Ticagrelor Zentiva MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Ticagrelor Zentiva 90 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 90 mg de ticagrelor.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Comprimidos redondos, biconvexos, amarelos, com a gravação “90” numa face, com um diâmetro de 9 mm.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Ticagrelor Zentiva, administrado conjuntamente com ácido acetilsalicílico (AAS), é indicado na prevenção de acontecimentos aterotrombóticos em doentes adultos com - síndromes coronárias agudas (SCA) ou - uma história de enfarte do miocárdio (EM) e um risco elevado de desenvolver um acontecimento aterotrombótico (ver secções 4.2 e 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Doentes a tomarem Ticagrelor Zentiva devem também tomar uma dose diária de manutenção baixa de AAS de 75-150 mg, exceto se especificamente contraindicado.

Síndromes coronárias agudas O tratamento com Ticagrelor Zentiva deve ser iniciado com uma dose de carga única de 180 mg (dois comprimidos de 90 mg) e depois continuado com 90 mg duas vezes ao dia. O tratamento com Ticagrelor Zentiva 90 mg duas vezes ao dia é recomendado durante 12 meses, em doentes com SCA exceto se a descontinuação for clinicamente indicada (ver secção 5.1). A descontinuação de AAS pode ser considerada após 3 meses em doentes com SCA que foram submetidos a um procedimento de intervenção coronária percutânea (ICP) e que apresentem um risco acrescido de hemorragia. Nesse caso, o ticagrelor como terapêutica antiplaquetária única deve ser continuado durante 9 meses (ver secção 4.4).

História de enfarte do miocárdio É recomendada a dose de Ticagrelor Zentiva 60 mg duas vezes ao dia quando é necessário um tratamento prolongado para doentes com uma história de EM de pelo menos um ano e um risco elevado de acontecimento aterotrombótico (ver secção 5.1). O tratamento pode ser iniciado sem interrupção como terapêutica de continuação, após o tratamento inicial de um ano com Ticagrelor Zentiva 90 mg ou com outra terapêutica com inibidor do recetor da adenosina difosfato (ADP), em doentes com SCA com um elevado risco de um acontecimento aterotrombótico. O tratamento também pode ser iniciado até 2 anos desde o EM, ou durante um ano após a interrupção prévia do tratamento com o inibidor do recetor da ADP. Existem dados limitados na eficácia e segurança de ticagrelor além dos 3 anos de tratamento prolongado.

Caso seja necessário uma mudança, a primeira dose de Ticagrelor Zentiva deve ser administrada 24 horas após a última dose da terapêutica antiplaquetária.

Omissão de dose Devem também ser evitadas omissões na terapêutica. Um doente que falhe uma dose de Ticagrelor Zentiva deverá apenas tomar um comprimido (a sua dose seguinte) no horário habitual.

Populações especiais Idosos Não é necessário ajuste da dose em idosos (ver secção 5.2).

Compromisso renal Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal (ver secção 5.2).

Compromisso hepático Ticagrelor não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave e a sua utilização nestes doentes é portanto, contraindicada (ver secção 4.3). Está disponível apenas informação limitada em doentes com compromisso hepático moderado. O ajuste da dose não é recomendado, mas ticagrelor deve ser utilizado com precaução (ver secções 4.4 e 5.2). Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro (ver secção 5.2).

População pediátrica A segurança e eficácia de ticagrelor em crianças com idade inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não existe utilização relevante de ticagrelor em crianças com doença de células falciformes (ver secções 5.1 e 5.2). Modo de administração Para administração oral. Ticagrelor Zentiva pode ser administrado com ou sem alimentos. Para os doentes que não conseguem engolir o(s) comprimido(s) inteiro(s), os comprimidos podem ser esmagados num pó fino e misturados em meio copo de água e bebidos imediatamente. O copo deve ser enxaguado com água até meio do copo e deve beber-se o conteúdo. A mistura também pode ser administrada através de uma sonda nasogástrica (CH8 ou maior). É importante passar a sonda nasogástrica por água após a administração da mistura.

4.3. Contraindicações

- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção

6.1. (ver secção 4.8).

- Hemorragia patológica ativa. - História de hemorragia intracraniana (ver secção 4.8). - Compromisso hepático grave (ver secções 4.2, 4.4 e 5.2). - Administração concomitante de ticagrelor com inibidores potentes do CYP3A4 (p.e. cetoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir e atazanavir), pois a administração concomitante pode levar a um aumento substancial na exposição a ticagrelor (ver secção 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Risco hemorrágico A utilização de ticagrelor em doentes com risco hemorrágico acrescido conhecido deve ser balanceado, face ao benefício em termos de prevenção de acontecimentos aterotrombóticos (ver secções 4.8 e 5.1). Se clinicamente indicado, ticagrelor deve ser utilizado com precaução nos seguintes grupos de doentes: • Doentes com uma propensão para hemorragia (p.e. devido a trauma recente, cirurgia recente, perturbações da coagulação, hemorragia gastrointestinal ativa ou recente) ou que estão em risco aumentado de trauma. A utilização de ticagrelor é contraindicada em doentes com hemorragia patológica ativa, naqueles com uma história de hemorragia intracraniana, e em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.3). • Doentes com administração concomitante de medicamentos que podem aumentar o risco hemorrágico (p.e. medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), anticoagulantes orais e/ou fibrinolíticos) nas 24 horas após administração de ticagrelor.

Em dois estudos aleatorizados e controlados (TICO e TWILIGHT) em doentes com SCA que foram submetidos a um procedimento de ICP através de um stent com eluição de medicamento, a descontinuação de AAS após 3 meses de terapêutica antiplaquetária dupla (DAPT) com ticagrelor e AAS e a continuação de ticagrelor como terapêutica antiplaquetária única (SAPT) durante 9 e 12 meses, respetivamente, demonstrou diminuir o risco de hemorragia sem aumento observado do risco de acontecimentos adversos cardiovasculares major (MACE) em comparação com a DAPT continuada. A decisão de descontinuar o AAS após 3 meses e continuar com ticagrelor como terapêutica antiplaquetária única durante 9 meses em doentes com um risco aumentado de hemorragia deve basear-se na decisão clínica, considerando o risco de hemorragia versus o risco de acontecimentos trombóticos (ver secção 4.2).

Em voluntários saudáveis a transfusão plaquetária não reverteu o efeito antiplaquetário de ticagrelor e em doentes com hemorragia é improvável que tenha benefício clínico. Considerando que a administração concomitante de ticagrelor com desmopressina não diminuiu o tempo de hemorragia padrão, é improvável que a desmopressina seja eficaz no controlo clínico de acontecimentos hemorrágicos (ver secção 4.5).

A terapêutica antifibrinolítica (ácido aminocaproico ou ácido tranexâmico) e/ou a terapêutica com fator recombinante VIIa podem aumentar a hemostase. Ticagrelor pode ser retomado após a causa da hemorragia ter sido identificada e controlada.

Cirurgia Os doentes devem ser aconselhados a informar os médicos e dentistas se estiverem a tomar ticagrelor antes da marcação de qualquer cirurgia e antes de tomar qualquer novo medicamento.

Nos doentes PLATO submetidos a bypass coronário (CABG), ticagrelor teve mais hemorragias que clopidogrel quando interrompido 1 dia antes da cirurgia, mas uma taxa similar de hemorragias major comparativamente a clopidogrel, após suspensão da terapêutica 2 ou mais dias antes da cirurgia (ver secção 4.8). Se um doente estiver programado para cirurgia eletiva e para a qual não seja desejável um efeito antiplaquetário, ticagrelor deve ser descontinuado 5 dias antes da cirurgia (ver secção 5.1).

Doentes com acidente vascular cerebral (AVC) prévio Doentes com SCA com AVC prévio podem ser tratados com ticagrelor até 12 meses (estudo PLATO).

No PEGASUS, não foram incluídos doentes com história de EM, com acidente vascular cerebral prévio. Consequentemente, na ausência de dados, não é recomendado o tratamento para além de um ano nestes doentes.

Compromisso hepático A utilização de ticagrelor é contraindicada em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.2 e 4.3). Existe experiência limitada com ticagrelor em doentes com compromisso hepático moderado, consequentemente deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2).

Doentes com risco de acontecimentos bradicárdicos A monitorização por ECG ambulatório demonstrou uma frequência aumentada de pausas ventriculares, na sua maioria assintomáticas, durante o tratamento com ticagrelor comparativamente a clopidogrel. Os doentes com um risco aumentado de acontecimentos bradicárdicos (p.e. doentes sem um pacemaker que tenham síndrome do nódulo sinusal, bloqueio AV de 2º ou 3º grau ou síncope relacionada com bradicardia) foram excluídos dos estudos principais de avaliação da segurança e eficácia de ticagrelor. Consequentemente, devido à experiência clínica limitada, ticagrelor deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secção 5.1).

