Telmisartan Ciclum MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Telmisartan Ciclum 20 mg comprimidos revestidos por película Telmisartan Ciclum 40 mg comprimidos revestidos por película Telmisartan Ciclum 80 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 20 mg telmisartan. Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido contém 108,675 mg lactose (na forma de lactose mono-hidratada)

Cada comprimido contém 40 mg telmisartan. Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido contém 217,35 mg lactose (na forma de lactose mono-hidratada)

Cada comprimido contém 80 mg telmisartan. Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido contém 434,70 mg lactose (na forma de lactose mono-hidratada)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimidos revestidos por película amarelos, redondos e gravados com ‘20’ numa face e ‘T’ na outra face.

Comprimidos revestidos por película amarelos, oblongos e gravados com ‘40’ numa face e ‘T’ na outra face.

Comprimidos revestidos por película amarelos, oblongos e gravados com ‘80’ numa face e ‘T’ na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Hipertensão Tratamento da hipertensão essencial no adulto.

Prevenção cardiovascular Redução da morbilidade cardiovascular em doentes com: i) doença aterotrombótica cardiovascular manifesta (história de doença cardíaca coronária, AVC, ou doença arterial periférica) ou ii) diabetes mellitus tipo 2 com lesão de órgãos-alvo documentada.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Tratamento da hipertensão essencial: A dose habitualmente eficaz é de 40 mg uma vez ao dia. Alguns doentes já podem beneficiar com uma dose diária de 20 mg. Nos casos em que não é atingida a pressão arterial pretendida, a dose de telmisartan pode ser aumentada até um máximo de 80 mg uma vez ao dia. Em alternativa, o telmisartan pode ser utilizado em associação com diuréticos tipo-tiazida tal como a hidroclorotiazida, que tem demonstrado ter um efeito aditivo na diminuição da pressão arterial com o telmisartan. Quando se considera aumentar a dose, deve-se ter em atenção que o efeito anti-hipertensor máximo é geralmente obtido quatro a oito semanas após o início do tratamento (ver secção 5.1).

Prevenção cardiovascular: A dose recomendada é 80 mg uma vez ao dia. Não se sabe se doses menores que 80 mg de telmisartan são efectivas na redução da morbilidade cardiovascular.

Quando se inicia o tratamento com telmisartan para a redução da morbilidade cardiovascular, recomenda-se uma monitorização apertada da pressão sanguínea, e, se apropriado, podem ser necessários ajustes da medicação utilizada para diminuição da pressão sanguínea.

Populações especiais :

Compromisso renal: Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. Dispõe-se de experiência limitada em relação a doentes com compromisso renal grave ou sujeitos a hemodiálise. Nestes casos recomenda-se uma dose inicial mais baixa, de 20 mg (ver secção 4.4).

Compromisso hepático: A dose para doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado não deve exceder os 40 mg uma vez ao dia (ver secção 4.4).

Idosos Não é necessário ajuste da dose no doente idoso.

População pediátrica Não se recomenda a utilização do Telmisartan Ciclum em crianças até aos 18 anos devido à ausência de dados relativos à segurança e eficácia.

Modo de administração Telmisartan Ciclum pode ser tomado com ou sem alimentos.

4.3. Contra-indicações

- Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 - Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.4 e 4.6) - Perturbações obstrutivas biliares - Compromisso hepático grave - O uso concomitante de Telmisartan Ciclum com produtos contendo aliscereno está contraindicada em doentes com diabetes mellitus ou com compromisso renal (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (ver secção

4.5. e 5.1)

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Gravidez: Os antagonistas dos receptores da angiotensina II não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com antagonistas dos receptores da angiotensina II seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com antagonistas dos receptores da angiotensina II deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções

4.3. e 4.6.).

Compromisso hepático: Telmisartan Ciclum não é para ser administrado a doentes com colestase, doenças obstrutivas biliares ou compromisso hepático grave (ver secção 4.3), uma vez que o telmisartan sofre eliminação predominantemente biliar. Poderá prever-se uma diminuição da depuração hepática do telmisartan nestes doentes. Telmisartan Ciclum deverá ser usado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado.

