Talidomida Generis MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Talidomida Generis 50 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 50 mg de talidomida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula

Cápsula de gelatina, de tamanho “4”, cheia com pó de cor branca, com tampa branca opaca impressa com “TLM” a tinta preta e corpo branco opaco impresso com “50” a tinta preta. Deve estar isento de defeitos físicos. Cada cápsula mede aproximadamente 14,00 mm x 5,30 mm

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Talidomida Generis em combinação com melfalano e prednisona é indicado para tratamento de primeira linha de doentes com mieloma múltiplo não tratado, com ≥ 65 anos de idade ou inelegíveis para tratamento com altas doses de quimioterapia.

Talidomida Generis é prescrita e dispensada de acordo com o Programa de Prevenção de Gravidez para Talidomida Generis (ver secção 4.4).

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e monitorizado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão de agentes imunomoduladores ou quimioterapêuticos e com um conhecimento completo dos riscos da terapêutica com talidomida e dos requisitos de monitorização (ver secção 4.4).

Posologia

A dose recomendada de Talidomida Generis é de 200 mg por via oral, por dia.

Deve utilizar-se um número máximo de 12 ciclos de 6 semanas (42 dias).

Tabela 1: Doses iniciais de tratamento com talidomida em associação com o melfalano e a prednisona Contagem Idade CAN* de Thalidomidaa,b Melfalanoc,d,e Prednisonaf (anos) (/μl) plaquetas (/μl) 200 mg por 0.25 mg/kg por 2 mg/kg por ≤ 75 ≥ 1,500 E ≥ 100,000 dia dia dia < 100,000 < 1,500 mas 200 mg por dia 0.125 mg/kg 2 mg/kg por ≤ 75 OU mas ≥ ≥ 1,000 por dia dia 50,000 0.20 mg/kg por 2 mg/kg por > 75 ≥ 1,500 E ≥ 100,000 100 mg por dia dia dia < 100,000 < 1,500 mas 0.10 mg/kg por 2 mg/kg por > 75 OU mas ≥ 100 mg por dia ≥ 1,000 dia dia 50,000 * CAN: Contagem absoluta de neutrófilos a Talidomida administrada uma vez por dia, ao deitar, nos dias 1 a 42 de cada ciclo de 42 dias. b Devido ao efeito sedativo associado à talidomida, sabe-se que a administração ao deitar melhora geralmente a tolerabilidade. c Melfalano administrado uma vez por dia nos dias 1 a 4 de cada ciclo de 42 dias. d Dosagem de melfalano: reduzir em 50 % na insuficiência renal moderada (depuração da creatinina: ≥ 30 mas < 50 ml/min) ou grave (CrCl: < 30 ml/min) e Dose máxima diária de melfalano: 24 mg (indivíduos com ≤ 75 anos de idade) ou 20 mg (indivíduos com > 75 anos de idade). f Prednisona administrada uma vez por dia nos dias 1 a 4 de cada ciclo de 42 dias

Os doentes devem ser monitorizados em caso de: acontecimentos tromboembólicos, neuropatia periférica, reações cutâneas graves, bradicardia, síncope, sonolência, neutropenia e trombocitopenia (ver secções 4.4 e 4.8). Pode ser necessário atrasar, reduzir ou interromper a dose consoante o grau de toxicidade do NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria)

Se tiverem decorrido menos de 12 horas desde o esquecimento de uma dose, o doente pode tomar a dose. Se tiverem passado mais de 12 horas desde a dose que não foi administrada à hora normal, o doente não deve tomar a dose, mas deve tomar a dose seguinte no horário normal, no dia seguinte.

Acontecimentos tromboembólicos A tromboprofilaxia deve ser administrada pelo menos durante os primeiros 5 meses de tratamento, especialmente em doentes com fatores de risco trombóticos adicionais. Devem ser recomendados medicamentos antitrombóticos profiláticos, tais como heparinas de baixo peso molecular ou varfarina. A decisão de tomar medidas profiláticas antitrombóticas deve ser tomada após uma avaliação cuidadosa dos fatores de risco subjacentes de cada doente (ver secções 4.4, 4.5 e 4.8).

Se o doente sofrer quaisquer acontecimentos tromboembólicos, o tratamento deve ser interrompido e deve ser iniciada a terapêutica anticoagulante padrão. Depois de o doente ter estabilizado com o tratamento anticoagulante e de terem sido tratadas quaisquer complicações do acontecimento tromboembólico, o tratamento com talidomida pode ser reiniciado na dose original, dependendo de uma avaliação benefício-risco. O doente deve continuar a terapêutica anticoagulante durante o tratamento com talidomida.

Neutropenia A contagem de glóbulos brancos e o diferencial devem ser monitorizados de forma contínua, de acordo com as diretrizes oncológicas, especialmente em doentes que possam ser mais propensos à neutropenia. Pode ser necessário atrasar, reduzir ou suspender a dose, consoante o grau NCI CTC.

Trombocitopenia As contagens de plaquetas devem ser monitorizadas continuamente, de acordo com as diretrizes oncológicas. Pode ser necessário atrasar, reduzir ou suspender a dose, consoante o grau NCI CTC.

Neuropatia periférica As modificações de dose devido a neuropatia periférica estão descritas na Tabela 2.

Tabela 2: Alterações da dose recomendada de talidomida associadas a neuropatia no tratamento de primeira linha do mieloma múltiplo Gravidade da Neuropatia Alteração da dose e Regime Grau 1 (parestesia, fraqueza e/ou perda de Continuar a monitorizar o doente através de reflexos) sem perda de função exames clínicos. Considerar a redução da dose se os sintomas se agravarem. No entanto, a redução da dose não é necessariamente seguida de uma melhoria dos sintomas. Grau 2 (interferindo com a função, mas não Reduzir a dose ou interromper o tratamento e com as atividades diárias) continuar a monitorizar o doente com exames clínicos e neurológicos. Se não houver melhoria ou se a neuropatia continuar a agravar-se, interromper o tratamento. Se a neuropatia se resolver para o Grau 1 ou superior, o tratamento pode ser reiniciado, se o benefício/risco for favorável. Grau 3 (interferindo com as atividades Descontinuar o tratamento. diárias) Grau 4 (neuropatia incapacitante) Descontinuar o tratamento.

Reações alérgicas e reações cutâneas graves A interrupção ou descontinuação de Talidomida Generis deve ser considerada para erupções cutâneas de Grau 2-3. A Talidomida Generis deve ser descontinuada em caso de angioedema, reação anafilática, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou em caso de suspeita de síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (TEN) ou reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) e não deve ser retomada após a descontinuação devido a estas reações.