Adicionalmente, recomenda-se precaução quando se administra ticagrelor concomitantemente com medicamentos conhecidos por induzir bradicardia. Contudo, não foi observada no estudo PLATO evidência de reações adversas clinicamente significativas após administração concomitante com um ou mais medicamentos conhecidos por induzir bradicardia (p.e., bloqueadores beta 96%, bloqueadores dos canais de cálcio diltiazem e verapamilo 33% e digoxina 4%) (ver secção 4.5).

No PLATO, durante o subestudo Holter, mais doentes tiveram pausas ventriculares ≥ 3 segundos com ticagrelor do que com clopidogrel durante a fase aguda da sua SCA. O aumento de pausas ventriculares detetadas no Holter com ticagrelor foi superior em doentes com insuficiência cardíaca crónica (ICC) comparativamente à população geral do estudo durante a fase aguda da SCA, mas não num mês com ticagrelor ou comparativamente a clopidogrel. Não houve consequências clínicas adversas associadas a este desequilíbrio (incluindo síncope ou inserção do pacemaker) nesta população de doentes (ver secção 5.1).

Foram notificados acontecimentos bradiarrítmicos e bloqueios AV em doentes a tomar ticagrelor no contexto pós-comercialização (ver secção 4.8), principalmente em doentes com SCA, onde a isquemia cardíaca e medicamentos concomitantes que reduzem a frequência cardíaca ou afetam a condução cardíaca são fatores de confusão potenciais. Devem ser avaliadas a condição clínica do doente e a medicação concomitante como causas potenciais antes de ajustar o tratamento.

Dispneia Foi notificada dispneia em doentes tratados com ticagrelor. A dispneia é habitualmente ligeira a moderada em intensidade e é frequentemente resolvida sem necessidade de descontinuação do tratamento. Doentes com asma/doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) podem ter um risco absoluto aumentado de ocorrência de dispneia com ticagrelor. Ticagrelor deve ser utilizado com precaução em doentes com história de asma e/ou DPOC. O mecanismo ainda não foi estabelecido. Se um doente notificar prolongamento, agravamento ou nova dispneia, esta deve ser totalmente investigada e se não tolerada, o tratamento com ticagrelor deve ser interrompido. Para mais informações ver secção 4.8.

Apneia central do sono No contexto pós-comercialização em doentes a tomar ticagrelor foi notificada apneia central do sono incluindo respiração de Cheyne-Stokes. Se houver suspeita de apneia central do sono, deverá ser considerada avaliação clínica adicional.

Aumentos da creatinina Os níveis de creatinina podem aumentar durante o tratamento com ticagrelor. O mecanismo não foi estabelecido. A função renal deverá ser monitorizada de acordo com a prática clínica de rotina. Em doentes com SCA, recomenda-se também monitorização da função renal um mês após o início do tratamento com ticagrelor, com especial atenção aos doentes ≥ 75 anos, doentes com compromisso renal moderado/grave e aqueles a fazerem tratamento concomitante com um antagonista do recetor da angiotensina (ARA).

Aumento do ácido úrico Pode ocorrer hiperuricemia durante o tratamento com ticagrelor (ver secção 4.8). Recomenda-se precaução em doentes com história de hiperuricemia ou artrite gotosa. Como medida de precaução, não se recomenda a utilização de ticagrelor em doentes com nefropatia úrica.

Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) A Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) foi notificada muito raramente com a utilização de ticagrelor. É caracterizada por trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática associada quer a sintomatologia neurológica, disfunção renal ou febre. A PTT é uma condição potencialmente fatal que requer tratamento imediato, incluindo plasmaférese.

Interferência com testes da função plaquetária para diagnosticar trombocitopenia induzida por heparina (HIT) No teste de ativação plaquetária induzida por heparina (HIPA) utilizado para diagnosticar HIT, os anticorpos antifator-4-plaquetário/heparina no soro do doente ativam as plaquetas de dadores saudáveis na presença de heparina. Foram notificados resultados falso negativos num teste da função plaquetária (para incluir, mas não pode ser limitado ao teste HIPA) para HIT em doentes que receberam ticagrelor. Isto está relacionado com a inibição pelo ticagrelor do recetor P2Y12 nas plaquetas do dador saudável no teste do soro/plasma do doente. É necessária informação sobre o tratamento concomitante com ticagrelor para interpretação dos testes da função plaquetária HIT. Em doentes que desenvolveram HIT, deve ser avaliado o benefício-risco de tratamento continuado com ticagrelor, tendo em consideração o estado pró-trombótico da HIT e o aumento do risco de hemorragia com o tratamento concomitante com anticoagulante e ticagrelor.

Outros Com base na relação observada no PLATO entre a dose de manutenção AAS e a eficácia relativa de ticagrelor comparativamente a clopidogrel, não é recomendada a administração concomitante de ticagrelor com a dose de manutenção elevada (> 300 mg) de AAS (ver secção 5.1).

Descontinuação prematura A descontinuação prematura com qualquer terapêutica antiplaquetária, incluindo ticagrelor, pode resultar num risco aumentado de morte cardiovascular (CV), EM ou AVC devido à doença subjacente do doente. Assim, deve ser evitada a descontinuação prematura do tratamento.

Excipientes Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Ticagrelor é principalmente um substrato do CYP3A4 e um inibidor ligeiro do CYP3A4. O ticagrelor é igualmente um substrato da glicoproteína-P (P-gp) e um inibidor franco da P-gp e pode aumentar a exposição de substrato P-gp. Ticagrelor é um inibidor da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

Efeitos de medicamentos e outros produtos no ticagrelor Inibidores do CYP3A4 - Inibidores potentes do CYP3A4 - A administração concomitante de cetoconazol com ticagrelor aumentou a Cmax e a AUC de ticagrelor igual a 2,4 vezes e 7,3 vezes, respetivamente. A Cmax e a AUC do metabolito ativo foram reduzidas em 89% e 56%, respetivamente. É esperado que outros inibidores potentes do CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir e atanazavir) tenham efeitos similares e como tal a utilização concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 com ticagrelor é contraindicada (ver secção 4.3). - Inibidores moderados do CYP3A4 - A administração concomitante de diltiazem com ticagrelor aumentou a Cmax de ticagrelor em 69% e a AUC em cerca de 2,7 vezes e diminuiu a Cmax do metabolito ativo em 38% e a AUC manteve-se inalterada. Não se observou efeito de ticagrelor nos níveis plasmáticos de diltiazem. É esperado que outros inibidores moderados do CYP3A4 (p. ex. amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazol) tenham um efeito similar e possam também ser administrados conjuntamente com ticagrelor. - Observou-se um aumento de 2 vezes na exposição ao ticagrelor após o consumo diário de grandes quantidades de sumo de toranja (3x200 ml). Não é expectável que um aumento da exposição desta magnitude seja clinicamente relevante para a maioria dos doentes.

Indutores do CYP3A A administração concomitante de rifampicina com ticagrelor diminuiu a Cmax e a AUC de ticagrelor em 73% e 86%, respetivamente. A Cmax do metabolito ativo manteve-se inalterada e a AUC foi diminuída em 46%, respetivamente. É esperado que outros indutores do CYP3A (p.e. fenitoína, carbamazepina e fenobarbital) diminuam também a exposição ao ticagrelor. A administração conjunta de ticagrelor com indutores potentes do CYP3A pode diminuir a exposição e eficácia de ticagrelor, como tal não é recomendada a utilização concomitante com ticagrelor.

Ciclosporina (inibidor da P-gp e do CYP3A) A administração concomitante de ciclosporina (600 mg) com ticagrelor aumentou a Cmax e a AUC igual a 2,3-vezes e 2,8-vezes, respetivamente. Na presença de ciclosporina a AUC do metabolito ativo aumentou em 32% e a Cmax diminuiu em 15%.

Não há dados disponíveis sobre a utilização concomitante de ticagrelor com outras substâncias ativas que também são inibidores potentes da P-gp e inibidores moderados do CYP3A4 (p.e. verapamilo, quinidina) que também podem aumentar a exposição ao ticagrelor. Se a associação não puder ser evitada, a utilização concomitante deverá ser feita com precaução. Outras Estudos de interação farmacológica clínica demonstraram que a administração conjunta de ticagrelor com heparina, enoxaparina e AAS ou desmopressina não tiveram qualquer efeito na farmacocinética de ticagrelor ou do metabolito ativo ou na agregação plaquetária induzida por ADP comparativamente a ticagrelor isoladamente. Se clinicamente indicado, medicamentos que alteram a hemostase devem ser utilizados com precaução em associação com ticagrelor.