Hipertensão renovascular: Existe um risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal graves quando doentes com estenose arterial bilateral renal ou estenose da artéria para o único rim funcionante são tratados com fármacos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Compromisso renal e transplante renal: Quando o Telmisartan Ciclum é utilizado em doentes com compromisso da função renal, recomenda- se monitorização periódica dos níveis séricos de potássio e creatinina. Não há experiência sobre a administração de Telmisartan Ciclum em doentes com transplante renal recente.

Hipovolémia intravascular: Pode ocorrer hipotensão sintomática, especialmente após a primeira dose de Telmisartan Ciclum, em doentes com depleção do volume e/ou do sódio devido a terapêutica energética com diuréticos, restrição de sal na dieta, diarreia ou vómitos. Estas condições devem ser corrigidas antes da administração de Telmisartan Ciclum. A depleção do volume e/ou do sódio deve ser corrigida antes da administração de Telmisartan Ciclum.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona: Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II ou aliscereno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Outras situações com estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona: Em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ex. doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose da artéria renal), o tratamento com fármacos que afectam este sistema, tais como o telmisartan, foi associado a hipotensão aguda, hiperazotémia, oligúria ou, raramente, a insuficiência renal aguda (ver secção 4.8).

Aldosteronismo primário: Os doentes com aldosteronismo primário geralmente não irão responder a fármacos anti-hipertensores que actuam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Assim, o uso de telmisartan não é recomendado.

Estenose das válvulas aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva: Tal como com outros vasodiladatores, é indicado um especial cuidado em doentes que sofrem de estenose aórtica ou da válvula mitral, ou com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Hipercaliémia: Pode ocorrer hipercaliémia durante o tratamento com fármacos que afectem o sistema reninaangiotensina-aldosterona. A hipercaliémia pode ser fatal nos idosos, em doentes com insuficiência renal, em doentes diabéticos, em doentes que estejam a ser tratados concomitantemente com outros fármacos susceptíveis de aumentar os níveis de potássio, e/ou em doentes com acontecimentos intercorrentes.

A relação benefício/risco deve ser avaliada antes de se considerar o uso concomitante de fármacos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Os principais factores de risco para a hipercaliémia a ser considerados são: - Diabetes mellitus, compromisso renal, idade (>70 anos) - Associação com um ou mais fármacos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona e/ou suplementos de potássio. Os fármacos ou classes terapêuticas de fármacos que podem induzir hipercaliémia são substitutos do sal contendo potássio, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs), antagonistas do receptor da angiotensina II, fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs, incluindo os inibidores selectivos da COX-2), heparina, imunossupressores (ciclosporina ou tacrolimus) e trimetoprim. - Acontecimentos intercorrentes, em particular desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica, deterioração da função renal, deterioração súbita da condição renal (por exemplo, doenças infecciosas), lise celular (por exemplo, isquémia aguda a nível dos membros, rabdomiólise, trauma generalizado).

Em doentes de risco recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos de potássio (ver secção 4.5).

Lactose: Este medicamento contém lactose mono-hidratada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Angioedema intestinal Foi notificado angioedema intestinal em doentes tratados com antagonistas dos recetores da angiotensina II (ver secção 4.8). Estes doentes apresentaram dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia. Os sintomas resolveram-se após a descontinuação dos antagonistas dos recetores da angiotensina II. Se for diagnosticado angioedema intestinal, telmisartan deve ser descontinuado e iniciada monitorização apropriada até à resolução completa dos sintomas.

Diferenças étnicas: Tal como foi observado para inibidores da enzima de conversão da angiotensina, o telmisartan e os outros antagonistas do receptor da angiotensina II são aparentemente menos eficazes na diminuição da pressão arterial em negros do que em não-negros, possivelmente devido à prevalência elevada de situações de renina baixa na população negra hipertensa.

Outros: Tal como com qualquer agente anti-hipertensor, a diminuição excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença cardiovascular isquémica pode resultar num enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Excipientes Este medicamento contém lactose mono-hidratada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Os estudos de interacção só foram realizados em adultos.

Tal como com outros medicamentos que actuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona, o telmisartan pode induzir hipercaliémia (ver secção 4.4). O risco pode aumentar em caso de associação com outros fármacos que possam também induzir hipercaliémia (substitutos do sal contendo potássio, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs), antagonistas do receptor da angiotensina II, fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs, incluindo os inibidores selectivos da COX-2), heparina, imunossupressores (ciclosporina ou tacrolimus) e trimetoprim).