População idosa Não são recomendados ajustes de dose específicos para os idosos ≤ 75 anos de idade. Para doentes com mais de 75 anos de idade, a dose inicial recomendada de talidomida é de 100 mg por dia. A dose inicial de melfalano é reduzida nos idosos com mais de 75 anos de idade, tendo em conta a reserva basal da medula óssea e a função renal. A dose inicial recomendada de melfalano é de 0,1 a 0,2 mg/kg por dia, de acordo com a reserva de medula óssea, juntamente com uma redução adicional de 50% da dose para insuficiência renal moderada (depuração da creatinina: ≥ 30 mas < 50 ml/minuto) ou grave (CrCl: < 30 ml/minuto). A dose máxima diária de melfalano é de 20 mg em doentes com mais de 75 anos de idade (ver Tabela 1).

Doentes com compromisso renal ou compromisso hepático Talidomida Generis ainda não foi formalmente estudada em doentes com compromisso renal ou compromisso hepático. Não estão disponíveis recomendações de dose específicas para estas populações de doentes. Os doentes com grave disfunção de órgãos devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a reações adversas.

População pediátrica Não existe utilização relevante de Talidomida Generis na população pediátrica para a indicação de mieloma múltiplo.

Modo de administração Talidomida Generis deve ser tomada sob forma de dose única ao deitar, para reduzir o impacto da sonolência. As cápsulas não devem ser abertas ou esmagadas (ver secção 6.6). Recomenda-se que se prima apenas uma extremidade da cápsula para a remover do blister reduzindo, por conseguinte, o risco de deformação ou de quebra da cápsula.

4.3. Contraindicações

 Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.  Mulheres grávidas (ver secção 4.6).  Mulheres com potencial para engravidar exceto se reunidas todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).  Doentes do sexo masculino incapazes de seguir ou cumprir com as medidas de contraceção exigidas (ver secção 4.4).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Efeitos teratogénicos A talidomida é um potente teratogénico humano, induzindo uma elevada frequência de malformações congénitas graves e potencialmente fatais. A talidomida nunca deve ser utilizada por mulheres grávidas ou por mulheres que possam engravidar, exceto se estiverem preenchidas todas as condições do Programa de Prevenção da Gravidez. As condições do Programa de Prevenção da Gravidez devem ser cumpridas em todos os doentes do sexo masculino e feminino.

Critérios para mulheres com potencial para não engravidar Uma doente do sexo feminino ou uma parceira de um doente do sexo masculino é considerada com potencial para engravidar exceto se reunido pelo menos um dos seguintes critérios: • Idade ≥ a 50 anos e se tiver amenorreia há ≥ 1 ano (a amenorreia posterior a uma terapia oncológica ou durante a amamentação não exclui potencial para engravidar). • Insuficiência ovárica prematura confirmada por um ginecologista especialista. • Salpingo-ooforectomia bilateral prévia ou histerectomia • Genótipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

Aconselhamento • Para mulheres com potencial para engravidar, a talidomida é contraindicada exceto se reunidas todas as seguintes condições: • A mulher compreende o risco teratogénico para o feto • A mulher compreende a necessidade de uma contraceção eficaz, sem interrupção, pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento, durante toda a duração do tratamento, e pelo menos 4 semanas após ter terminado o tratamento • Mesmo se tiver amenorreia, uma mulher com potencial para engravidar deve seguir todos os conselhos para uma contraceção eficaz • A mulher deve ser capaz de cumprir as medidas de contraceção eficaz • A mulher deve estar informada e compreender as potenciais consequências da gravidez e a necessidade de consultar rapidamente o seu médico caso exista risco de gravidez • A mulher deve compreender a necessidade de iniciar o tratamento logo que a talidomida seja dispensada, após um teste de gravidez negativo • A mulher deve entender a necessidade e aceitar submeter-se a testes de gravidez de 4 em 4 semanas, exceto em caso de esterilização tubária confirmada • A mulher deve reconhecer que entende os perigos e as precauções necessárias associadas à utilização da talidomida.

Devido à presença da talidomida no esperma, como medida de precaução, todos os doentes do sexo masculino que estejam a tomar talidomida têm de reunir as seguintes condições: • O doente compreende o risco teratogénico se tiver relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher em idade fértil. • O doente entende a necessidade utilizar um preservativo em caso de atividade sexual com uma mulher grávida ou com uma mulher em idade fértil que não utilize métodos contracetivos eficazes (mesmo que o homem tenha feito uma vasectomia), durante o tratamento, durante a interrupção da dose e durante pelo menos 7 dias após a interrupção do tratamento. • O doente entende que, se a sua parceira engravidar enquanto ele estiver a tomar talidomida ou 7 dias após ter parado de tomar talidomida, deve informar imediatamente o seu médico assistente e que é recomendado encaminhar a parceira para um médico especializado ou com experiência em teratologia para avaliação e aconselhamento.

O prescritor tem de se assegurar que: • A doente respeita as condições do Programa de Prevenção de Gravidez, incluindo a confirmação de que possui um nível de compreensão adequado. • O doente tomou conhecimento das condições acima mencionadas.

Contraceção As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contracetivo eficaz durante pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento, durante o tratamento e até pelo menos 4 semanas após o tratamento com talidomida e mesmo em caso de interrupção da dose, a menos que a doente se comprometa a uma abstinência absoluta e contínua confirmada mensalmente. Se não estiver estabelecida uma contraceção eficaz, a doente deve ser encaminhada, de preferência, para um profissional de saúde com formação adequada para aconselhamento contracetivo, de modo que possa ser iniciada a contraceção.

Podem ser considerados exemplos de métodos contracetivos eficazes os seguintes: • Implante • Dispositivo intrauterino de libertação de Levonorgestrel (DIU) • Acetato de medroxiprogesterona • Esterilização tubária • Relação sexual apenas com um parceiro de sexo masculino vasectomizado; a vasectomia terá de ser confirmada com duas análises negativas ao esperma • Comprimidos contendo apenas progesterona para inibir a ovulação (ex.: desogestrel)

Devido ao aumento do risco de tromboembolismo venoso em doentes com mieloma múltiplo (MM), as pílulas contracetivas orais combinadas não são recomendadas (ver secção 4.5). Se uma doente estiver atualmente a utilizar contraceção oral combinada, deve mudar para um dos métodos eficazes acima indicados. O risco de tromboembolismo venoso mantém-se durante 4-6 semanas após a interrupção da contraceção oral combinada.