Foi observada uma exposição tardia e reduzida aos inibidores P2Y12 orais, incluindo ticagrelor e o seu metabolito ativo, em doentes com SCA tratados com morfina (redução de 35% na exposição a ticagrelor). Esta interação pode estar relacionada com a redução da motilidade gastrointestinal e aplicar-se a outros opioides. A relevância clínica é desconhecida, mas os dados indicam o potencial para redução da eficácia de ticagrelor em doentes com administração concomitante de ticagrelor e morfina. Em doentes com SCA, nos quais a morfina não pode ser suspensa e a rápida inibição do P2Y12 é considerada crucial, a utilização de um inibidor P2Y12 parentérico pode ser considerada.

Efeitos de ticagrelor sobre outros medicamentos Medicamentos metabolizados pelo CYP3A4 • Sinvastatina – A administração conjunta de ticagrelor com sinvastatina aumentou a Cmax da sinvastatina em 81% e a AUC em 56% e aumentou a Cmax da sinvastatina ácida em 64% e a AUC em 52%, com alguns aumentos individuais iguais a 2 a 3 vezes. A administração conjunta de ticagrelor com doses de sinvastatina superiores a 40 mg ao dia pode originar reações adversas de sinvastatina e deve ser considerado em relação aos potenciais benefícios. Não se verificou efeito da sinvastatina nos níveis plasmáticos de ticagrelor. Ticagrelor pode ter um efeito similar na lovastatina. Não é recomendada a utilização concomitante de ticagrelor com doses de sinvastatina ou lovasttaina superiores a 40 mg. • Atorvastatina – A administração conjunta de atorvastatina e ticagrelor aumentou a Cmax da atorvastatina ácida em 23% e a AUC em 36%. Aumentos similares de AUC e Cmax foram observados em todos os metabolitos da atorvastatina ácida. Estes aumentos não são considerados clinicamente significativos. • Não pode ser excluído um efeito similar nas outras estatinas metabolizadas pelo CYP3A4. Doentes no PLATO a receberem ticagrelor tomaram uma variedade de estatinas, sem preocupações de uma associação com a segurança da estatina entre os 93% das coortes de PLATO a tomarem estes medicamentos.

Ticagrelor é um inibidor ligeiro do CYP3A4. A administração concomitante de ticagrelor e substratos do CYP3A4 com índices terapêuticos estreitos (i.e. cisaprida e alcaloides ergóticos) não é recomendada, pois ticagrelor pode aumentar a exposição a estes medicamentos.

Substratos da P-gp (incluindo digoxina, ciclosporina) A administração concomitante de ticagrelor aumentou a Cmax da digoxina em 75% e a AUC em 28%. A média entre os níveis de digoxina aumentou em aproximadamente 30% com a administração conjunta de ticagrelor com alguns aumentos máximos individuais cerca de 2 vezes. Na presença de digoxina, a Cmax e a AUC de ticagrelor e do seu metabolito ativo não foram afetadas. Consequentemente recomenda-se uma monitorização clínica e/ou laboratorial adequada quando são administrados medicamentos de estreito índice terapêutico P-gp dependente como a digoxina, concomitantemente com ticagrelor.

Não houve efeito de ticagrelor nos níveis séricos da ciclosporina. O efeito de ticagrelor noutros substratos da P-gp não foi estudado.

Medicamentos metabolizados pelo CYP2C9 A administração conjunta de ticagrelor com tolbutamida não resultou em alterações nos níveis plasmáticos de qualquer um dos medicamentos, o que sugere que ticagrelor não é um inibidor do CYP2C9 e não é provável que altere o metabolismo de medicamentos mediados pelo CYP2C9, como varfarina e tolbutamida.

Rosuvastatina (substrato da BCRP) Foi demonstrado que ticagrelor aumenta as concentrações de rosuvastatina, o que pode resultar num risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise. Devem ser considerados os benefícios da prevenção de acontecimentos cardiovasculares adversos graves através da utilização de rosuvastatina versus os riscos com o aumento das concentrações plasmáticas de rosuvastatina.

Contracetivos orais A administração conjunta de ticagrelor e levonorgestrel e etinilestradiol aumentou a exposição de etinilestradiol em aproximadamente 20% mas não alterou a farmacocinética de levonorgestrel. Não é esperado qualquer efeito clinicamente relevante na eficácia dos contracetivos orais quando levonorgestrel e etinilestradiol são administrados conjuntamente com ticagrelor.

Medicamentos conhecidos por induzir bradicardia Devido à observação de pausas ventriculares sobretudo assintomáticas e bradicardia, recomenda- se precaução quando se administra concomitantemente ticagrelor com medicamentos conhecidos por induzir bradicardia (ver secção 4.4). Contudo, nenhuma evidência de reações adversas clinicamente significativas foi observada no estudo PLATO após administração concomitante com um ou mais medicamentos conhecidos por induzir bradicardia (p. ex. 96% bloqueadores beta, 33% bloqueadores dos canais de cálcio diltiazem e verapamilo e 4% digoxina).

Outra terapêutica concomitante Nos estudos clínicos, ticagrelor foi frequentemente administrado com AAS, inibidores da bomba de protões, estatinas, bloqueadores beta, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) e bloqueadores dos recetores da angiotensina quando necessário para situações clínicas concomitantes a longo prazo e também heparina, heparina de baixo peso molecular e inibidores GpIIb/IIIa intravenosos de curta duração (ver secção 5.1). Não foi observada qualquer evidência clinicamente significativa de interações adversas com estes medicamentos. A administração conjunta de ticagrelor com heparina, enoxaparina ou desmopressina não teve efeito no tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa), tempo de coagulação ativada (TCA) ou testes de fator Xa. Contudo, devido às potenciais interações farmacodinâmicas, recomenda-se precaução com a administração concomitante de ticagrelor com medicamentos conhecidos por alterarem a hemóstase

Devido a notificações de hemorragias cutâneas anormais com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) (p. ex., paroxetina, sertralina e citalopram), recomenda-se precaução quando se administram ISRSs com ticagrelor pois podem aumentar o risco hemorrágico.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar medidas contracetivas adequadas para evitar uma gravidez durante a terapêutica com ticagrelor.

Gravidez Não existem ou existem dados limitados sobre a utilização de ticagrelor em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Ticagrelor não é recomendado durante a gravidez.

Amamentação Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais demonstraram excreção de ticagrelor e dos seus metabolitos ativos no leite (ver secção 5.3). O risco para recém- nascidos/lactentes não pode ser excluído. Deve ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou descontinuação/abstenção da terapêutica com ticagrelor tendo em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade Ticagrelor não teve efeito na fertilidade masculina ou feminina em animais (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de ticagrelor sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Durante o tratamento com ticagrelor, foram notificadas tonturas e confusão. Assim, doentes que sofram destes sintomas devem ser cautelosos enquanto conduzem ou utilizam máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Sumário do perfil de segurança O perfil de segurança de ticagrelor foi avaliado em dois extensos ensaios de resultados de fase 3 (PLATO e PEGASUS) incluindo mais de 39.000 doentes (ver secção 5.1). No PLATO, doentes com ticagrelor tiveram uma maior incidência de descontinuação devido a acontecimentos adversos do que com clopidogrel (7,4% versus 5,4%). No PEGASUS, doentes em ticagrelor tiveram uma maior incidência de descontinuação devido a acontecimentos adversos comparativamente à terapêutica com AAS isoladamente (16,1% para ticagrelor 60 mg com AAS versus 8,5% para terapêutica com AAS isoladamente). As reações adversas mais frequentemente notificadas em doentes tratados com ticagrelor foram hemorragias e dispneia (ver secção 4.4)

Lista tabelada de reações adversas As seguintes reações adversas com ticagrelor foram identificadas após estudos ou foram notificadas na experiência pós-comercialização (Tabela 1).