A ocorrência de hipercaliémia vai depender dos factores de risco associados. O risco encontra-se aumentado no caso das associações terapêuticas acima mencionadas. O risco é particularmente elevado na associação com diuréticos poupadores de potássio e quando associado com substitutos do sal contendo potássio. Uma associação com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs) ou fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), por exemplo, acarreta um risco menor, desde que as precauções de uso sejam rigorosamente seguidas.

Utilizações concomitantes não recomendadas

Diuréticos poupadores de potássio ou suplementos de potássio: Os antagonistas do receptor da angiotensina II, tais como o telmisartan, atenuam a perda de potássio induzida pelos diuréticos. Os diuréticos poupadores de potássio, como por exemplo, a espironolactona, a eplerenona, o triamterene, ou o amiloride, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio podem levar a um aumento significativo do potássio sérico. Se a administração concomitante é indicada devido a hipocaliémia documentada, estes fármacos deverão ser utilizados com precaução e o potássio sérico frequentemente monitorizado.

Lítio: Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade, durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina e com antagonistas do receptor da angiotensina II, incluindo o telmisartan. Caso esta associação prove ser necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio.

Utilizações concomitantes que requerem precaução

Fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs): Os AINEs (como sejam o ácido acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, os inibidores da COX-2 e os AINEs não selectivos) podem diminuir o efeito anti-hipertensor dos antagonistas do receptor da angiotensina II. Em alguns doentes com função renal comprometida (por exemplo, doentes desidratados ou idosos com função renal comprometida), a co-administração de antagonistas do receptor da angiotensina II e de agentes que inibam a ciclo-oxigenase pode resultar na posterior deterioração da função renal, incluindo possível falência renal aguda, que é geralmente reversível. Deste modo, a administração concomitante destes fármacos deve ser feita com precaução, especialmente nos idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve-se considerar a monitorização da função renal uma vez iniciada a terapêutica concomitante e, depois periodicamente.

Num estudo clínico, a administração concomitante de telmisartan e ramipril conduziu a um aumento da AUC0-24 e Cmax do ramipril e ramiprilato até 2,5 vezes. A relevância clínica desta observação não é conhecida.

Diuréticos (tiazida ou diuréticos da ansa): O tratamento prévio com uma dosagem elevada de diuréticos tais como a furosemida (diurético da ansa) e hidroclorotiazida (diurético tiazídico) pode resultar em deplecção de volume e no risco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com telmisartan.

A ser considerado na utilização concomitante Outros agentes anti-hipertensores: O efeito do telmisartan de redução da pressão arterial pode ser aumentado pela utilização concomitante de outros fármacos anti-hipertensores.

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Com base nas suas propriedades farmacológicas, pode-se esperar que os seguintes fármacos potenciem os efeitos hipotensivos de todos os anti-hipertensores incluindo o telmisartan: Baclofeno, amifostina. Adicionalmente, a hipotensão ortostática pode ser agravada pelo álcool, barbitúricos, narcóticos ou antidepressivos.

Corticosteróides (via sistémica): Redução do efeito anti-hipertensor.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez: A administração de antagonistas dos receptores da angiotensina II não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A administração de antagonistas dos receptores da angiotensina II está contra-indicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções

4.3. e 4.4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAs durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos receptores da angiotensina II, os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com antagonistas dos receptores da angiotensina II seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com antagonistas dos receptores da angiotensina II deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a antagonistas dos receptores da angiotensina II durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3.). No caso de a exposição a antagonistas dos receptores da angiotensina II ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Crainças cujas mães estiveram expostas a antagonistas dos receptores da angiotensina II devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3. e 4.4.).

Amamentação: Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de Telmisartan Ciclum durante o aleitamento, a terapêutica com Telmisartan Ciclum não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja melhor estabelecido, particularmente em recém-nascidos ou prematuros.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos relativos aos efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contudo, quando se conduzem veículos ou se operam máquinas, é necessário ter em atenção que podem ocasionalmente ocorrer tonturas e sonolência com a terapêutica anti-hipertensora.

4.8. Efeitos indesejáveis

A incidência geral dos acontecimentos adversos registados com o telmisartan (41,4 %) foi normalmente comparável ao placebo (43,9 %) em ensaios controlados em doentes tratados para a hipertensão. A incidência de acontecimentos adversos não esteve relacionada com a dose e não demonstrou qualquer correlação com o sexo, a idade ou a raça dos doentes. O perfil de segurança do telmisartan, em doentes tratados para a redução da morbilidade cardiovascular, foi consistente com o obtido em doentes hipertensos.

As reacções adversas medicamentosas listadas abaixo foram obtidas de ensaios clínicos controlados em doentes tratados para a hipertensão e de notificações pós-comercialização. Esta listagem também tem em conta acontecimentos adversos graves e acontecimentos adversos que levam a descontinuação, notificados em três estudos clínicos de longa duração, incluindo 21642 doentes tratados com telmisartan para a redução da morbilidade cardiovascular, por um período até seis anos.

As reacções adversas foram organizadas em classes de frequência utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raros (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

As reacções adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Infecções e infestações Pouco frequentes: Infecção do tracto respiratório superior incluindo faringite e sinusite, infecção do tracto urinário incluindo cistite Desconhecido: Sepsis incluindo resultado fatal1

Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes: Anemia Raros: Trombocitopenia Desconhecido: Eosinofilia

Doenças do sistema imunitário Raros: Hipersensibilidad Desconhecido: Reacção anafiláctica

Doenças do metabolismo e da nutrição Desconhecido: Hipercaliemia

Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequentes: Depressão, insónia Raros: Ansiedade

Doenças do sistema nervoso Pouco frequentes: Síncope

Afeccções oculares Raros: Perturbação visual

Afecções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes: Vertigens

Cardiopatias Pouco frequentes: Bradicardia Raros: Taquicardia

Vasculopatias Pouco frequentes: Hipotensão2, hipotensão ortostática

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes: Dispneia

Doenças gastrointestinais Pouco frequentes: Dor abdominal, diarreia, dispepsia, flatulência, vómitos Raros: Desconforto gástrico, boca seca

Afecções hepatobiliares Raros: Alteração da função hepática/perturbações hepáticas

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Pouco frequentes: Hiperhidrose, prurido, erupção cutânea (rash) Raros: Eritema, angioedema, erupção causada pelo fármaco, erupção cutânea tóxica, eczema Desconhecido: Urticária

Afecções musculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos Pouco frequentes: Mialgia, dor nas costas (ex. ciática), espasmos musculares Raros: Artralgia, dor nas extremidades Desconhecido: Dor nos tendões (sintomas do tipo tendinite)

Doenças renais e urinárias Pouco frequentes: Compromisso renal, incluindo insuficiência renal aguda

Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes: Dor no peito, astenia (fraqueza) Raros: Doença do tipo gripal

Exames complementares de diagnóstico Pouco frequentes: Aumento da creatinina sérica Raros: Aumento do ácido úrico sérico, aumento das enzimas hepáticas, aumento da creatinina fosfocinase sérica, diminuição da hemoglobina 1 No ensaio PRoFESS, foi observada uma incidência de sepsis aumentada com o telmisartan, comparativamente ao placebo. O evento pode tratar-se de um resultado ocasional ou estar relacionado com um mecanismo actualmente desconhecido (ver secção 5.1). 2 Notificado como frequente em doentes com pressão sanguínea controlada, que foram tratados com telmisartan para a redução da morbilidade cardiovascular em adição ao tratamento padrão.

Angioedema intestinal Foram notificados casos de angioedema intestinal após a utilização de antagonistas dos recetores da angiotensina II (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através de:

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 71 40 Fax: + 351 21 798 73 97 Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

4.9. Sobredosagem

A informação disponível sobre a sobredosagem no humano é limitada.

Sintomas: As manifestações mais relevantes de sobredosagem com telmisartan consistiram em hipotensão e taquicardia; também foram notificados casos de bradicardia, tonturas, aumento da creatinina sérica e insuficiência renal aguda.

Tratamento: O telmisartan não é removido por hemodiálise. O doente deverá ser objecto de uma monitorização rigorosa e a terapêutica deverá ser sintomática e de suporte. A abordagem depende do período de tempo desde a ingestão e da gravidade dos sintomas. Entre as medidas sugeridas incluemse a indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O carvão activado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. Os electrólitos séricos e os níveis de creatinina deverão ser monitorizados com frequência. Se ocorrer hipotensão, o doente deverá ser deitado em decúbito dorsal, procedendo-se à administração rápida de suplementos de sal e volume.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 3.4.2.2 Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina angiotensina. Antagonistas dos receptores da angiotensina Código ATC: C09CA07.