Testes de gravidez As mulheres em idade fértil devem efetuar testes de gravidez supervisionados por um médico, com uma sensibilidade mínima de 25 mIU/ml, tal como a seguir se indica. Este requisito inclui as mulheres com potencial para engravidar que praticam abstinência absoluta e contínua.

Antes de iniciar o tratamento Deve ser realizado um teste de gravidez supervisionado por um médico durante a consulta, quando a talidomida é prescrita ou nos 3 dias anteriores à consulta no médico, partindo do princípio de que a doente tenha utilizado um método de contraceção eficaz durante pelo menos 4 semanas. O teste deve assegurar que a doente não está grávida quando inicia o tratamento com a talidomida.

Acompanhamento e fim do tratamento Deve ser repetido um teste de gravidez supervisionado por um médico de 4 em 4 semanas, incluindo 4 semanas após o fim do tratamento, exceto em caso de esterilização tubária confirmada. Estes testes de gravidez devem ser efetuados no dia da consulta de prescrição ou nos 3 dias anteriores à visita ao prescritor.

Homens Uma vez que a talidomida se encontra no sémen, todos os doentes do sexo masculino devem usar preservativos durante o tratamento, durante a interrupção da dose e durante, pelo menos, 7 dias após a interrupção do tratamento, se a sua parceira estiver grávida ou se tiver potencial para engravidar e não estiver a utilizar métodos contracetivos eficazes. Os doentes do sexo masculino não devem doar sémen ou esperma durante o tratamento (incluindo durante as interrupções da dose) e durante pelo menos 7 dias após a interrupção da talidomida.

Restrições de prescrição e dispensa Para mulheres com potencial para engravidar, as prescrições de talidomida podem ter uma duração máxima de tratamento de 4 semanas, de acordo com os regimes posológicos das indicações aprovadas (ver secção 4.2) e a continuação do tratamento requer uma nova prescrição. Idealmente, os testes de gravidez, a emissão de uma receita e a dispensa devem ocorrer no mesmo dia. A dispensa da talidomida deve ocorrer num prazo máximo de 7 dias após a prescrição.

Para todos os outros doentes, as prescrições de talidomida podem ter uma duração máxima de tratamento de 12 semanas e a continuação do tratamento requer uma nova prescrição.

Precauções adicionais Os doentes devem ser informados a nunca devem dar este medicamento a outra pessoa e a devolver todas as cápsulas não utilizadas ao seu farmacêutico no fim do tratamento.

Os doentes não devem doar sangue durante o tratamento (incluindo durante interrupções da dose) e durante pelo menos 7 dias após a descontinuação da talidomida.

Os profissionais de saúde e os prestadores de cuidados devem usar luvas descartáveis quando manuseiam o blister ou a cápsula. As mulheres que estejam grávidas ou suspeitem que possam estar grávidas não devem manusear o blister ou a cápsula (ver secção 6.6).

Materiais educacionais A fim de ajudar os doentes a evitar a exposição fetal à talidomida, o Titular da Autorização de Introdução no Mercado fornecerá material didático aos profissionais de saúde para reforçar as advertências sobre a teratogenicidade da talidomida, aconselhar sobre a contraceção antes do início do tratamento e fornecer orientações sobre a necessidade de testes de gravidez.

O prescritor deve informar os doentes do sexo masculino e feminino sobre o risco teratogénico esperado e as medidas rigorosas de prevenção da gravidez, tal como especificado no Programa de Prevenção da Gravidez, e fornecer aos doentes uma brochura educativa adequada, um cartão de doente e/ou uma ferramenta equivalente, de acordo com o sistema nacional de cartões de doente implementado. Foi implementado um sistema nacional de distribuição controlada em colaboração com cada Autoridade Nacional Competente. O sistema de distribuição controlada inclui a utilização de um cartão de doente e/ou ferramenta equivalente para controlos de prescrição e/ou dispensa e a recolha de dados pormenorizados relacionados com a indicação, a fim de acompanhar de perto a utilização não contemplada na rotulagem no território nacional. Idealmente, os testes de gravidez, a emissão de uma receita e a dispensa devem ocorrer no mesmo dia. A dispensa de talidomida a mulheres em idade fértil deve ocorrer no prazo de 7 dias após a prescrição e na sequência de um teste de gravidez negativo supervisionado por um médico.

Amenorreia A utilização de talidomida pode estar associada a perturbações menstruais, incluindo amenorreia. A amenorreia durante a terapêutica com talidomida deve ser assumida como resultado de gravidez, até que seja confirmado clinicamente que a doente não está grávida. Não está elucidado um mecanismo claro pelo qual a talidomida pode induzir a amenorreia. Os acontecimentos notificados ocorreram em mulheres jovens (pré-menopáusicas) (idade média de 36 anos) a receber talidomida para indicações de mieloma não múltiplo, tiveram um início no prazo de 6 meses após o início do tratamento e reverteram após a interrupção da talidomida. Em relatos de casos documentados com avaliação hormonal, o evento de amenorreia foi associado a níveis diminuídos de estradiol e níveis elevados de FSH/LH. Quando fornecidos, os anticorpos antiovários foram negativos e o nível de prolactina estava dentro da faixa normal.

Afeções cardiovasculares Enfarte do miocárdio Foi notificado enfarte do miocárdio (EM) em doentes a receber talidomida, particularmente naqueles com fatores de risco conhecidos. Os doentes com fatores de risco conhecidos para enfarte do miocárdio, incluindo trombose prévia, devem ser monitorizados de perto e devem ser tomadas medidas para tentar minimizar todos os fatores de risco modificáveis (por exemplo, tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia).

Acontecimentos tromboembólicos venosos e arteriais Os doentes tratados com talidomida têm um risco aumentado de tromboembolismo venoso (como trombose venosa profunda e embolia pulmonar) e tromboembolismo arterial (como enfarte do miocárdio e evento cerebrovascular) (ver secção 4.8). O risco parece ser maior durante os primeiros 5 meses de tratamento. As recomendações de tromboprofilaxia e de terapêutica de posológica/anticoagulante são fornecidas na secção 4.2.

Historial anterior de acontecimentos tromboembólicos ou a administração concomitante de agentes eritropoiéticos ou outros agentes, como a terapia de substituição hormonal, podem também aumentar o risco tromboembólico nestes doentes. Por conseguinte, estes agentes devem ser utilizados com precaução em doentes com mieloma múltiplo que estejam a receber talidomida com prednisona e melfalano. Em particular, uma concentração de hemoglobina superior a 12g/dl deve levar à descontinuação dos agentes eritropoiéticos. Devem ser tomadas medidas para tentar minimizar todos os fatores de risco modificáveis (por exemplo, tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia).

Os doentes e os médicos são aconselhados a estar atentos aos sinais e sintomas de tromboembolismo. Os doentes devem ser instruídos a procurar cuidados médicos se desenvolverem sintomas como falta de ar, dores no peito, inchaço nos braços ou nas pernas.

Afeções da tiroide Foram registados casos de hipotiroidismo. Recomenda-se um controlo ideal de comorbidades que influenciam a função tiroideia antes do início do tratamento. Recomenda-se a monitorização inicial e contínua da função tiroideia.

Neuropatia periférica A neuropatia periférica é uma reação adversa muito frequente, potencialmente grave, ao tratamento com talidomida que pode resultar em danos irreversíveis (ver secção 4.8). Num estudo de fase 3, o tempo médio até ao primeiro evento de neuropatia foi de 42,3 semanas.

Se o doente sofrer de neuropatia periférica, siga as instruções de modificação da dose e do horário fornecidas na secção 4.2.

Recomenda-se uma monitorização cuidadosa dos doentes para detetar sintomas de neuropatia. Os sintomas incluem parestesia, disestesia, desconforto, coordenação anormal ou fraqueza.

Recomenda-se que os doentes sejam submetidos a exames clínicos e neurológicos antes de iniciarem a terapêutica com talidomida e que a monitorização de rotina seja efetuada regularmente durante o tratamento. Os medicamentos conhecidos por estarem associados a neuropatia devem ser utilizados com precaução em doentes a receber talidomida (ver secção 4.5).

A talidomida pode também agravar potencialmente a neuropatia existente, pelo que não deve ser utilizada em doentes com sinais ou sintomas clínicos de neuropatia periférica, exceto se os benefícios clínicos forem superiores aos riscos.

Síncope, bradicardia e bloqueio auriculoventricular Os doentes devem ser monitorizados quanto a síncope, bradicardia e bloqueio atrioventricular; pode ser necessária a redução ou descontinuação da dose.

Hipertensão pulmonar Foram notificados casos de hipertensão pulmonar, alguns fatais, em doentes tratados com talidomida. Os doentes devem ser avaliados quanto a sinais e sintomas de doença cardiopulmonar subjacente antes do início e durante a terapêutica com talidomida.

Alterações hematológicas Neutropenia A incidência de neutropenia de grau 3 ou 4 notificada como reações adversas foi mais elevada nos doentes com mieloma múltiplo que receberam MPT (Melfalano, Prednisona, Talidomida) do que nos que receberam MP (Melfalano, Prednisona): 42,7 % versus 29,5 %, respetivamente (estudo IFM 99-06). Foram notificadas reações adversas da experiência pós-comercialização com a talidomida, tais como neutropenia febril e pancitopenia. Os doentes devem ser monitorizados e pode ser necessário atrasar, reduzir ou descontinuar a dose (ver secção 4.2).

Trombocitopenia Foi notificada trombocitopenia, incluindo reações adversas de grau 3 ou 4, em doentes com mieloma múltiplo que receberam TMF. Os doentes devem ser monitorizados e pode ser necessário o adiamento, a redução ou a descontinuação da dose (ver secção 4.2). Os doentes e os médicos são aconselhados a estar atentos a sinais e sintomas de hemorragia, incluindo petéquias, epistaxe e hemorragia gastrointestinal, especialmente no caso de um medicamento concomitante suscetível de induzir hemorragias (ver secções 4.5 e 4.8).

Afeções hepáticas Foram notificados distúrbios hepáticos, principalmente resultados anormais de testes hepáticos. Não foi identificado um padrão específico entre as anomalias hepatocelulares e colestáticas, com alguns casos com uma apresentação mista. A maioria das reações ocorreu nos primeiros 2 meses de terapia e resolveu-se espontaneamente sem tratamento após a descontinuação da talidomida. Os doentes devem ser monitorizados quanto à função hepática, particularmente em caso de doença hepática pré-existente ou de utilização concomitante de medicamentos suscetíveis de induzir disfunção hepática (ver secção 4.8).

Reações alérgicas e reações cutâneas graves Foram notificados casos de reações alérgicas incluindo angioedema, reação anafilática e reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) com a utilização de Talidomida Generis. Os doentes devem ser alertados quanto aos sinais e sintomas destas reações pelos seus médicos prescritores e devem ser instruídos a procurarem assistência médica imediatamente se desenvolverem estes sintomas. A interrupção ou descontinuação da talidomida deve ser considerada em caso de erupção cutânea de Grau 2-3. A talidomida tem de ser descontinuada em caso de angioedema, reação anafilática, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea exfoliativa ou bolhosa ou em caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS e não deve ser retomada após a descontinuação por causa destas reações (ver secções 4.2 e 4.8).

Sonolência É muito frequente que a talidomida cause sonolência. Os doentes devem ser instruídos no sentido de evitarem situações em que a sonolência possa ser um problema e de procurarem aconselhamento médico antes de tomarem outros medicamentos conhecidos por causarem sonolência. Os doentes devem ser monitorizados e pode ser necessária uma redução da dose.

Os doentes devem ser avisados quanto a uma possível diminuição das suas capacidades mentais e/ou físicas necessárias à execução de tarefas potencialmente perigosas (ver secção 4.7).

Síndrome de lise tumoral Os doentes em risco de síndrome de lise tumoral são os que apresentam uma carga tumoral elevada antes do tratamento. Estes doentes devem ser monitorizados de perto e devem ser tomadas as precauções adequadas.

Infeções Os doentes devem ser monitorizados para detetar infeções graves, incluindo sepsia e choque séptico.

Foram notificados casos de reativação viral em doentes que receberam talidomida, incluindo casos graves de reativação do herpes zoster ou do vírus da hepatite B (VHB).

Alguns dos casos de reativação do herpes zoster resultaram em herpes zoster disseminado, exigindo uma suspensão temporária do tratamento com talidomida e tratamento antiviral adequado.

Alguns dos casos de reativação do VHB progrediram para insuficiência hepática aguda e resultaram na interrupção da talidomida. O estado do vírus da hepatite B deve ser estabelecido antes do início do tratamento com talidomida. Para os doentes com um teste positivo para a infeção pelo VHB, recomenda-se a consulta de um médico com experiência no tratamento da hepatite B.

Os doentes previamente infectados devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais e sintomas de reativação viral, incluindo infeção ativa pelo VHB, durante o tratamento.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) Foram notificados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva, incluindo casos fatais, com a talidomida. A LMP foi notificada vários meses a vários anos após o início do tratamento com talidomida. Os casos foram geralmente notificados em doentes que tomaram concomitantemente dexametasona ou tratamento prévio com outra quimioterapia imunossupressora. Os médicos devem monitorizar os doentes a intervalos regulares e devem considerar a LMP no diagnóstico diferencial em doentes com sintomas neurológicos novos ou agravados, sinais ou sintomas cognitivos ou comportamentais. Os doentes devem também ser aconselhados a informar o seu parceiro ou prestadores de cuidados sobre o seu tratamento, uma vez que estes podem notar sintomas de que o doente não tem conhecimento.

A avaliação da LMP deve basear-se no exame neurológico, na ressonância magnética do cérebro e na análise do líquido cefalorraquidiano para deteção do ADN do vírus JC (JCV) através da reação em cadeia da polimerase (PCR) ou numa biopsia cerebral com pesquisa do JCV. Uma PCR negativa para o JCV não exclui a LMP. Se não for possível estabelecer um diagnóstico alternativo, pode ser necessário efetuar um acompanhamento e uma avaliação adicionais.

Se houver suspeita de LMP, a dosagem adicional deve ser suspensa até que a LMP tenha sido excluída. Se a LMP for confirmada, a talidomida deve ser permanentemente descontinuada.

Leucemia mieloide aguda (LMA) e síndromes mielodisplásicas (SMD) Num estudo clínico, foi observado um aumento estatisticamente significativo de LMA e SMD em doentes com MM não tratado previamente que receberam a combinação de melfalano, prednisona e talidomida (TMF). O risco aumentou ao longo do tempo, sendo de cerca de 2% ao fim de dois anos e de cerca de 4% ao fim de três anos. Foi também observado um aumento da incidência de segundos tumores malignos primários (SPM) em doentes com MM recentemente diagnosticado que receberam lenalidomida. Entre os SPM invasivos, foram observados casos de SMD/LMA em doentes que receberam lenalidomida em combinação com melfalano ou imediatamente a seguir a doses elevadas de melfalano e transplante autólogo de células estaminais.

O benefício obtido com a talidomida e o risco de LMA e SMD devem ser tidos em conta antes de iniciar o tratamento com talidomida em associação com melfalano e prednisona. Os médicos devem avaliar cuidadosamente os doentes antes e durante o tratamento utilizando o rastreio padrão do cancro e instituir o tratamento conforme indicado.

Doentes com compromisso renal ou afeção hepática Estudos realizados em indivíduos saudáveis e em doentes com mieloma múltiplo sugerem que a talidomida não é influenciada de forma significativa pela função renal ou hepática (ver secção 5.2). No entanto, este facto não foi formalmente estudado em doentes com insuficiência renal ou hepática; por conseguinte, os doentes com insuficiência renal ou hepática grave devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a quaisquer acontecimentos adversos.

Excipiente: Sódio: Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por cápsula, ou seja, é praticamente "isento de sódio".

Isomalto: Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

A talidomida é um substrato fraco para as isoenzimas do citocromo P450, pelo que é improvável a ocorrência de interações clinicamente importantes com medicamentos que sejam inibidores e/ou indutores deste sistema enzimático. A hidrólise não enzimática da talidomida, que constitui o principal mecanismo de depuração, sugere que o potencial de interações medicamentosas com a talidomida é baixo.

Aumento dos efeitos sedativos de outros medicamentos A talidomida tem propriedades sedativas, pelo que pode aumentar a sedação induzida por ansiolíticos, hipnóticos, antipsicóticos, anti-histamínicos H1, derivados de opiáceos, barbitúricos e álcool. Deve ter-se cuidado quando a talidomida é administrada em combinação com medicamentos que causam sonolência.

Efeitos bradicárdicos Devido ao potencial da talidomida para induzir bradicardia, deve ter-se cuidado com medicamentos com o mesmo efeito farmacodinâmico, tais como substâncias ativas conhecidas por induzir torsade de pointes, bloqueadores beta ou agentes anticolinesterásicos.

Medicamentos conhecidos por causarem neuropatia periférica Os medicamentos conhecidos por estarem associados a neuropatia periférica (por exemplo, vincristina e bortezomib) devem ser utilizados com precaução em doentes a receber talidomida.

Contracetivos hormonais A Talidomida Generis não interage com métodos de contraceção hormonais. Em 10 mulheres saudáveis, foram estudados os perfis farmacocinéticos da noretisterona e do etinilestradiol após a administração de uma dose única contendo 1,0 mg de acetato de noretisterona e 0,75 mg de etinilestradiol. Os resultados foram semelhantes com e sem a coadministração de Talidomida Generis 200 mg/dia para níveis de estado estacionário. No entanto, os contracetivos hormonais combinados não são recomendados devido ao aumento do risco de doença tromboembólica venosa.

Varfarina A administração de doses múltiplas de 200 mg de Talidomida Generis por dia durante 4 dias, não teve qualquer efeito sobre o valor da Razão Normalizada Internacional (INR) em voluntários saudáveis. No entanto, devido ao aumento do risco de trombose em doentes com cancro e a um metabolismo potencialmente acelerado da varfarina com corticosteroides, aconselha-se uma monitorização atenta dos valores de INR durante o tratamento combinado de talidomida e prednisona, bem como durante as primeiras semanas após o fim destes tratamentos.

Digoxina A Talidomida Generis não interage com a digoxina. Em 18 voluntários saudáveis do sexo masculino, a administração de doses múltiplas de 200 mg de talidomida não teve qualquer efeito aparente na farmacocinética de dose única da digoxina. Além disso, a administração de uma dose única de 0,5 mg de digoxina não teve qualquer efeito aparente na farmacocinética da talidomida. Não se sabe se o efeito será diferente em doentes com mieloma múltiplo.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção nos homens e nas mulheres As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método de contraceção eficaz durante pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento, durante o tratamento, incluindo durante interrupções da dose, e até, pelo menos, 4 semanas após o tratamento com talidomida (ver secção 4.4). Caso ocorra uma gravidez numa mulher tratada com Talidomida Generis, o tratamento tem de ser interrompido imediatamente e a doente deve ser encaminhada para um médico especializado ou com experiência em teratologia, para avaliação e aconselhamento.

Uma vez que Talidomida Generis se encontra no esperma, todos os doentes do sexo masculino devem, por precaução, utilizar preservativos durante o tratamento, durante a interrupção da dose e durante, pelo menos, 7 dias após a interrupção do tratamento, quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher em idade fértil que não esteja a utilizar métodos contracetivos eficazes. Isto aplica-se mesmo que o homem tenha feito uma vasectomia. Se ocorrer uma gravidez numa parceira de um doente do sexo masculino a tomar talidomida, a parceira deve ser encaminhada para um médico especializado ou com experiência em teratologia para avaliação e aconselhamento.

Gravidez Talidomida Generis é contraindicada durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar exceto se reunidas todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez (ver secção 4.3).

A Talidomida Generis é um potente agente teratogénico no ser humano, induzindo uma elevada frequência (cerca de 30 %) de malformações congénitas graves e potencialmente fatais, tais como: ectromelia (amelia, focomelia, hemimelia) das extremidades superiores e/ou inferiores, microtia com anomalia do meato acústico externo (cego ou ausente), lesões do ouvido médio e interno (menos frequentes), lesões oculares (anoftalmia, microftalmia), cardiopatia congénita, anomalias renais. Foram também descritas outras anomalias menos frequentes.

Amamentação Desconhece-se se a Talidomida Generis é excretada no leite materno em seres humanos. Estudos em animais demonstraram que a talidomida é excretada no leite materno. Como tal, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com talidomida.

Fertilidade Um estudo realizado em coelhos demonstrou não haver qualquer efeito nos índices de fertilidade dos machos e fêmeas, apesar de se ter observada degeneração testicular nos machos.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Talidomida Generis, de acordo com a posologia recomendada, tem uma influência reduzida ou moderada sobre capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

A talidomida poderá causar fadiga (muito frequentes), tonturas (muito frequentes), sonolência (muito frequentes) e visão turva (frequentes) (ver secção 4.8). Os doentes devem ser instruídos para não conduzirem veículos, utilizarem máquinas ou executarem tarefas perigosas enquanto estiverem a ser tratados com talidomida caso se sintam cansados, tontos, sonolentos ou caso tenham visão turva.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança É de esperar que a maioria dos doentes que tomam talidomida sofra reações adversas. As reações adversas mais frequentemente observadas associadas à utilização da talidomida em combinação com melfalano e prednisona são: neutropenia, leucopenia, obstipação, sonolência, parestesia, neuropatia periférica, anemia, linfopenia, trombocitopenia, tonturas, disestesia, tremor e edema periférico.

Para além das reações adversas acima descritas, a talidomida em associação com a dexametasona noutros estudos clínicos provocou a reação adversa muito frequente de fadiga; reações adversas frequentes de acontecimento isquémico transitório, síncope, vertigem, hipotensão, alteração do humor, ansiedade, visão turva, náuseas e dispepsia; e reações adversas pouco frequentes de acidente vascular cerebral, perfuração diverticular, peritonite, hipotensão ortostática e bronquite.

As reacções adversas clinicamente mais importantes associadas à utilização da talidomida em associação com melfalano e prednisona ou dexametasona incluem: trombose venosa profunda e embolia pulmonar, neuropatia periférica, reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos, síncope, bradicardia e tonturas (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5).

Lista tabelada de reações adversas A Tabela 3 contém apenas as reações adversas para as quais se pode razoavelmente estabelecer uma relação causal com o tratamento do medicamento, observadas no estudo principal e na experiência pós-comercialização. As frequências indicadas baseiam-se nas observações efetuadas durante um estudo clínico principal comparativo que investigou o efeito da talidomida em combinação com melfalano e prednisona em doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente.

As frequências são definidas da seguinte forma: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1000, <1/100); raros (≥1/10 000, <1/1000); muito raros (<1/10 000) e desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem descendente em termos de gravidade. Tabela 3: Reações adversas medicamentosas (RAM) notificadas no estudo clínico principal com talidomida em combinação com melfalano e prednisona e baseadas na utilização pós comercialização

Classes de Sistemas de Frequência Reação adversa Órgãos Frequentes Pneumonia Infeções e infestações Infeções graves (p. ex. sepsia fatal, incluindo Desconhecido choque séptico) †, Infeções virais, incluindo herpes zoster e reativação do vírus da hepatite B† Neoplasias benignas Frequentes Leucemia mieloide aguda*,^ malignas e não Frequentes Síndrome mielodisplásica*,^ especificadas (incl.quistos Desconhecido Síndrome de lise tumoral† e polipos) Neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia, Doenças do sangue e do Muito frequentes trombocitopenia sistema linfático Frequentes Neutropenia febril†, pancitopenia† Reações alérgicas (hipersensibilidade, Doenças do sistema Desconhecido angioedema, reação anafilática, urticária) † imunitário Doenças endócrinas Desconhecido Hipotiroidismo† Perturbações do foro Frequentes Estado confusional, depressão psiquiátrico Neuropatia periférica*, tremores, tonturas, Muito frequentes parestesia, disestesia, sonolência Doenças do sistema Frequentes Convulsões†, coordenação anormal nervoso Síndrome de encefalopatia posterior reversível Desconhecido (PRES)*,†, agravamento dos sintomas da doença de Parkinson † Afeções do ouvido e do Frequentes Diminuição da audição ou surdez† labirinto Frequentes Insuficiência cardíaca, bradicardia Cardiopatias Enfarte do miocárdio†, fibrilhação auricular†, Pouco frequentes bloqueio auriculoventricular† Vasculopatias Frequentes Trombose venosa profunda* Embolia pulmonar*, doença pulmonar Doenças respiratórias, Frequentes intersticial, broncopneumopatia, dispneia torácicas e do mediastino Desconhecido Hipertensão pulmonar† Muito frequentes Obstipação Frequentes Vómitos, boca seca Doenças gastrointestinais Pouco frequentes Obstrução intestinal† Perfuração gastrointestinal†, pancreatite†, Desconhecido hemorragia gastrointestinal† Afeções hepatobiliares Desconhecido Afeções hepáticas† Frequentes Erupção cutânea tóxica, erupção cutânea, pele Afeções dos tecidos seca cutâneos e subcutâneos Desconhecido Síndrome de Stevens-Johnson*,†, necrólise epidérmica tóxica*,†, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos*,†, vasculite leucocitoclástica† Doenças renais e Frequentes Insuficiência renal † urinárias Doenças dos órgãos Disfunção sexual†, perturbações menstruais Desconhecido genitais e da mama incluindo amenorreia† Perturbações gerais e Muito frequentes Edema periférico alterações no local de administração Frequentes Pirexia, astenia, indisposição * ver secção 4.8 Descrição de reações adversas selecionadas † identificadas com base nos dados pós-comercialização ^ Foram notificados casos de leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica num estudo clínico em doentes com MM previamente não tratado, que receberam a combinação melfalano, prednisona e talidomida (TMF)

Descrição de reações adversas selecionadas

Doenças do sangue e do sistema linfático As reações adversas de alterações hematológicas estão descritas em comparação com o ramo comparador, sendo que o comparador tem um efeito significativo nessas alterações (Tabela 4).

Tabela 4: Comparação das alterações hematológicas do melfalano, da prednisona (MP) e do melfalano, prednisona, talidomida (TMF) combinados no estudo IFM 99-06 (ver secção 5.1). n (% de doentes) MP (n=193) MPT (n=124) Graus 3 e 4* Neutropenia 57 (29.5) 53 (42.7) Leucopenia 32 (16.6) 32 (25.8) Anaemia 28 (14.5) 17 (13.7) Limfopenia 14 (7.3) 15 (12.1) Trombocitopenia 19 (9.8) 14 (11.3) * Critérios OMS

As reações adversas adicionais da experiência pós-comercialização com a talidomida, não observadas no estudo principal, incluem neutropenia febril e pancitopenia.

Teratogenicidade O risco de morte intrauterina ou de anomalias congénitas graves, principalmente focomelia, é extremamente elevado. A Talidomida Generis não deve ser usada em nenhuma circunstância durante a gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).

Acontecimentos tromboembólicos venosos e arteriais Foi notificado um aumento do risco de tromboembolismo venoso (como trombose venosa profunda e embolia pulmonar) e tromboembolismo arterial (como enfarte do miocárdio e evento cerebrovascular) em doentes tratados com talidomida (ver secção 4.4).

Neuropatia periférica A neuropatia periférica é uma reação adversa muito frequente e potencialmente grave do tratamento com talidomida, que pode resultar em danos irreversíveis (ver secção 4.4). A neuropatia periférica ocorre geralmente após uma utilização crónica durante um período de meses. No entanto, existem também relatos de utilização a relativamente curto prazo. A incidência de acontecimentos de neuropatia que levam à descontinuação, redução da dose ou interrupção aumenta com a dose cumulativa e a duração da terapêutica. Os sintomas podem ocorrer algum tempo depois de o tratamento com talidomida ter sido interrompido e podem desaparecer lentamente ou não desaparecer de todo. Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)/síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS) Foram registados casos de PRES/RPLS. Os sinais e sintomas incluem perturbações visuais, cefaleias, convulsões e alterações do estado mental, com ou sem hipertensão associada. O diagnóstico de PRES/RPLS requer confirmação por imagiologia cerebral. A maioria dos casos relatados tinha fatores de risco reconhecidos para PRES/RPLS, incluindo hipertensão, insuficiência renal e utilização concomitante de altas doses de corticosteroides e/ou quimioterapia.

Leucemia mieloide aguda (LMA) e síndromes mielodisplásicas (SMD) LMA e SMD foram notificadas num estudo clínico realizado em doentes com mieloma múltiplo previamente não tratado, que receberam a combinação melfalano, prednisona e talidomida (ver secção 4.4).

Reações alérgicas e reações cutâneas graves Foram notificados casos de reações alérgicas incluindo angioedema, reação anafilática e reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, NET e DRESS, com a utilização de terapêutica com talidomida. Caso se suspeite de angioedema, reação anafilática, síndrome de Stevens-Johnson, NET ou DRESS, o uso de talidomida não deve ser retomado (ver secções 4.2 e 4.4).

População idosa O perfil de reações adversas notificadas em doentes com idade > 75 anos tratados com talidomida 100 mg uma vez por dia foi semelhante ao perfil de reações adversas observadas em doentes com idade ≤ 75 anos tratados com talidomida 200 mg uma vez por dia (ver Tabela 3). No entanto, os doentes com idade > 75 anos estão potencialmente em risco de uma maior frequência de reações adversas graves.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P., através dos contatos abaixo.

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Dezoito casos de overdose foram relatados na literatura em relação a doses de até 14,4 gramas. Em treze desses casos, os doentes tomaram a talidomida sozinha; as quantidades variaram de 350 mg a 4000 mg. Esses doentes não apresentaram sintomas ou apresentaram sintomas de sonolência, irritabilidade, "enjoo" e/ou dor de cabeça. Numa criança de 2 anos que tomou 700 mg, verificou- se uma resposta plantar anormal, para além de sonolência e irritabilidade. Não foram registadas mortes e todos os doentes com sobredosagem recuperaram sem sequelas. Não existe um antídoto específico para uma sobredosagem de talidomida. No caso de uma sobredosagem, os sinais vitais do doente devem ser monitorizados e devem ser prestados cuidados de apoio adequados para manter a pressão arterial e o estado respiratório.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.3 - Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Imunomodulares. código ATC: L04AX02.

A talidomida tem um centro quiral e é usada clinicamente como composto racémico de (+)-(R)- e (-)-(S)-talidomida. O espectro da atividade da talidomida não está completamente caracterizado.

Mecanismo de ação A talidomida evidencia atividades imunomoduladoras anti-inflamatórias e potenciais atividades antineoplásicas. Dados de estudos in vitro e ensaios clínicos sugerem que os efeitos imunomoduladores, anti-inflamatórios e antineoplásicos da talidomida podem estar relacionados com a supressão de produção excessiva do fator-alfa da necrose tumoral (TNF-α), modulação descendente da superfície da célula selecionada na adesão das moléculas envolvidas na migração dos leucócitos e da atividade antiangiogénica. A talidomida é também um sedativo hipnótico não barbitúrico centralmente ativo. Não apresenta efeitos antibacterianos.

Eficácia e segurança clínicas Os resultados do IFM 99-06, um estudo multicêntrico, de fase 3, aleatorizado, aberto, com grupo paralelo, demonstraram um aumento de sobrevivência quando a talidomida é usada combinada com o melfalano e a prednisona em 12 ciclos de 6 semanas no tratamento de doentes com mieloma múltiplo recentemente diagnosticado. Neste estudo, a faixa etária dos doentes estava compreendida entre os 65 e os 75 anos, em que 41 % (183/447) dos doentes tinham 70 anos de idade ou mais. A dose média de talidomida foi de 217 mg e > 40 % dos doentes receberam 9 ciclos. O melfalano e a prednisona foram tomados em doses de 0,25 mg/kg/dia e 2 mg/kg/dia respetivamente nos dias 1 a 4 em cada ciclo de 6 semanas.

No seguimento da análise por protocolo, realizou-se uma atualização para o estudo IFM 99-06, disponibilizando dados de acompanhamento adicionais de 15 meses. A sobrevida global média (OS) foi de 51,6 ± 4,5 e de 33,2 ± 3,2 meses nos grupos MPT e MP, respetivamente (97,5 % IC 0,42 a 0,84). Esta diferença de 18 meses foi estatisticamente significativa com uma razão de casualidade de redução do risco de morte no braço MPT de 0,59, 97,5 % intervalo de confiança de 0,42-0,84 e valor p de < 0,001 (ver a Figura 1).

Figura 1: Sobrevivência global de acordo com o tratamento População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com talidomida em todos os subgrupos da população pediátrica com mieloma múltiplo (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção A absorção da talidomida é lenta após administração oral. As concentrações máximas no plasma são atingidas 1 a 5 horas após a administração. A coadministração de alimentos atrasou a absorção, mas não alterou a extensão global da absorção.

Distribuição A ligação às proteínas do plasma dos enantiómeros (+)-(R) e (-)-(S) revelou ser de 55 % e 65 % respetivamente. A talidomida está presente no esperma dos doentes do sexo masculino em níveis idênticos às concentrações do plasma (ver secção 4.4). A distribuição da talidomida não é influenciada, em qualquer nível significativo, pela idade, sexo, função renal e parâmetros da bioquímica sanguínea

Biotransformação A talidomida é metabolizada quase exclusivamente por hidrólise não enzimática. A talidomida inalterada representa 80 % dos compostos em circulação no plasma. A talidomida inalterada constituiu um dos compostos menores (< 3 % da dose) na urina. Além da talidomida, os produtos hidrolíticos N-(o-carboxibenzoil)-glutarimida e ftaloil-isoglutamina, formados por processos não enzimáticos, também estão presentes no plasma e, na sua maioria, na urina. O metabolismo oxidativo não contribui significativamente para o metabolismo global da talidomida. Existe uma metabolização hepáticamínima da talidomida no citocromo P450. Existem dados in vitro que indicam que a prednisona podedar origem a uma indução enzimática que pode reduzir a exposição sistémica dos medicamentos utilizados em combinação. Desconhece-se a relevância in vivo destes resultados.

Eliminação A média da semivida da talidomida no plasma após doses orais únicas entre 50 mg e 400 mg foi de 5,5 até 7,3 horas. Após uma dose oral única de 400 mg de talidomida marcada radioativamente, a recuperação total média foi de 93,6 % da dose administrada no Dia 8. A maior parte da dose radioativa foi excretada no período de 48 horas após a administração da dose. A principal via de excreção foi através da urina (> 90 %) enquanto a excreção fecal foi mínima.

Existe uma relação linear entre o peso corporal e a depuração estimada da talidomida; em doentes com mieloma múltiplo com um peso corporal entre 47-133 kg, a depuração da talidomida variou aproximadamente entre 6 l/h e 12 l/h, representando um aumento da depuração da talidomida de 0,621 l/h por 10 kg de aumento do peso corporal.

Linearidade/não linearidade A exposição sistémica total (AUC) é proporcional à dose em administração única. Não foi observada qualquer dependência temporal da farmacocinética.

Compromisso hepático e compromisso renal A metabolização da talidomida pelo sistema do citocromo P450 hepático é mínima e a talidomida intacta não é excretada pelo rim. As determinações da função renal (CrCl) e da função hepática (bioquímica sanguínea) indicam um efeito mínimo da função renal e da função hepática na farmacocinética da talidomida. Portanto, não é de prever que o metabolismo da talidomida seja afetado pelo compromisso hepático ou compromisso renal. Os dados de doentes com doença renal em fase terminal não sugerem qualquer impacto da função renal na farmacocinética da talidomida.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em cães macho, após um ano de dosagem, foram observados tampões biliares reversíveis nos canalículos em exposições superiores a 1,9 vezes a exposição humana.

Nos estudos com ratos e ratazanas, observou-se uma diminuição da contagem de plaquetas. Este último parece estar relacionado com a talidomida e ocorreu em exposições superiores a 2,4 vezes a exposição humana. Esta diminuição não resultou em sinais clínicos.

Num estudo realizado em cães durante um ano, foram observadas glândulas mamárias aumentadas e/ou descoloração azulada e cio prolongado em fêmeas com exposições iguais a 1,8 ou superiores a 3,6 vezes a exposição humana, respetivamente. A relevância para os seres humanos é desconhecida.

O efeito da talidomida na função da tiroide foi avaliado em ratos e cães. Não foram observados efeitos nos cães; contudo, nos ratos, registou-se uma diminuição aparente, dependente da dose, do T4 total e livre, que foi mais consistente nas fêmeas.

Não foi revelado qualquer efeito mutagénico ou genotóxico quando a talidomida foi testada numa bateria padrão de testes de genotoxicidade. Não foi observada qualquer evidência de carcinogenicidade em exposições aproximadamente 15, 13 e 39 vezes a AUC clínica estimada na dose inicial recomendada em ratinhos, ratos machos e ratos fêmeas, respetivamente.

Estudos em animais demonstraram diferenças na suscetibilidade das espécies aos efeitos teratogénicos da talidomida. Nos seres humanos, a talidomida é um teratogénico comprovado.

Um estudo em coelhos não demonstrou qualquer efeito sobre os índices de fertilidade em machos ou fêmeas, embora tenha sido observada degeneração testicular nos machos.

Um estudo de toxicidade peri e pós-natal efetuado em coelhos com talidomida administrada em doses até 500 mg/kg/dia resultou em abortos, aumento de nados-mortos e diminuição da viabilidade dos cachorros durante a lactação. As crias de mães tratadas com talidomida registaram um aumento dos abortos, redução do ganho de peso corporal, alterações da aprendizagem e da memória, diminuição da fertilidade e redução do índice de gravidez.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Isomalte Croscarmelose de sódio Talco Estearil fumarato de sódio

Tampa Dióxido de titânio (E 171) Gelatina

Corpo Dióxido de titânio (E 171) Gelatina

Tinta de impressão (preta) Goma-laca Óxido de ferro preto (E172) Hidróxido de potássio

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Blister PVC/Aclar(PCTFE)-Alu: "Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação" Blister PVC/PVDC-Alu: "Conservar a menos de 30°C".

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Talidomida Generis 50 mg cápsulas está disponível em blisters (Blister PVC/Aclar(PCTFE)-Alu e PVC/PVDC-Alu) contendo 28 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eugia Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN-1914, Malta

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: XXXXXXX – 28 cápsulas, 50 mg, blister PVC/Aclar(PCTFE)-Alu Nº de registo: XXXXXXX – 28 cápsulas, 50 mg, blister PVC/PVDC-Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO