Sugamadex Teva MG

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1. NOME DO MEDICAMENTO

Sugamadex Teva 100 mg/ml solução injetável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 ml contém sugamadex sódico equivalente a 100 mg de sugamadex. Cada frasco para injetáveis de 2 ml contém sugamadex sódico equivalente a 200 mg de sugamadex. Cada frasco para injetáveis de 5 ml contém sugamadex sódico equivalente a 500 mg de sugamadex.

Excipiente(s) com efeito conhecido A quantidade total de sódio em cada ml é de até 9,7 mg.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injetável). Solução transparente incolor a ligeiramente amarelo-acastanhada, livre de partículas visíveis. O pH situa-se entre 7 e 8 e a osmolalidade entre 300 e 500 mOsm/kg.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Reversão do bloqueio neuromuscular induzido pelo rocurónio ou pelo vecurónio em adultos.

Para a população pediátrica: sugamadex é apenas recomendado para a reversão de rotina do bloqueio induzido pelo rocurónio em doentes pediátricos entre o nascimento e os 17 anos de idade.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Sugamadex Teva deverá ser apenas administrado por ou sob supervisão de um anestesista. Recomenda-se o uso de uma técnica de monitorização neuromuscular apropriada para avaliar a recuperação do bloqueio neuromuscular (ver secção 4.4). A dose recomendada de sugamadex depende do nível de bloqueio neuromuscular a ser revertido. A dose recomendada não depende do esquema anestésico. Sugamadex Teva pode ser usado para reversão de diferentes níveis de bloqueio neuromuscular induzido pelo rocurónio ou pelo vecurónio:

Adultos

Reversão de rotina: É recomendada uma dose de 4 mg/kg de sugamadex se a recuperação atingiu, pelo menos, 1-2 contagens pós-tetânicas (PTC) após o bloqueio induzido pelo rocurónio ou pelo vecurónio. O tempo mediano para recuperação da relação T4/T1 para 0,9 é de, aproximadamente, 3 minutos (ver secção 5.1). É recomendada uma dose de 2 mg/kg de sugamadex se a recuperação espontânea ocorreu até, pelo menos, ao reaparecimento de T2 após o bloqueio induzido pelo rocurónio ou pelo vecurónio. O tempo mediano para recuperação da relação T4/T1 para 0,9 é de, aproximadamente, 2 minutos (ver secção 5.1).

2 Usar as doses recomendadas para reversão de rotina irá resultar num tempo mediano ligeiramente mais rápido para recuperação da relação T4/T1 para 0,9 do bloqueio neuromuscular induzido pelo rocurónio quando comparado com o vecurónio (ver secção 5.1).

Reversão imediata do bloqueio induzido pelo rocurónio: Se existe a necessidade clínica de reversão imediata após administração de rocurónio, é recomendada uma dose de 16 mg/kg de sugamadex. Quando é administrada uma dose de 16 mg/kg de sugamadex 3 minutos após um bólus de 1,2 mg/kg de brometo de rocurónio, pode ser esperado um tempo de recuperação da relação T4/T1 para 0,9 de, aproximadamente, 1,5 minutos (ver secção 5.1). Não há dados que permitam recomendar o uso de sugamadex na reversão imediata após bloqueio induzido pelo vecurónio.

Readministração de sugamadex: Na situação excecional de recorrência de bloqueio neuromuscular pós-operatório (ver secção 4.4) após uma dose inicial de 2 mg/kg ou 4 mg/kg de sugamadex, é recomendado repetir uma dose de 4 mg/kg de sugamadex. Após a segunda dose de sugamadex, o doente deve ser rigorosamente monitorizado para assegurar um retorno sustentado da função neuromuscular.

Readministração de rocurónio ou vecurónio após sugamadex: Para informação sobre tempo de espera para readministração de rocurónio ou vecurónio após reversão com sugamadex, consultar a secção 4.4.

Informação adicional sobre populações especiais

Compromisso renal: Não é recomendada a utilização de sugamadex em doentes com compromisso renal grave [incluindo doentes a requerer diálise (CrCl < 30 ml/min)] (ver secção 4.4). Estudos em doentes com compromisso renal grave não fornecem informação de segurança suficiente que suporte o uso de sugamadex nestes doentes (ver também a secção 5.1). No compromisso renal ligeiro e moderado (depuração da creatinina ≥ 30 e < 80 ml/min): as doses recomendadas são as mesmas que para os adultos sem compromisso renal.

Doentes idosos: Após administração de sugamadex ao reaparecimento de T2 após um bloqueio induzido pelo rocurónio, o tempo mediano para recuperação da relação T4/T1 para 0,9 em adultos (18-64 anos) foi de 2,2 minutos, em adultos idosos (65-74 anos) foi de 2,6 minutos e em adultos muito idosos (75 anos ou mais) foi de 3,6 minutos. Mesmo tendo em conta que os tempos de recuperação em idosos tendem a ser mais prolongados, devem ser usadas as doses recomendadas para os adultos (ver secção 4.4).

Doentes obesos: Em doentes obesos, incluindo doentes com obesidade mórbida (índice de massa corporal ≥ 40 kg/m2), a dose de sugamadex deverá ter como base o peso corporal real. Devem ser usadas as mesmas doses recomendadas para os adultos.

Compromisso hepático: Não foram realizados estudos em doentes com compromisso hepático. Devem ser tomadas precauções quando se considerar o uso de sugamadex em doentes com compromisso hepático grave ou quando este compromisso hepático é acompanhado de coagulopatia (ver secção 4.4). No compromisso hepático ligeiro a moderado: dado que sugamadex é eliminado principalmente por via renal, não são necessários ajustes na dose.

População pediátrica (do nascimento aos 17 anos de idade)

Sugamadex Teva pode ser diluído para 10 mg/ml para aumentar a exatidão da dose na população pediátrica (ver secção 6.6).

3 Reversão de rotina: É recomendada uma dose de 4 mg/kg de sugamadex para reversão do bloqueio induzido pelo rocurónio se a recuperação tiver atingido, pelo menos, 1-2 PTC. É recomendada uma dose de 2 mg/kg para reversão do bloqueio induzido pelo rocurónio ao reaparecimento de T2 (ver secção 5.1).

Reversão imediata: A reversão imediata não foi estudada na população pediátrica.

Modo de administração O sugamadex deverá ser administrado intravenosamente em bólus único. O bólus deverá ser administrado rapidamente, dentro de 10 segundos, numa linha intravenosa existente (ver secção 6.6). Nos ensaios clínicos, sugamadex foi apenas administrado em bólus único.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Conforme a prática pós-anestésica normal, após o bloqueio neuromuscular, é recomendado monitorizar o doente no período pós-operatório imediato relativamente a acontecimentos indesejáveis, incluindo recorrência de bloqueio neuromuscular.

Monitorização da função respiratória durante a recuperação: É obrigatório manter o doente sob ventilação assistida até que recupere a respiração espontânea eficaz após a reversão do bloqueio neuromuscular. Mesmo que esteja completa a recuperação do bloqueio neuromuscular, outros fármacos usados no período peri e pós-operatório poderão deprimir a função respiratória, podendo assim ser necessário continuar a ventilação de suporte. Se houver recorrência de bloqueio neuromuscular após extubação, deve ser disponibilizado suporte ventilatório adequado.

Recorrência de bloqueio neuromuscular: Em estudos clínicos com indivíduos tratados com rocurónio ou vecurónio, onde o sugamadex foi administrado utilizando uma dose recomendada para a profundidade de bloqueio neuromuscular, foi observada uma incidência de 0,20% para a recorrência de bloqueio neuromuscular com base na monitorização neuromuscular ou evidência clínica. A utilização de doses inferiores às recomendadas pode conduzir a um risco aumentado de recorrência de bloqueio neuromuscular após a reversão inicial e não é recomendada (ver secção 4.2 e secção 4.8).

Efeito na hemostase: Num estudo com voluntários, doses de 4 mg/kg e 16 mg/kg de sugamadex resultaram num prolongamento médio máximo do tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) de 17 e 22%, respetivamente, e do tempo de protrombina em termos de relação internacional normalizada [PT(INR)] de 11 e 22%, respetivamente. Estes prolongamentos médios limitados de aPTT e PT(INR) foram de curta duração (≤30 minutos). Com base nos dados clínicos (n=3519) e num estudo específico em 1184 doentes que foram sujeitos a cirurgia por fratura da anca/substituição major da articulação, não houve efeito clinicamente relevante do sugamadex 4 mg/kg isolado ou em associação com anticoagulantes na incidência de complicações hemorrágicas peri ou pós-operatórias.

Em experiências in vitro, foi observada uma interação farmacodinâmica (um prolongamento do aPTT e PT) com antagonistas da vitamina K, heparina não fracionada, heparinoides de baixo peso molecular, rivaroxabano e dabigatrano. Em doentes que recebem profilaxia pós-operatória de rotina com anticoagulantes, esta interação farmacodinâmica não é clinicamente relevante. Deve ter-se precaução quando se considera o uso de sugamadex em doentes que recebem tratamento anticoagulante para uma comorbilidade ou condição pré-existente.

4 Um aumento do risco de hemorragia não pode ser excluído em doentes: • com défices hereditários dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K; • com coagulopatias pré-existentes; • que tomam derivados cumarínicos e com um INR acima de 3,5; • que tomam anticoagulantes e que recebem uma dose de sugamadex de 16 mg/kg. Se existir uma necessidade clínica para a administração de sugamadex nestes doentes, o anestesiologista tem que decidir se o benefício é superior ao possível risco de complicações hemorrágicas, tendo em consideração os antecedentes de episódios hemorrágicos e o tipo de cirurgia programada. Se o sugamadex for administrado a estes doentes, recomenda-se a monitorização da hemostase e dos parâmetros da coagulação.

Tempo de espera para nova administração de agentes bloqueadores neuromusculares após reversão com sugamadex:

Tabela 1: Readministração de rocurónio ou vecurónio após reversão de rotina (até 4 mg/kg de sugamadex):

Tempo de espera mínimo Agente bloqueador neuromuscular e dose a administrar 5 minutos 1,2 mg/kg de rocurónio 4 horas 0,6 mg/kg de rocurónio ou 0,1 mg/kg de vecurónio

O início do bloqueio neuromuscular pode ser prolongado até aproximadamente 4 minutos, e a duração do bloqueio neuromuscular pode ser encurtada até aproximadamente 15 minutos após readministração de 1,2 mg/kg de rocurónio dentro de 30 minutos após a administração de sugamadex.

Com base num modelo de farmacocinética, em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, o tempo de espera recomendado para reutilização de 0,6 mg/kg de rocurónio ou 0,1 mg/kg de vecurónio após reversão de rotina com sugamadex deve ser de 24 horas. Se for necessário um tempo de espera mais curto, a dose de rocurónio a utilizar para o novo bloqueio neuromuscular deve ser de 1,2 mg/kg.

Readministração de rocurónio ou vecurónio após reversão imediata (16 mg/kg de sugamadex): Para os casos muito raros em que tal possa ser necessário, sugere-se um tempo de espera de 24 horas.

Se for necessário um bloqueio neuromuscular antes de terem passado os tempos de espera recomendados, deverá ser usado um bloqueador neuromuscular não esteroide. O início de ação do bloqueador neuromuscular despolarizante pode ser mais lento do que o esperado, uma vez que uma fração substancial dos recetores nicotínicos pós-juncionais pode estar ainda ocupada pelo bloqueador neuromuscular.

Compromisso renal: O uso de sugamadex não é recomendado em doentes com compromisso renal grave, incluindo doentes que necessitam de diálise (ver secção 5.1).

Anestesia ligeira: Em ensaios clínicos, quando o bloqueio neuromuscular foi revertido intencionalmente durante a anestesia, foram observados ocasionalmente sinais de anestesia ligeira (movimento, tosse, esgares e sugar do tubo endotraqueal). Se o bloqueio neuromuscular é revertido enquanto se continua a anestesia, deverão ser administradas dose adicionais de anestésico e/ou opioides conforme indicação clínica.

Bradicardia acentuada: Em casos raros, foi observada bradicardia acentuada alguns minutos após a administração de sugamadex para reversão do bloqueio neuromuscular. A bradicardia pode ocasionalmente levar a paragem cardíaca (ver secção 4.8.). Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a alterações hemodinâmicas durante e após a reversão do bloqueio neuromuscular. O

5 tratamento com agentes anticolinérgicos, tais como a atropina, deve ser administrado se se observar bradicardia clinicamente significativa.

Compromisso hepático: O sugamadex não é metabolizado nem eliminado pelo fígado; pelo que não foram realizados os estudos correspondentes em doentes com compromisso hepático. Doentes com compromisso hepático grave devem ser tratados com bastante precaução. No caso de o compromisso hepático ser acompanhado de coagulopatia, ver a informação referente ao efeito na hemostase.

Uso na Unidade de Cuidados Intensivos (UCI): O sugamadex não foi estudado em doentes a receber rocurónio ou vecurónio na UCI.

Uso para reversão de bloqueadores neuromusculares para além do rocurónio ou do vecurónio: O sugamadex não deverá ser usado na reversão do bloqueio induzido por agentes bloqueadores não esteroides, tais como a succinilcolina ou as benzilisoquinolinas. O sugamadex não deverá ser usado para a reversão do bloqueio neuromuscular induzido por agentes bloqueadores esteroides que não sejam o rocurónio ou o vecurónio, atendendo a que não há dados sobre a eficácia e segurança para essas situações. Os dados disponíveis para a reversão do bloqueio induzido pelo pancurónio são muito reduzidos, pelo que não se aconselha o uso de sugamadex nesta situação.

Atraso na recuperação: Situações associadas a tempos de circulação prolongados, tais como doença cardiovascular, idade avançada (ver secção 4.2 para o tempo de recuperação nos idosos) ou estados edematosos (p. ex., compromisso hepático grave) podem estar associadas a tempos de recuperação prolongados.

Reações de hipersensibilidade ao fármaco: Os profissionais de saúde deverão estar preparados para a possibilidade de ocorrerem reações de hipersensibilidade ao fármaco (incluindo reações anafiláticas) e tomar as precauções necessárias (ver secção 4.8).

Sódio: Este medicamento contém até 9,7 mg de sódio por ml, equivalente a 0,5% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

A informação nesta secção baseia-se na afinidade de ligação entre sugamadex e outros fármacos, experiências não clínicas, estudos clínicos e simulações usando um modelo que tem em conta o efeito farmacodinâmico dos agentes bloqueadores neuromusculares e a interação farmacocinética entre os agentes bloqueadores neuromusculares e sugamadex. Com base nestes dados, não se preveem interações farmacodinâmicas clinicamente significativas com outros fármacos, com exceção das seguintes: Para o toremifeno e ácido fusídico não são de excluir as interações por deslocamento (não se esperam interações por captura clinicamente relevantes). Para os contracetivos hormonais não podem ser excluídas interações por captura clinicamente relevantes (não se esperam interações por deslocamento).

Interações que potencialmente afetam a eficácia de sugamadex (interações por deslocamento): A administração de certos fármacos após sugamadex, teoricamente, pode levar a que o rocurónio ou o vecurónio sejam deslocados do sugamadex. Consequentemente, pode ser observada recorrência de bloqueio neuromuscular. Nesta situação o doente deverá ser ventilado. A administração do fármaco que causa deslocamento deverá ser interrompida em caso de perfusão. Nas situações em que as potenciais interações por deslocamento podem ser antecipadas, os doentes deverão ser cuidadosamente monitorizados em relação aos sinais de recorrência de bloqueio neuromuscular (aproximadamente até 15 minutos) após a administração parentérica de outro fármaco num período de 7,5 horas após a administração de sugamadex.

6 Toremifeno: Para o toremifeno, que tem uma afinidade de ligação ao sugamadex relativamente alta e que para o qual podem estar presentes concentrações plasmáticas relativamente elevadas, pode ocorrer algum deslocamento de vecurónio ou rocurónio do complexo com sugamadex. Os profissionais de saúde devem estar cientes de que a recuperação da relação T4/T1 para 0,9 poderá ser retardada em doentes que receberam toremifeno no mesmo dia da operação.

Administração intravenosa de ácido fusídico: O uso de ácido fusídico no pré-operatório pode causar algum prolongamento na recuperação da relação T4/T1 para 0,9. Não se prevê recorrência do bloqueio neuromuscular no pós-operatório, uma vez que a taxa de perfusão do ácido fusídico dura por um período de várias horas e os níveis sanguíneos são cumulativos por 2-3 dias. Para readministração de sugamadex, ver secção 4.2.

Interações que potencialmente afetam a eficácia de outros fármacos (interações por captura): Devido à administração de sugamadex, alguns fármacos podem tornar-se menos eficazes por ocorrer uma diminuição das concentrações plasmáticas (forma livre). Se se observar uma situação deste tipo, o profissional de saúde é aconselhado a considerar a readministração do medicamento, a administração de um equivalente terapêutico (preferencialmente de uma classe química diferente) e/ou a recorrer a intervenções não farmacológicas, conforme apropriado.

Contracetivos hormonais: Prevê-se que a interação entre 4 mg/kg de sugamadex e um progestagénio possa levar a uma diminuição da exposição ao progestagénio (34% da AUC) similar à diminuição observada em caso de um esquecimento superior a 12 horas de uma dose diária de um contracetivo oral, o qual pode levar a uma redução da eficácia. Para os estrogénios, é esperado que o efeito seja menor. Assim a administração de um bólus de sugamadex é considerado como sendo equivalente a uma dose diária esquecida de um contracetivo esteroide oral (quer combinado quer apenas com progestagénio). Se o sugamadex é administrado no mesmo dia que o contracetivo oral, deve-se consultar o item sobre aconselhamento em caso de esquecimento de dose no folheto informativo do respetivo contracetivo oral. No caso de contracetivos hormonais não orais, o doente deverá usar adicionalmente um método contracetivo não hormonal durante os 7 dias seguintes e consultar o folheto informativo do medicamento.

Interações devidas ao prolongamento do efeito de rocurónio ou vecurónio: Quando são administrados, no período pós-operatório, medicamentos que potenciam o bloqueio neuromuscular, deverá ter-se especial atenção à possibilidade de recorrência de bloqueio neuromuscular. Consultar, no folheto informativo de rocurónio ou vecurónio, a lista de fármacos específicos que potenciam o bloqueio neuromuscular. No caso de ser observada recorrência de bloqueio neuromuscular, o doente pode necessitar de ventilação mecânica e readministração de sugamadex (ver secção 4.2).

Interferência com testes laboratoriais: Em geral, sugamadex não interfere com os testes laboratoriais, com a possível exceção para o doseamento da progesterona sérica. A interferência neste doseamento observa-se para concentrações plasmáticas de sugamadex de 100 microgramas/ml (pico de concentração plasmática após injeção em bólus de 8 mg/kg).

Num estudo com voluntários, doses de 4 mg/kg e 16 mg/kg de sugamadex resultaram num prolongamento médio máximo do tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) de 17 e 22%, respetivamente, e do tempo de protrombina PT(INR) de 11 e 22%, respetivamente. Estes prolongamentos médios limitados de aPTT e PT (INR) foram de curta duração (≤30 minutos). Em experiências in vitro, foi observada uma interação farmacodinâmica (um prolongamento do aPTT e PT) com antagonistas da vitamina K, heparina não fracionada, heparinoides de baixo peso molecular, rivaroxabano e dabigatrano (ver secção 4.4).

População pediátrica

7 Não foram realizados estudos formais de interação. As interações acima referidas para adultos e as advertências na secção 4.4 deverão também ser consideradas para a população pediátrica.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez No que respeita a sugamadex, não existem dados clínicos sobre as gravidezes a ele expostas. Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós-natal. A prescrição a mulheres grávidas deverá ser feita cautelosamente.

Amamentação Desconhece-se se sugamadex é excretado para o leite materno no ser humano. Estudos em animais mostraram excreção de sugamadex no leite. A absorção oral de ciclodextrinas, em geral, é baixa e não se prevê efeito na criança lactente após a administração de uma dose única a mulheres a amamentar. Deverá ser tomada uma decisão quanto à descontinuação da amamentação ou à descontinuação/abstinência da terapêutica com sugamadex, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade Os efeitos de sugamadex na fertilidade humana não foram estudados. Estudos para avaliar a fertilidade em animais não revelaram efeitos nocivos.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Sugamadex Teva não tem influência conhecida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança Sugamadex Teva é administrado concomitantemente com agentes bloqueadores neuromusculares e anestésicos em doentes cirúrgicos. A causalidade dos acontecimentos adversos é, portanto, difícil de avaliar. As reações adversas mais frequentemente notificadas em doentes sujeitos a cirurgia foram tosse, complicações anestésicas nas vias aéreas, complicações anestésicas, hipotensão da intervenção e complicação da intervenção [Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10)].

Tabela 2: Lista tabular das reações adversas A segurança de sugamadex foi avaliada em 3519 indivíduos únicos através de uma base de dados de segurança de estudos de fase I-III agrupados. As seguintes reações adversas foram notificadas em ensaios controlados por placebo onde os indivíduos receberam anestesia e/ou agentes bloqueadores neuromusculares (1078 exposições ao sugamadex versus 544 ao placebo): [Muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raros (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muito raros (< 1/10 000)]

Classe de sistemas de órgãos Frequências Reações adversas (termos preferidos) Doenças do sistema imunitário Pouco frequentes Reações de hipersensibilidade ao fármaco (ver secção 4.4) Doenças respiratórias, torácicas Frequentes Tosse e do mediastino Complicações de intervenções Frequentes Complicações anestésicas nas relacionadas com lesões e vias aéreas intoxicações Complicações anestésicas (ver secção 4.4)

8 Hipotensão da intervenção

Complicação da intervenção

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações de hipersensibilidade ao fármaco: Ocorreram reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, em alguns doentes e voluntários (para informação sobre voluntários ver em baixo Informação sobre voluntários saudáveis). Em ensaios clínicos realizados em doentes sujeitos a cirurgia, estas reações foram notificadas como pouco frequentes e em notificações pós-comercialização a frequência é desconhecida. Estas reações variaram entre reações cutâneas isoladas a reações sistémicas graves (ou seja, anafilaxia, choque anafilático) e ocorreram em doentes que não tinham sido previamente expostos a sugamadex. Os sintomas associados a estas reações podem incluir: rubor, urticária, erupção eritematosa, hipotensão (grave), taquicardia, tumefação da língua, tumefação da faringe, broncospasmo e eventos pulmonares obstrutivos. As reações de hipersensibilidade graves podem ser fatais. Nos casos notificados pós-comercialização, foi observada hipersensibilidade a sugamadex, assim como ao complexo sugamadex-rocurónio.

Complicação anestésica nas vias aéreas: As complicações anestésicas nas vias aéreas incluem espasmos musculares contra o tubo endotraqueal, tosse, espasmo ligeiro, reação de despertar durante a cirurgia, tosse durante o procedimento anestésico ou cirurgia ou respiração espontânea do doente durante o procedimento anestésico.

Complicação anestésica: As complicações anestésicas, indicativas da restauração da função de neuromuscular, incluem o movimento de um membro ou corpo ou tosse durante o procedimento anestésico ou durante a cirurgia, esgares ou sugar do tubo endotraqueal. Ver secção 4.4 anestesia ligeira.

Complicação de intervenção: As complicações de intervenção incluíram tosse, taquicardia, bradicardia, movimento e aumento da frequência cardíaca.

Bradicardia acentuada: Na pós-comercialização foram observados casos isolados de bradicardia acentuada e bradicardia com paragem cardíaca alguns minutos após a administração de sugamadex (ver secção 4.4).

Recorrência do bloqueio neuromuscular: Em estudos clínicos com indivíduos tratados com rocurónio ou vecurónio, onde o sugamadex foi administrado utilizando uma dose recomendada para a profundidade de bloqueio neuromuscular (n=2022), foi observada uma incidência de 0,20% para a recorrência de bloqueio neuromuscular com base na monitorização neuromuscular ou evidência clínica (ver secção 4.4).

Informação sobre voluntários saudáveis: Um estudo com distribuição aleatória, em dupla ocultação, examinou a incidência das reações de hipersensibilidade ao fármaco em voluntários saudáveis que receberam até 3 doses de placebo (N=76), sugamadex 4 mg/kg (N=151) ou sugamadex 16 mg/kg (N=148). As notificações de suspeita de reações de hipersensibilidade foram analisadas por uma comissão de peritos em ocultação. A incidência da hipersensibilidade atribuída foi de 1,3%, 6,6% e 9,5% nos grupos do placebo, sugamadex 4 mg/kg e sugamadex 16 mg/kg, respetivamente. Não houve notificações de anafilaxia após placebo ou sugamadex 4 mg/kg. Houve apenas um caso atribuído de anafilaxia após a primeira dose de 16 mg/kg de sugamadex (incidência de 0,7%). Não houve qualquer evidência de aumento da frequência ou gravidade de hipersensibilidade com doses repetidas de sugamadex. Num estudo anterior de desenho semelhante, houve três casos atribuídos de anafilaxia, todos após administração de sugamadex 16 mg/kg (incidência de 2,0%). Na análise agrupada dos estudos de Fase I, os efeitos adversos considerados frequentes (≥ 1/100 a <1/10) ou muito frequentes (≥ 1/10) e mais comuns entre os indivíduos tratados com sugamadex

9 comparativamente ao grupo placebo incluem disgeusia (10,1%), cefaleias (6,7%), náuseas (5,6%), urticária (1,7%), prurido (1,7%), tonturas (1,6%), vómitos (1,2%) e dor abdominal (1,0%).

Informação adicional em populações especiais

Doentes pulmonares: Em dados pós-comercialização e num ensaio clínico em doentes com história de complicações pulmonares, o broncospasmo foi notificado como um possível efeito adverso. Tal como com todos os doentes com história de complicações pulmonares, o médico deverá estar alertado sobre a possível ocorrência de broncospasmo.

População pediátrica Em estudos com doentes pediátricos entre o nascimento e os 17 anos de idade, o perfil de segurança de sugamadex (até 4 mg/kg) foi geralmente similar ao perfil observado nos adultos.

Doentes com obesidade mórbida Num estudo clínico dedicado a doentes com obesidade mórbida, o perfil de segurança foi geralmente similar ao perfil dos doentes adultos em estudos combinados de Fase I a III (ver Tabela 2).

Doentes com doença sistémica grave Num ensaio em doentes avaliados como Classe 3 ou 4 segundo a American Society of Anesthesiologists (ASA) (doentes com doença sistémica grave ou doentes com doença sistémica grave que é uma ameaça constante à vida), o perfil de reações adversas nestes doentes de classes 3 e 4 da ASA foi geralmente semelhante ao observado em doentes adultos nos estudos combinados de Fase I a III (ver Tabela 2), ver secção 5.1.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 3 73 Linha do medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Nos estudos clínicos, foi descrito 1 caso de sobredosagem acidental com 40 mg/kg sem quaisquer reações adversas significativas. Num estudo de tolerância em seres humanos, sugamadex foi bem tolerado em doses até 96 mg/kg. Não foram referidos efeitos adversos, nem efeitos adversos graves, relacionados com a dose. O sugamadex pode ser eliminado através de hemodiálise com um filtro de alto fluxo, mas não com um filtro de baixo fluxo. Com base em estudos clínicos, as concentrações plasmáticas de sugamadex são reduzidas até 70% após uma sessão de diálise entre 3 a 6 horas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

10 Grupo farmacoterapêutico: 17 - Medicamentos usados no tratamento de intoxicações. Restantes produtos terapêuticos, antídotos, código ATC: V03AB35

Mecanismo de ação: O sugamadex é uma gama ciclodextrina modificada, a qual é um Agente de Ligação Seletivo dos Relaxantes. No plasma, forma um complexo com os agentes bloqueadores neuromusculares rocurónio ou vecurónio, o que reduz a quantidade de agente bloqueador neuromuscular disponível para se ligar aos recetores nicotínicos da junção neuromuscular. Isto resulta na reversão do bloqueio neuromuscular induzido pelo rocurónio ou vecurónio.

Efeitos farmacodinâmicos: O sugamadex foi administrado em doses entre 0,5 mg/kg e 16 mg/kg em estudos de dose-resposta do bloqueio induzido pelo rocurónio (0,6; 0,9; 1,0 e 1,2 mg/kg de brometo de rocurónio com e sem doses de manutenção) e do bloqueio induzido pelo vecurónio (0,1 mg/kg de brometo de vecurónio com ou sem doses de manutenção) em diferentes intervalos de tempo/intensidade do bloqueio. Nestes estudos, foi observada uma relação clara de dose-resposta.

Eficácia e segurança clínica: O sugamadex pode ser administrado em vários intervalos de tempo após administração de rocurónio ou brometo de vecurónio:

Reversão de rotina - bloqueio neuromuscular profundo: Num estudo principal, os doentes foram distribuídos aleatoriamente pelo grupo de rocurónio ou vecurónio. Após a última dose de rocurónio ou vecurónio, a 1-2 PTCs, foi administrado de forma aleatória 4 mg/kg de sugamadex ou 70 mcg/kg de neostigmina. O tempo desde o início da administração de sugamadex ou neostigmina até à recuperação da relação T4/T1 para 0,9 foi:

Tabela 3: Tempo (minutos) desde a administração de sugamadex ou neostigmina num bloqueio neuromuscular profundo (1-2 PTCs) após rocurónio ou vecurónio para a recuperação da relação de T4/T1 para 0,9 Agente bloqueador Esquema posológico neuromuscular Sugamadex (4 mg/kg) Neostigmina (70 mcg/kg) Rocurónio N 37 37 Mediana (minutos) 2,7 49.0 Intervalo 1,2-16,1 13,3-145,7 Vecurónio N 47 36 Mediana (minutos) 3,3 49,9 Intervalo 1,4-68,4 46,0-312,7

Reversão de rotina – bloqueio neuromuscular moderado: Num outro estudo principal, os doentes foram distribuídos aleatoriamente pelo grupo de rocurónio ou de vecurónio. Após a última dose de rocurónio ou vecurónio, ao reaparecimento de T2, foi administrado de forma aleatória 2 mg/kg de sugamadex ou 50 mcg/kg de neostigmina. O tempo desde o início da administração de sugamadex ou neostigmina até à recuperação da relação T4/T1 para 0,9 foi:

Tabela 4: Tempo (minutos) desde a administração de sugamadex ou neostigmina no reaparecimento de T2 após rocurónio ou vecurónio para a recuperação da relação T4/T1 para 0,9 Agente bloqueador Esquema posológico neuromuscular Sugamadex (2 mg/kg) Neostigmina (50 mcg/kg) Rocurónio N 48 48 Mediana (minutos) 1,4 17,6 Intervalo 0,9-5,4 3,7-106,9 Vecurónio

11 N 48 45 Mediana (minutos) 2,1 18,9 Intervalo 1,2-64,2 2,9-76,2

A reversão pelo sugamadex do bloqueio neuromuscular induzido pelo rocurónio foi comparada à reversão pela neostigmina do bloqueio neuromuscular induzido pelo cis-atracúrio. Ao reaparecimento de T2, foi administrada uma dose de 2 mg/kg de sugamadex ou 50 mcg/kg de neostigmina. O sugamadex proporcionou uma mais rápida reversão do bloqueio neuromuscular induzido pelo rocurónio comparativamente à neostigmina para reversão do bloqueio neuromuscular induzido pelo cis-atracúrio:

Tabela 5: Tempo (minutos) desde a administração de sugamadex ou neostigmina no reaparecimento de T2 após rocurónio ou cis-atracúrio para recuperação da relação T4/T1 para 0,9 Agente bloqueador Esquema posológico neuromuscular Rocurónio e sugamadex Cis-atracúrio e neostigmina (2 mg/kg) (50 mcg/kg) N 34 39 Mediana (minutos) 1,9 7,2 Intervalo 0,7-6,4 4,2-28,2

Para reversão imediata: O tempo para recuperação do bloqueio neuromuscular induzido pela succinilcolina (1 mg/kg) foi comparado com o de sugamadex (16 mg/kg, 3 minutos mais tarde) - para recuperação do bloqueio neuromuscular induzido pelo rocurónio (1,2 mg/kg).

Tabela 6: Tempo (minutos) desde a administração de rocurónio e sugamadex ou succinilcolina para recuperação de T1 a 10% Agente bloqueador Esquema posológico neuromuscular Rocurónio e sugamadex Succinilcolina (1 mg/kg) (16 mg/kg) N 55 55 Mediana (minutos) 4,2 7,1 Intervalo 3,5-7,7 3,7-10,5

Numa análise agrupada, foram referidos os seguintes tempos de recuperação com 16 mg/kg de sugamadex após 1,2 mg/kg de brometo de rocurónio:

Tabela 7: Tempo (minutos) desde a administração de sugamadex aos 3 minutos após rocurónio para recuperação da relação T4/T1 para 0,9; 0,8 ou 0,7 T4/T1 to 0,9 T4/T1 to 0,8 T4/T1 to 0,7 N 65 65 65 Mediana (minutos) 1,5 1,3 1,1 Intervalo 0,5-14,3 0,5-6,2 0,5-3,3

Compromisso renal: A eficácia e segurança de sugamadex em doentes sujeitos a cirurgia com e sem compromisso renal grave foram avaliadas em dois estudos sem ocultação. Num dos estudos, sugamadex foi administrado após o bloqueio induzido pelo rocurónio a 1-2 PTCs (4 mg/kg; N=68); no outro estudo, sugamadex foi administrado ao reaparecimento de T2 (2 mg/kg; N=30). A recuperação do bloqueio foi ligeiramente maior para os doentes com compromisso renal grave em relação aos doentes sem compromisso renal. Não foi notificado bloqueio neuromuscular residual ou recorrência de bloqueio neuromuscular em doentes com compromisso renal grave nestes estudos.

Doentes com obesidade mórbida: Um ensaio de 188 doentes que foram diagnosticados com obesidade mórbida investigou o tempo de recuperação a partir de bloqueio neuromuscular moderado ou profundo induzido por rocurónio ou 12 vecurónio. Os doentes receberam de forma aleatória e em dupla ocultação 2 mg/kg ou 4 mg/kg de sugamadex, conforme o apropriado para o nível de bloqueio, doseado de acordo quer com o peso corporal real quer com o peso corporal ideal. Agrupado em profundidade do bloqueio e agente bloqueador neuromuscular, o tempo mediano de recuperação para um rácio train-of-four (TOF) ≥ 0,9 em doentes doseados para o peso corporal real (1,8 minutos) foi mais rápido de forma estatisticamente significativa (p < 0,0001) em comparação com doentes doseados para o peso corporal ideal (3,3 minutos).

População pediátrica: Dos 2 até < 17 anos de idade: Um ensaio clínico com 288 doentes dos 2 aos < 17 anos de idade investigou a segurança e eficácia de sugamadex versus neostigmina como agente de reversão do bloqueio neuromuscular induzido pelo rocurónio ou vecurónio. A recuperação de um bloqueio moderado até um rácio TOF de ≥ 0,9 foi significativamente mais rápida no grupo que recebeu sugamadex 2 mg/kg comparativamente com o grupo que recebeu neostigmina [média geométrica de 1,6 minutos na dose de 2 mg/kg de sugamadex e 7,5 minutos para neostigmina, ratio das médias geométricas de 0,22, IC 95% (0,16; 0,32), (p˂0,0001)]. A dose de 4 mg/kg de sugamadex alcançou reversão de um bloqueio profundo com uma média geométrica de 2,0 minutos, similarmente aos resultados observados em adultos. Estes efeitos foram consistentes em todas as faixas etárias estudadas (dos 2 até ˂ 6; dos 6 até ˂ 12; dos 12 até ˂ 17 anos de idade) e igualmente para rocurónio como para vecurónio. Ver secção 4.2.

Do nascimento até < 2 anos de idade: Um ensaio com 145 doentes entre o nascimento e < 2 anos de idade investigou a segurança e eficácia de sugamadex versus neostigmina como agente de reversão do bloqueio neuromuscular induzido por rocurónio ou vecurónio. O tempo até recuperação neuromuscular do bloqueio moderado foi significativamente mais rápido (p=0,0002) nos participantes que receberam sugamadex 2 mg/kg em comparação com a neostigmina (mediana de 1,4 minutos para o sugamadex 2 mg/kg e 4,4 minutos para a neostigmina; razão de risco=2,40; IC 95%: 1,37; 4,18). O sugamadex 4 mg/kg atingiu uma rápida recuperação neuromuscular do bloqueio profundo com uma mediana de 1,1 minutos. Esses efeitos foram consistentes em todas as faixas etárias estudadas (do nascimento aos 27 dias; dos 28 dias até < 3 meses; dos 3 meses até < 6 meses e dos 6 meses até < 2 anos). Ver secção 4.2.

Doentes com doença sistémica grave: Um ensaio com 331 doentes avaliados como classe 3 ou 4 da ASA investigou a incidência de arritmias emergentes do tratamento (bradicardia sinusal, taquicardia sinusal ou outras arritmias cardíacas) após a administração de sugamadex. Em doentes que receberam sugamadex (2 mg/kg, 4 mg/kg ou 16 mg/kg), a incidência de arritmias emergentes do tratamento foi geralmente semelhante à neostigmina (50 μg/kg até 5 mg de dose máxima) + glicopirrolato (10 μg/kg até 1 mg de dose máxima). O perfil de reações adversas em doentes de classe 3 e 4 da ASA foi geralmente semelhante ao observado em doentes adultos nos estudos combinados de Fase I a III; portanto, não é necessário nenhum ajuste da dose. Ver secção 4.8.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados a partir da soma total das concentrações dos complexos de sugamadex e dos não-complexos. Assume-se que os parâmetros farmacocinéticos, tais como a depuração e o volume de distribuição, são os mesmos para a forma de complexo com sugamadex e forma livre apenas com sugamadex, em indivíduos anestesiados.

Distribuição: O volume de distribuição de sugamadex observado no estado de equilíbrio é de, aproximadamente, 11 a 14 litros em doentes adultos com função renal normal (com base numa análise farmacocinética clássica, não compartimental). Nem o sugamadex nem o complexo de sugamadex e rocurónio se ligam às proteínas plasmáticas ou aos eritrócitos, como demonstrado in vitro usando plasma humano masculino e sangue total. O sugamadex exibe uma cinética linear no intervalo de dose de 1 a 16 mg/kg quando administrado num bólus IV.

13 Metabolismo: Em estudos pré-clínicos e clínicos, não foram observados metabolitos de sugamadex e apenas a excreção renal de produto inalterado foi observada como via de eliminação.

Eliminação: Em doentes adultos anestesiados, com função renal normal, a semivida (t1/2) de eliminação do sugamadex é de cerca de 2 horas e a depuração plasmática estimada é cerca de 88 ml/min. Um estudo de balanço das massas demonstrou que > 90% da dose foi excretada nas primeiras 24 horas. 96% da dose foi excretada na urina, da qual, pelo menos, 95% pode se atribuída ao sugamadex inalterado. A eliminação fecal ou pelo ar expirado foi inferior a 0,02% da dose. A administração de sugamadex a 14 voluntários saudáveis resultou num aumento da eliminação via renal do rocurónio sob a forma de complexo.

Populações especiais:

Compromisso renal e idade:

Num estudo farmacocinético, que comparou doentes com compromisso renal grave e doentes com função renal normal, os níveis plasmáticos de sugamadex eram semelhantes durante a primeira hora após administração. Subsequentemente, os níveis diminuíam mais rapidamente no grupo de controlo. A exposição total a sugamadex foi prolongada, levando a uma exposição 17 vezes maior nos doentes com compromisso renal grave. Concentrações baixas de sugamadex são detetadas durante pelo menos 48 horas após administração em doentes com insuficiência renal grave. Num segundo estudo que comparou indivíduos com compromisso renal moderado ou grave a indivíduos com função renal normal, a depuração do sugamadex diminuiu progressivamente e o t1/2 prolongou-se progressivamente com o declínio da função renal. A exposição foi respetivamente 2 e 5 vezes superior em indivíduos com compromisso renal moderado e grave. As concentrações de sugamadex deixaram de ser detetáveis após 7 dias pós-dose em indivíduos com insuficiência renal grave.

Tabela 8: Um resumo dos parâmetros farmacocinéticos de sugamadex estratificados por grupo etário e função renal é apresentado abaixo: Características selecionadas do doente Parâmetros farmacocinéticos médios previstos (CV*%) Características Função renal Depuração Volume de Semivida de demográficas Depuração da creatinina (ml/min) distribuição eliminação Idade (ml/min) no estado (h) Peso corporal estacionário (L) Adulto Normal 100 84 (26) 13 2,2 (23) 40 anos Com Ligeiro 50 48 (28) 15 4,1 (25) 75 kg compromisso Moderado 30 29 (28) 15 7,0 (26) Grave 10 8,9 (27) 16 23 (27) Idoso Normal 80 73 (27) 13 2,6 (25) 75 anos Com Ligeiro 50 48 (27) 15 4,1 (25) 75 kg compromisso Moderado 30 29 (26) 15 6,9 (25) Grave 9,5 8,9 (28) 16 23 (27) Adolescente Normal 95 71 (27) 10 2,0 (23) 15 anos Com Ligeiro 48 41 (28) 11 3,8 (25) 56 kg compromisso Moderado 29 25 (28) 12 6,3 (25) Grave 10 7,4 (28) 12 22 (28) Criança em Normal 60 39 (29) 5,8 2,1 (24) idade escolar 9 anos Com Ligeiro 30 21 (27) 6,3 4,0 (25) 28 kg compromisso Moderado 18 12 (28) 6,5 6,8 (26) Grave 6,0 3,3 (28) 6,7 25 (27)

14 Criança em Normal 37 22 (26) 3,4 2,1 (24) idade pré- escolar 3,5 anos Com Ligeiro 18 11 (28) 3,5 4,2 (25) 15 kg compromisso Moderado 11 6,1 (27) 3,6 7,6 (27) Grave 3,7 1,6 (27) 3,7 28 (27) Criança Normal 28 16 (28) 2,5 2,1 (24) pequena 1,5 anos Com Ligeiro 14 7,6 (28) 2,5 4,4 (26) 11 kg compromisso Moderado 8,4 4,2 (28) 2,6 7,9 (28) Grave 2,8 1,1 (27) 2,6 29 (27) Lactente Normal 21 12 (28) 1,8 2,2 (24) 6 meses Com Ligeiro 11 5,4 (27) 1,9 4,6 (26) 7,9 kg compromisso Moderado 6,4 2,9 (26) 1,9 8,3 (26) Grave 2,1 0,76 (28) 1,9 32 (27) Recém-nascido Normal 13 13 (28) 1,1 1,3 (22) 15 dias Com Ligeiro 6,4 5,7 (26) 1,1 2,7 (23) 3,8 kg compromisso Moderado 3,9 3,1 (27) 1,1 4,8 (26) Grave 1,3 0,77 (27) 1,1 18 (26) *CV=coeficiente de variação

Género: Não foram observadas diferenças no género.

Raça: Num estudo em indivíduos Japoneses e Caucasianos saudáveis, não foram observadas diferenças clinicamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos. Dados limitados não indicam diferenças nos parâmetros farmacocinéticos em Americanos Africanos ou Negros.

Peso corporal: A análise farmacocinética de uma população de doentes adultos e idosos não mostrou relação clinicamente significativa da depuração e volume de distribuição com o peso corporal.

Obesidade: Num estudo clínico em doentes com obesidade mórbida, sugamadex 2 mg/kg e 4 mg/kg foi administrado de acordo com o peso corporal real (n=76) ou o peso corporal ideal (n=74). A exposição a sugamadex aumentou de uma maneira linear dependente da dose após a administração de acordo com o peso corporal real ou o peso corporal ideal. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes nos parâmetros farmacocinéticos entre doentes com obesidade mórbida e a população em geral.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, toxicidade reprodutiva, tolerância local ou compatibilidade com o sangue.

O sugamadex é rapidamente eliminado em espécies pré-clínicas, apesar de ter sido observado sugamadex residual no osso e dentes de ratos jovens. Estudos pré-clínicos em ratos adultos demostraram que o sugamadex não afeta negativamente a coloração dentária ou a qualidade do osso, estrutura ou metabolismo ósseo. O sugamadex não tem efeito na reparação de fraturas e remodelação do osso.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

15 Ácido clorídrico (para ajustar o pH) Hidróxido de sódio (para ajustar o pH) Água para injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6. Foi observada incompatibilidade física com o verapamil, ondansetrom e ranitidina.

6.3. Prazo de validade

200 mg/2 ml: 3 anos

500 mg/5 ml: 2 anos

Após a primeira abertura e diluição, a estabilidade física e química foi demonstrada por um período de 48 horas entre 2°C e 8°C, protegido da luz e a 25°C. Do ponto de vista microbiológico, a solução diluída deve ser administrada imediatamente. Caso contrário, as condições e o tempo de conservação são da responsabilidade do utilizador e, habitualmente, deve ser guardado durante um período não superior a 24 horas e a uma temperatura entre 2 e 8°C, com exceção dos casos em que a diluição foi efetuada sob condições de assepsia controladas e validadas.

6.4. Precauções especiais de utilização

Não congelar. Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro incolor, fechado com rolha de borracha bromobutílica e selado com tampa de alumínio com disco de polipropileno cor de salmão. Apresentações: 10 frascos para injetáveis de 2 ml ou 10 frascos para injetáveis de 5 ml.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Sugamadex Teva pode ser injetado na via intravenosa de uma perfusão em curso com as seguintes soluções: cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%), glucose 50 mg/ml (5%), cloreto de sódio 4,5 mg/ml (0,45%) e glucose 25 mg/ml (2,5%), Solução de Lactato de Ringer, Solução de Ringer, glucose a 50 mg/ml (5%) em cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%).

A linha de perfusão deve ser lavada de forma adequada (p. ex., com cloreto de sódio 0,9%) entre a administração de Sugamadex Teva e a de outros fármacos.

Utilização na população pediátrica Em doentes pediátricos, Sugamadex Teva pode ser diluído usando cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) até perfazer uma concentração de 10 mg/ml (ver secção 6.3).

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

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7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva B.V. Swensweg 5 2031 Haarlem Países Baixos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO(S)

Registo nº XXXXXXX no INFARMED, I.P. – 2 ml - Frasco para injetáveis - 10 unidade(s) Registo nº XXXXXXX no INFARMED, I.P. – 5 ml - Frasco para injetáveis - 10 unidade(s)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO NO

MERCADO

Data da primeira autorização: Data da renovação:

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO

Julho de 2025

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