Mecanismo de acção: O telmisartan é um antagonista activo e específico do receptor da angiotensina II (tipo AT1) por via oral. O telmisartan desloca a angiotensina II com elevada afinidade do seu local de ligação ao receptor do subtipo AT11, que é responsável pelas acções conhecidas da angiotensina II. O telmisartan não apresenta nenhuma actividade agonista parcial sobre o receptor AT1. O telmisartan liga-se selectivamente ao receptor AT1. A ligação é prolongada. O telmisartan não revela afinidade para outros receptores, incluindo o AT2 e outros receptores AT menos caracterizados. O papel funcional destes receptores não é conhecido, nem o efeito da sua possível sobrestimulação pela angiotensina II, cujos níveis são aumentados pelo telmisartan. Os níveis plasmáticos da aldosterona são diminuídos pelo telmisartan. O telmisartan não inibe a renina plasmática humana nem bloqueia os canais iónicos. O telmisartan não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quininase II), a enzima que também degrada a bradiquinina. Assim, não se espera que potencie os efeitos adversos mediados pela bradiquinina.

No humano, uma dose de 80 mg de telmisartan inibe quase completamente o aumento da pressão arterial provocado pela angiotensina II. O efeito inibitório mantém-se durante 24 horas e ainda se pode medir até às 48 horas.

Eficácia clínica e segurança:

Tratamento da hipertensão essencial Após a administração da primeira dose de telmisartan, o início da actividade anti-hipertensora ocorre gradualmente dentro de 3 horas. A redução máxima da pressão arterial é geralmente atingida 4 a 8 semanas após o início do tratamento e mantém-se durante uma terapêutica prolongada. O efeito anti-hipertensor permanece ao longo de 24 horas após a dosagem e inclui as últimas 4 horas antes da administração seguinte, como demonstram as medições da pressão arterial realizadas em ambulatório. Isto é confirmado por razões da concentração mínima até ao pico consistentemente acima de 80%, observados após uma dose de 40 e 80 mg de telmisartan em estudos clínicos controlados por placebo. Existe uma tendência aparente para uma relação entre a dose e o tempo de recuperação da pressão arterial sistólica (PAS) basal. A este respeito os dados que se referem à pressão arterial diastólica (PAD) são incoerentes.

Em doentes com hipertensão, o telmisartan reduz a pressão sanguínea sistólica e diastólica sem afectar a pulsação. A contribuição do efeito diurético e natriurético do fármaco para a sua actividade hipotensora ainda tem de ser definida. A eficácia anti-hipertensora do telmisartan é comparável à de agentes representativos de outras classes de fármacos anti-hipertensores (demonstrado em ensaios clínicos comparando o telmisartan à amlodipina, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida e lisinopril).

Após interrupção abrupta do tratamento com telmisartan, a pressão arterial volta gradualmente aos valores anteriores ao tratamento ao longo de um período de vários dias, sem evidências de exacerbação da hipertensão.

Em ensaios clínicos, a incidência de tosse seca foi significativamente menor em doentes tratados com telmisartan do que nos tratados com IECAs, comparando directamente os dois tratamentos antihipertensores.

Prevenção cardiovascular ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) comparou o efeito do telmisartan, do ramipril e da combinação telmisartan e ramipril nos resultados cardiovasculares em 25620 doentes, com 55 anos de idade ou mais, com história de doença arterial coronária, AVC, acidente isquémico transitório, doença arterial periférica ou diabetes mellitus tipo 2, acompanhada de evidência de lesão de órgãos-alvo (ex.: retinopatia, hipertrofia ventricular esquerda, macro ou microalbuminúria), os quais representam uma população de elevado risco de acontecimentos cardiovasculares.

Os doentes foram aleatorizados para um dos três grupos de tratamento seguintes: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ou a combinação telmisartan 80 mg mais ramipril 10 mg (n = 8502) e foram seguidos durante um período de observação médio de 4,5 anos.

O telmisartan mostrou efeito semelhante ao ramipril na redução do endpoint primário composto de morte cardiovascular, enfarte de miocárdio não fatal, AVC não fatal, ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva. A incidência do endpoint primário foi semelhante nos grupos do telmisartan (16,7%) e do ramipril (16,5%). O risco relativo para o telmisartan vs ramipril foi 1,01 (IC 97,5%: 0,93 - 1,10; p (não-inferioridade) = 0,0019 com uma margem de 1,13). A taxa de mortalidade por todas as causas foi 11,6% e 11,8% entre os doentes tratados com telmisartan e com ramipril, respectivamente.

O telmisartan mostrou ter efectividade semelhante ao ramipril no endpoint secundário préespecificado de morte cardiovascular, enfarte de miocárdio não fatal e AVC não fatal [0,99 (IC 97,5%: 0,90 - 1,08; p (não-inferioridade) = 0,0004)], o endpoint primário no estudo de referência HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), o qual investigou o efeito do ramipril vs placebo.

O estudo TRANSCEND aleatorizou doentes intolerantes ao IECAs, com diversos critérios de inclusão semelhantes ao ONTARGET, para telmisartan 80 mg (n=2954) ou placebo (n= 2972), ambos administrados em adição ao tratamento padrão. O período médio de seguimento foi 4 anos e 8 meses. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa na incidência do endpoint primário composto (morte cardiovascular, enfarte de miocárdio não fatal, AVC não fatal, ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva) (15,7% no grupo telmisartan e 17,0% no grupo placebo, com um risco relativo de 0,92 (IC 95%: 0,81 - 1,05, p = 0,22)). Houve evidência de benefício do telmisartan comparativamente ao placebo, no endpoint secundário composto pré-especificado de morte cardiovascular, enfarte de miocárdio não fatal e AVC não fatal [0,87 (IC 95%: 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Não houve evidência de benefício na mortalidade cardiovascular (risco relativo 1,03, IC 95%: 0,85 – 1,24). Tosse e angioedema foram menos frequentemente notificados em doentes tratados com telmisartan do que em doentes tratados com ramipril, enquanto hipotensão foi mais frequentemente notificado com o telmisartan. A combinação do telmisartan com o ramipril não acrescentou benefício adicional em relação ao ramipril ou telmisartan isoladamente. A mortalidade cardiovascular e a mortalidade por todas as causas foram numericamente superiores com a combinação. Adicionalmente, houve uma incidência significativamente superior de hipercaliémia, insuficiência renal, hipotensão e síncope, no braço da combinação. Consequentemente, não é recomendada a combinação telmisartan e ramipril nesta população.

No ensaio “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes”(PRoFESS), em doentes com 50 anos ou mais, que sofreram recentemente um AVC, foi observada uma incidência aumentada de sepsis com o telmisartan comparativamente ao placebo, 0,70% vs 0,49% [RR 1,43 (intervalo de confiança a 95%: 1,00-2,06)]; a incidência de casos de sepsis fatais foi aumentada para doentes a tomar telmisartan (0,33%) vs doentes a tomar placebo (0,16%) [RR 2,07 (intervalo de confiança a 95%: 1,14-3,76)]. O aumento observado na taxa de ocorrência de sepsis associada com o uso de telmisartan pode tratar-se de um resultado ocasional ou estar relacionado com um mecanismo actualmente desconhecido.

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II. O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. Para informação mais detalhada, consulte acima a informação sob o título "Prevenção Cardiovascular". O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção: A absorção do telmisartan é rápida, apesar de variar a quantidade absorvida. A biodisponibilidade absoluta média para o telmisartan é de cerca de 50%. Quando o telmisartan é tomado com alimentos, a redução na área sob a curva da concentração plasmática-tempo (AUC0-∞) do telmisartan varia desde aproximadamente 6% (dose de 40 mg) até aproximadamente 19% (dose de 160 mg). Após 3 horas da administração, as concentrações plasmáticas são semelhantes quer o telmisartan seja tomado em jejum ou com alimentos. Linearidade/não-linearidade: Não se espera que a pequena redução da AUC provoque uma redução da eficácia terapêutica. Não existe uma relação linear entre as doses e os níveis plasmáticos. A Cmax e, em menor grau, a AUC aumentam desproporcionadamente com doses acima dos 40 mg.

Distribuição: O telmisartan liga-se altamente às proteínas plasmáticas (>99,5%), principalmente à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1. O volume de distribuição médio aparente no estado estacionário (Vdss) é aproximadamente de 500 l.

Metabolismo: O telmisartan é metabolizado por conjugação no glucuronido do composto inicial. Não se demonstrou nenhuma actividade farmacológica para o conjugado.

Eliminação: O telmisartan é caracterizado por uma farmacocinética com diminuição biexponencial, com uma semivida terminal de eliminação >20 horas. A concentração plasmática máxima (Cmax) e, em menor grau, a área sob a curva da concentração plasmática-tempo (AUC) aumentam desproporcionalmente com a dose. Não existe evidência de acumulação clinicamente relevante de telmisartan tomado nas doses recomendadas. As concentrações plasmáticas foram superiores no sexo feminino do que no masculino, sem influência relevante sobre a eficácia. Após administração oral (e intravenosa), o telmisartan é quase exclusivamente excretado com as fezes, principalmente sob a forma inalterada. A excreção urinária cumulativa é <1% da dose. A clearance plasmática total (Cltot) é elevada (aproximadamente 1.000 ml/min) quando comparada com o fluxo sanguíneo hepático (cerca de 1.500 ml/min).

Populações Especiais Efeitos relacionados com o sexo: Foram observadas diferenças na concentração plasmática, sendo a Cmax e a AUC aproximadamente 3- e 2- vezes superiores, respectivamente, em indivíduos do sexo feminino em comparação com o sexo masculino.

Doentes idosos: A farmacocinética do telmisartan não difere entre doentes idosos e doentes com menos de 65 anos.

Doentes com compromisso renal: Foi observada a duplicação das concentrações plasmáticas em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado e grave. No entanto, foram observadas concentrações plasmáticas mais baixas em doentes com compromisso renal que faziam diálise. O telmisartan liga-se altamente às proteínas plasmáticas em doentes com compromisso renal e não pode ser removido por diálise. A semi-vida de eliminação não é alterada em doentes com compromisso renal.

Doentes com compromisso hepático: Estudos farmacocinéticos em doentes com compromisso hepático demonstraram um aumento da biodisponibilidade absoluta até perto de 100 %. A semi-vida de eliminação não é alterada em doentes com compromisso hepático.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de segurança pré-clínica, doses que originavam uma exposição comparável às do intervalo terapêutico clínico provocaram uma diminuição dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito), alterações da hemodinâmica renal (aumento da ureia nitrogenada e creatinina), bem como um aumento do potássio sérico em animais normotensos. No cão, foi observada dilatação e atrofia dos túbulos renais. Também se observaram lesões na mucosa gástrica (erosão, úlceras ou inflamação) no rato e no cão. Estes efeitos indesejáveis mediados farmacologicamente, conhecidos de estudos pré-clínicos realizados com IECAs e antagonistas do receptor da angiotensina II, foram evitados com um suplemento oral salino. Em ambas as espécies, foi observado um aumento da actividade da renina plasmática e hipertrofia/hiperplasia das células justaglomerulares renais. Estas alterações, também um efeito da classe dos IECAs e outros antagonistas do receptor da angiotensina II, não parecem ter significado clínico.

Não existem dados sugestivos de um efeito teratogénico, mas estudos em animais indicam algum potencial de risco do telmisartan no desenvolvimento pós-natal da descendência, tal como menor peso corporal, abertura do olho atrasada e aumento da mortalidade. Não houve evidência de mutagenicidade e de actividade clastogénica relevante em estudos in vitro, nem evidência de carcinogenicidade no rato e no ratinho.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Hidróxido de sódio Povidona (K25) Meglumina Lactose mono-hidratada Crospovidona Óxido de ferro amarelo (E172) Estearato de magnésio.

O revestimento contém: Hipromelose Dióxido de titânio (E171) Macrogol-400 Talco Óxido de ferro amarelo (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de alumínio/alumínio - Folha de alumínio moldável a frio e folha de alumínio rígido modelado. Tamanhos de embalagem: 20 mg – embalgens com 7, 10, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 112, 126, 140, 154, 168, 182.comprimidos. 40 mg – embalgens com 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 112, 126, 140, 154, 168, 182 comprimidos. 80 mg – embalgens com 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 112, 126, 140, 154, 168, 182. comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ciclum Farma Unipessoal, Lda. Quinta da Fonte Edifício D. Amélia - Piso 1, Ala B 2770-229 Paço de Arcos

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

30 de Setembro de 2011

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

18/05/2020