As reações adversas estão listadas por Classes de Sistema de Órgãos (CSO) MedDRA. Dentro de cada CSO as reações adversas são classificadas por categoria de frequência. As categorias de frequência estão definidas de acordo com as seguintes convenções: Muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a 1/10), pouco frequentes (≥1/1.000 a 1/100), raros (≥1/10.000 a 1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1 Reações adversas por frequência e classes de sistemas de órgãos (CSO)

Muito Pouco CSO Frequentes Desconhecido frequentes frequentes Neoplasias benignas Hemorragias por malignas e não tumora especificadas (incl. quistos e polipos)

Doenças do sangue e Hemorragias por Púrpura do sistema linfático doença do Trombocitopénica sangueb Trombóticac

Doenças do sistema Hipersensibilida imunitário de incluindo angioedemac Doenças do Hiperuricemiad Gota/Artrite metabolismo e da Gotosa nutrição Perturbações do foro Confusão psiquiátrico Doenças do sistema Tonturas, Síncope, Hemorragia nervoso Cefaleias intracranianam Muito Pouco CSO Frequentes Desconhecido frequentes frequentes Afeções oculares Hemorragia dos olhose Afeções do ouvido e Vertigens Hemorragia dos do labirinto ouvidos

Cardiopatias Bradiarritmia, bloqueio AV c

Vasculopatias Hipotensão

Doenças respiratórias, Dispneia Hemorragias do torácicas e do sistema mediastino respiratóriof

Doenças Hemorragia Afeções dos gastrointestinais gastrointestinalg, tecidos cutâneos Diarreia, e subcutâneos Náusea, retroperitoneal Dispepsia, Obstipação

Afeções dos tecidos Hemorragia cutâneos e subcutânea ou subcutâneos cutâneah, Erupção cutânea, Prurido Afeções Hemorragias musculosqueléticas e muscularesi dos tecidos conjuntivos Doenças renais e Hemorragia das urinárias vias urináriasj

Doenças dos órgãos Hemorragia dos genitais e da mama órgãos genitaisk

Exames Creatininemia complementares de aumentadad diagnóstico Muito Pouco CSO Frequentes Desconhecido frequentes frequentes Complicações de Hemorragia pós- intervenções procedimentos, relacionadas com Hemorragia lesões e intoxicações traumáticasl a p.e. hemorragia do cancro da bexiga, cancro gástrico, cancro do cólon b p.e. tendência aumentada para contusão, hematoma espontâneo, diátese hemorrágica c Identificadas na experiência pós-comercialização d Frequências derivadas de observações laboratoriais (Ácido úrico aumentado para > limite superior normal abaixo do valor basal ou dentro do intervalo de referência. Creatinina aumentada em >50% do valor basal) e não de frequências brutas de notificações de acontecimentos adversos. e p.e. hemorragia conjuntival, da retina, intraocular f p.e. epistaxe, hemoptise g p.e. hemorragia gengival, hemorragia retal, hemorragia de úlcera gástrica h p.e. equimose, hemorragia cutânea, petéquias i p.e. hemartrose, hemorragia muscular j p.e. hematúria, cistite hemorrágica k p.e. hemorragia vaginal, hematospermia, hemorragia pós-menopausa l p.e. contusão, hematoma traumático, hemorragia traumática m p.e. hemorragia intracraniana espontânea, relacionada com procedimento ou traumática

Descrição das reações adversas selecionadas Hemorragias Resultados de hemorragias no PLATO Os resultados globais de acontecimentos hemorrágicos no estudo PLATO são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2 Análise de acontecimentos globais de hemorragias, estimativa Kaplan-Meier aos 12 meses (PLATO)

Ticagrelor 90 mg Clopidogrel duas vezes ao dia valor-p* N=9186 N=9235 PLATO Major Total 11,6 11,2 0,4336 PLATO Fatal Major/Risco de vida 5,8 5,8 0,6988 PLATO Major Não-CABG 4,5 3,8 0,0264 PLATO Major não relacionada com 3,1 2,3 0,0058 procedimento PLATO Major + Minor Total 16,1 14,6 0,0084 PLATO Major + Minor não relacionada 5,9 4,3 <0,0001 com procedimento Definição TIMI Major 7,9 7,7 0,5669 Ticagrelor 90 mg Clopidogrel duas vezes ao dia valor-p* N=9186 N=9235 Definição TIMI Major + Minor 11,4 10,9 0,3272 Definições de categorias de hemorragia: Hemorragia Fatal Major/Risco de vida: Clinicamente manifestada com diminuição na hemoglobina >50 g/l ou transfusão de e ≥4 unidades de glóbulos vermelhos; ou fatal; ou intracraniana, ou intrapericárdica com tamponamento cardíaco; ou choque hipovolémico ou hipotensão grave necessitando de vasopressores ou cirurgia. Outras Major: Clinicamente manifestada com diminuição na hemoglobina em 30-50 g/l ou transfusão de 2-3 unidades de glóbulos vermelhos; ou resultante em incapacidade significativa. Hemorragia Minor: Requer intervenção médica para parar ou tratar a hemorragia. Hemorragia TIMI Major: Clinicamente manifestada com diminuição na hemoglobina >50 g/l ou hemorragia intracraniana. Hemorragia TIMI Minor: Clinicamente manifestada com diminuição na hemoglobina em 30-50 g/l. *valor-p calculado a partir do modelo de risco proporcional de Cox com o grupo de tratamento como a única variável explicativa.

Ticagrelor e clopidogrel não diferiram nas taxas de hemorragia PLATO Fatal Major/Risco de vida, hemorragia PLATO Major Total, hemorragia TIMI Major, ou hemorragia TIMI Minor (Tabela 2). Contudo, ocorreu mais hemorragia PLATO combinada Major + Minor com ticagrelor comparativamente a clopidogrel. Poucos doentes no PLATO apresentaram hemorragias fatais: 20 (0,2%) para ticagrelor e 23 (0,3%) para clopidogrel (ver secção 4.4).

A idade, sexo, peso, raça, região geográfica, doenças concomitantes, terapêutica concomitante e história clínica, incluindo AVC prévio ou ataque isquémico transitório, não foram preditivas de hemorragias totais ou de hemorragia PLATO Major não relacionada com procedimento. Assim, não foi identificado nenhum grupo de risco em particular para qualquer subtipo de hemorragia.

Hemorragia relacionada com CABG: No PLATO, 42% dos 1.584 doentes (12% da coorte) que realizaram cirurgia de bypass coronário (CABG) tiveram uma hemorragia PLATO Fatal Major/Risco de vida sem diferença entre os grupos de tratamento. Em cada grupo de tratamento ocorreu hemorragia CABG Fatal em 6 doentes (ver secção 4.4).

Hemorragia não relacionada com CABG e hemorragia não relacionada com procedimento: Ticagrelor e clopidogrel não diferiram nas hemorragias PLATO Fatal Major/Risco de vida não relacionadas com CABG, mas as hemorragias Major Total definidas segundo PLATO, TIMI Major, e TIMI Major + Minor foram mais comuns com ticagrelor. De forma semelhante, quando são retiradas todas as hemorragias relacionadas com procedimento, ocorreram mais hemorragias com ticagrelor do que com clopidogrel (Tabela 2). A descontinuação do tratamento devido a hemorragia não relacionada com procedimento foi mais comum com ticagrelor (2,9%) do que com clopidogrel (1,2%; p<0,001). Hemorragia intracraniana: Existiram mais hemorragias intracranianas não relacionadas com procedimento com ticagrelor (n=27 hemorragias em 26 doentes, 0,3%) do que com clopidogrel (n=14 hemorragias, 0,2%), das quais 11 hemorragias com ticagrelor e 1 com clopidogrel foram fatais. Não existiram diferenças no total das hemorragias fatais.

Resultados de hemorragias no PEGASUS Os resultados globais de acontecimentos hemorrágicos no estudo PEGASUS são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3 Análise de acontecimentos globais de hemorragias, estimativa Kaplan-Meier aos 36 meses (PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg AAS isoladamente duas vezes ao dia + AAS N=6996 N=6958

Taxa de risco Objetivos de segurança KM% KM% valor-p (IC 95%)

Categorias de hemorragias segundo definição TIMI TIMI Major 2,3 2,32 (1,68; 3,21) 1,1 <0,0001

Fatal 0,3 1,00 (0,44; 2,27) 0,3 1,0000 HIC 0,6 1,33 (0,77; 2,31) 0,5 0,3130 Outras TIMI Major 1,6 3,61 (2,31; 5,65) 0,5 <0,0001 TIMI Major ou Minor 3,4 2,54 (1,93; 3,35) 1,4 <0,0001 TIMI Major ou Minor ou Requer 16,6 2,64 (2,35; 2,97) 7,0 <0,0001 vigilância médica Categorias de hemorragias segundo definição PLATO PLATO Major 3,5 2,57 (1,95; 3,37) 1,4 <0,0001 Fatal/Risco de vida 2,4 2,38 (1,73; 3,26) 1,1 <0,0001 Outras PLATO Major 1,1 3,37 (1,95; 5,83) 0,3 <0,0001 PLATO Major ou Minor 15,2 2,71 (2,40; 3,08) 6,2 <0,0001 Definições de categorias de hemorragia: TIMI Major: Hemorragia fatal, OU qualquer hemorragia intracraniana, OU sinais clinicamente evidentes de hemorragia associados a uma queda na hemoglobina (Hb) de ≥50 g/l, ou quando a Hb não está disponível, uma queda no hematócrito (HTC) de 15%. Fatal: Um acontecimento hemorrágico que levou diretamente à morte em 7 dias. HIC: Hemorragia intracraniana. Outras TIMI Major: Hemorragia TIMI Major não fatal e não HIC. TIMI Minor: Manifestada clinicamente com diminuição na hemoglobina em 30-50 g/l. TIMI Requer vigilância médica: Requerem intervenção, OU conduzem à hospitalização, OU necessitam avaliação. PLATO Major Fatal/Risco de vida: Hemorragia fatal, OU qualquer hemorragia intracraniana, OU hemorragia intrapericárdica com tamponamento cardíaco, OU choque hipovolémico ou hipotensão grave necessitando de vasopressores ou cirurgia, OU clinicamente manifestada com diminuição na hemoglobina >50 g/l ou transfusão de ≥4 unidades de glóbulos vermelhos. Outras PLATO Major: incapacidade significativa, OU clinicamente manifestada com diminuição na hemoglobina em 30-50 g/l, OU transfusão de 2-3 unidades de glóbulos vermelhos. Plato Minor: Requer intervenção médica para parar ou tratar a hemorragia.

No PEGASUS, a hemorragia TIMI Major para ticagrelor 60 mg duas vezes ao dia foi superior a AAS isoladamente. Não se observou risco hemorrágico aumentado para hemorragia fatal e foi apenas observado um aumento minor de hemorragias intracranianas, em comparação com a terapêutica com AAS isoladamente. Existiram poucos acontecimentos hemorrágicos fatais no estudo, 11 (0,3%) para ticagrelor 60 mg e 12 (0,3%) para a terapêutica com AAS isoladamente. A observação de risco aumentado de hemorragia TIMI Major com ticagrelor 60 mg foi devida principalmente a uma maior frequência de Outras hemorragias TIMI Major impulsionadas por acontecimentos na CSO gastrointestinal.

Foram observados aumentos dos padrões hemorrágicos semelhante a TIMI Major para as categorias de hemorragia TIMI Major ou Minor e PLATO Major e PLATO Major ou Minor (ver Tabela 3). A descontinuação do tratamento devido a hemorragia foi mais comum com ticagrelor 60 mg em comparação com a terapêutica com AAS isoladamente (6,2% e 1,5%, respetivamente). A maioria dessas hemorragias foi de menor gravidade (classificada como TIMI requerem vigilância médica), p. ex. epistaxe, contusões e hematomas.

O perfil hemorrágico de ticagrelor 60 mg foi consistente entre vários subgrupos pré- definidos (p.e. por idade, sexo, peso, raça, região geográfica, doenças concomitantes, terapêutica concomitante e história clínica) para acontecimentos TIMI Major, TIMI Major ou Minor e hemorragias PLATO Major.

Hemorragia intracraniana: Foram notificadas HICs espontâneas em taxas idênticas para ticagrelor 60 mg e terapêutica com AAS isoladamente (n=13; 0,2% em ambos os grupos de tratamento). Houve um aumento minor nas HICs traumáticas e de procedimentos no tratamento com ticagrelor 60 mg, (n=15; 0,2%) em comparação com terapêutica com AAS isoladamente (n=10; 0,1%). Existiram 6 HICs fatais com ticagrelor 60 mg e 5 HICs fatais com terapêutica com AAS isoladamente. A incidência de hemorragia intracraniana foi baixa em ambos os grupos de tratamento dadas as comorbilidades e fatores de risco CV significativas da população em estudo.

Dispneia Dispneia, uma sensação de falta de ar, é notificada por doentes tratados com ticagrelor. No PLATO, acontecimentos adversos (AAs) de dispneia (dispneia, dispneia em repouso, dispneia de esforço, dispneia paroxística noturna e dispneia noturna), quando combinados, foram notificados em 13,8% dos doentes tratados com ticagrelor e em 7,8% dos doentes tratados com clopidogrel. No estudo PLATO, em 2,2% dos doentes a tomar ticagrelor e em 0,6% a tomar clopidogrel os investigadores consideraram existir uma relação de causalidade entre a dispneia e o tratamento, sendo que algumas foram graves (0,14% ticagrelor; 0,02% clopidogrel), (ver secção 4.4). Os sintomas de dispneia mais notificados foram de intensidade ligeira a moderada, e a maioria foi notificada como episódio único após o tratamento ser iniciado.

Comparativamente com clopidogrel, doentes com asma/DPOC tratados com ticagrelor podem ter um risco aumentado de experienciar dispneia não grave (3,29% ticagrelor versus 0,53% clopidogrel) e dispneia grave (0,38% ticagrelor versus 0,00% clopidogrel). Em termos absolutos, este risco foi mais elevado do que na população total do PLATO. Ticagrelor deve ser utilizado com precaução em doentes com história de asma e/ou DPOC (ver secção 4.4).

Aproximadamente 30% dos episódios ficaram resolvidos em 7 dias. O PLATO incluiu doentes com insuficiência cardíaca congestiva de base, DPOC ou asma; estes doentes, e os idosos, tinham maior probabilidade de notificar dispneia. Para ticagrelor, 0,9% dos doentes descontinuaram a substância ativa do estudo devido a dispneia, comparativamente a 0,1% a tomar clopidogrel. A incidência mais elevada de dispneia com ticagrelor não está associada ao desenvolvimento ou agravamento de doença cardíaca ou pulmonar (ver secção 4.4). Ticagrelor não afeta os testes da função pulmonar.

No PEGASUS a dispneia foi notificada em 14,2% dos doentes a tomar ticagrelor 60 mg duas vezes ao dia e em 5,5% dos doentes a tomar AAS isoladamente. Como no PLATO, a dispneia maioritariamente notificada foi de intensidade ligeira a moderada (ver secção 4.4). Doentes que notificaram dispneia tendiam a ser mais idosos e tinham mais frequentemente dispneia, DPOC ou asma na fase inicial.

Exames complementares de diagnóstico Aumentos do ácido úrico: No PLATO, o ácido úrico sérico aumentou para valores maiores que o limite superior normal em 22% dos doentes tratados com ticagrelor comparativamente a 13% dos doentes tratados com clopidogrel. No PEGASUS, os valores correspondentes foram 9,1%; 8,8% e 5,5% para ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo, respetivamente. A média de ácido úrico sérico aumentou aproximadamente 15% com ticagrelor comparativamente a cerca de 7,5% com clopidogrel e após a suspensão do tratamento, diminuiu aproximadamente 7% com ticagrelor, mas sem que tenha sido observado qualquer decréscimo com clopidogrel. No PEGASUS, um aumento reversível na média dos valores de ácido úrico de 6,3% e 5,6% foi verificado para ticagrelor 90 mg e 60 mg, respetivamente, comparativamente a uma diminuição de 1,5% no grupo placebo. No PLATO, a frequência de artrite gotosa foi 0,2% para ticagrelor versus 0,1% para clopidogrel. Os valores correspondentes para gota/artrite gotosa no PEGASUS foram 1,6%; 1,5% e 1,1% para ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo, respetivamente. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Ticagrelor é bem tolerado em doses únicas até 900 mg. Num estudo único de dose ascendente a toxicidade gastrointestinal foi limitante da dose. Outras reações adversas clinicamente significativas que podem ocorrer com sobredosagem incluem dispneia e pausas ventriculares (ver secção 4.8).

Em caso de uma sobredosagem, as potenciais reações adversas mencionadas acima podem ocorrer e deverá ser considerada a monitorização por ECG.

Atualmente não existe antídoto conhecido para reverter os efeitos de ticagrelor, e ticagrelor não é dialisável (ver secção 5.2). O tratamento da sobredosagem deve seguir as práticas clínicas padrão. O efeito esperado de uma dose excessiva de ticagrelor é o prolongamento da duração de risco hemorrágico associada à inibição plaquetária. Em doentes com hemorragia é improvável que a transfusão plaquetária tenha benefício clínico (ver secção 4.4). Se ocorrer hemorragia devem ser tomadas outras medidas de suporte adequadas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Inibidores da agregação plaquetária excluindo heparina, código ATC: B01AC24

Mecanismo de ação Ticagrelor Zentiva contém ticagrelor, um membro da classe química ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP), que é um antagonista oral, de ação direta, seletivo e de ligação reversível ao recetor P2Y12 que impede a ativação e agregação plaquetária dependente do P2Y12 mediada por ADP. O ticagrelor não impede a ligação ADP, mas quando ligado ao recetor P2Y12 impede a transdução do sinal induzida pelo ADP. Dado que as plaquetas participam na iniciação e/ou evolução das complicações trombóticas da doença aterosclerótica, a inibição da função plaquetária mostrou reduzir o risco de acontecimentos CV tais como morte, EM ou AVC.

O ticagrelor também aumenta os níveis locais de adenosina endógena mediante a inibição do transportador nucleósido de equilíbrio-1 (ENT-1).

Foi documentado que ticagrelor aumenta os seguintes efeitos induzidos pela adenosina em indivíduos saudáveis e em doentes com SCA: vasodilatação (medida pelo aumento do fluxo sanguíneo coronário em voluntários saudáveis e em doentes com SCA; cefaleias), inibição da função plaquetária (em todo o sangue humano in vitro) e dispneia. No entanto, uma ligação entre os aumentos de adenosina observados e os resultados clínicos (p. ex.: morbilidade-mortalidade) não foi claramente elucidada.

Efeitos farmacodinâmicos Início de ação Em doentes com doença da artéria coronária estável (DAC) a tomarem AAS, ticagrelor demonstrou um rápido início de efeitos farmacológicos como demonstrado pela média da inibição da agregação plaquetária (IAP) para ticagrelor às 0,5 horas após dose de carga de 180 mg em cerca de 41%, com um efeito IAP máximo de 89% durante 2-4 horas após a dose, e manutenção entre 2-8 horas. Após a dose 90% dos doentes apresentaram um IAP final >70% durante 2 horas.

Fim de ação Se está planeado um procedimento CABG, o risco hemorrágico de ticagrelor é aumentado comparativamente a clopidogrel quando descontinuado a menos de 96 horas antes do procedimento.

Dados de mudança Mudar de clopidogrel 75 mg para ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia resulta num aumento da IAP absoluta de 26,4% e mudar de ticagrelor para clopidogrel resulta num decréscimo da IAP absoluta de 24,5%. Os doentes podem passar de clopidogrel para ticagrelor sem nenhuma interrupção do efeito antiplaquetário (ver secção 4.2).

Eficácia e segurança clínicas A evidência clínica de eficácia e segurança de ticagrelor é derivada de dois ensaios de fase 3: - O estudo PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], uma comparação de ticagrelor com clopidogrel, ambos administrados em associação com AAS e outras terapêutica padrão. - O estudo PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], uma comparação de ticagrelor em associação com AAS, com terapêutica com AAS isoladamente.

Estudo PLATO (Síndromes Coronárias Agudas) O estudo PLATO incluiu 18.624 doentes que se apresentaram nas primeiras 24 horas desde o início dos sintomas de angina instável (AI), enfarte do miocárdio sem elevação ST (NSTEMI) ou enfarte do miocárdio com elevação ST (STEMI), e foram inicialmente tratados clinicamente, ou com intervenção coronária percutânea (PCI), ou com CABG.

Eficácia clínica Com base numa administração diária de AAS, ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia mostrou superioridade face a 75 mg de clopidogrel na prevenção do objetivo primário composto de morte CV, EM ou AVC, devendo-se a diferença à morte CV e EM. Os doentes tomaram uma dose de carga de 300 mg de clopidogrel (possivelmente 600 mg se realizaram PCI) ou 180 mg de ticagrelor.

O resultado apareceu rapidamente (redução do risco absoluto [RRA] 0,6% e redução do risco relativo [RRR] de 12% em 30 dias), com um efeito de tratamento constante ao longo de todo o período de 12 meses, produzindo um RRA de 1,9% por ano com RRR de 16%. Isto sugere ser apropriado tratar doentes com ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia durante 12 meses (ver secção 4.2). Tratar 54 doentes com SCA com ticagrelor em vez de clopidogrel irá prevenir 1 acontecimento aterotrombótico; tratar 91 irá prevenir 1 morte CV (ver Figura 1 e Tabela 4).

O efeito do tratamento de ticagrelor em relação a clopidogrel parece ser consistente entre vários subgrupos, incluindo peso; sexo; história clínica de diabetes mellitus, ataque isquémico transitório ou AVC não hemorrágico, ou revascularização; terapêuticas concomitantes incluindo heparinas, inibidores GpIIb/IIIa e inibidores da bomba de protões (ver secção 4.5); indexação final do diagnóstico do acontecimento (STEMI, NSTEMI ou AI); e, tipo de tratamento na aleatorização (invasivo ou médico).

Uma interação no tratamento significativamente fraca foi observada na região onde a taxa de risco (HR) para o objetivo primário favorece ticagrelor no resto do mundo mas favorece clopidogrel na América do Norte, o que representa aproximadamente 10% da população global estudada (interação valor-p=0,045). Análises exploratórias sugerem uma possível associação com dose de AAS de tal forma que foi observada eficácia reduzida com ticagrelor com doses aumentadas de AAS. As doses diárias crónicas de AAS para acompanhar ticagrelor devem ser 75- 150 mg (ver secções 4.2 e 4.4).

A Figura 1 mostra a estimativa do risco para a primeira ocorrência de qualquer acontecimento do objetivo composto de eficácia. Figura 1 Análise do objetivo clínico primário composto de morte CV, EM e AVC (PLATO)

Ticagrelor reduziu a ocorrência do objetivo primário composto comparativamente a clopidogrel em ambas as populações AI/NSTEMI e STEMI (Tabela 4). Assim, ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia em associação com uma dose baixa de AAS pode ser utilizado em doentes com SCA (angina instável, Enfarte do Miocárdio sem elevação ST [NSTEMI] ou Enfarte do Miocárdio com elevação ST [STEMI]); incluindo doentes sujeitos a tratamento médico, e aqueles que são sujeitos a intervenção coronária percutânea (PCI) ou bypass coronário (CABG).

Tabela 4 Análise dos objetivos de eficácia primários e secundários (PLATO)

Ticagrelor Clopidogrel 90 mg duas 75 mg uma vez ao vezes ao dia dia RRAa RRRa (%) valor-p (% doentes com (% doentes com (%/ano) (IC 95%) acontecimento) acontecimento) N=9333 N=9291 Morte CV, EM (excluindo EM 9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) 0,0003 silencioso) ou AVC Ticagrelor Clopidogrel 90 mg duas 75 mg uma vez ao vezes ao dia dia RRAa RRRa (%) valor-p (% doentes com (% doentes com (%/ano) (IC 95%) acontecimento) acontecimento) N=9333 N=9291 Intenção 8,5 10,0 1,7 16 (6; 25) 0,0025 invasiva Intenção médica 15 (0,3; 11,3 13,2 2,3 0,0444d 27) Morte CV 3,8 4,8 1,1 21 (9; 31) 0,0013 EM (excluindo 5,4 6,4 1,1 16 (5; 25) 0,0045 EM silencioso)b AVC 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52; 9) 0,2249

Mortalidade por todas as causas, EM (excluindo 9,7 11,5 2,1 16 (8; 23) 0,0001 EM silencioso) ou AVC Morte CV, EM total, AVC, IRG, 13,8 15,7 2,1 12 (5; 19) 0,0006 IR, AIT ou outras EATc Mortalidade por 4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) 0,0003d todas as causas Trombose de 1,2 1,7 0,6 32 (8; 49) 0,0123d stent definitiva a RRA = redução do risco absoluto; RRR = redução do risco relativo = (1-Taxa de Risco) x 100%. Um RRR negativo indica um aumento do risco relativo. b Excluindo EM silencioso. c IRG = isquemia recorrente grave; IR = isquemia recorrente; AIT = ataque isquémico transitório; EAT = acontecimento arterial trombótico. Total EM inclui EM silencioso, com data do acontecimento estipulado quando descoberto. d Valor nominal significante; todos os outros são formalmente estatisticamente significativos por teste hierárquico pré-definido.

Subestudo genético PLATO A genotipagem CYP2C19 e ABCB1 de 10.285 doentes no PLATO forneceram associações de grupos de genótipos com os resultados de PLATO. A superioridade de ticagrelor em relação ao clopidogrel na redução de acontecimentos CV graves não foi significativamente afetada por doentes CYP2C19 ou genótipo ABCB1. À semelhança da globalidade do estudo PLATO, hemorragia PLATO Major Total não diferiu entre ticagrelor e clopidogrel, relativamente ao CYP2C19 ou genótipo ABCB1. Hemorragia PLATO Major Não-CABG foi superior com ticagrelor comparativamente a clopidogrel em doentes com a perda de um ou mais alelos funcionais do CYP2C19, mas semelhante ao clopidogrel em doentes com nenhuma perda de alelos funcionais.

Eficácia combinada e segurança composta Uma eficácia combinada e segurança composta (morte CV, EM, AVC ou hemorragia “Major Total” definida segundo PLATO) indicam que o benefício de ticagrelor na eficácia comparativamente a clopidogrel não é afetado pelos acontecimentos hemorrágicos major (RRA 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) durante 12 meses após SCA.

