estacionário (Vss) de risancizumab foi de 11,4 (± 2,7) l em estudos de Fase 3, em indivíduos com psoríase, indicando que a distribuição de risancizumab está principalmente limitada aos espaços vascular e intersticial. Num indivíduo típico de 70 kg com doença de Crohn, o Vss foi de 7,68 l.

Biotransformação

Os anticorpos monoclonais IgG terapêuticos são tipicamente degradados em pequenos péptidos e aminoácidos através de vias catabólicas de forma semelhante às IgG endógenas. Não é esperado que risancizumab seja metabolizado por enzimas do citocromo P450.

Eliminação

A depuração sistémica (CL) média (± desvio padrão) de risancizumab foi 0,3 (± 0,1) l/dia em estudos de Fase 3 em indivíduos com psoríase. A semivida de eliminação terminal média para risancizumab variou de 28 a 29 dias em estudos de Fase 3 em indivíduos com psoríase. Num indivíduo típico de 70 kg com doença de Crohn, a CL foi de 0,30 l/dia e a semivida de eliminação terminal foi de 21 dias.

Como anticorpo monoclonal IgG1, não é esperado que risancizumab seja filtrado nos rins por filtração glomerular ou excretado na urina sob a forma da molécula intacta.

Linearidade/não linearidade

Risancizumab exibiu farmacocinética linear, com aumentos na exposição sistémica (Cmax e AUC) aproximadamente proporcionais à dose, nos intervalos de dose avaliados de 18 a 360 mg ou de 0,25 a 1 mg/kg, administrados por via subcutânea, e de 200 a 1800 mg e de 0,01 a 5 mg/kg, administrados por via intravenosa, em indivíduos saudáveis ou em indivíduos com psoríase, doença de Crohn ou colite ulcerosa.

Interações

Foram realizados estudos de interação em indivíduos com psoríase em placas, doença de Crohn ou colite ulcerosa para avaliar o efeito da administração repetida de risancizumab na farmacocinética de substratos de prova sensíveis ao citocromo P450 (CYP). As exposições de cafeína (substrato do CYP1A2), varfarina (substrato do CYP2C9), omeprazol (substrato do CYP2C19), metoprolol (substrato do CYP2D6) e midazolam (substrato do CYP3A) após tratamento com risancizumab foram comparáveis às suas exposições antes do tratamento com risancizumab, indicando a inexistência de interações clinicamente importantes através destas enzimas.

Análises farmacocinéticas da população indicaram que a exposição a risancizumab não foi alterada pelos medicamentos concomitantes utilizados por alguns indivíduos com psoríase em placas durante os estudos clínicos. Observou-se uma ausência semelhante de impacto devido aos medicamentos concomitantes com base nas análises farmacocinéticas da população na doença de Crohn ou na colite ulcerosa.

Populações especiais

População pediátrica

A farmacocinética de risancizumab em doentes pediátricos com idade inferior a 16 anos não foi estabelecida. Dos 1574 indivíduos com doença de Crohn expostos a risancizumab, 12 tinham 16 a 17 anos de idade. As exposições a risancizumab em indivíduos com 16 a 17 anos de idade com doença de Crohn foram semelhantes às dos adultos. Não se verificou que a idade tivesse um impacto significativo nas exposições a risancizumab com base nas análises farmacocinéticas da população.

Idosos

Dos 2234 indivíduos com psoríase em placas expostos a risancizumab, 243 tinham idade igual ou superior a 65 anos e 24 indivíduos tinham idade igual ou superior a 75 anos. Dos 1574 indivíduos com doença de Crohn expostos a risancizumab, 72 tinham idade igual ou superior a 65 anos e 5 indivíduos tinham idade igual ou superior a 75 anos. Dos 1512 indivíduos com colite ulcerosa expostos a risancizumab, 103 tinham idade igual ou superior a 65 anos e 8 indivíduos tinham idade igual ou superior a 75 anos. Não foram observadas diferenças globais na exposição a risancizumab entre os indivíduos mais velhos e os mais novos que receberam risancizumab.

Doentes com compromisso renal ou hepático

Não foram realizados estudos específicos para determinar o efeito do compromisso renal ou hepático na farmacocinética de risancizumab. Com base em análises farmacocinéticas da população, os níveis de creatinina sérica, a depuração de creatinina ou os marcadores da função hepática (ALT/AST/bilirrubina) não tiveram um impacto importante sobre a depuração de risancizumab em indivíduos com psoríase, doença de Crohn ou colite ulcerosa.

Como anticorpo monoclonal IgG1, risancizumab é maioritariamente eliminado por catabolismo intracelular e não é esperado que seja metabolizado pelas enzimas hepáticas do citocromo P450 ou por eliminação renal.

Peso corporal

A depuração e o volume de distribuição de risancizumab aumentam com o peso corporal, o que pode resultar em eficácia reduzida em indivíduos com elevado peso corporal (>130 kg). No entanto, esta observação é baseada num número limitado de indivíduos com psoríase em placas. O peso corporal não teve impacto clinicamente significativo na exposição ou eficácia de risancizumab na artrite psoriática, na doença de Crohn ou na colite ulcerosa. Não é atualmente recomendado ajuste posológico com base no peso corporal.

Género ou raça

A depuração de risancizumab não foi influenciada significativamente pelo género ou pela raça em indivíduos adultos com psoríase em placas, doença de Crohn ou colite ulcerosa. Em estudos clínicos de farmacocinética em voluntários saudáveis, não foram observadas diferenças clinicamente importantes na exposição a risancizumab em indivíduos chineses ou japoneses em comparação com indivíduos caucasianos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de toxicidade de dose repetida, incluindo avaliações de farmacologia de segurança, e um estudo de toxicidade de desenvolvimento pré- e pós-natal potenciado realizado em macacos cynomolgus, com doses até 50 mg/kg/semana, produzindo exposições 10 vezes superiores às exposições clínicas durante a indução, com uma dose de 600 mg por via intravenosa a cada 4 semanas, e 39 vezes superiores às exposições clínicas para a manutenção quando se administram 360 mg por via subcutânea a cada 8 semanas, no caso da doença de Crohn. No caso da colite ulcerosa, as exposições foram 5 vezes superiores às exposições clínicas durante a indução, com uma dose de 1200 mg por via intravenosa a cada 4 semanas, e 65 ou 32 vezes superiores às exposições clínicas para a manutenção quando se administraram 180 ou 360 mg por via subcutânea a cada 8 semanas.

Não foram realizados estudos de mutagenicidade e carcinogenicidade com risancizumab. Num estudo de toxicologia crónica de 26 semanas realizado em macacos cynomolgus, com doses até 50 mg/kg/semana (7 vezes superiores às exposições clínicas durante a indução, com uma dose de 600 mg por via intravenosa a cada 4 semanas, e 28 vezes superiores às exposições clínicas para a manutenção quando se administram 360 mg por via subcutânea a cada 8 semanas, no caso da doença de Crohn, e 3 vezes superiores às exposições clínicas durante a indução, com uma dose de 1200 mg por via intravenosa a cada 4 semanas, e 45 ou 23 vezes superiores às exposições clínicas para a manutenção quando se administraram 180 ou 360 mg por via subcutânea a cada 8 semanas, no caso da colite ulcerosa), não foram observadas lesões pré-neoplásicas ou neoplásicas e não foram verificados efeitos adversos cardiovasculares ou de imunotoxicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Acetato de sódio tri-hidratado Ácido acético Trealose di-hidratada Polissorbato 20 Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3. Prazo de validade

2 anos

Solução diluída para perfusão intravenosa

Foi demonstrada a estabilidade química e física em uso durante 20 horas entre 2°C a 8°C (protegida da luz), ou até 8 horas à temperatura ambiente (protegida da luz solar). O tempo de conservação à

temperatura ambiente começa assim que a solução diluída tenha sido preparada. A perfusão deve ser concluída dentro de 8 horas após a diluição no saco de perfusão. A exposição à luz interior é aceitável durante a conservação e a administração à temperatura ambiente.

Do ponto de vista microbiológico, a perfusão preparada deve ser utilizada imediatamente. Caso não seja utilizada imediatamente, o tempo de conservação em uso e as condições antes da utilização são da responsabilidade do utilizador, não devendo ultrapassar 20 horas entre 2°C a 8°C.

Não congelar.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C). Não congelar. Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Condições de conservação do medicamento após diluição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

10,0 ml concentrado para solução para perfusão num frasco para injetáveis de vidro fechado com uma rolha de borracha de bromobutilo revestida.

Skyrizi está disponível em embalagens contendo 1 frasco para injetáveis.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As soluções devem ser inspecionadas visualmente para ver se existem partículas ou descoloração antes da administração. A solução deve ser incolor a ligeiramente amarela e límpida a ligeiramente opalescente. O líquido pode conter pequenas partículas brancas ou transparentes. O medicamento e as suas diluições não devem ser utilizados se a solução estiver descolorada ou turva, ou se contiver partículas estranhas.

Instruções de diluição

Este medicamento deve ser preparado por um profissional de saúde utilizando técnica assética. O medicamento tem de ser diluído antes da administração.

A solução para perfusão é preparada por diluição do concentrado num saco de perfusão intravenosa ou num frasco de vidro contendo 5% de dextrose em água (D5W) ou cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) solução para perfusão até uma concentração final de, aproximadamente, 1,2 mg/ml a 6 mg/ml. Consulte a tabela abaixo para as instruções de diluição, com base na indicação do doente.

Volume total de dextrose 5% ou Número de frascos Dose de indução cloreto de sódio Indicação para injetáveis de intravenosa 9 mg/ml (0,9%) 600 mg/10 ml solução para perfusão 100 ml, 250 ml ou Doença de Crohn 600 mg 1 500 ml Colite ulcerosa 1200 mg 2 250 ml ou 500 ml

Antes de se iniciar a perfusão intravenosa, o conteúdo do saco de perfusão intravenosa ou frasco de vidro deverá estar à temperatura ambiente.

Administre por perfusão a solução diluída durante um período de, pelo menos, uma hora para a dose de 600 mg; de, pelo menos, duas horas para a dose de 1200 mg. A solução no frasco para injetáveis e as diluições não devem ser agitadas.

Cada frasco para injetáveis destina-se apenas a uma única utilização.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/19/1361/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 26 de abril de 2019 Data da última renovação: 5 de janeiro de 2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu/

1. NOME DO MEDICAMENTO

Skyrizi 360 mg solução injetável em cartucho Skyrizi 180 mg solução injetável em cartucho Skyrizi 180 mg solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Skyrizi 360 mg solução injetável em cartucho

Cada cartucho contém 360 mg de risancizumab em 2,4 ml de solução.

Skyrizi 180 mg solução injetável em cartucho

Cada cartucho contém 180 mg de risancizumab em 1,2 ml de solução.

Skyrizi 180 mg solução injetável em seringa pré-cheia

Cada seringa pré-cheia contém 180 mg de risancizumab em 1,2 ml de solução.

Risancizumab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 (IgG1) humanizado, produzido em células de Ovário de Hamster Chinês através de tecnologia de DNA recombinante.

Excipientes com efeito conhecido

Este medicamento contém 0,24 mg de polissorbato 20 em cada dose de 180 mg e 0,48 mg de polissorbato 20 em cada dose de 360 mg.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injetável)

A solução é incolor a amarela e límpida a ligeiramente opalescente.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Doença de Crohn

Skyrizi é indicado para o tratamento de doentes adultos com doença de Crohn ativa moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada, deixaram de responder, ou foram intolerantes à terapêutica convencional ou a uma terapêutica biológica.

Colite ulcerosa

Skyrizi é indicado para o tratamento de doentes adultos com colite ulcerosa ativa moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada, deixaram de responder, ou foram intolerantes à terapêutica convencional ou a uma terapêutica biológica.

4.2. Posologia e modo de administração

Este medicamento deverá ser utilizado sob a orientação e supervisão de um médico com experiência no diagnóstico e tratamento das condições para as quais Skyrizi está indicado.

Posologia

Doença de Crohn

A dose recomendada é de 600 mg administrada por perfusão intravenosa na semana 0, na semana 4 e na semana 8, seguida de 360 mg administrada por injeção subcutânea na semana 12 e, posteriormente, a cada 8 semanas. A descontinuação do tratamento deve ser considerada em doentes que não apresentem evidência de benefício terapêutico até à semana 24.

Para a posologia do regime de administração da dose intravenosa inicial, ver a secção 4.2 do Resumo das Características do Medicamento de Skyrizi 600 mg concentrado para solução para perfusão.

Colite ulcerosa

A dose de indução recomendada é de 1200 mg administrada por perfusão intravenosa na semana 0, na semana 4 e na semana 8. A partir da semana 12, e, posteriormente, a cada 8 semanas, a dose de manutenção recomendada é baseada na apresentação individual do doente: • Uma dose de 180 mg administrada por injeção subcutânea é recomendada para doentes com melhoria adequada na atividade da doença após indução • Uma dose de 360 mg administrada por injeção subcutânea é recomendada para doentes com melhoria inadequada na atividade da doença após indução

A descontinuação do tratamento deve ser considerada em doentes que não apresentem evidência de benefício terapêutico até à semana 24.

Para a posologia do regime de administração da dose intravenosa inicial, ver a secção 4.2 do Resumo das Características do Medicamento de Skyrizi 600 mg concentrado para solução para perfusão.

Omissão de dose

Se não for administrada uma dose, esta deve ser administrada assim que possível. Posteriormente, a administração das doses deve ser retomada como normalmente agendado.

Populações especiais

Idosos

Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2). A informação em indivíduos com idade ≥65 anos é limitada.

Compromisso renal ou hepático

Não foram realizados estudos específicos para avaliar o efeito do compromisso renal ou hepático na farmacocinética de Skyrizi. De uma forma geral, não é esperado que estas condições tenham qualquer impacto significativo na farmacocinética de anticorpos monoclonais e não são considerados necessários ajustes posológicos (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Skyrizi em crianças com idades entre os 0 e os 17 anos para o tratamento da doença de Crohn e da colite ulcerosa não foram ainda estabelecidas. Os dados disponíveis encontram-

se descritos nas secções 5.1 e 5.2, no entanto não pode ser efetuada qualquer recomendação posológica.

Doentes com excesso de peso

Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2).

Modo de administração

Skyrizi é administrado por injeção subcutânea.

A injeção deve ser administrada na coxa ou no abdómen. Skyrizi não deve ser administrado em áreas onde a pele esteja sensível, com equimoses, eritematosa, endurecida ou danificada.

Os doentes podem autoadministrar Skyrizi após treino na técnica de injeção subcutânea. Antes da administração, os doentes devem ser instruídos a ler a secção 7 "Instruções de utilização" fornecida no folheto informativo.

Skyrizi 180 mg solução injetável em seringa pré-cheia

Deve injetar-se uma seringa pré-cheia para administrar a dose de manutenção de 180 mg.

Devem injetar-se duas seringas pré-cheias para administrar a dose de manutenção de 360 mg. As duas injeções devem ser administradas em locais anatómicos diferentes.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções ativas clinicamente relevantes (por exemplo, tuberculose ativa, ver secção 4.4).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Infeções

Risancizumab pode aumentar o risco de infeção.

Em doentes com uma infeção crónica, um historial de infeção recorrente, ou fatores de risco para infeção conhecidos, risancizumab deve ser utilizado com precaução. O tratamento com risancizumab não deve ser iniciado em doentes com qualquer infeção ativa clinicamente relevante até que a infeção se resolva ou seja adequadamente tratada.

Os doentes tratados com risancizumab devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico se surgirem sinais ou sintomas clinicamente relevantes de infeção crónica ou aguda. Se um doente desenvolver uma destas infeções ou não estiver a responder à terapêutica convencional para a infeção, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e não lhe deve ser administrado risancizumab até à resolução da infeção.

Tuberculose

Antes de iniciar o tratamento com risancizumab, os doentes devem ser avaliados quanto a infeção por tuberculose (TB). Os doentes a receber risancizumab devem ser monitorizados quanto a sinais e

sintomas de TB ativa. A terapêutica anti-TB deve ser considerada antes de iniciar risancizumab em doentes com história prévia de TB latente ou ativa, nos quais não é possível confirmar um curso de tratamento adequado.

Imunizações

Antes de iniciar a terapêutica com risancizumab, deve ser considerada a realização de todas as imunizações apropriadas de acordo com as atuais recomendações de imunização. Se um doente tiver recebido uma vacina viva (viral ou bacteriana), recomenda-se que aguarde pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento com risancizumab. Os doentes tratados com risancizumab não devem receber vacinas vivas durante o tratamento e durante, pelo menos, 21 semanas após o tratamento (ver secção 5.2).

Hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, com a utilização de risancizumab (ver secção 4.8). Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade grave, a administração de risancizumab deve ser descontinuada imediatamente e deve ser iniciada terapêutica apropriada.

Excipientes com efeito conhecido

Polissorbato

Este medicamento contém 0,24 mg de polissorbato 20 em cada dose de 180 mg e 0,48 mg de polissorbato 20 em cada dose de 360 mg. Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose de 180 mg e 360 mg, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não é esperado que risancizumab seja metabolizado por enzimas hepáticas ou eliminação renal. Não são esperadas interações entre risancizumab e inibidores, indutores, ou substratos de enzimas metabolizadoras de medicamentos, e não é necessário qualquer ajuste posológico (ver secção 5.2).

Terapêutica imunossupressora concomitante

A segurança e eficácia de risancizumab em combinação com agentes imunossupressores, incluindo medicamentos biológicos, não foram avaliadas.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 21 semanas após o tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de risancizumab em mulheres grávidas é limitada (menos de 300 resultados de gravidez) ou inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de risancizumab durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se risancizumab é excretado no leite humano. Sabe-se que as IgGs humanas são excretadas no leite materno durante os primeiros dias após o nascimento, diminuindo para concentrações baixas pouco tempo depois; consequentemente, não pode ser excluído qualquer risco para o lactente durante este curto período. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação/abstenção da terapêutica com risancizumab, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica com risancizumab para a mulher.

Fertilidade

O efeito de risancizumab na fertilidade humana não foi avaliado. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de risancizumab sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas foram infeções do trato respiratório superior (15,6% na doença de Crohn e 26,2% na colite ulcerosa).

Tabela de reações adversas

As reações adversas com risancizumab de estudos clínicos (Tabela 1) estão classificadas por classes de sistemas de órgãos MedDRA e baseiam-se na seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000) e desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Lista de reações adversas

Classes de Sistemas de Frequência Reações adversas Órgãos Infeções e infestações Muito frequentes Infeções do trato respiratório superiora Frequentes Infeções por tinhab Pouco frequentes Foliculite Doenças do sistema Raros Reações anafiláticas imunitário Doenças do sistema Frequentes Cefaleiac nervoso Afeções dos tecidos Frequentes Prurido cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Eczema Pouco frequentes Urticária Perturbações gerais e Frequentes Fadigad alterações no local de Reações no local de administração injeçãoe a Inclui: infeção do trato respiratório (viral, bacteriana ou inespecífica), sinusite (incluindo aguda), rinite, nasofaringite, faringite (incluindo viral), amigdalite, laringite, traqueíte b Inclui: tinea pedis, tinea cruris, tinha corporal, tinea versicolor, tinea manuum, onicomicose, infeção por tinha c Inclui: cefaleia, cefaleia de tensão, cefaleia sinusal d Inclui: fadiga, astenia, mal-estar e Inclui: no local de injeção: equimose, eritema, hematoma, hemorragia, irritação, dor, prurido, reação, inchaço, endurecimento, hipersensibilidade, nódulo, erupção cutânea, urticária, vesículas, sensação de calor, no local de perfusão: eritema, extravasamento, reação, edema

Descrição de reações adversas selecionadas

Psoríase

Infeções

A taxa de infeções foi de 75,5 acontecimentos por 100 indivíduos-ano, em todo o programa da psoríase, incluindo exposição a longo prazo a risancizumab. A maioria dos casos foram não graves e de intensidade ligeira a moderada e não levaram à descontinuação de risancizumab. A taxa de infeções graves foi de 1,7 acontecimentos por 100 indivíduos-ano (ver secção 4.4).

Doença de Crohn

Em geral, o perfil de segurança observado nos doentes com doença de Crohn tratados com risancizumab foi consistente com o perfil de segurança observado nos doentes em todas as indicações.

Infeções

A taxa de infeções nos dados agregados dos estudos de indução de 12 semanas foi de 83,3 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 600 mg por via intravenosa, em comparação com 117,7 acontecimentos por 100 indivíduos-ano no grupo placebo. A taxa de infeções graves foi de 3,4 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 600 mg por via intravenosa, em comparação com 16,7 acontecimentos por 100 indivíduos-ano no grupo placebo (ver secção 4.4).

A taxa de infeções no estudo de manutenção de 52 semanas foi de 57,7 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 360 mg por via subcutânea, após indução com risancizumab, em comparação com 76,0 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos que receberam placebo após indução com risancizumab. A taxa de infeções graves foi de 6,0 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 360 mg por via subcutânea após indução com risancizumab, em comparação com 5,0 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos que receberam placebo após indução com risancizumab (ver secção 4.4).

Colite ulcerosa

Em geral, o perfil de segurança observado nos doentes com colite ulcerosa tratados com risancizumab foi consistente com o perfil de segurança observado nos doentes em todas as indicações.

Infeções

A taxa de infeções nos dados agregados do estudo de indução de 12 semanas foi de 78,3 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 1200 mg por via intravenosa, em comparação com 74,2 acontecimentos por 100 indivíduos-ano no grupo placebo. A taxa de infeções graves foi de 3,0 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 1200 mg por via intravenosa, em comparação com 5,4 acontecimentos por 100 indivíduos-ano no grupo placebo (ver secção 4.4).

A taxa de infeções no estudo de manutenção de 52 semanas foi de 67,4 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 180 mg por via subcutânea e de 56,5 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 360 mg por via subcutânea, após indução com risancizumab, em comparação com 64,6 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos que receberam placebo após indução com risancizumab. A taxa de infeções graves foi de 1,1 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 180 mg por via subcutânea e de 0,6 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 360 mg por via subcutânea, após indução com risancizumab, em comparação com 2,3 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos que receberam placebo após indução com risancizumab (ver secção 4.4).

Imunogenicidade

Para indivíduos com doença de Crohn tratados com risancizumab nas doses de indução intravenosa e de manutenção subcutânea recomendadas, por um período até 64 semanas em ensaios clínicos de doença de Crohn, foram detetados anticorpos anti-fármaco e anticorpos neutralizantes decorrentes do tratamento em 3,4% (2/58) e 0% (0/58) dos indivíduos avaliados, respetivamente.

Para indivíduos com colite ulcerosa tratados com risancizumab nas doses de indução intravenosa e de manutenção subcutânea recomendadas (180 mg ou 360 mg), por um período até 64 semanas em ensaios clínicos de colite ulcerosa, foram detetados anticorpos anti-fármaco e anticorpos neutralizantes decorrentes do tratamento em 8,9% (8/90) e 6,7% (6/90) para a dose subcutânea de 180 mg, ou em 4,4% (4/91) e 2,2% (2/91) para a dose subcutânea de 360 mg, dos indivíduos avaliados, respetivamente.

Os anticorpos para risancizumab, incluindo anticorpos neutralizantes, não foram associados a alterações na resposta clínica ou segurança.

Idosos

A informação de segurança em indivíduos com idade ≥65 anos é limitada.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Em caso de sobredosagem, é recomendado que o doente seja monitorizado para quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e deve ser instituído imediatamente tratamento sintomático apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, inibidores da interleucina, código ATC: L04AC18

Mecanismo de ação

Risancizumab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 (IgG1) humanizado, que se liga de forma seletiva, com elevada afinidade, à subunidade p19 da citocina interleucina 23 (IL-23) humana, sem se ligar à IL-12, e inibe a sua interação com o complexo recetor da IL-23. A IL-23 é uma citocina que está envolvida nas respostas inflamatória e imunitária. Ao bloquear a ligação da IL-23 ao seu recetor, o risancizumab inibe a sinalização celular dependente da IL-23 e a libertação de citocinas pró-inflamatórias.

Efeitos farmacodinâmicos

Num estudo envolvendo indivíduos com psoríase, verificou-se uma diminuição na expressão de genes associados com o eixo IL-23/IL-17 na pele após doses únicas de risancizumab. Nas lesões psoriáticas, foram também observadas reduções na espessura epidérmica, na infiltração de células inflamatórias e na expressão dos marcadores de doença da psoríase.

Num estudo de Fase 2 envolvendo indivíduos com doença de Crohn, verificou-se uma diminuição na expressão de genes associados com o eixo IL-23/IL-17 no tecido intestinal após doses múltiplas de risancizumab. Foram também observadas reduções na calprotectina fecal (FCP), proteína C reativa (PCR) sérica e IL-22 após doses múltiplas em estudos de indução de Fase 3 em doentes com doença de Crohn. As diminuições na FCP, PCR e IL-22 sérica mantiveram-se até à semana 52 do estudo de manutenção.

Num estudo de Fase 2b/3 envolvendo indivíduos com colite ulcerosa, foram observadas reduções estatística e clinicamente significativas, nos biomarcadores inflamatórios, FCP e PCR, e no biomarcador associado à via da IL-23, IL-22 sérica, à semana 12 do estudo de indução relativamente à avaliação inicial. As diminuições na FCP, PCR e IL-22 sérica mantiveram-se até à semana 52 do estudo de manutenção.

Eficácia e segurança clínicas

Doença de Crohn

A eficácia e segurança de risancizumab foram avaliadas em 1419 indivíduos com doença de Crohn ativa moderada a grave, em três estudos clínicos multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo. Os indivíduos incluídos tinham idade igual ou superior a 16 anos, um Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) de 220 a 450, uma frequência de evacuações (SF) diária média ≥ 4 e/ou uma pontuação de dor abdominal diária média (APS) ≥2 e uma pontuação endoscópica

simples para a doença de Crohn (SES-CD) ≥6 ou ≥4 para a doença ileal isolada, excluindo a componente de estenose e confirmada por um revisor central.

Houve dois estudos de indução intravenosa de 12 semanas (ADVANCE e MOTIVATE), que incluíram um período de extensão de 12 semanas para indivíduos que não atingiram resposta clínica de acordo com a SF/APS (uma diminuição ≥ 30% na SF e/ou uma diminuição ≥ 30% na APS e ambas não pior do que a avaliação inicial) à semana 12. O ADVANCE e o MOTIVATE foram seguidos de um estudo de 52 semanas de descontinuação aleatória do tratamento de manutenção subcutâneo (FORTIFY), que incluiu indivíduos com uma resposta clínica de acordo com a SF/APS, no tratamento de indução por via intravenosa, representando pelo menos 64 semanas de terapêutica.

ADVANCE e MOTIVATE

Nos estudos ADVANCE e MOTIVATE, os indivíduos foram aleatorizados de forma a receber risancizumab 600 mg (dose recomendada), 1200 mg ou placebo na semana 0, na semana 4 e na semana 8.

No ADVANCE, 58% (491/850) dos indivíduos tinham falência prévia ou foram intolerantes ao tratamento com uma ou mais terapêuticas biológicas (falência prévia a biológico) e 42% (359/850) não responderam ou foram intolerantes ao tratamento com terapêuticas convencionais, mas não a terapêuticas biológicas (sem falência prévia a biológico). No ADVANCE, entre os indivíduos sem falência prévia a biológico, 87% (314/359) não tinham exposição anterior a terapêutica biológica e os restantes 13% tinham recebido um biológico, mas nunca tiveram falência ou demonstraram intolerância. Todos os doentes no MOTIVATE tinham falência prévia a biológico.

Em ambos os estudos, uma proporção mais elevada de indivíduos tratados com risancizumab atingiram os objetivos coprimários de remissão clínica à semana 12 e resposta endoscópica à semana 12, em comparação com o placebo. Houve uma melhoria significativa na resposta clínica, de acordo com a SF/APS, e na remissão clínica logo na semana 4, em indivíduos tratados com risancizumab, e as mesmas continuaram a melhorar até à semana 12 (Tabela 2).

Tabela 2: Resultados de eficácia no ADVANCE e MOTIVATE

ADVANCE MOTIVATE Placebo Diferença Placebo Diferença Risancizumab Risancizumab por via entre por via entre 600 mg por via 600 mg por via intravenos tratamentosd intravenos tratamentos intravenosa intravenosa d a (IC 95%) a (IC 95%) (N = 336) (N = 191) (N = 175) (N = 187) % % % % Objetivos coprimários Remissão 22% 15% clínica à 22% 43% a 19% 35% [14%, 30%] [6%, 24%]b semana 12e Resposta 28% 18% endoscópica à 12% 40% 11% 29% f [21%, 35%]a [10%, 25%]a semana 12 Objetivos adicionais Melhoria na resposta clínica de 15% 14% 31% 46% 32% 45% acordo com a [6%, 23%]b [4%, 23%]c SF/APS à semana 4g

ADVANCE MOTIVATE Placebo Diferença Placebo Diferença Risancizumab Risancizumab por via entre por via entre 600 mg por via 600 mg por via intravenos tratamentosd intravenos tratamentos intravenosa intravenosa d a (IC 95%) a (IC 95%) (N = 336) (N = 191) (N = 175) (N = 187) % % % % Melhoria na resposta clínica de 21% 23% 42% 63% 39% 62% acordo com a [12%, 30%]a [13%, 33%]a SF/APS à semana 12g CDAI < 150 à 8% 10% 10% 18% 11% 21% semana 4 [1%, 14%]c [2%, 17%]c CDAI <150 à 21% 22% 25% 45% 20% 42% semana 12 [12%, 29%]a [13%, 31%]a Cicatrização (N = 173) (N = 336) 14% (N = 186) (N = 190) 9% da mucosa à a 8% 21% [8%, 19%] 4% 14% [4%, 15%]b semana 12h Remissão 15% 15% endoscópica à 9% 24% a 4% 19% [9%, 21%] [9%, 21%]a semana 12i a Estatisticamente significativo sob controlo de multiplicidade para a comparação risancizumab vs. placebo (p < 0,001). b Estatisticamente significativo sob controlo de multiplicidade para a comparação risancizumab vs. placebo (p ≤ 0,01). c p nominal ≤ 0,05 para a comparação risancizumab vs. placebo. d Diferença entre tratamentos ajustada. e Remissão clínica com base na SF/APS: média diária de SF ≤ 2,8 e não pior do que na avaliação inicial e média diária da pontuação de AP ≤ 1 e não pior do que na avaliação inicial. f Resposta endoscópica: diminuição superior a 50% na SES-CD face à avaliação inicial ou uma diminuição de, pelo menos, 2 pontos para os indivíduos com uma pontuação na avaliação inicial de 4 e doença ileal isolada. g Melhoria na resposta clínica de acordo com a SF/APS: diminuição ≥ 60% na média diária da SF e/ou uma diminuição ≥ 35% na pontuação diária média de AP e ambas não piores do que na avaliação inicial e/ou remissão clínica. h Cicatrização da mucosa: subpontuação SES-CD da superfície ulcerada de 0 em indivíduos com uma subpontuação ≥ 1 na avaliação inicial. i Remissão endoscópica: SES-CD ≤ 4 e uma redução de, pelo menos, 2 pontos versus a avaliação inicial e uma subpontuação não superior a 1 em qualquer variável individual.

À semana 12, uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab atingiram uma diminuição de, pelo menos, 100 pontos no CDAI da avaliação inicial, em comparação com o placebo (ADVANCE, risancizumab = 60%, placebo = 37%, p < 0,001; MOTIVATE, risancizumab = 60%, placebo = 30%, p < 0,001).

À semana 12, uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab atingiram uma melhoria tanto na resposta clínica da SF/APS como na resposta endoscópica, à semana 12, em comparação com o placebo (ADVANCE, risancizumab = 31%, placebo = 8%, p < 0,001; MOTIVATE, risancizumab = 21%, placebo = 7%, p < 0,001).

Os resultados dos objetivos coprimários para os subgrupos (sem permitir multiplicidade) de indivíduos com e sem falência prévia a biológico são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados de eficácia à semana 12 em subgrupos de indivíduos com falência prévia a tratamento biológico e indivíduos sem falência prévia a biológico no ADVANCE

ADVANCE Placebo por via Diferença entre Risancizumab 600 mg intravenosa tratamentos (IC 95%) Remissão clínica de acordo com a escala SF/AP Falência prévia a 23% (N = 97) 41% (N = 195) 18% [7%, 29%] biológico Sem falência prévia a 21% (N = 78) 48% (N = 141) 27% [15%, 39%] biológico Resposta endoscópica Falência prévia a 11% (N = 97) 33% (N = 195) 21% [12%, 31%] biológico Sem falência prévia a 13% (N = 78) 50% (N = 141) 38% [27%, 49%] biológico

No ADVANCE, uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab, com e sem falência prévia a biológico, atingiram um CDAI < 150, em comparação com o placebo (com falência prévia a biológico, risancizumab = 42%, placebo = 26%; sem falência prévia a biológico, risancizumab = 49%, placebo = 23%).

Hospitalizações relacionadas com DC

As taxas de hospitalizações relacionadas com a DC até à semana 12 foram mais baixas em indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo (ADVANCE, risancizumab = 3%, placebo = 12%, p < 0,001; MOTIVATE, risancizumab = 3%, placebo = 11%, p ≤ 0,01).

FORTIFY

O estudo de manutenção FORTIFY avaliou 462 indivíduos com uma resposta clínica de SF/APS, após 12 semanas de tratamento de indução intravenoso com risancizumab nos estudos ADVANCE e MOTIVATE. Os indivíduos foram aleatorizados para continuar a receber um regime de manutenção de risancizumab 360 mg por via subcutânea (dose recomendada), ou risancizumab 180 mg por via subcutânea, a cada 8 semanas, ou para descontinuar a indução com risancizumab e receber placebo por via subcutânea, a cada 8 semanas, por um período até 52 semanas.

Os objetivos coprimários foram a remissão clínica à semana 52 e a resposta endoscópica à semana 52. Os objetivos coprimários também foram medidos em indivíduos com e sem falência prévia a biológico (ver Tabela 4).

Tabela 4: Resultados de eficácia no FORTIFY à semana 52 (64 semanas desde o início da dose de indução)

FORTIFY Indução intravenosa Indução intravenosa Diferença entre com Risancizumab / com Risancizumab / tratamentos (IC Placebo por via Risancizumab 95%) subcutâneaf 360 mg por via (N = 164) % subcutânea (N = 141) % Objetivos coprimários Remissão clínica 40% 52% 15% [5%, 25%]a,g Falência prévia a biológico 34% (N = 123) 48% (N = 102) 14% [1%,27%] Sem falência prévia a 56% (N = 41) 62% (N = 39) 5% [-16%,27%] biológico Resposta endoscópica 22% 47% 28% [19%, 37%]b,g Falência prévia a biológico 20% (N = 123) 44% (N = 102) 23% [11%, 35%] Sem falência prévia a 27% (N = 41) 54% (N = 39) 27% [6%, 48%] biológico Objetivos adicionais Melhoria da resposta clínica 49% 59% 13% [2%, 23%]e,g de acordo com a SF/APS Manutenção da remissão (N = 91) (N = 72) 21% [6%, 35%]d,g clínicah (51%) 69% Remissão endoscópica 13% 39% 28% [20%, 37%]c,g (N = 162) (N = 141) Cicatrização da mucosa 22% [14%, 30%]c,g 10% 31% a Estatisticamente significativo sob controlo de multiplicidade para a comparação risancizumab vs. placebo (p ≤ 0,01). b Estatisticamente significativo sob controlo de multiplicidade para a comparação risancizumab vs. placebo (p < 0,001). c p nominal < 0,001, comparação risancizumab vs. placebo sem controlo para erros tipo I. d p nominal ≤ 0,01, comparação risancizumab vs. placebo sem controlo para erros tipo I. e p nominal ≤ 0,05, comparação risancizumab vs. placebo sem controlo para erros tipo I. f O grupo apenas de indução consistiu em indivíduos que atingiram resposta clínica à terapêutica de indução com risancizumab e que foram aleatorizados para receber placebo no estudo de manutenção (FORTIFY). g Diferença entre tratamentos ajustada. h Manutenção da remissão clínica: remissão clínica à semana 52 em indivíduos com remissão clínica à semana 0.

Foi observada uma remissão profunda (remissão clínica e remissão endoscópica) à semana 52 com taxas mais elevadas em indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/ risancizumab por via subcutânea, em comparação com os indivíduos que receberam risancizumab por via intravenosa/placebo por via subcutânea (28% vs. 10%, respetivamente, p nominal < 0,001).

À semana 52, uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/ risancizumab por via subcutânea atingiram um CDAI < 150, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo por via subcutânea (52% vs. 41%, respetivamente, p nominal ≤ 0,01). Uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/ risancizumab por via subcutânea atingiram uma diminuição de, pelo menos, 100 pontos na escala do CDAI da avaliação inicial, em comparação com os indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/placebo por via subcutânea (62% vs. 48%, respetivamente, p nominal ≤ 0,01).

91 indivíduos que não apresentaram resposta clínica de SF/APS, 12 semanas após a indução com risancizumab nos estudos ADVANCE e MOTIVATE, receberam uma dose de 360 mg de risancizumab por via subcutânea nas semanas 12 e 20. Destes indivíduos, 64% (58/91) atingiram resposta clínica de acordo com a SF/APS à semana 24; 33 dos indivíduos que atingiram resposta clínica de acordo com a SF/APS foram incluídos no FORTIFY e continuaram a receber risancizumab 360 mg por via subcutânea, a cada 8 semanas, por um período até 52 semanas. Entre estes indivíduos, 55% (18/33) atingiram remissão clínica e 45% (15/33) atingiram resposta endoscópica à semana 52.

Durante o FORTIFY, 30 indivíduos apresentaram perda de resposta ao tratamento com risancizumab 360 mg por via subcutânea e receberam tratamento de resgate com risancizumab (dose única de 1200 mg por via intravenosa, seguida de 360 mg por via subcutânea a cada 8 semanas). Destes indivíduos, 57% (17/30) atingiram resposta clínica de acordo com a SF/APS à semana 52. Adicionalmente, 20% (6/30) e 34% (10/29) dos indivíduos atingiram remissão clínica e resposta endoscópica à semana 52, respetivamente.

Resultados relacionados com a saúde e a qualidade de vida

A qualidade de vida relacionada com a saúde foi avaliada através do Questionário da Doença Inflamatória Intestinal (IBDQ) e Questionário do Estado de Saúde de 36 Itens (SF-36). A melhoria da fadiga foi avaliada através da escala de Avaliação Funcional da Terapêutica da Doença Crónica- Fadiga (FACIT-Fatigue). A produtividade no trabalho foi avaliada pelo Questionário sobre a Produtividade no Trabalho e a Deterioração das Atividades Doença de Crohn (WPAI-CD).

À semana 12 do ADVANCE e MOTIVATE, os indivíduos tratados com risancizumab atingiram melhorias clinicamente significativas na pontuação total do IBDQ face à avaliação inicial, em todas as pontuações nos domínios do IBDQ (sintomas intestinais, função sistémica, função emocional e função social), na pontuação do Resumo do Componente Físico do SF-36, na FACIT-Fatigue e no WPAI-CD, em comparação com o placebo. Para o WPAI-CD, foram demonstradas maiores reduções em termos de compromisso durante o trabalho, compromisso global no trabalho e compromisso em termos de atividade no ADVANCE; e foi demonstrada uma maior redução no compromisso em termos de atividade no MOTIVATE. Estas melhorias mantiveram-se nos indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/ risancizumab por via subcutânea no FORTIFY até à semana 52.

Colite ulcerosa

A eficácia e segurança de risancizumab foram avaliadas em indivíduos com colite ulcerosa ativa moderada a grave, em dois estudos clínicos multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo. Os indivíduos incluídos tinham ≥ 18 e ≤ 80 anos de idade com uma escala de Mayo adaptada (aMS) de 5 a 9 (utilizando o sistema de classificação Mayo, excluindo a Avaliação Global do Médico) com uma subclassificação endoscópica (ES) de 2 ou 3 em endoscopia de rastreio, confirmada por revisão central.

O estudo de indução intravenosa de 12 semanas (INSPIRE) incluiu um período de extensão de 12 semanas para indivíduos que não atingiram resposta clínica [definida como uma diminuição da aMS ≥ 2 pontos e ≥ 30% face à avaliação inicial e uma diminuição na subclassificação de hemorragia retal (RBS) ≥ 1 ou uma RBS absoluta ≤ 1] à semana 12. O INSPIRE foi seguido de um estudo de 52 semanas de descontinuação aleatória do tratamento de manutenção subcutâneo (COMMAND), que incluiu indivíduos com resposta clínica às 12 semanas de tratamento de indução intravenoso com risancizumab, representando pelo menos 64 semanas de terapêutica.

INSPIRE

No estudo INSPIRE, 975 indivíduos foram aleatorizados e receberam 1200 mg de risancizumab ou placebo, na semana 0, na semana 4 e na semana 8.

No INSPIRE, 52% (503/975) dos indivíduos tinham falência prévia (resposta inadequada ou intolerância) a uma ou mais terapêuticas biológicas, a inibidores da JAK e/ou a moduladores do recetor S1P. Destes 503 indivíduos, 488 (97%) tinham falência prévia a biológicos e 90 (18%) tinham falência prévia a inibidores da JAK.

Foi permitido aos indivíduos recrutados utilizar uma dose estável de corticosteroides orais (até 20 mg/dia de prednisona ou equivalente), imunomoduladores e aminosalicilatos. Na avaliação inicial do INSPIRE, 36% dos indivíduos receberam corticosteroides, 17% dos indivíduos receberam imunomoduladores e 73% dos indivíduos receberam aminosalicilatos. A atividade da doença foi moderada (aMS ≤ 7) em 58% dos indivíduos e grave (aMS > 7) em 42% dos indivíduos.

No INSPIRE, uma proporção significativamente maior de indivíduos tratados com risancizumab atingiram o objetivo primário de remissão clínica, de acordo com a aMS [definida como uma subclassificação de frequência de evacuações (SFS) ≤ 1 e não superior à avaliação inicial, RBS = 0 e ES ≤ 1 sem evidência de friabilidade], à semana 12, em comparação com o placebo (Tabela 5). Os resultados do objetivo primário e dos principais objetivos secundários são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5. Resultados de eficácia no INSPIRE à semana 12

Placebo por via Risancizumab Diferença entre intravenosa 1200 mg por via tratamentos Objetivo (N = 325) intravenosa (IC 95%) % (N = 650) % Atividade da doença e sintomas de CU 14%f Remissão clínicaab 6% 20% [10%, 18%] Com falência a biológico e/ou inibidor da 7% 4% (N = 170) 11% (N = 333) JAK [3%, 12%] 21% Sem falência a biológico e/ou inibidor da JAK 8% (N = 155) 30% (N = 317) [15%, 28%] 29%f Resposta clínicac 36% 64% [22%, 35%] Com falência a biológico e/ou inibidor da 24% 31% (N = 170) 55% (N = 333) JAK [15%, 33%] 33% Sem falência a biológico e/ou inibidor da JAK 41% (N = 155) 74% (N = 317) [24%, 42%] Avaliação endoscópica e histológica 24%f Cicatrização da mucosad 12% 37% [19%, 29%] Com falência a biológico e/ou inibidor da 16% 10% (N = 170) 26% (N = 333) JAK [9%, 22%] 33% Sem falência a biológico e/ou inibidor da JAK 14% (N = 155) 48% (N = 317) [26%, 41%] Cicatrização histológica-endoscópica da 17%f e 8% 24% mucosa [12%, 21%] Com falência a biológico e/ou inibidor da 9% 7% (N = 170) 16% (N = 333) JAK [3%, 14%] 25% Sem falência a biológico e/ou inibidor da JAK 8% (N = 155) 33% (N = 317) [18%, 32%] a Objetivo primário b Remissão clínica de acordo com a aMS: SFS ≤ 1 e não superior à avaliação inicial, RBS = 0 e ES ≤ 1 sem evidência de friabilidade

Placebo por via Risancizumab Diferença entre intravenosa 1200 mg por via tratamentos Objetivo (N = 325) intravenosa (IC 95%) % (N = 650) % c Resposta clínica de acordo com a aMS: diminuição ≥ 2 pontos e ≥ 30% face à avaliação inicial e uma diminuição na RBS ≥ 1 ou uma RBS absoluta ≤ 1 d ES ≤ 1 sem evidência de friabilidade e ES ≤ 1 sem evidência de friabilidade e escala de Geboes ≤ 3,1 (indicando infiltração de neutrófilos em < 5% das criptas, sem destruição das criptas e sem erosões, ulcerações ou tecido de granulação) f p < 0,00001, diferença entre tratamentos ajustada (IC 95%)

Atividade clínica da doença e sintomas

A escala Mayo parcialmente adaptada (paMS) é composta por SFS e RBS. A resposta clínica de acordo com a paMS é definida como uma diminuição ≥ 1 ponto e ≥ 30% face à avaliação inicial e uma diminuição na RBS ≥ 1 ou uma RBS absoluta ≤ 1. Os resultados da resposta clínica de acordo com a paMS ao longo do tempo no INSPIRE são apresentados na Figura 1. O início da eficácia foi rápido, com uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab a atingir resposta clínica logo na semana 4, em comparação com o placebo (52% vs. 31%, respetivamente, p < 0,00001).

Figura 1. Proporção de indivíduos que atingiram resposta clínica, de acordo com a paMS, ao longo do tempo, no estudo de indução INSPIRE Taxa de resposta (%) e IC 95%

Semanas Placebo por via intravenosa (N = 325) Risancizumab 1200 mg por via intravenosa (N = 650)

Uma proporção significativamente maior de indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo, não apresentaram dor abdominal (36% vs. 26%, respetivamente, p < 0,01) nem urgência para evacuar (44% vs. 28%, respetivamente, p < 0,00001), à semana 12.

Outros sintomas de CU

O número de episódios de incontinência fecal por semana diminuiu numa quantidade significativamente maior nos indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo, à semana 12 (alteração relativamente à avaliação inicial em risancizumab = -3,8; placebo = -2,2, p = 0,00003).

A proporção de indivíduos que não tiveram qualquer evacuação noturna foi significativamente maior nos indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo, à semana 12 (67% vs. 43%, respetivamente, p < 0,00001).

A proporção de indivíduos que não apresentaram tenesmo foi significativamente maior nos indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo, à semana 12 (49% vs. 30%, respetivamente, p < 0,00001).

O número de dias com interrupção do sono devido a sintomas de CU por semana diminuiu numa quantidade significativamente maior nos indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo, à semana 12 (alteração relativamente à avaliação inicial em risancizumab = -2,5; placebo = -1,5, p < 0,00001).

Hospitalizações relacionadas com CU

As taxas de hospitalizações relacionadas com CU até à semana 12 foram significativamente menores nos indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo (1% vs. 6%, respetivamente, p < 0,00001).

Tratamento prolongado em não respondedores à semana 12

Um total de 141 indivíduos que não demonstraram resposta clínica à semana 12, após indução com risancizumab no INSPIRE, receberam uma dose subcutânea de 180 mg ou 360 mg de risancizumab à semana 12 e à semana 20. Dos 71 indivíduos que receberam 180 mg de risancizumab por via subcutânea e dos 70 indivíduos que receberam 360 mg de risancizumab por via subcutânea, 56% e 57% atingiram resposta clínica à semana 24, respetivamente.

COMMAND

O estudo de manutenção COMMAND avaliou 548 indivíduos com resposta clínica, após 12 semanas de tratamento de indução intravenoso com risancizumab no estudo INSPIRE. Os indivíduos foram aleatorizados para receberem um regime de manutenção de risancizumab 180 mg por via subcutânea ou de risancizumab 360 mg por via subcutânea, a cada 8 semanas, ou para descontinuar a indução com risancizumab e receber placebo por via subcutânea, a cada 8 semanas, por um período até 52 semanas.

No COMMAND, 75% (411/548) dos indivíduos tinham falência prévia (resposta inadequada ou intolerância) a uma ou mais terapêuticas biológicas, a inibidores da JAK e/ou a moduladores do recetor S1P, na avaliação inicial antes da indução. Destes 411 indivíduos, 407 (99%) tinham falência prévia a biológicos e 78 (19%) tinham falência prévia a inibidores da JAK.

No COMMAND, uma proporção significativamente maior dos 548 indivíduos tratados com risancizumab 180 mg por via subcutânea ou risancizumab 360 mg por via subcutânea atingiram o objetivo primário de remissão clínica, de acordo com a aMS, à semana 52, em comparação com o placebo (ver Tabela 6). Os resultados do objetivo primário e dos principais objetivos secundários são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6. Resultados de eficácia no COMMAND à semana 52 (64 semanas desde o início da dose de indução)

Indução Indução Indução Diferença entre intravenosa intravenosa intravenosa tratamentos com com com (IC 97,5%)++ risancizumab risancizumab / risancizumab Indução Indução / Risancizumab / intravenosa intravenosa Objetivo Placebo por 180 mg por via Risancizumab com com via subcutânea 360 mg por risancizumab risancizumab / subcutânea+ (N = 179) % via /Risancizumab Risancizumab (N = 183) % subcutânea 180 mg por 360 mg por via (N = 186) % via subcutânea subcutânea Atividade da doença e sintomas de CU 16%h 14%h Remissão clínicaab 25% 40% 38% [6%, 27%] [4%, 24%] Com falência a 37% 13% 6% biológico e/ou inibidor 23% (N = 138) 29% (N = 139) (N = 134) [1%, 26%] [-6%, 18%] da JAK Sem falência a 20% 31% biológico e/ou inibidor 31% (N = 45) 51% (N = 45) 62% (N = 47) [-3%, 43%] [8%, 53%] da JAK Manutenção da 29%h 13%k 40% (N = 53) 70% (N = 44) 50% (N = 40) remissão clínicac [7%, 51%] [-11%, 36%] Com falência a 28% 7% biológico e/ou inibidor 37% (N = 35) 65% (N = 26) 44% (N = 25) [0%, 56%] [-22%, 36%] da JAK Sem falência a 33% 16% biológico e/ou inibidor 44% (N = 18) 77% (N = 18) 60% (N = 15) [-2%, 67%] [-23%, 54%] da JAK Remissão clínica sem 16% h 14% h 25% 40% 37% corticosteroidesd [6%, 26%] [3%, 24%] Com falência a 36% 13% 6% biológico e/ou inibidor 23% (N = 138) 29% (N = 139) (N = 134) [0%, 25%] [-6%, 18%] da JAK Sem falência a 20% 28% biológico e/ou inibidor 31% (N = 45) 51% (N = 45) 60% (N = 47) [-3%, 43%] [6%, 51%] da JAK 17%i 11%j Resposta clínicae 52% 68% 62% [6%, 28%] [0%, 23%] Com falência a 63% 18% 11% biológico e/ou inibidor 46% (N = 138) 57% (N = 139) (N = 134) [4%, 31%] [-2%, 25%] da JAK Sem falência a 11% 8% biológico e/ou inibidor 71% (N = 45) 82% (N = 45) 79% (N = 47) [-9%, 31%] [-13%, 28%] da JAK Avaliação endoscópica e histológica 20% h 17% h Cicatrização da mucosaf 32% 51% 48% [9%, 31%] [7%, 28%]

Indução Indução Indução Diferença entre intravenosa intravenosa intravenosa tratamentos com com com (IC 97,5%)++ risancizumab risancizumab / risancizumab Indução Indução / Risancizumab / intravenosa intravenosa Objetivo Placebo por 180 mg por via Risancizumab com com via subcutânea 360 mg por risancizumab risancizumab / subcutânea+ (N = 179) % via /Risancizumab Risancizumab (N = 183) % subcutânea 180 mg por 360 mg por via (N = 186) % via subcutânea subcutânea Com falência a 48% 17% 8% biológico e/ou inibidor 30% (N = 138) 39% (N = 139) (N = 134) [4%, 30%] [-4%, 21%] da JAK Sem falência a 24% 41% biológico e/ou inibidor 36% (N = 45) 60% (N = 45) 76% (N = 47) [1%, 47%] [19%, 62%] da JAK Cicatrização histológica- 20%h 20% h g 23% 43% 42% endoscópica da mucosa [10%, 31%] [10%, 30%] Com falência a 39% 17% 11% biológico e/ou inibidor 22% (N = 138) 33% (N = 139) (N = 134) [5%, 29%] [-1%, 23%] da JAK Sem falência a 26% 40% biológico e/ou inibidor 29% (N = 45) 55% (N = 45) 69% (N = 47) [3%, 49%] [19%, 62%] da JAK + O grupo apenas de indução consistiu em indivíduos que atingiram resposta clínica à terapêutica de

indução com risancizumab e foram aleatorizados para receber placebo no estudo de manutenção (COMMAND). ++ Diferença ajustada para a diferença global entre tratamentos. a Objetivo primário b Remissão clínica de acordo com a aMS: SFS ≤ 1 e não superior à avaliação inicial, RBS = 0 e ES ≤ 1

sem evidência de friabilidade c Remissão clínica de acordo com a aMS à semana 52 entre os indivíduos que atingiram remissão

clínica no final do tratamento de indução d Remissão clínica de acordo com a aMS à semana 52 e sem corticosteroides durante ≥ 90 dias e Resposta clínica de acordo com a aMS: diminuição ≥ 2 pontos e ≥ 30% face à avaliação inicial e uma

diminuição na RBS ≥ 1 ou uma RBS absoluta ≤ 1 f ES ≤ 1 sem evidência de friabilidade g ES ≤ 1 sem evidência de friabilidade e escala de Geboes ≤ 3,1 (indicando infiltração de neutrófilos em

< 5% das criptas, sem destruição das criptas e sem erosões, ulcerações ou tecido de granulação) h Estatisticamente significativo sob controlo de multiplicidade para a comparação de risancizumab vs.

placebo (p ≤ 0,01). i p nominal ≤ 0,01 comparação risancizumab vs. placebo j p nominal ≤ 0,05 comparação risancizumab vs. placebo k p = 0,2234

Atividade clínica da doença e sintomas

Uma proporção significativamente maior de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo, não apresentaram dor abdominal (47% vs. 30%, respetivamente, p < 0,001) nem urgência para evacuar (54% vs. 31%, respetivamente, p < 0,00001), à semana 52. Uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo, não apresentaram

urgência para evacuar (49% vs. 31%, respetivamente, p < 0,001), à semana 52, e uma proporção numericamente superior de indivíduos não apresentaram dor abdominal, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo (38% vs. 30%, respetivamente, p = 0,0895), à semana 52.

Outros sintomas de CU

A proporção de indivíduos que não tiveram qualquer evacuação noturna foi maior nos indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea e com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo, à semana 52 (42% e 43% vs. 30%, p < 0,01 e p < 0,001, respetivamente).

A proporção de indivíduos que não apresentaram tenesmo foi maior nos indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea e com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo, à semana 52 (37% e 37% vs. 23%, respetivamente, p < 0,01).

Hospitalizações relacionadas com CU

A ocorrência de hospitalizações relacionadas com CU até à semana 52 foram numericamente inferiores nos indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea e com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo (0,6 por 100 indivíduos-ano e 1,2 por 100 indivíduos-ano vs. 3,1 por 100 indivíduos-ano, p = 0,0949 e p = 0,2531, respetivamente).

Avaliação endoscópica e histológica

A remissão endoscópica (normalização da aparência endoscópica da mucosa) foi definida como uma ES de 0. À semana 12 do INSPIRE, uma proporção significativamente maior de indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo, atingiram remissão endoscópica (11% vs. 3%, respetivamente, p < 0,00001). À semana 52 do COMMAND, uma proporção significativamente maior de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea e com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo, atingiram remissão endoscópica (23% e 24% vs. 15%, respetivamente, p < 0,05).

A cicatrização profunda da mucosa foi definida como uma ES de 0 e uma escala de Geboes < 2,0 (indicando inexistência de neutrófilos nas criptas ou na lâmina própria e sem aumento de eosinófilos, ausência de destruição da cripta e sem erosões, ulcerações ou tecido de granulação). À semana 12 do INSPIRE, uma proporção significativamente maior de indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo, atingiram cicatrização profunda da mucosa (6% vs. 1%, respetivamente, p < 0,00001). À semana 52 do COMMAND, uma proporção numericamente superior de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea e com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo, atingiram cicatrização profunda da mucosa (13% e 16% vs. 10%, p = 0,2062 e p = 0,0618, respetivamente).

No COMMAND, a manutenção da cicatrização da mucosa à semana 52 (ES ≤ 1 sem friabilidade) foi observada numa maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea e com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo, entre os indivíduos que atingiram cicatrização da mucosa no final da indução (74% e 54% vs. 47%, p < 0,01 e p = 0,5629, respetivamente).

Tratamento de resgate

Durante o COMMAND, os indivíduos que deixaram de responder ao tratamento com risancizumab por via subcutânea receberam tratamento de resgate com risancizumab (uma dose única de indução intravenosa, seguida de 360 mg por via subcutânea a cada 8 semanas). Entre estes indivíduos, nos grupos de tratamento risancizumab 180 mg por via subcutânea e risancizumab 360 mg por via subcutânea, 85% (17/20) e 74% (26/35) atingiram resposta clínica à semana 52, respetivamente. Adicionalmente, 24% (6/25) e 35% (13/37) dos indivíduos atingiram remissão clínica, de acordo com a aMS, e 38% (10/26) e 45% (17/38) dos indivíduos atingiram melhoria endoscópica à semana 52 nos grupos de tratamento risancizumab 180 mg por via subcutânea e risancizumab 360 mg por via subcutânea, respetivamente.

Respondedores à semana 24

Um total de 100 indivíduos, que não demonstraram resposta clínica após 12 semanas de tratamento de indução, receberam uma dose de 180 mg (N = 56) ou 360 mg (N = 44) de risancizumab por via subcutânea à semana 12 e à semana 20, demonstrando resposta clínica à semana 24, e continuaram a receber 180 mg ou 360 mg de risancizumab por via subcutânea a cada 8 semanas, por um período até 52 semanas no COMMAND. Entre estes indivíduos, 46% e 45% atingiram resposta clínica, de acordo com a aMS, à semana 52, e 18% e 23% atingiram remissão clínica, de acordo com a aMS, à semana 52, com 180 mg e 360 mg de risancizumab por via subcutânea, respetivamente.

Resultados relacionados com a saúde e a qualidade de vida

Os indivíduos tratados com risancizumab atingiram melhorias clinicamente significativas, relativamente à avaliação inicial, no Questionário da Doença Inflamatória Intestinal (IBDQ) (sintomas intestinais, função sistémica, função emocional e função social), em comparação com o placebo. As alterações face à avaliação inicial na pontuação total do IBDQ à semana 12, com risancizumab em comparação com o placebo, foram de 42,6 e 24,3, respetivamente. As alterações face à avaliação inicial na pontuação total do IBDQ à semana 52 foram de 52,6; 50,3 e 35,0 nos indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea, risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea e risancizumab por via intravenosa/placebo, respetivamente.

Os indivíduos a receber risancizumab tiveram uma melhoria significativamente maior na fadiga, relativamente à avaliação inicial, conforme medida pela escala FACIT-F à semana 12, em comparação com o placebo. As alterações face à avaliação inicial na pontuação FACIT-F à semana 12 com risancizumab em comparação com o placebo, foram de 7,9 e 3,3, respetivamente. As alterações face à avaliação inicial na pontuação FACIT-F à semana 52 foram de 10,9; 10,3 e 7,0 nos indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/risancizumab 180 mg por via subcutânea, risancizumab por via intravenosa/risancizumab 360 mg por via subcutânea e risancizumab por via intravenosa/placebo, respetivamente.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Skyrizi em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da doença de Crohn e da colite ulcerosa (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de risancizumab foi semelhante entre a psoríase em placas e a artrite psoriática e entre a doença de Crohn e a colite ulcerosa.

Absorção

Risancizumab demonstrou uma farmacocinética linear, com aumento na exposição proporcional à dose, no intervalo de doses de 18 a 360 mg e de 0,25 a 1 mg/kg administrados por via subcutânea, e de 200 a 1800 mg e de 0,01 a 5 mg/kg administrados por via intravenosa.

Após administração subcutânea de risancizumab, as concentrações plasmáticas máximas foram alcançadas entre 3-14 dias após a administração com uma biodisponibilidade absoluta estimada de 74-89%. Com doses de 150 mg na semana 0, semana 4 e, posteriormente, a cada 12 semanas, as concentrações plasmáticas do estado estacionário máxima e mínima estimadas são de 12 e 2 µg/ml, respetivamente.

Em indivíduos com doença de Crohn tratados com uma dose de indução de 600 mg por via intravenosa nas semanas 0, 4 e 8, seguida de uma dose de manutenção de 360 mg por via subcutânea na semana 12 e, posteriormente, a cada 8 semanas, estima-se que a concentração mediana máxima e mínima seja de 156 e 38,8 µg/ml, respetivamente, durante o período de indução (semanas 8-12) e estima-se que a concentração mediana máxima e mínima no estado estacionário seja de 28,0 e 8,13 µg/ml, respetivamente, durante o período de manutenção (semanas 40-48).

Em indivíduos com colite ulcerosa tratados com uma dose de indução de 1200 mg por via intravenosa nas semanas 0, 4 e 8, seguida de uma dose de manutenção de 180 mg ou 360 mg por via subcutânea na semana 12 e, posteriormente, a cada 8 semanas, estima-se que a concentração mediana máxima e mínima seja de 350 e 87,7 µg/ml, respetivamente, durante o período de indução (semanas 8-12) e estima-se que a concentração mediana máxima e mínima no estado estacionário seja de 19,6 e 4,64 µg/ml para a dose de 180 mg por via subcutânea e de 39,2 e 9,29 µg/ml para a dose de 360 mg por via subcutânea, respetivamente, durante o período de manutenção (semanas 40-48).

Distribuição

O volume de distribuição médio (± desvio padrão) no estado estacionário (Vss) de risancizumab foi de 11,4 (± 2,7) l em estudos de Fase 3, em indivíduos com psoríase, indicando que a distribuição de risancizumab está principalmente limitada aos espaços vascular e intersticial. Num indivíduo típico de 70 kg com doença de Crohn, o Vss foi de 7,68 l.

Biotransformação

Os anticorpos monoclonais IgG terapêuticos são tipicamente degradados em pequenos péptidos e aminoácidos através de vias catabólicas de forma semelhante às IgG endógenas. Não é esperado que risancizumab seja metabolizado por enzimas do citocromo P450.

Eliminação

A depuração sistémica (CL) média (± desvio padrão) de risancizumab foi 0,3 (± 0,1) l/dia em estudos de Fase 3 em indivíduos com psoríase. A semivida de eliminação terminal média para risancizumab variou de 28 a 29 dias em estudos de Fase 3 em indivíduos com psoríase. Num indivíduo típico de 70 kg com doença de Crohn, a CL foi de 0,30 l/dia e a semivida de eliminação terminal foi de 21 dias.

Como anticorpo monoclonal IgG1, não é esperado que risancizumab seja filtrado nos rins por filtração glomerular ou excretado na urina sob a forma da molécula intacta.

Linearidade/não linearidade

Risancizumab exibiu farmacocinética linear, com aumentos na exposição sistémica (Cmax e AUC) aproximadamente proporcionais à dose, nos intervalos de dose avaliados de 18 a 360 mg ou de 0,25 a 1 mg/kg, administrados por via subcutânea, e de 200 a 1800 mg e de 0,01 a 5 mg/kg, administrados por via intravenosa, em indivíduos saudáveis ou em indivíduos com psoríase, doença de Crohn ou colite ulcerosa.

Interações

Foram realizados estudos de interação em indivíduos com psoríase em placas, doença de Crohn ou colite ulcerosa para avaliar o efeito da administração repetida de risancizumab na farmacocinética de substratos de prova sensíveis ao citocromo P450 (CYP). As exposições de cafeína (substrato do CYP1A2), varfarina (substrato do CYP2C9), omeprazol (substrato do CYP2C19), metoprolol (substrato do CYP2D6) e midazolam (substrato do CYP3A) após tratamento com risancizumab foram comparáveis às suas exposições antes do tratamento com risancizumab, indicando a inexistência de interações clinicamente importantes através destas enzimas.

Análises farmacocinéticas da população indicaram que a exposição a risancizumab não foi alterada pelos medicamentos concomitantes utilizados por alguns indivíduos com psoríase em placas durante os estudos clínicos. Observou-se uma ausência semelhante de impacto devido aos medicamentos concomitantes com base nas análises farmacocinéticas da população na doença de Crohn ou na colite ulcerosa.

Populações especiais

População pediátrica

A farmacocinética de risancizumab em doentes pediátricos com idade inferior a 16 anos não foi estabelecida. Dos 1574 indivíduos com doença de Crohn expostos a risancizumab, 12 tinham 16 a 17 anos de idade. As exposições a risancizumab em indivíduos com 16 a 17 anos de idade com doença de Crohn foram semelhantes às dos adultos. Não se verificou que a idade tivesse um impacto significativo nas exposições a risancizumab com base nas análises farmacocinéticas da população.

Idosos

Dos 2234 indivíduos com psoríase em placas expostos a risancizumab, 243 tinham idade igual ou superior a 65 anos e 24 indivíduos tinham idade igual ou superior a 75 anos. Dos 1574 indivíduos com doença de Crohn expostos a risancizumab, 72 tinham idade igual ou superior a 65 anos e 5 indivíduos tinham idade igual ou superior a 75 anos. Dos 1512 indivíduos com colite ulcerosa expostos a risancizumab, 103 tinham idade igual ou superior a 65 anos e 8 indivíduos tinham idade igual ou superior a 75 anos. Não foram observadas diferenças globais na exposição a risancizumab entre os indivíduos mais velhos e os mais novos que receberam risancizumab.

Doentes com compromisso renal ou hepático

Não foram realizados estudos específicos para determinar o efeito do compromisso renal ou hepático na farmacocinética de risancizumab. Com base em análises farmacocinéticas da população, os níveis de creatinina sérica, a depuração de creatinina ou os marcadores da função hepática (ALT/AST/bilirrubina) não tiveram um impacto importante sobre a depuração de risancizumab em indivíduos com psoríase, doença de Crohn ou colite ulcerosa.

Como anticorpo monoclonal IgG1, risancizumab é maioritariamente eliminado por catabolismo intracelular e não é esperado que seja metabolizado pelas enzimas hepáticas do citocromo P450 ou por eliminação renal.

Peso corporal

A depuração e o volume de distribuição de risancizumab aumentam com o peso corporal, o que pode resultar em eficácia reduzida em indivíduos com elevado peso corporal (>130 kg). No entanto, esta observação é baseada num número limitado de indivíduos com psoríase em placas. O peso corporal não teve impacto clinicamente significativo na exposição ou eficácia de risancizumab na artrite psoriática, na doença de Crohn ou na colite ulcerosa. Não é atualmente recomendado ajuste posológico com base no peso corporal.

Género ou raça

A depuração de risancizumab não foi influenciada significativamente pelo género ou pela raça em indivíduos adultos com psoríase em placas, doença de Crohn ou colite ulcerosa. Em estudos clínicos de farmacocinética em voluntários saudáveis, não foram observadas diferenças clinicamente importantes na exposição a risancizumab em indivíduos chineses ou japoneses em comparação com indivíduos caucasianos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de toxicidade de dose repetida, incluindo avaliações de farmacologia de segurança, e um estudo de toxicidade de desenvolvimento pré- e pós-natal potenciado realizado em macacos cynomolgus, com doses até 50 mg/kg/semana, produzindo exposições 10 vezes superiores às exposições clínicas durante a indução, com uma dose de 600 mg por via intravenosa a cada 4 semanas, e 39 vezes superiores às exposições clínicas para a manutenção quando se administram 360 mg por via subcutânea a cada 8 semanas, no caso da doença de Crohn. No caso da colite ulcerosa, as exposições foram 5 vezes superiores às exposições clínicas durante a indução, com uma dose de 1200 mg por via intravenosa a cada 4 semanas, e 65 ou 32 vezes superiores às exposições clínicas para a manutenção quando se administraram 180 ou 360 mg por via subcutânea a cada 8 semanas.

Não foram realizados estudos de mutagenicidade e carcinogenicidade com risancizumab. Num estudo de toxicologia crónica de 26 semanas realizado em macacos cynomolgus, com doses até 50 mg/kg/semana (7 vezes superiores às exposições clínicas durante a indução, com uma dose de 600 mg por via intravenosa a cada 4 semanas, e 28 vezes superiores às exposições clínicas para a manutenção quando se administram 360 mg por via subcutânea a cada 8 semanas, no caso da doença de Crohn, e 3 vezes superiores às exposições clínicas durante a indução, com uma dose de 1200 mg por via intravenosa a cada 4 semanas, e 45 ou 23 vezes superiores às exposições clínicas para a manutenção quando se administraram 180 ou 360 mg por via subcutânea a cada 8 semanas, no caso da colite ulcerosa), não foram observadas lesões pré-neoplásicas ou neoplásicas e não foram verificados efeitos adversos cardiovasculares ou de imunotoxicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Acetato de sódio tri-hidratado Ácido acético Trealose di-hidratada Polissorbato 20 Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar. O cartucho ou a(s) seringa(s) pré-cheia(s) podem ser conservados fora do frigorífico (até uma temperatura máxima de 25°C) até 24 horas.

Manter o cartucho ou a(s) seringa(s) pré-cheia(s) dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Skyrizi 360 mg solução injetável em cartucho

Uma solução de 360 mg num cartucho de utilização única, feito de resina de olefina cíclica, com septo de borracha revestido por clorobutilo e pistão de borracha revestido por clorobutilo como materiais de contacto com o medicamento, e uma tampa de resina. O conjunto do cartucho é co-embalado com um injetor corporal (dispositivo de administração). A via para os líquidos dentro do injetor corporal contém uma tubagem de cloreto de polivinil e uma agulha de aço inoxidável de calibre 29. O injetor corporal contém pilhas de óxido de prata-zinco e um penso adesivo cutâneo feito de poliéster com um adesivo acrílico. O dispositivo de administração foi concebido para ser utilizado com o cartucho de 360 mg fornecido.

Skyrizi 360 mg está disponível em embalagens contendo 1 cartucho e 1 injetor corporal.

Skyrizi 180 mg solução injetável em cartucho

Uma solução de 180 mg num cartucho de utilização única, feito de resina de olefina cíclica, com septo de borracha revestido por clorobutilo e pistão de borracha revestido por clorobutilo como materiais de contacto com o medicamento, e uma tampa de resina. O conjunto do cartucho é co-embalado com um injetor corporal (dispositivo de administração). A via para os líquidos dentro do injetor corporal contém uma tubagem de cloreto de polivinil e uma agulha de aço inoxidável de calibre 29. O injetor corporal contém pilhas de óxido de prata-zinco e um penso adesivo cutâneo feito de poliéster com um adesivo acrílico. O dispositivo de administração foi concebido para ser utilizado com o cartucho de 180 mg fornecido.

Skyrizi 180 mg está disponível em embalagens contendo 1 cartucho e 1 injetor corporal.

Skyrizi 180 mg solução injetável em seringa pré-cheia

Seringa de vidro pré-cheia com uma agulha fixa e uma proteção de agulha, acoplados num sistema automático de proteção de segurança da agulha.

Skyrizi 180 mg está disponível em embalagens contendo 1 e 2 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Skyrizi 180 mg e 360 mg solução injetável em cartucho

Antes da injeção, a embalagem deve ser retirada do frigorífico para permitir que atinja a temperatura ambiente, fora do alcance de luz solar direta, durante 45 a 90 minutos, sem remover o cartucho da embalagem.

Antes da utilização, recomenda-se efetuar uma inspeção visual do cartucho. A solução não contém partículas estranhas e é praticamente isenta de partículas relacionadas com o medicamento. Skyrizi não deve ser utilizado se a solução estiver turva ou descolorada, ou se contiver partículas grandes. Não agitar o cartucho.

A solução deve ser incolor a amarela e límpida a ligeiramente opalescente.

Skyrizi 180 mg solução injetável em seringa pré-cheia

Antes da injeção, a embalagem deve ser retirada do frigorífico para permitir que atinja a temperatura ambiente, fora do alcance de luz solar direta, durante 15 a 30 minutos, sem remover as seringas pré- cheias da embalagem.

Antes da utilização, recomenda-se efetuar uma inspeção visual de cada seringa pré-cheia. A solução poderá conter algumas partículas translúcidas a brancas relacionadas com o medicamento. Skyrizi não deve ser utilizado se a solução estiver turva ou descolorada, ou se contiver partículas grandes. Não agitar a seringa pré-cheia.

A solução deve ser incolor a amarela e límpida a ligeiramente opalescente.

Precauções gerais

São fornecidas instruções de utilização detalhadas no folheto informativo.

Cada injetor corporal com cartucho e seringa pré-cheia destinam-se apenas a uma única utilização.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Skyrizi 360 mg solução injetável em cartucho

EU/1/19/1361/005

Skyrizi 180 mg solução injetável em cartucho

EU/1/19/1361/007

Skyrizi 180 mg solução injetável em seringa pré-cheia

EU/1/19/1361/008 EU/1/19/1361/009

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 26 de abril de 2019 Data da última renovação: 5 de janeiro de 2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Skyrizi 90 mg solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada seringa pré-cheia contém 90 mg de risancizumab em 1 ml de solução.

Risancizumab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 (IgG1) humanizado, produzido em células de Ovário de Hamster Chinês através de tecnologia de DNA recombinante.

Excipientes com efeito conhecido

Este medicamento contém 164 mg de sorbitol por dose de 360 mg.

Este medicamento contém 0,8 mg de polissorbato 20 em cada dose de 360 mg.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injetável)

A solução é incolor a amarela e límpida a ligeiramente opalescente.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Skyrizi é indicado para o tratamento de doentes adultos com doença de Crohn ativa moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada, deixaram de responder, ou foram intolerantes à terapêutica convencional ou a uma terapêutica biológica.

4.2. Posologia e modo de administração

Este medicamento deverá ser utilizado sob a orientação e supervisão de um médico com experiência no diagnóstico e tratamento das condições para as quais Skyrizi está indicado.

Posologia

A dose recomendada é de 600 mg administrada por perfusão intravenosa na semana 0, na semana 4 e na semana 8, seguida de 360 mg administrada por injeção subcutânea na semana 12 e, posteriormente, a cada 8 semanas. A descontinuação do tratamento deve ser considerada em doentes que não apresentem evidência de benefício terapêutico até à semana 24.

Para a posologia do regime de administração da dose intravenosa inicial, ver a secção 4.2 do Resumo das Características do Medicamento de Skyrizi 600 mg concentrado para solução para perfusão.

Omissão de dose

Se não for administrada uma dose, esta deve ser administrada assim que possível. Posteriormente, a administração das doses deve ser retomada como normalmente agendado.

Populações especiais

Idosos

Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2). A informação em indivíduos com idade ≥65 anos é limitada.

Compromisso renal ou hepático

Não foram realizados estudos específicos para avaliar o efeito do compromisso renal ou hepático na farmacocinética de Skyrizi. De uma forma geral, não é esperado que estas condições tenham qualquer impacto significativo na farmacocinética de anticorpos monoclonais e não são considerados necessários ajustes posológicos (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Skyrizi em crianças com idades entre os 0 e os 17 anos para o tratamento da doença de Crohn não foram ainda estabelecidas. Os dados disponíveis encontram-se descritos nas secções 5.1 e 5.2, no entanto não pode ser efetuada qualquer recomendação posológica.

Doentes com excesso de peso

Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2).

Modo de administração

Este medicamento deve ser administrado por um profissional de saúde.

Skyrizi é administrado por injeção subcutânea.

A injeção deve ser administrada na coxa ou no abdómen. Skyrizi não deve ser administrado em áreas onde a pele esteja sensível, com equimoses, eritematosa, endurecida ou danificada.

Quatro seringas pré-cheias devem ser injetadas para administrar a dose completa de 360 mg. As quatro injeções devem ser administradas em locais anatómicos diferentes (consulte as instruções de administração fornecidas com o folheto informativo).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções ativas clinicamente relevantes (por exemplo, tuberculose ativa, ver secção 4.4).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Infeções

Risancizumab pode aumentar o risco de infeção.

Em doentes com uma infeção crónica, um historial de infeção recorrente, ou fatores de risco para infeção conhecidos, risancizumab deve ser utilizado com precaução. O tratamento com risancizumab

não deve ser iniciado em doentes com qualquer infeção ativa clinicamente relevante até que a infeção se resolva ou seja adequadamente tratada.

Os doentes tratados com risancizumab devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico se surgirem sinais ou sintomas clinicamente relevantes de infeção crónica ou aguda. Se um doente desenvolver uma destas infeções ou não estiver a responder à terapêutica convencional para a infeção, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e não lhe deve ser administrado risancizumab até à resolução da infeção.

Tuberculose

Antes de iniciar o tratamento com risancizumab, os doentes devem ser avaliados quanto a infeção por tuberculose (TB). Os doentes a receber risancizumab devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de TB ativa. A terapêutica anti-TB deve ser considerada antes de iniciar risancizumab em doentes com história prévia de TB latente ou ativa, nos quais não é possível confirmar um curso de tratamento adequado.

Imunizações

Antes de iniciar a terapêutica com risancizumab, deve ser considerada a realização de todas as imunizações apropriadas de acordo com as atuais recomendações de imunização. Se um doente tiver recebido uma vacina viva (viral ou bacteriana), recomenda-se que aguarde pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento com risancizumab. Os doentes tratados com risancizumab não devem receber vacinas vivas durante o tratamento e durante, pelo menos, 21 semanas após o tratamento (ver secção 5.2).

Hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, com a utilização de risancizumab (ver secção 4.8). Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade grave, a administração de risancizumab deve ser descontinuada imediatamente e deve ser iniciada terapêutica apropriada.

Excipientes com efeito conhecido

Polissorbato

Este medicamento contém 0,8 mg de polissorbato 20 em cada dose de 360 mg. Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

Sorbitol

Este medicamento contém 164 mg de sorbitol por dose de 360 mg. Deve ter-se em consideração o efeito aditivo da administração concomitante de produtos contendo sorbitol (ou frutose) e a ingestão de sorbitol (ou frutose) na dieta.

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose de 360 mg, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não é esperado que risancizumab seja metabolizado por enzimas hepáticas ou eliminação renal. Não são esperadas interações entre risancizumab e inibidores, indutores, ou substratos de enzimas metabolizadoras de medicamentos, e não é necessário qualquer ajuste posológico (ver secção 5.2).

Terapêutica imunossupressora concomitante

A segurança e eficácia de risancizumab em combinação com agentes imunossupressores, incluindo medicamentos biológicos, não foram avaliadas.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 21 semanas após o tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de risancizumab em mulheres grávidas é limitada (menos de 300 resultados de gravidez) ou inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de risancizumab durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se risancizumab é excretado no leite humano. Sabe-se que as IgGs humanas são excretadas no leite materno durante os primeiros dias após o nascimento, diminuindo para concentrações baixas pouco tempo depois; consequentemente, não pode ser excluído qualquer risco para o lactente durante este curto período. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação/abstenção da terapêutica com risancizumab, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica com risancizumab para a mulher.

Fertilidade

O efeito de risancizumab na fertilidade humana não foi avaliado. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de risancizumab sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas foram infeções do trato respiratório superior (15,6% na doença de Crohn e 26,2% na colite ulcerosa).

Tabela de reações adversas

As reações adversas com risancizumab de estudos clínicos (Tabela 1) estão classificadas por classes de sistemas de órgãos MedDRA e baseiam-se na seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000) e desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Lista de reações adversas

Classes de Sistemas de Frequência Reações adversas Órgãos Infeções e infestações Muito frequentes Infeções do trato respiratório superiora Frequentes Infeções por tinhab Pouco frequentes Foliculite Doenças do sistema Raros Reações anafiláticas imunitário Doenças do sistema Frequentes Cefaleiac nervoso Afeções dos tecidos Frequentes Prurido cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Eczema Pouco frequentes Urticária Perturbações gerais e Frequentes Fadigad alterações no local de Reações no local de administração injeçãoe a Inclui: infeção do trato respiratório (viral, bacteriana ou inespecífica), sinusite (incluindo aguda), rinite, nasofaringite, faringite (incluindo viral), amigdalite, laringite, traqueíte b Inclui: tinea pedis, tinea cruris, tinha corporal, tinea versicolor, tinea manuum, onicomicose, infeção por tinha c Inclui: cefaleia, cefaleia de tensão, cefaleia sinusal d Inclui: fadiga, astenia, mal-estar e Inclui: no local de injeção: equimose, eritema, hematoma, hemorragia, irritação, dor, prurido, reação, inchaço, endurecimento, hipersensibilidade, nódulo, erupção cutânea, urticária, vesículas, sensação de calor, no local de perfusão: eritema, extravasamento, reação, edema

Descrição de reações adversas selecionadas

Psoríase

Infeções

A taxa de infeções foi de 75,5 acontecimentos por 100 indivíduos-ano, em todo o programa da psoríase, incluindo exposição a longo prazo a risancizumab. A maioria dos casos foram não graves e de intensidade ligeira a moderada e não levaram à descontinuação de risancizumab. A taxa de infeções graves foi de 1,7 acontecimentos por 100 indivíduos-ano (ver secção 4.4).

Doença de Crohn

Em geral, o perfil de segurança observado nos doentes com doença de Crohn tratados com risancizumab foi consistente com o perfil de segurança observado nos doentes em todas as indicações.

Infeções

A taxa de infeções nos dados agregados dos estudos de indução de 12 semanas foi de 83,3 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 600 mg por via intravenosa, em comparação com 117,7 acontecimentos por 100 indivíduos-ano no grupo placebo. A taxa de infeções graves foi de 3,4 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 600 mg por via intravenosa, em comparação com 16,7 acontecimentos por 100 indivíduos-ano no grupo placebo (ver secção 4.4).

A taxa de infeções no estudo de manutenção de 52 semanas foi de 57,7 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 360 mg por via subcutânea, após indução com risancizumab, em comparação com 76,0 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos que receberam placebo após indução com risancizumab. A taxa de infeções graves foi de 6,0 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 360 mg por via subcutânea após indução com risancizumab, em comparação com 5,0 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos que receberam placebo após indução com risancizumab (ver secção 4.4).

Colite ulcerosa

Em geral, o perfil de segurança observado nos doentes com colite ulcerosa tratados com risancizumab foi consistente com o perfil de segurança observado nos doentes em todas as indicações.

Infeções

A taxa de infeções nos dados agregados do estudo de indução de 12 semanas foi de 78,3 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 1200 mg por via intravenosa, em comparação com 74,2 acontecimentos por 100 indivíduos-ano no grupo placebo. A taxa de infeções graves foi de 3,0 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 1200 mg por via intravenosa, em comparação com 5,4 acontecimentos por 100 indivíduos-ano no grupo placebo (ver secção 4.4).

A taxa de infeções no estudo de manutenção de 52 semanas foi de 67,4 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 180 mg por via subcutânea e de 56,5 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 360 mg por via subcutânea, após indução com risancizumab, em comparação com 64,6 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos que receberam placebo após indução com risancizumab. A taxa de infeções graves foi de 1,1 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 180 mg por via subcutânea e de 0,6 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos tratados com risancizumab 360 mg por via subcutânea, após indução com risancizumab, em comparação com 2,3 acontecimentos por 100 indivíduos-ano nos indivíduos que receberam placebo após indução com risancizumab (ver secção 4.4).

Imunogenicidade

Para indivíduos com doença de Crohn tratados com risancizumab nas doses de indução intravenosa e de manutenção subcutânea recomendadas, por um período até 64 semanas em ensaios clínicos de doença de Crohn, foram detetados anticorpos anti-fármaco e anticorpos neutralizantes decorrentes do tratamento em 3,4% (2/58) e 0% (0/58) dos indivíduos avaliados, respetivamente.

Para indivíduos com colite ulcerosa tratados com risancizumab nas doses de indução intravenosa e de manutenção subcutânea recomendadas (180 mg ou 360 mg), por um período até 64 semanas em ensaios clínicos de colite ulcerosa, foram detetados anticorpos anti-fármaco e anticorpos neutralizantes decorrentes do tratamento em 8,9% (8/90) e 6,7% (6/90) para a dose subcutânea de 180 mg, ou em 4,4% (4/91) e 2,2% (2/91) para a dose subcutânea de 360 mg, dos indivíduos avaliados, respetivamente.

Os anticorpos para risancizumab, incluindo anticorpos neutralizantes, não foram associados a alterações na resposta clínica ou segurança.

Idosos

A informação de segurança em indivíduos com idade ≥65 anos é limitada.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Em caso de sobredosagem, é recomendado que o doente seja monitorizado para quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e deve ser instituído imediatamente tratamento sintomático apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, inibidores da interleucina, código ATC: L04AC18

Mecanismo de ação

Risancizumab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 (IgG1) humanizado, que se liga de forma seletiva, com elevada afinidade, à subunidade p19 da citocina interleucina 23 (IL-23) humana, sem se ligar à IL-12, e inibe a sua interação com o complexo recetor da IL-23. A IL-23 é uma citocina que está envolvida nas respostas inflamatória e imunitária. Ao bloquear a ligação da IL-23 ao seu recetor, o risancizumab inibe a sinalização celular dependente da IL-23 e a libertação de citocinas pró-inflamatórias.

Efeitos farmacodinâmicos

Num estudo envolvendo indivíduos com psoríase, verificou-se uma diminuição na expressão de genes associados com o eixo IL-23/IL-17 na pele após doses únicas de risancizumab. Nas lesões psoriáticas, foram também observadas reduções na espessura epidérmica, na infiltração de células inflamatórias e na expressão dos marcadores de doença da psoríase.

Num estudo de Fase 2 envolvendo indivíduos com doença de Crohn, verificou-se uma diminuição na expressão de genes associados com o eixo IL-23/Th17 no tecido intestinal após doses múltiplas de risancizumab. Foram também observadas reduções na calprotectina fecal (FCP), proteína C reativa (PCR) sérica e IL-22 após doses múltiplas em estudos de indução de Fase 3 em doentes com doença de Crohn. As diminuições na FCP, PCR e IL-22 sérica mantiveram-se até à semana 52 do estudo de manutenção.

Eficácia e segurança clínicas

Doença de Crohn

A eficácia e segurança de risancizumab foram avaliadas em 1419 indivíduos com doença de Crohn ativa moderada a grave, em três estudos clínicos multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo. Os indivíduos incluídos tinham idade igual ou superior a 16 anos, um Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) de 220 a 450, uma frequência de evacuações (SF) diária média ≥ 4 e/ou uma pontuação de dor abdominal diária média (APS) ≥2 e uma pontuação endoscópica simples para a doença de Crohn (SES-CD) ≥6 ou ≥4 para a doença ileal isolada, excluindo a componente de estenose e confirmada por um revisor central.

Houve dois estudos de indução intravenosa de 12 semanas (ADVANCE e MOTIVATE), que incluíram um período de extensão de 12 semanas para indivíduos que não atingiram resposta clínica de acordo com a SF/APS (uma diminuição ≥ 30% na SF e/ou uma diminuição ≥ 30% na APS e ambas

não pior do que a avaliação inicial) à semana 12. O ADVANCE e o MOTIVATE foram seguidos de um estudo de 52 semanas de descontinuação aleatória do tratamento de manutenção subcutâneo (FORTIFY), que incluiu indivíduos com uma resposta clínica de acordo com a SF/APS, no tratamento de indução por via intravenosa, representando pelo menos 64 semanas de terapêutica.

ADVANCE e MOTIVATE

Nos estudos ADVANCE e MOTIVATE, os indivíduos foram aleatorizados de forma a receber risancizumab 600 mg (dose recomendada), 1200 mg ou placebo na semana 0, na semana 4 e na semana 8.

No ADVANCE, 58% (491/850) dos indivíduos tinham falência prévia ou foram intolerantes ao tratamento com uma ou mais terapêuticas biológicas (falência prévia a biológico) e 42% (359/850) não responderam ou foram intolerantes ao tratamento com terapêuticas convencionais, mas não a terapêuticas biológicas (sem falência prévia a biológico). No ADVANCE, entre os indivíduos sem falência prévia a biológico, 87% (314/359) não tinham exposição anterior a terapêutica biológica e os restantes 13% tinham recebido um biológico, mas nunca tiveram falência ou demonstraram intolerância. Todos os doentes no MOTIVATE tinham falência prévia a biológico.

Em ambos os estudos, uma proporção mais elevada de indivíduos tratados com risancizumab atingiram os objetivos coprimários de remissão clínica à semana 12 e resposta endoscópica à semana 12, em comparação com o placebo. Houve uma melhoria significativa na resposta clínica, de acordo com a SF/APS, e na remissão clínica logo na semana 4, em indivíduos tratados com risancizumab, e as mesmas continuaram a melhorar até à semana 12 (Tabela 2).

Tabela 2: Resultados de eficácia no ADVANCE e MOTIVATE

ADVANCE MOTIVATE Placebo Diferença Placebo Diferença Risancizumab Risancizumab por via entre por via entre 600 mg por via d 600 mg por via intravenos tratamentos intravenos tratamentos intravenosa intravenosa d a (IC 95%) a (IC 95%) (N = 336) (N = 191) (N = 175) (N = 187) % % % % Objetivos coprimários Remissão 22% 15% clínica à 22% 43% a 19% 35% [14%, 30%] [6%, 24%]b semana 12e Resposta 28% 18% endoscópica à 12% 40% a 11% 29% [21%, 35%] [10%, 25%]a semana 12f Objetivos adicionais Melhoria na resposta clínica de 15% 14% 31% 46% 32% 45% acordo com a [6%, 23%]b [4%, 23%]c SF/APS à semana 4g Melhoria na resposta clínica de 21% 23% 42% 63% 39% 62% acordo com a [12%, 30%]a [13%, 33%]a SF/APS à semana 12g

ADVANCE MOTIVATE Placebo Diferença Placebo Diferença Risancizumab Risancizumab por via entre por via entre 600 mg por via 600 mg por via intravenos tratamentosd intravenos tratamentos intravenosa intravenosa d a (IC 95%) a (IC 95%) (N = 336) (N = 191) (N = 175) (N = 187) % % % % CDAI < 150 à 8% 10% 10% 18% 11% 21% semana 4 [1%, 14%]c [2%, 17%]c CDAI <150 à 21% 22% 25% 45% 20% 42% semana 12 [12%, 29%]a [13%, 31%]a Cicatrização (N = 173) (N = 336) 14% (N = 186) (N = 190) 9% da mucosa à a 8% 21% [8%, 19%] 4% 14% [4%, 15%]b semana 12h Remissão 15% 15% endoscópica à 9% 24% 4% 19% i [9%, 21%]a [9%, 21%]a semana 12 a Estatisticamente significativo sob controlo de multiplicidade para a comparação risancizumab vs. placebo (p < 0,001). b Estatisticamente significativo sob controlo de multiplicidade para a comparação risancizumab vs. placebo (p ≤ 0,01). c p nominal ≤ 0,05 para a comparação risancizumab vs. placebo. d Diferença entre tratamentos ajustada. e Remissão clínica com base na SF/APS: média diária de SF ≤ 2,8 e não pior do que na avaliação inicial e média diária da pontuação de AP ≤ 1 e não pior do que na avaliação inicial. f Resposta endoscópica: diminuição superior a 50% na SES-CD face à avaliação inicial ou uma diminuição de, pelo menos, 2 pontos para os indivíduos com uma pontuação na avaliação inicial de 4 e doença ileal isolada. g Melhoria na resposta clínica de acordo com a SF/APS: diminuição ≥ 60% na média diária da SF e/ou uma diminuição ≥ 35% na pontuação diária média de AP e ambas não piores do que na avaliação inicial e/ou remissão clínica. h Cicatrização da mucosa: subpontuação SES-CD da superfície ulcerada de 0 em indivíduos com uma subpontuação ≥ 1 na avaliação inicial. i Remissão endoscópica: SES-CD ≤ 4 e uma redução de, pelo menos, 2 pontos versus a avaliação inicial e uma subpontuação não superior a 1 em qualquer variável individual.

À semana 12, uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab atingiram uma diminuição de, pelo menos, 100 pontos no CDAI da avaliação inicial, em comparação com o placebo (ADVANCE, risancizumab = 60%, placebo = 37%, p < 0,001; MOTIVATE, risancizumab = 60%, placebo = 30%, p < 0,001).

À semana 12, uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab atingiram uma melhoria tanto na resposta clínica da SF/APS como na resposta endoscópica, à semana 12, em comparação com o placebo (ADVANCE, risancizumab = 31%, placebo = 8%, p < 0,001; MOTIVATE, risancizumab = 21%, placebo = 7%, p < 0,001).

Os resultados dos objetivos coprimários para os subgrupos (sem permitir multiplicidade) de indivíduos com e sem falência prévia a biológico são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados de eficácia à semana 12 em subgrupos de indivíduos com falência prévia a tratamento biológico e indivíduos sem falência prévia a biológico no ADVANCE

ADVANCE Placebo por via Diferença entre Risancizumab 600 mg intravenosa tratamentos (IC 95%) Remissão clínica de acordo com a escala SF/AP Falência prévia a 23% (N = 97) 41% (N = 195) 18% [7%, 29%] biológico Sem falência prévia a 21% (N = 78) 48% (N = 141) 27% [15%, 39%] biológico Resposta endoscópica Falência prévia a 11% (N = 97) 33% (N = 195) 21% [12%, 31%] biológico Sem falência prévia a 13% (N = 78) 50% (N = 141) 38% [27%, 49%] biológico

No ADVANCE, uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab, com e sem falência prévia a biológico, atingiram um CDAI < 150, em comparação com o placebo (com falência prévia a biológico, risancizumab = 42%, placebo = 26%; sem falência prévia a biológico, risancizumab = 49%, placebo = 23%).

Hospitalizações relacionadas com DC

As taxas de hospitalizações relacionadas com a DC até à semana 12 foram mais baixas em indivíduos tratados com risancizumab, em comparação com o placebo (ADVANCE, risancizumab = 3%, placebo = 12%, p < 0,001; MOTIVATE, risancizumab = 3%, placebo = 11%, p ≤ 0,01).

FORTIFY

O estudo de manutenção FORTIFY avaliou 462 indivíduos com uma resposta clínica de SF/APS, após 12 semanas de tratamento de indução intravenoso com risancizumab nos estudos ADVANCE e MOTIVATE. Os indivíduos foram aleatorizados para continuar a receber um regime de manutenção de risancizumab 360 mg por via subcutânea (dose recomendada), ou risancizumab 180 mg por via subcutânea, a cada 8 semanas, ou para descontinuar a indução com risancizumab e receber placebo por via subcutânea, a cada 8 semanas, por um período até 52 semanas.

Os objetivos coprimários foram a remissão clínica à semana 52 e a resposta endoscópica à semana 52. Os objetivos coprimários também foram medidos em indivíduos com e sem falência prévia a biológico (ver Tabela 4).

Tabela 4: Resultados de eficácia no FORTIFY à semana 52 (64 semanas desde o início da dose de indução)

FORTIFY Indução intravenosa Indução intravenosa Diferença entre com Risancizumab / com Risancizumab / tratamentos (IC Placebo por via Risancizumab 95%) subcutâneaf 360 mg por via (N = 164) % subcutânea (N = 141) % Objetivos coprimários Remissão clínica 40% 52% 15% [5%, 25%]a,g Falência prévia a biológico 34% (N = 123) 48% (N = 102) 14% [1%,27%] Sem falência prévia a 56% (N = 41) 62% (N = 39) 5% [-16%,27%] biológico Resposta endoscópica 22% 47% 28% [19%, 37%]b,g Falência prévia a biológico 20% (N = 123) 44% (N = 102) 23% [11%, 35%] Sem falência prévia a 27% (N = 41) 54% (N = 39) 27% [6%, 48%] biológico Objetivos adicionais Melhoria da resposta clínica 49% 59% 13% [2%, 23%]e,g de acordo com a SF/APS Manutenção da remissão (N = 91) (N = 72) 21% [6%, 35%]d,g clínicah (51%) 69% Remissão endoscópica 13% 39% 28% [20%, 37%]c,g (N = 162) (N = 141) Cicatrização da mucosa 22% [14%, 30%]c,g 10% 31% a Estatisticamente significativo sob controlo de multiplicidade para a comparação risancizumab vs. placebo (p ≤ 0,01). b Estatisticamente significativo sob controlo de multiplicidade para a comparação risancizumab vs. placebo (p < 0,001). c p nominal < 0,001, comparação risancizumab vs. placebo sem controlo para erros tipo I. d p nominal ≤ 0,01, comparação risancizumab vs. placebo sem controlo para erros tipo I. e p nominal ≤ 0,05, comparação risancizumab vs. placebo sem controlo para erros tipo I. f O grupo apenas de indução consistiu em indivíduos que atingiram resposta clínica à terapêutica de indução com risancizumab e que foram aleatorizados para receber placebo no estudo de manutenção (FORTIFY). g Diferença entre tratamentos ajustada. h Manutenção da remissão clínica: remissão clínica à semana 52 em indivíduos com remissão clínica à semana 0.

Foi observada uma remissão profunda (remissão clínica e remissão endoscópica) à semana 52 com taxas mais elevadas em indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/ risancizumab por via subcutânea, em comparação com os indivíduos que receberam risancizumab por via intravenosa/placebo por via subcutânea (28% vs. 10%, respetivamente, p nominal < 0,001).

À semana 52, uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/ risancizumab por via subcutânea atingiram um CDAI < 150, em comparação com risancizumab por via intravenosa/placebo por via subcutânea (52% vs. 41%, respetivamente, p nominal ≤ 0,01). Uma maior proporção de indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/ risancizumab por via subcutânea atingiram uma diminuição de, pelo menos, 100 pontos na escala do CDAI da avaliação inicial, em comparação com os indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/placebo por via subcutânea (62% vs. 48%, respetivamente, p nominal ≤ 0,01).

91 indivíduos que não apresentaram resposta clínica de SF/APS, 12 semanas após a indução com risancizumab nos estudos ADVANCE e MOTIVATE, receberam uma dose de 360 mg de risancizumab por via subcutânea nas semanas 12 e 20. Destes indivíduos, 64% (58/91) atingiram resposta clínica de acordo com a SF/APS à semana 24; 33 dos indivíduos que atingiram resposta clínica de acordo com a SF/APS foram incluídos no FORTIFY e continuaram a receber risancizumab 360 mg por via subcutânea, a cada 8 semanas, por um período até 52 semanas. Entre estes indivíduos, 55% (18/33) atingiram remissão clínica e 45% (15/33) atingiram resposta endoscópica à semana 52.

Durante o FORTIFY, 30 indivíduos apresentaram perda de resposta ao tratamento com risancizumab 360 mg por via subcutânea e receberam tratamento de resgate com risancizumab (dose única de 1200 mg por via intravenosa, seguida de 360 mg por via subcutânea a cada 8 semanas). Destes indivíduos, 57% (17/30) atingiram resposta clínica de acordo com a SF/APS à semana 52. Adicionalmente, 20% (6/30) e 34% (10/29) dos indivíduos atingiram remissão clínica e resposta endoscópica à semana 52, respetivamente.

Resultados relacionados com a saúde e a qualidade de vida

A qualidade de vida relacionada com a saúde foi avaliada através do Questionário da Doença Inflamatória Intestinal (IBDQ) e Questionário do Estado de Saúde de 36 Itens (SF-36). A melhoria da fadiga foi avaliada através da escala de Avaliação Funcional da Terapêutica da Doença Crónica- Fadiga (FACIT-Fatigue). A produtividade no trabalho foi avaliada pelo Questionário sobre a Produtividade no Trabalho e a Deterioração das Atividades Doença de Crohn (WPAI-CD).

À semana 12 do ADVANCE e MOTIVATE, os indivíduos tratados com risancizumab atingiram melhorias clinicamente significativas na pontuação total do IBDQ face à avaliação inicial, em todas as pontuações nos domínios do IBDQ (sintomas intestinais, função sistémica, função emocional e função social), na pontuação do Resumo do Componente Físico do SF-36, na FACIT-Fatigue e no WPAI-CD, em comparação com o placebo. Para o WPAI-CD, foram demonstradas maiores reduções em termos de compromisso durante o trabalho, compromisso global no trabalho e compromisso em termos de atividade no ADVANCE; e foi demonstrada uma maior redução no compromisso em termos de atividade no MOTIVATE. Estas melhorias mantiveram-se nos indivíduos tratados com risancizumab por via intravenosa/ risancizumab por via subcutânea no FORTIFY até à semana 52.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Skyrizi em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da doença de Crohn (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de risancizumab foi semelhante entre a psoríase em placas e a artrite psoriática e entre a doença de Crohn e a colite ulcerosa.

Absorção

Risancizumab demonstrou uma farmacocinética linear, com aumento na exposição proporcional à dose, no intervalo de doses de 18 a 360 mg e de 0,25 a 1 mg/kg administrados por via subcutânea, e de 200 a 1800 mg e de 0,01 a 5 mg/kg administrados por via intravenosa.

Após administração subcutânea de risancizumab, as concentrações plasmáticas máximas foram alcançadas entre 3-14 dias após a administração com uma biodisponibilidade absoluta estimada de 74-89%. Com doses de 150 mg na semana 0, semana 4 e, posteriormente, a cada 12 semanas, as concentrações plasmáticas do estado estacionário máxima e mínima estimadas são de 12 e 2 µg/ml, respetivamente.

Em indivíduos com doença de Crohn tratados com uma dose de indução de 600 mg por via intravenosa nas semanas 0, 4 e 8, seguida de uma dose de manutenção de 360 mg por via subcutânea na semana 12 e, posteriormente, a cada 8 semanas, estima-se que a concentração mediana máxima e mínima seja de 156 e 38,8 µg/ml, respetivamente, durante o período de indução (semanas 8-12) e estima-se que a concentração mediana máxima e mínima no estado estacionário seja de 28,0 e 8,13 µg/ml, respetivamente, durante o período de manutenção (semanas 40-48).

Distribuição

O volume de distribuição médio (± desvio padrão) no estado estacionário (Vss) de risancizumab foi de 11,4 (± 2,7) l em estudos de Fase 3, em indivíduos com psoríase, indicando que a distribuição de risancizumab está principalmente limitada aos espaços vascular e intersticial. Num indivíduo típico de 70 kg com doença de Crohn, o Vss foi de 7,68 l.

Biotransformação

Os anticorpos monoclonais IgG terapêuticos são tipicamente degradados em pequenos péptidos e aminoácidos através de vias catabólicas de forma semelhante às IgG endógenas. Não é esperado que risancizumab seja metabolizado por enzimas do citocromo P450.

Eliminação

A depuração sistémica (CL) média (± desvio padrão) de risancizumab foi 0,3 (± 0,1) l/dia em estudos de Fase 3 em indivíduos com psoríase. A semivida de eliminação terminal média para risancizumab variou de 28 a 29 dias em estudos de Fase 3 em indivíduos com psoríase. Num indivíduo típico de 70 kg com doença de Crohn, a CL foi de 0,30 l/dia e a semivida de eliminação terminal foi de 21 dias.

Como anticorpo monoclonal IgG1, não é esperado que risancizumab seja filtrado nos rins por filtração glomerular ou excretado na urina sob a forma da molécula intacta.

Linearidade/não linearidade

Risancizumab exibiu farmacocinética linear, com aumentos na exposição sistémica (C max e AUC) aproximadamente proporcionais à dose, nos intervalos de dose avaliados de 18 a 360 mg ou de 0,25 a 1 mg/kg, administrados por via subcutânea, e de 200 a 1800 mg e de 0,01 a 5 mg/kg, administrados por via intravenosa, em indivíduos saudáveis ou em indivíduos com psoríase ou doença de Crohn.

Interações

Foram realizados estudos de interação em indivíduos com psoríase em placas, doença de Crohn ou colite ulcerosa para avaliar o efeito da administração repetida de risancizumab na farmacocinética de substratos de prova sensíveis ao citocromo P450 (CYP). As exposições de cafeína (substrato do CYP1A2), varfarina (substrato do CYP2C9), omeprazol (substrato do CYP2C19), metoprolol (substrato do CYP2D6) e midazolam (substrato do CYP3A) após tratamento com risancizumab foram comparáveis às suas exposições antes do tratamento com risancizumab, indicando a inexistência de interações clinicamente importantes através destas enzimas.

Análises farmacocinéticas da população indicaram que a exposição a risancizumab não foi alterada pelos medicamentos concomitantes utilizados por alguns indivíduos com psoríase em placas durante os estudos clínicos. Observou-se uma ausência semelhante de impacto devido aos medicamentos concomitantes com base nas análises farmacocinéticas da população na doença de Crohn.

Populações especiais

População pediátrica

A farmacocinética de risancizumab em doentes pediátricos com idade inferior a 16 anos não foi estabelecida. Dos 1574 indivíduos com doença de Crohn expostos a risancizumab, 12 tinham 16 a 17 anos de idade. As exposições a risancizumab em indivíduos com 16 a 17 anos de idade com doença de Crohn foram semelhantes às dos adultos. Não se verificou que a idade tivesse um impacto significativo nas exposições a risancizumab com base nas análises farmacocinéticas da população.

Idosos

Dos 2234 indivíduos com psoríase em placas expostos a risancizumab, 243 tinham idade igual ou superior a 65 anos e 24 indivíduos tinham idade igual ou superior a 75 anos. Dos 1574 indivíduos com doença de Crohn expostos a risancizumab, 72 tinham idade igual ou superior a 65 anos e 5 indivíduos tinham idade igual ou superior a 75 anos. Não foram observadas diferenças globais na exposição a risancizumab entre os indivíduos mais velhos e os mais novos que receberam risancizumab.

Doentes com compromisso renal ou hepático

Não foram realizados estudos específicos para determinar o efeito do compromisso renal ou hepático na farmacocinética de risancizumab. Com base em análises farmacocinéticas da população, os níveis de creatinina sérica, a depuração de creatinina ou os marcadores da função hepática (ALT/AST/bilirrubina) não tiveram um impacto importante sobre a depuração de risancizumab em indivíduos com psoríase ou doença de Crohn.

Como anticorpo monoclonal IgG1, risancizumab é maioritariamente eliminado por catabolismo intracelular e não é esperado que seja metabolizado pelas enzimas hepáticas do citocromo P450 ou por eliminação renal.

Peso corporal

A depuração e o volume de distribuição de risancizumab aumentam com o peso corporal, o que pode resultar em eficácia reduzida em indivíduos com elevado peso corporal (>130 kg). No entanto, esta observação é baseada num número limitado de indivíduos com psoríase em placas. O peso corporal não teve impacto clinicamente significativo na exposição ou eficácia de risancizumab na artrite psoriática ou na doença de Crohn. Não é atualmente recomendado ajuste posológico com base no peso corporal.

Género ou raça

A depuração de risancizumab não foi influenciada significativamente pelo género ou pela raça em indivíduos adultos com psoríase em placas ou doença de Crohn. Em estudos clínicos de farmacocinética em voluntários saudáveis, não foram observadas diferenças clinicamente importantes na exposição a risancizumab em indivíduos chineses ou japoneses em comparação com indivíduos caucasianos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de toxicidade de dose repetida, incluindo avaliações de farmacologia de segurança, e um estudo de toxicidade de desenvolvimento pré- e pós-natal potenciado realizado em macacos cynomolgus, com doses até 50 mg/kg/semana, produzindo exposições 10 vezes superiores às exposições clínicas durante a indução, com uma dose de 600 mg por via intravenosa a cada 4 semanas, e 39 vezes superiores às exposições clínicas para a manutenção quando se administram 360 mg por via subcutânea a cada 8 semanas, no caso da doença de Crohn.

Não foram realizados estudos de mutagenicidade e carcinogenicidade com risancizumab. Num estudo de toxicologia crónica de 26 semanas realizado em macacos cynomolgus, com doses até 50 mg/kg/semana (7 vezes superiores às exposições clínicas durante a indução, com uma dose de 600 mg por via intravenosa a cada 4 semanas, e 28 vezes superiores às exposições clínicas para a manutenção quando se administram 360 mg por via subcutânea a cada 8 semanas, no caso da doença de Crohn), não foram observadas lesões pré-neoplásicas ou neoplásicas e não foram verificados efeitos adversos cardiovasculares ou de imunotoxicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Succinato dissódico hexa-hidratado Polissorbato 20 Sorbitol Ácido succínico Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.

As seringas pré-cheias podem ser conservadas fora do frigorífico (até uma temperatura máxima de 25°C) até 24 horas.

Manter as seringas pré-cheias dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Seringa de vidro pré-cheia com uma agulha fixa e uma proteção de agulha, acoplados num sistema automático de proteção de segurança da agulha.

Skyrizi está disponível em embalagens contendo 4 seringas pré-cheias.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Antes da injeção, a embalagem deve ser retirada do frigorífico para permitir que atinja a temperatura ambiente, fora do alcance de luz solar direta, durante 15 a 30 minutos, sem remover as seringas pré- cheias da embalagem.

Antes da utilização, recomenda-se efetuar uma inspeção visual de cada seringa pré-cheia. A solução poderá conter algumas partículas translúcidas a brancas relacionadas com o medicamento. Skyrizi não deve ser utilizado se a solução estiver turva ou descolorada, ou se contiver partículas grandes. Não agitar a seringa pré-cheia.

A solução injetável em seringas pré-cheias deve ser incolor a ligeiramente amarela e límpida a ligeiramente opalescente.

Precauções gerais

São fornecidas instruções de utilização detalhadas no folheto informativo.

Cada seringa pré-cheia destina-se apenas a uma única utilização.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/19/1361/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 26 de abril de 2019 Data da última renovação: 5 de janeiro de 2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu/.