Segurança clínica Subestudo Holter: Para estudar a ocorrência de pausas ventriculares e outros episódios arrítmicos durante o PLATO, os investigadores efetuaram uma monitorização Holter num subgrupo de 3.000 doentes, dos quais aproximadamente 2.000 tiveram registos tanto na fase aguda da SCA como após um mês. A variável primária de interesse foi a ocorrência de pausas ventriculares ≥3 segundos. Mais doentes tiveram pausas ventriculares com ticagrelor (6,0%) do que com clopidogrel (3,5%) na fase aguda; e 2,2% e 1,6%, respetivamente, após 1 mês (ver secção 4.4). O aumento nas pausas ventriculares na fase aguda da SCA foi mais pronunciado em doentes ticagrelor com história de ICC (9,2% versus 5,4% em doentes sem história de ICC; para doentes clopidogrel, 4,0% naqueles com história de ICC versus 3,6% naqueles sem história de ICC). Este desequilíbrio não ocorreu após um mês: 2,0% versus 2,1% para doentes ticagrelor com e sem história de ICC, respetivamente; e 3,8% versus 1,4% com clopidogrel. Não houve consequências clínicas adversas associadas a este desequilíbrio (incluindo inserções de pacemakers) nesta população de doentes.

Estudo PEGASUS (História de Enfarte do Miocárdio) O estudo PEGASUS TIMI-54 foi um estudo multicêntrico internacional com 21.162 doentes, com uma duração determinada por acontecimentos, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, de grupo paralelo, para avaliar a prevenção de acontecimentos aterotrombóticos com ticagrelor administrados em 2 doses (ambos 90 mg duas vezes ao dia ou 60 mg duas vezes ao dia) em associação a uma dose baixa de AAS (75-150 mg), em comparação à terapêutica com AAS isoladamente em doentes com história de EM e fatores de risco adicionais para aterotrombose.

Os doentes eram elegíveis para participar se tivessem idade superior ou igual a 50 anos, com história de EM (1 a 3 anos antes da aleatorização), e tivessem tido pelo menos um dos fatores de risco seguintes para aterotrombose: idade ≥65 anos, diabetes mellitus com necessidade de medicação, um segundo EM prévio, evidência de DAC multivaso ou disfunção renal crónica não terminal.

Os doentes não eram elegíveis para participar se estivesse planeada a utilização de um antagonista do recetor P2Y12, dipiramidol, cilostozol, ou terapêutica anticoagulante durante o período do estudo; se tivessem uma doença hemorrágica ou uma história de AVC isquémico ou de hemorragia intracranial, um tumor do sistema nervoso central ou uma anomalia vascular intracraniana; se tivessem tido hemorragia gastrointestinal nos últimos 6 meses ou cirurgia major nos últimos 30 dias.

Eficácia clínica

Figura 2 Análise do objetivo clínico primário composto de morte CV, EM e AVC (PEGASUS)

Tabela 5 Análise dos objetivos de eficácia primários e secundários (PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg duas vezes ao dia AAS isoladamente +AAS N=7067 N=7045 valor-p Doentes com HR Doentes com Característica KM % KM % acontecimentos (IC 95%) acontecimentos

Objetivo primário Composto de 0,84 0,0043 morte 487 (6,9%) 7,8% 578 (8,2%) 9,0% (0,74; 0,95) (s) CV/EM/AVC 0,83 Morte CV 174 (2,5%) 2,9% 210 (3,0%) 3,4% 0,0676 (0,68; 1,01) Ticagrelor 60 mg duas vezes ao dia AAS isoladamente +AAS N=7067 N=7045 valor-p Doentes com HR Doentes com Característica KM % KM % acontecimentos (IC 95%) acontecimentos EM 0,84 285 (4,0%) 4,5% 338 (4,8%) 5,2% 0,0314 (0,72; 0,98) AVC 0,75 91 (1,3%) 1,5% 122 (1,7%) 1,9% 0,0337 (0,57; 0,98) Objetivo secundário

0,83 Morte CV 174 (2,5%) 2,9% 210 (3,0%) 3,4% - (0,68; 1,01) Mortalidade por 0,89 289 (4,1%) 4,7% 326 (4,6%) 5,2% - todas as causas (0,76; 1,04) Taxa de risco e valores-p são calculados separadamente para ticagrelor versus terapêutica com AAS isoladamente a partir do modelo de risco proporcional de Cox com o grupo de tratamento como a única variável explicativa. Percentagem KM calculada aos 36 meses. Nota: o número dos primeiros acontecimentos dos componentes morte CV, EM, AVC são o número atual dos primeiros acontecimentos para cada componente e não perfazem o número de acontecimentos no objetivo primário composto. (s) Indica significância estatística. IC = Intervalo de confiança; CV = Cardiovascular; HR = Taxa de risco; KM = Kaplan-Meier; EM = Enfarte do miocárdio; N = Número de doentes.

Ambos os regimes de ticagrelor 60 mg duas vezes ao dia e 90 mg duas vezes ao dia em associação com AAS foram superiores a AAS isoladamente na prevenção de acontecimentos aterotrombóticos (objetivo primário composto: morte CV, EM e AVC), com um efeito de tratamento constante ao longo do todo o período do estudo, produzindo um RRR de 16% e RRA de 1,27% para ticagrelor 60 mg e um RRR de 15% e RRA de 1,19% para ticagrelor 90 mg.

Apesar dos perfis de eficácia de 90 mg e 60 mg terem sido semelhantes, há evidências de que a dose mais baixa tem um melhor perfil de tolerabilidade e segurança em relação ao risco hemorrágico e dispneia. Portanto, apenas ticagrelor 60 mg duas vezes ao dia administrado em associação com AAS é recomendado para a prevenção de acontecimentos aterotrombóticos (morte CV, EM e AVC) em doentes com história de EM e um risco elevado em desenvolver um acontecimento aterotrombótico.

Em relação ao AAS isoladamente, ticagrelor 60 mg duas vezes ao dia reduziu significativamente o objetivo primário composto de morte CV, EM e AVC. Cada um dos componentes contribuíram para a redução do objetivo primário composto (RRR 17% para morte CV, RRR 16% para EM e RRR 25% para AVC). O RRR do objetivo composto de 1 a 360 dias (RRR 17%) e de 361 dias e em diante (RRR 16%) foi semelhante. Existem dados limitados na eficácia e segurança de ticagrelor além dos 3 anos de tratamento prolongado.

Não existe evidência de benefício (não houve redução no objetivo primário composto de morte CV, EM e AVC, mas um aumento na hemorragia major) quando ticagrelor 60 mg duas vezes ao dia foi introduzido em doentes clinicamente estáveis com >2 anos desde o EM, ou mais de um ano após a interrupção prévia do tratamento com o inibidor do recetor da ADP (ver também secção 4.2).

Segurança clínica A taxa de descontinuação com ticagrelor 60 mg devido a hemorragia e dispneia foi superior em doentes com >75 anos (42%) do que doentes mais novos (gama: 23-31%), com uma diferença versus placebo superior do que 10% (42% versus 29%) em doentes com >75 anos.

População pediátrica Num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, de grupo paralelo de fase III (HESTIA 3), foram aleatorizados 193 doentes pediátricos (idades de 2 a menos de 18 anos) com doença de células falciformes para receber placebo ou ticagrelor em doses de 15 mg a 45 mg duas vezes ao dia, dependendo do peso corporal. Ticagrelor resultou numa inibição plaquetária mediana de 35% na pré-dose e 56% em 2 horas após a dose no estado estacionário.

Em comparação com o placebo, não houve benefício do tratamento de ticagrelor sobre a taxa de crises vaso-oclusivas.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência em todos os subgrupos da população pediátrica em síndromes coronárias agudas (SCA) e história de enfarte do miocárdio (EM) (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Ticagrelor demonstra farmacocinética linear e a exposição a ticagrelor e ao metabolito ativo (AR- C124910XX) são aproximadamente proporcionais à dose até 1.260 mg.

Absorção A absorção de ticagrelor é rápida com um tmax mediano de aproximadamente 1,5 horas. A formação do principal metabolito de ticagrelor circulante AR-C124910XX (também ativo) é rápida com um tmax mediano de aproximadamente 2,5 horas. Após uma dose única oral de ticagrelor 90 mg em condições de jejum em indivíduos saudáveis, a Cmax é 529 ng/ml e a AUC é 3.451 ng*h/ml. As taxas do metabolito original são 0,28 para a Cmax e 0,42 para a AUC. As farmacocinéticas de ticagrelor e AR-C124910XX em doentes com história de EM foram em geral semelhantes aos da população com SCA. Com base numa análise da população farmacocinética do estudo PEGASUS a Cmax mediana de ticagrelor foi 391 ng/ml e a AUC foi 3.801 ng*h/ml no estado estacionário para ticagrelor 60 mg. Para ticagrelor 90 mg a Cmax foi 627 ng/ml e a AUC foi 6.255 ng*h/ml no estado estacionário.

A biodisponibilidade absoluta média de ticagrelor foi estimada em 36%. A ingestão de uma refeição de elevado valor calórico resulta num aumento de 21% na AUC de ticagrelor e numa diminuição de 22% na Cmax do metabolito ativo mas não teve efeito na Cmax de ticagrelor ou na AUC do metabolito ativo. Estas pequenas alterações são consideradas de significado clínico mínimo, e como tal ticagrelor pode ser administrado com ou sem alimentos. Ticagrelor, assim como o metabolito ativo, são substratos da P-gp.

O ticagrelor na forma de comprimidos esmagados misturados com água, administrados por via oral ou administrados através de uma sonda nasogástrica até ao estômago, tem uma biodisponibilidade comparável aos comprimidos inteiros no que respeita a AUC e a Cmax de ticagrelor e o metabolito ativo. A exposição inicial (0,5 e 1 hora após a dose) dos comprimidos de ticagrelor esmagados e misturados com água foi maior em comparação com os comprimidos inteiros, com um perfil de concentração geralmente idêntico posteriormente (2 até 48 horas).

Distribuição O estado estacionário do volume de distribuição de ticagrelor é de 87,5 litros. Ticagrelor e o metabolito ativo ligam-se extensamente às proteínas plasmáticas humanas (>99,0%).

Biotransformação CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo de ticagrelor e pela formação do metabolito ativo e pelas respetivas interações com outras gamas de substratos do CYP3A desde a ativação até à inibição.

O metabolito principal de ticagrelor é AR-C124910XX, o qual também é ativo como avaliado in vitro por ligação ao recetor plaquetário ADP P2Y12. A exposição sistémica ao metabolito ativo é de aproximadamente 30-40% do que o obtido para ticagrelor.

Eliminação A via principal de eliminação de ticagrelor é a via do metabolismo hepático. Quando ticagrelor marcado radioativamente é administrado, a recuperação média da radioatividade é de aproximadamente 84% (57,8% nas fezes; 26,5% na urina). A recuperação de ticagrelor e do metabolito ativo na urina foram ambas inferiores a 1% da dose. A principal via de eliminação para o metabolito ativo é provavelmente a via de secreção biliar. O t1/2 médio foi de aproximadamente 7 horas para ticagrelor e 8,5 horas para o metabolito ativo.

Populações especiais Idosos Exposições elevadas ao ticagrelor (aproximadamente 25% para a Cmax e a AUC) e ao metabolito ativo foram observadas em doentes idosos (≥75 anos) com SCA comparativamente a doentes jovens pela análise farmacocinética populacional. Estas diferenças não são consideradas clinicamente significativas (ver secção 4.2).

População pediátrica Existem dados limitados em crianças com doença das células falciformes (ver secções 4.2 e 5.1).

No estudo HESTIA 3, ticagrelor foi administrado sob a forma de comprimidos dispersíveis pediátricos de 15 mg em doses de 15, 30 e 45 mg duas vezes ao dia a doentes com idade entre 2 e menos de 18 anos a pesar ≥12 a ≤24 kg, >24 a ≤48 kg e >48 kg, respetivamente. Com base numa análise farmacocinética populacional, a AUC média variou de 1.095 ng*h/ml a 1.458 ng*h/ml e a Cmax média variou de 143 ng/ml a 206 ng/ml no estado estacionário.

Sexo Exposições elevadas ao ticagrelor e ao metabolito ativo foram observadas em mulheres comparativamente a homens. As diferenças não são consideradas clinicamente significativas.

Compromisso renal A exposição ao ticagrelor foi aproximadamente 20% inferior e a exposição ao metabolito ativo foi aproximadamente 17% superior em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) comparativamente a indivíduos com função renal normal.

Em doentes com doença renal terminal em hemodiálise, a AUC e a Cmax de ticagrelor 90 mg administrado num dia sem diálise foram 38% e 51% superiores comparativamente a indivíduos com função renal normal. Um aumento semelhante na exposição foi observado quando ticagrelor foi administrado imediatamente antes da diálise (49% e 61%, respetivamente) mostrando que ticagrelor não é dialisável. A exposição do metabolito ativo aumentou em menor grau (AUC 13- 14% e Cmax 17-36%). O efeito de ticagrelor na inibição da agregação plaquetária (IAP) foi independente da diálise em doentes com doença renal terminal e semelhante a indivíduos com função renal normal (ver secção 4.2).

Compromisso hepático A Cmax e a AUC para ticagrelor foram 12% e 23% superiores em doentes com compromisso hepático ligeiro comparativamente a indivíduos saudáveis correspondentes, respetivamente, contudo, o efeito da IAP de ticagrelor foi semelhante entre os dois grupos. Não é necessário ajuste da dose para doentes com compromisso hepático ligeiro. Ticagrelor não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave e não existe informação farmacocinética em doentes com compromisso hepático moderado. Nos doentes que tiveram elevação moderada ou grave em um ou mais testes da função hepática basal, as concentrações plasmáticas de ticagrelor foram em média semelhantes ou ligeiramente superiores em comparação com os que não tiveram elevação basal. Não é recomendado ajuste da dose para doentes com compromisso hepático moderado (ver secções 4.2 e 4.4).

Etnicidade Doentes de descendência Asiática têm uma biodisponibilidade média 39% superior comparativamente a doentes Caucasianos. Doentes autoidentificados como negros tiveram uma biodisponibilidade 18% inferior de ticagrelor comparativamente a doentes Caucasianos. Em estudos de farmacologia clínica, a exposição (Cmax e AUC) ao ticagrelor em indivíduos Japoneses foi aproximadamente 40% (20% após ajuste por peso corporal) superior comparativamente aos Caucasianos. A exposição em doentes autoidentificados como Hispânicos ou Latinos foi semelhante aos Caucasianos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos para ticagrelor e o seu metabolito principal não demonstraram risco inaceitável para efeitos adversos em seres humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única e repetida e potencial genotóxico.

Irritação gastrointestinal foi observada em várias espécies animais com níveis de exposição clinicamente relevantes (ver secção 4.8).

Em ratos fêmea, ticagrelor em doses elevadas mostrou uma incidência aumentada de tumores uterinos (adenocarcinomas) e uma incidência aumentada de adenomas hepáticos. O mecanismo para tumores uterinos é provavelmente o desequilíbrio hormonal o qual pode levar a tumores em ratos. O mecanismo para os adenomas hepáticos é provavelmente devido a uma indução enzimática no fígado. Assim, os resultados carcinogénicos não são considerados relevantes para seres humanos.

Em ratos, foi observado o desenvolvimento de anomalias menores numa dose tóxica materna (margem de segurança de 5,1). Em coelhos, foi observado um ligeiro atraso na maturidade hepática e no desenvolvimento do esqueleto dos fetos de mães com altas doses sem revelarem toxicidade materna (margem de segurança de 4,5).

Estudos em ratos e coelhos revelaram toxicidade reprodutiva, com ligeira redução do ganho de peso materno e redução da viabilidade neonatal e peso ao nascimento, com atraso no crescimento. Ticagrelor provocou ciclos irregulares (maioritariamente ciclos estendidos) em ratos fêmeas, mas não afetou globalmente a fertilidade em ratos machos e fêmeas. Estudos de farmacocinética realizados com ticagrelor marcado radioativamente revelaram que o composto de origem e os seus metabolitos são excretados no leite dos ratos (ver secção 4.6).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido Manitol (E421) Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado (E341) Carboximetilamido sódico Hipromelose Estearato de magnésio (E470b)

Revestimento do comprimido Hipromelose Dióxido de titânio (E171) Macrogol Óxido de ferro amarelo (E172) Talco (E553b)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagem de cartão com blisters transparentes de PVC-PVDC/Alu com capacidade de 10 ou 14 comprimidos revestidos por película. Tamanhos de embalagem de 14, 30, 56, 60, 100, 168 ou 196 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Zentiva Portugal, Lda Miraflores Premium I Alameda Fernão Lopes, 16 A - 8º piso A 1495-190 Algés

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Registo nº 5842604 no INFARMED, I.P. – embalagem de 14 comprimidos revestidos por película Registo nº 5842612 no INFARMED, I.P. – embalagem de 56 comprimidos revestidos por película

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 29 julho 2022 Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO