Topiramato Alter MG

25-03-2024

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Topiramato Alter 25 mg comprimidos revestidos por película Topiramato Alter 50 mg comprimidos revestidos por película Topiramato Alter 100 mg comprimidos revestidos por película Topiramato Alter 200 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película de Topiramato Alter 25 mg contém 25 mg de topiramato como substância ativa Cada comprimido revestido por película de Topiramato Alter 50 mg contém 50 mg de topiramato como substância ativa Cada comprimido revestido por película de Topiramato Alter 100 mg contém 100 mg de topiramato como substância ativa Cada comprimido revestido por película de Topiramato Alter 200 mg contém 200 mg de topiramato como substância ativa

Excipiente com efeito conhecido: Topiramato Alter 25 mg contém 0,4 mg de lactose monohidratada. Topiramato Alter 50 mg contém 0,4 mg de lactose monohidratada. Topiramato Alter 100 mg contém 0,05 mg de amarelo sunset. Topiramato Alter 200 mg contém 3,2 mg de lactose monohidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos revestidos por película

Topiramato Alter 25 mg: comprimidos revestidos por película, brancos, redondos e biconvexos. Topiramato Alter 50 mg: comprimidos revestidos por película, amarelos, redondos e biconvexos. 25-03-2024

Topiramato Alter 100 mg: comprimidos revestidos por película, cor-de-laranja, oblongos e biconvexos. Topiramato Alter 200 mg: comprimidos revestidos por película, cor-de-rosa, oblongos e biconvexos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Em monoterapia em doentes adultos, adolescentes e crianças de idade superior a 6 anos, com crises parciais com ou sem generalização secundária e crises tónico-clónicas primárias generalizadas.

Terapêutica adjuvante em crianças de idade igual ou superior a 2 anos, adolescentes e adultos com crises parciais com ou sem generalização secundária ou crises tónico-clónicas primárias generalizadas e para o tratamento de crises associadas à síndroma de Lennox-Gastault.

O topiramato é indicado para a profilaxia da enxaqueca, em adultos após avaliação cuidadosa de possíveis opções alternativas de tratamento. O topiramato não é indicado para tratamento agudo.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Recomenda-se que a terapêutica seja iniciada com uma dose baixa seguida de uma titulação, até ser alcançada uma dose eficaz. A posologia e a taxa de titulação devem ser efetuadas de acordo com o resultado clínico.

Não é necessário monitorizar as concentrações plasmáticas de topiramato para otimizar a terapêutica com Topiramato Alter. Em ocasiões raras, a associação de topiramato à fenitoína pode exigir um ajuste da dose de fenitoína para obter um resultado clínico favorável. A associação ou interrupção de fenitoína e carbamazepina em terapêutica adjuvante com Topiramato Alter pode necessitar de ajuste da dose de Topiramato Alter.

Topiramato Alter pode ser tomado independentemente das refeições.

Em doentes com ou sem historial de convulsões ou epilepsia, fármacos antiepiléticos incluindo o topiramato devem ser descontinuados gradualmente para minimizar o potencial de convulsões ou aumento da frequência destas. Em ensaios clínicos, as dosagens diárias foram diminuídas com intervalos semanais de 50-100 mg em adultos com epilepsia e 25-50 mg em adultos a receber 25-03-2024

topiramato com doses até 100 mg/dia para a profilaxia da enxaqueca. Em ensaios clínicos em pediatria, o topiramato foi gradualmente descontinuado durante um período de 2 a 8 semanas. Monoterapia em epilepsia

Generalidades Quando se suspende a administração concomitante de antiepiléticos de forma a possibilitar a monoterapia com topiramato, deverão ser considerados os efeitos que poderão ocorrer no controlo das convulsões. A menos que aspetos de segurança exijam uma interrupção abrupta dos antiepiléticos administrados concomitantemente, é recomendado uma redução gradual, de aproximadamente um terço do antiepilético administrado em simultâneo, de duas em duas semanas.

Quando se suspendem medicamentos indutores enzimáticos, os níveis de topiramato aumentam. Se for clinicamente indicado, pode ser necessária uma diminuição na posologia de Topiramato Alter.

Adultos Quer a dose, quer a titulação devem ser avaliadas através da resposta clínica. A titulação deve ser iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante uma semana. A dose pode ser aumentada em 25 ou 50 mg/dia, com intervalos de 1 ou 2 semanas, administrados em duas tomas. Se o doente não tolerar o regime de titulação, podem ser efetuados incrementos menores ou intervalos maiores entre cada aumento de dose.

A dose inicial recomendada para monoterapia com topiramato, em adultos, é de 100 mg/dia a 200 mg/dia, administrada em duas tomas. A dose máxima diária recomendada é de 500 mg/dia, também administrada em duas tomas. Alguns doentes com formas refractárias de epilepsia toleraram 1000 mg/dia de topiramato, em monoterapia. Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos incluindo idosos, na ausência de doença renal subjacente.

População pediátrica (crianças com idade superior a 6 anos) Quer a dose, quer a taxa de titulação em crianças devem ser avaliadas pelo resultado clínico. O tratamento de crianças de idade superior a 6 anos deve ser iniciado com 0,5 a 1 mg/kg dia, administrados à noite, durante a primeira semana. Esta dose pode ser aumentada em 0,5 a 1 mg/kg/dia, administrada em duas tomas, com intervalos de 1 ou 2 semanas. Se a criança não é capaz de tolerar o regime de titulação, podem ser efetuados aumentos menores ou intervalos maiores entre cada aumento de dose.

A dose inicial recomendada para a monoterapia com topiramato em crianças de idade superior a 6 anos, é de 100 mg/dia dependendo do resultado clínico, (isto é, 2 mg/kg/dia em crianças entre os 6 e os 16 anos de idade). 25-03-2024

Terapêutica adjuvante da epilepsia (crises parciais com ou sem generalização secundária, crises primárias generalizadas tónico-clónicas ou crises associadas à síndroma de Lennox-Gastault)

Adultos A terapêutica deve ser iniciada com 25 - 50 mg, administrados à noite, durante uma semana. Embora esteja descrita, a utilização de doses iniciais mais baixas não foi estudada sistematicamente. Posteriormente, a dose deve ser aumentada de 25 -50 mg/dia, em intervalos de tempo semanais ou quinzenais, sendo a dose administrada em duas tomas. Alguns doentes podem ser tratados com eficácia com uma dose única diária.

Em ensaios clínicos como terapêutica adjuvante, a dose de 200 mg foi a dose eficaz mais baixa. A dose diária habitual é de 200 - 400 mg, dividida em duas doses divididas.

Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos incluindo idosos, na ausência de doença renal subjacente. (ver secção 4.4).

População pediátrica (crianças de idade igual ou superior a 2 anos)

A dose total diária recomendada de Topiramato Alter (topiramato) como terapêutica adjuvante é de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas tomas. A titulação deve ser iniciada com 25 mg (ou menos, com base na variação de 1 a 3 mg/kg/dia) administrados à noite, durante a primeira semana. A dose deve ser aumentada semanalmente ou quinzenalmente, com aumentos de 1 a 3 mg/kg/dia, (administrados em duas tomas diárias), para obter uma resposta clínica ótima. Doses diárias até 30 mg/kg/dia foram estudadas e foram geralmente bem toleradas.

Enxaqueca

Adultos A dose total diária de topiramato recomendada para tratamento profilático da enxaqueca é de 100 mg/dia, divididos em duas tomas. A titulação deve ser iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante 1 semana. A dose deve ser então aumentada em 25 mg diários, com intervalos de uma semana. Se o doente não suportar o regime de titulação, podem ser considerados intervalos maiores entre os ajustes de dose. Alguns doentes podem sentir melhorias com uma dose diária total de 50 mg/dia. Os doentes tomaram uma dose total diária até 200 mg/dia. Esta dose pode ter benefícios em alguns doentes, no entanto, é aconselhada precaução devido ao aumento da incidência de efeitos indesejáveis. 25-03-2024

População pediátrica Topiramato Alter (topiramato) não é recomendado no tratamento ou prevenção da enxaqueca em crianças devido a dados insuficientes sobre segurança e eficácia.

Recomendações gerais de posologia para Topiramato Alter em populações especiais de doentes

Compromisso renal

O topiramato deve ser administrado com precaução em doentes com compromisso renal (CLCR ≤ 70 mL/min), uma vez que a depuração plasmática e renal do topiramato estão diminuídas. Indivíduos com compromisso renal conhecido podem necessitar de mais tempo para atingir o estado estacionário em cada dose. É recomendada metade da dose inicial habitualmente administrada e metade da dose de manutenção (ver secção 5.2).

Uma vez que o topiramato é removido do plasma por hemodiálise, deve ser administrado em doentes com insuficiência renal em estadio final, nos dias em que a hemodiálise é efetuada, uma dose suplementar de Topiramato Alter igual ou aproximadamente igual a metade da dose habitualmente administrada de Topiramato Alter. A dose suplementar deve ser administrada em doses divididas no início e no fim do procedimento de hemodiálise. Esta dose suplementar pode variar de acordo com o tipo de equipamento de diálise utilizado (ver secção 5.2).

Compromisso hepático O topiramato deve ser administrado com precaução em doentes com compromisso hepático moderado a grave, uma vez que a depuração do topiramato está diminuída.

Idosos Não é necessário ajuste de dose em doentes idosos desde que a sua função renal esteja intacta.

Crianças do sexo feminino e mulheres com potencial para engravidar O tratamento com topiramato deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento de epilepsia ou enxaqueca.

Devem ser consideradas opções terapêuticas alternativas em crianças do sexo feminino e mulheres com potencial para engravidar. A necessidade de tratamento com topiramato nestas populações deve ser reavaliada, pelo menos, anualmente (ver secções 4.3, 4.4 e 4.6).

Modo de administração Topiramato Alter está disponível em comprimidos revestidos por película para 25-03-2024

administração oral.. Não se recomenda o fracionamento dos comprimidos.

Topiramato Alter pode ser tomado independentemente das refeições.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Profilaxia de enxaqueca: • na gravidez (ver secções 4.4 e 4.6); • em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem métodos contracetivos altamente eficazes (ver secções 4,4, 4.5 e 4.6).

Epilepsia: • na gravidez, exceto se não existir um tratamento alternativo adequado (ver secções 4.4 e 4.6); • em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem métodos contracetivos altamente eficazes. A única exceção é uma mulher para a qual não exista uma alternativa adequada, mas que esteja a planear engravidar e esteja plenamente informada sobre os riscos de tomar topiramato durante a gravidez (ver secções 4.4, 4.5 e 4.6).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Nas situações em que a descontinuação rápida de topiramato seja clinicamente necessária, é recomendado uma monitorização adequada (ver secção 4.2).

Assim como com outros MAEs, alguns doentes podem ter um aumento na frequência das crises ou de início de novos tipos de crises com topiramato. Este fenómeno pode ser a consequência de uma sobredosagem, de uma diminuição das concentrações plasmáticas de antiepiléticos em utilização concomitante, da progressão da doença ou um efeito paradoxal.

Uma adequada hidratação durante o tratamento com topiramato é muito importante. A hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase (ver abaixo). Uma adequada hidratação, antes e durante atividades como o exercício físico ou a exposição a temperaturas elevadas, pode reduzir o risco de acontecimentos de reações adversas relacionada com o calor (ver secção 4.8).

Oligohidrose A oligohidrose (diminuição da transpiração) tem sido notificada em associação com o uso de topiramato. A diminuição da transpiração e a hipertermia (aumento da temperatura corporal) podem ocorrer especialmente em crianças expostas a uma temperatura ambiente elevada. 25-03-2024

Perturbações do humor/Depressão

Foi observado um aumento de incidência de perturbações do humor e depressão durante o tratamento com topiramato.

Suicídio/Ideação suicida

Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com MAEs, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepiléticos, contra placebo, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica esse risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o topiramato.

Em ensaios clínicos em dupla ocultação, os acontecimentos relacionados com suicídio (ARS) (ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio) ocorreram com frequências de 0,5% em doentes tratados com topiramato (46 de 8652 doentes tratados) e com uma incidência quase três vezes superior aos doentes tratados com placebo (0,2%; 8 dos 4045 doentes tratados). Como tal, os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento mais adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados de saúde aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

Nefrolitíase

Em alguns doentes, especialmente naqueles com predisposição para nefrolitíase, o risco de formação de cálculos renais e de ocorrência de sinais e sintomas associados, tais como, cólica renal, dor renal (lombar) ou dor nos flancos, pode ser superior.

Os fatores de risco para nefrolitíase incluem a formação prévia de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever de forma fidedigna a formação de cálculos durante o tratamento com topiramato. Além disso, os doentes em tratamento com outros medicamentos associados ao risco de nefrolitíase podem estar sujeitos a um maior risco.

Função hepática diminuída

Em doentes com alteração da função hepática, recomenda-se precaução na administração de topiramato, pois pode estar reduzida a depuração deste 25-03-2024

fármaco. Para recomendações específicas de posologia em doentes com função renal diminuída, ver secção 4.2.

Função hepática diminuída

Em doentes com alteração da função hepática, recomenda-se precaução na administração de topiramato, pois pode estar reduzida a depuração deste fármaco.

Miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado

Uma síndrome consistindo em miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado foi notificado em doentes tratados com topiramato. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. As descobertas oculares incluem miopia, edema da câmara anterior, hiperemia ocular (vermelhidão) e aumento da pressão intraocular. A midríase pode estar ou não presente. Este síndrome pode estar associado com derrame supraciliar resultando no deslocamento anterior do cristalino e íris, com glaucoma secundário de ângulo fechado. Os sintomas ocorrem tipicamente dentro de um mês do início da terapêutica com topiramato. Em contraste com o glaucoma primário do ângulo fechado, que é raro em indivíduos com menos de 40 anos de idade, o glaucoma secundário do ângulo fechado associado a topiramato foi notificado em doentes em idade pediátrica, bem como em adultos. O tratamento inclui a interrupção de topiramato, tão rapidamente quanto possível e de acordo com a opinião do médico, e medidas adequadas para reduzir a pressão intraocular. Estas medidas geralmente resultam na diminuição da pressão intraocular.

Uma pressão intraocular elevada de qualquer etiologia, se não for tratada, pode dar origem a sequelas graves incluindo uma perda permanente da visão.

Deve ser efetuada uma avaliação do tratamento com topiramato em doentes com um historial de distúrbios visuais.

Defeitos no campo visual

Têm sido notificados defeitos no campo visual em doentes a receber topiramato, independente da pressão intra-ocular elevada. Em ensaios clínicos, a maioria destes eventos foram reversíveis após a interrupção do topiramato. Se ocorrerem defeitos no campo visual em qualquer momento durante o tratamento com topiramato, deve considerar-se a suspensão do medicamento.

Acidose metabólica A acidose metabólica hiperclorémica, “non-anion gap” (isto é, redução do bicarbonato sérico abaixo dos níveis normais de referência, na ausência de 25-03-2024

alcalose respiratória), está associada ao tratamento com topiramato. Esta redução do bicarbonato sérico deve-se ao efeito inibitório do topiramato na anidrase carbónica renal. Geralmente, a redução de bicarbonato ocorre no início do tratamento, podendo, no entanto, ocorrer em qualquer altura do tratamento. Estas reduções de bicarbonato são ligeiras a moderadas (com reduções médias de 4 mmol/l para doses de 100 mg/dia ou mais de topiramato, em adultos, e de aproximadamente 6 mg/Kg/dia, em doentes pediátricos). Raramente, os doentes apresentaram redução para valores inferiores a 10 mmol/l. Situações clínicas ou terapêuticas que predisponham a acidose, (tais como, doenças renais, alterações respiratórias severas, estados epiléticos, diarreia, cirurgia, dieta cetogénica, ou alguns medicamentos), podem ter um efeito aditivo à redução de bicarbonato provocada pelo topiramato.

A acidose metabólica crónica aumenta o risco de formação de cálculos renais e pode potencialmente levar a osteopenia.

A acidose metabólica crónica, em doentes pediátricos, pode reduzir as taxas de crescimento. O efeito do topiramato nas sequelas ósseas não foi estudado sistematicamente em populações pediátricas ou adultas.

De acordo com a situação clínica inicial, uma avaliação adequada, incluindo níveis plasmáticos de bicarbonato, é recomendada durante o tratamento com topiramato. Se estão presentes sinais ou sintomas (por ex. respiração de Kussmaul, dispneia, anorexia, náuseas, vómitos, cansaço excessivo, taquicardia ou arritmia), indicativos de acidose metabólica, é recomendada a determinação de bicarbonato no soro. Se a acidose metabólica se desenvolver e persistir, deve ser tida em consideração a redução da dose ou a interrupção do tratamento com topiramato (através de uma diminuição gradual da dose).

O topiramato deve ser utilizado com precaução em doentes cujas condições ou tratamentos sejam um fator de risco para o aparecimento de acidose metabólica.

Alteração da função cognitiva A alteração cognitiva na epilepsia é multifatorial e pode ser devida à etiologia subjacente, devida à epilepsia ou devida ao tratamento antiepilético. Têm sido notificadas na literatura, alterações da função cognitiva nos adultos a fazer terapêutica com topiramato que requereram redução da dose ou interrupção do tratamento. Contudo, os resultados cognitivos de estudos efetuados em crianças tratadas com topiramato foram insuficientes e o seu efeito a esse respeito necessita ainda de ser elucidado.

Hiperammonemia e encefalopatia 25-03-2024

Foi reportada hiperammonemia com ou sem encefalopatia durante o tratamento com topiramato (ver seção 4.8). O risco de hiperamonemia com topiramato aparenta ser dose-dependente. A hiperamonemia foi reportada mais freqüentemente quando o topiramato é usado concomitantemente com ácido valproico (ver secção 4.5). Em doentes que desenvolvem letargia inexplicada ou alterações no estado mental associadas ao topiramato em monoterapia ou como terapia adjuvante, recomenda-se considerar encefalopatia hiperammonêmica e medir os níveis de ammónia.

Suplementação alimentar Alguns doentes podem ter diminuição de peso durante o tratamento com o topiramato. É recomendado que os doentes em tratamento com o topiramato sejam monitorizados para a perda de peso. Deve ser considerada a administração de um suplemento alimentar ou aumento da ingestão de alimentos em doentes que percam peso, durante a administração do topiramato.

Programa de prevenção da gravidez O topiramato pode provocar malformações congénitas major e restrição do crescimento fetal quando administrado a uma mulher grávida. Alguns dados sugerem um risco aumentado de perturbações do neurodesenvolvimento em crianças expostas ao topiramato no útero, enquanto outros dados não sugerem um risco tão aumentado (ver secção 4.6).

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez antes de iniciarem o tratamento com topiramato. A doente deve estar plenamente informada e compreender os riscos relacionados com a utilização do topiramato durante a gravidez (ver secções 4.3 e 4.6). Isto inclui a necessidade de consulta com um especialista se a mulher estiver a planear uma gravidez, para falar sobre a mudança para tratamentos alternativos antes de descontinuar os métodos contracetivos, e de contacto imediato com um especialista se engravidar ou suspeitar que engravidou.

Crianças do sexo feminino Os responsáveis pela prescrição têm de garantir que os pais/cuidadores de crianças do sexo feminino que tomam topiramato compreendem a necessidade de contactar um especialista quando a criança tiver a primeira menstruação. Nesse momento, deve facultar-se à doente e aos pais/cuidadores informação abrangente sobre os riscos decorrentes da exposição in utero ao topiramato, e sobre a necessidade de utilizar métodos contracetivos altamente eficazes assim que apropriado. A necessidade de terapêutica continuada com topiramato deve ser reavaliada e também devem ser ponderadas opções de tratamento alternativo. 25-03-2024

Estão disponíveis materiais educacionais relativos a estas medidas para profissionais de saúde e doentes (ou pais/cuidadores). O guia do doente tem de ser fornecido a todas as mulheres com potencial para engravidar que tomam topiramato e aos pais/cuidadores de crianças do sexo feminino. É fornecido um cartão do doente na embalagem de Topiramato Alter. Intolerância à lactose Topiramato Alter contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose- galactose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de Topiramato Alter sobre outros medicamentos antiepiléticos

A associação de Topiramato Alter a outros MAEs (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, ou primidona) não afeta as suas concentrações plasmáticas no estado estacionário, exceto em doentes ocasionais em que a associação de Topiramato Alter à fenitoína pode provocar uma elevação das concentrações plasmáticas desta. Isto deve-se possivelmente à inibição da isoforma duma enzima polimórfica específica (CYP2C19). Consequentemente, em qualquer doente em tratamento com fenitoína que apresente sinais ou sintomas de toxicidade, deve proceder-se à monitorização dos níveis de fenitoína.

Um estudo de interação farmacocinética com doentes epiléticos indicou que a adição do topiramato à lamotrigina não teve efeito nas concentrações plasmáticas desta, para doses de topiramato de 100 a 400 mg/dia. Para além disso, não houve alteração das concentrações plasmáticas de topiramato durante e após a interrupção do tratamento com lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

O topiramato inibe a enzima CYP 2C19 e pode interferir com outras substâncias que são metabolizadas por esta enzima (por exemplo: diazepam, imipramina, moclobemida, proguanilo, omeprazol).

O topiramato inibe a enzima CYP 2C19 e pode interferir com outras substâncias que são metabolizadas por esta enzima (por exemplo: diazepam, imipramina, moclobemida, proguanilo, omeprazol).

Efeitos de outros medicamentos antiepiléticos sobre Topiramato Alter

A fenitoína e a carbamazepina reduzem a concentração plasmática do topiramato. A associação ou interrupção do tratamento com fenitoína ou carbamazepina, à terapêutica com Topiramato Alter, pode requerer o ajuste posológico deste último. Estas alterações devem ser efetuadas por avaliação do 25-03-2024

efeito clínico. A associação ou interrupção do tratamento com ácido valpróico não produz alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de Topiramato Alter pelo que, neste caso, não é necessário proceder ao ajuste posológico de Topiramato Alter. Os resultados destas interações estão resumidos no quadro seguinte:

FAE coadministrado Concentração do FAE Concentração de Topiramato Alter Fenitoína ** ↓ ↔ Carbamazepina (CBZ) ↔ ↓ Ácido Valpróico ↔ ↔ Lamotrigina ↔ ↔ Fenobarbital ↔ NE Primidona ↔ NE ↔ = Sem efeito sobre a concentração plasmática (alteração ≤ 15%) ** = Aumento das concentrações plasmáticas em casos isolados ↓ = Redução das concentrações plasmáticas NE = Não estudado FAE = Fármaco antiepilético

Outras interações medicamentosas

Digoxina

Num estudo de dose única, a área sob a curva (AUC) da concentração plasmática da digoxina sérica diminui 12% devido à administração concomitante de Topiramato Alter. Não foi estabelecida a relevância clínica desta observação. Quando se adiciona ou retira Topiramato Alter a doentes em que foi instituída uma terapêutica com digoxina, deve prestar-se especial atenção à monitorização da digoxina sérica.

Depressores do Sistema Nervoso Central A administração concomitante de Topiramato Alter e álcool ou outros medicamentos depressores do Sistema Nervoso Central não foi avaliada em estudos clínicos. É recomendado que Topiramato Alter não seja utilizado concomitantemente com álcool ou outros medicamentos depressores do Sistema Nervoso Central.

Hipericão (Hypericum perforatum) Pode ser observada com a administração concomitante de topiramato e de Hipericão uma diminuição das concentrações plasmáticas resultando numa perda de eficácia. O potencial de interação não foi avaliado em estudos clínicos.

Medicamentos contracetivos hormonais sistémicos 25-03-2024

Num estudo de interação farmacocinética, em voluntárias saudáveis, a administração concomitante de um contracetivo oral, constituído por 1 mg de noretindrona (NET) e 35 µg de etinilestradiol (EE) e Topiramato Alter em doses de 50 a 200 mg/dia administrado na ausência de outros fármacos, não foi associado a alterações significativas de exposição (AUC) de qualquer componente do contracetivo oral. Num outro estudo, a exposição de etinilestradiol diminuiu de forma estatisticamente significativa, para doses de 200, 400 e 800 mg/dia de topiramato (18%, 21% e 30%, respetivamente), quando administrado como terapêutica adjuvante a doentes epiléticos a tomar ácido valpróico. Em ambos os estudos, topiramato (em doses de 50-200 mg/dia em voluntários saudáveis e 200-800 mg/dia em doentes epiléticos), não afetou a significativamente a exposição da NET. Apesar de existir uma diminuição da exposição ao EE, dependente da dose, para doses entre 200-800 mg/dia (em doentes epiléticos), não se registou alteração dependente da dose significativa na exposição ao EE, para doses entre 50-200 mg/dia (em voluntários saudáveis). O significado clínico das alterações observadas é desconhecido. A possibilidade de diminuição da eficácia contracetiva e de aumento de hemorragias intracíclicas deve ser considerada em doentes que tomam contracetivos hormonais sistémicos com Topiramato Alter. Deve ser solicitado às doentes que comuniquem qualquer alteração nos respetivos padrões hemorrágicos. A eficácia contracetiva pode ser menor, ainda que não haja hemorragias intracíclicas. As mulheres que tomam contracetivos hormonais sistémicos devem ser aconselhadas a utilizar também um método de barreira. Lítio Em voluntários saudáveis, foi observada uma redução (de 18% da AUC) na exposição sistémica de lítio durante a administração concomitante de topiramato 200 mg/dia. Em doentes com perturbação bipolar, a farmacocinética do lítio não foi afetada durante o tratamento com topiramato 200 mg/dia. No entanto, foi observado um aumento (de 26% da AUC) na exposição sistémica ao lítio, após o tratamento com topiramato em doses até 600 mg/dia. Os níveis de lítio devem ser monitorizados quando coadministrado com topiramato.

Risperidona Estudos de interação fármaco-fármaco, conduzidos em condições de dose única em voluntários saudáveis e dose múltipla em doentes bipolares, obtiveram resultados semelhantes. Quando administrada concomitantemente com topiramato em doses crescentes de 100, 250 e 400 mg/dia, houve uma redução da exposição sistémica da risperidona (16% e 33% da AUC em estado estacionário para as doses de 250 e 400 mg/dia, respetivamente), quando esta foi administrada em doses que variaram entre 1 e 6 mg/dia. Contudo, diferenças na AUC da fração ativa total entre o tratamento com risperidona isolada e em associação com topiramato não foram estatisticamente significativas. Na fração antipsicótica ativa total (risperidona e 9-hidroxirisperidona) foram observadas alterações mínimas da farmacocinética, não tendo sido observadas alterações para a 9-hidroxirisperidona isolada. Não foram observadas alterações 25-03-2024

significativas na exposição sistémica da fração ativa total da risperidona ou do topiramato. Quando topiramato foi adicionado ao tratamento já existente com risperidona (1-6 mg/dia) foram notificados mais frequentemente acontecimentos adversos do que antes da introdução (90% e 54% respetivamente) do topiramato (250-400 mg/dia). Os acontecimentos adversos mais frequentemente notificados, quando topiramato foi adicionado ao tratamento com risperidona foram: sonolência (27% e 12%), parestesia (22% e 0%) e náuseas (18% e 9%, respetivamente).

Hidroclorotiazida (HCTZ) Um estudo de interação fármaco-fármaco em voluntários saudáveis avaliou a farmacocinética no estado estacionário da HCTZ (25 mg/dia) e do topiramato (96 mg de 12/12h), quando administrados isolada ou concomitantemente. Os resultados do estudo indicam que a Cmáx de topiramato aumentou 27% e a AUC aumentou 29%, quando a HCTZ foi adicionada ao topiramato. É desconhecido o significado clínico desta alteração. A adição de HCTZ ao tratamento com topiramato pode exigir um ajuste da dose de topiramato. A farmacocinética do estado estacionário da HCTZ não foi significativamente alterada com a administração do topiramato. Resultados laboratoriais indicaram uma redução do potássio sérico após a administração de topiramato e HCTZ. Esta redução é mais acentuada quando a administração de topiramato e HCTZ é concomitante.

Metformina Foi realizado um estudo de interação fármaco-fármaco, em voluntários saudáveis, para avaliar a farmacocinética no estado estacionário da metformina e do topiramato no plasma, quando a metformina era administrada isoladamente e concomitantemente com topiramato. Os resultados deste estudo mostraram que a média da Cmáx e da AUC0-12h da metformina aumentaram em 18% e 25% respetivamente, enquanto que a CL/F média reduziu 20%, quando a metformina e o topiramato eram administrados simultaneamente. O topiramato não afetou a Tmáx da metformina. Não é claro o significado clínico do efeito do topiramato na farmacocinética da metformina. A depuração plasmática do topiramato oral parece ser reduzida quando administrada com a metformina. Desconhece-se a extensão do efeito na depuração. Desconhece-se o significado clínico do efeito da metformina na farmacocinética do topiramato.

Quando Topiramato Alter é associado ou retirado em doentes a receberem tratamento com metformina deverá haver precaução em relação à monitorização de rotina, para o controlo adequado da diabetes.

Pioglitazona Um estudo de interação fármaco-fármaco em voluntários saudáveis avaliou a farmacocinética no estado estacionário do topiramato e da pioglitazona, quando administrados isolados ou concomitantemente. Foi observada uma redução de 25-03-2024

15% da AUC τ,ss da pioglitazona, sem alteração da Cmáx,ss. Este resultado não foi estatisticamente significativo. Por outro lado, foi observada uma diminuição do hidroxi-metabolito de 13% e 16% na Cmáx,ss e AUC τ,ss, respetivamente, assim como uma diminuição de 60% na Cmáx e AUC τ,ss do ceto-metabolito ativo. É desconhecido o significado clínico destes resultados. Quando Topiramato Alter é administrado em simultâneo com a pioglitazona ou vice-versa, deve dar-se especial atenção à monitorização de rotina, para o controlo adequado da diabetes.

Gliburida Um estudo de interação fármaco-fármaco em doentes com diabetes tipo II avaliou a farmacocinética no estado estacionário do gliburide (5 mg/dia) e do topiramato (150 mg/dia), quando administrados isolados ou concomitantemente. Observou-se uma diminuição de 25% na AUC24 de gliburide, quando administrado com topiramato. A exposição sistémica dos metabolitos ativos, 4- trans-hidroxigliburide (M1) e 3-cis-hidroxi-gliburide(M2), reduziu 13% e 15% respetivamente. A farmacocinética no estado estacionário do topiramato não foi afetada pela administração concomitante de gliburida.

Quando o topiramato é administrado em simultâneo com o gliburide ou vice- versa, deve dar-se especial atenção à monitorização de rotina para o controlo adequado da diabetes.

Outras formas de interação

Substâncias que predispõem para nefrolitíase

Quando utilizado concomitantemente com outras substâncias que possam predispor para nefrolitíase, Topiramato Alter pode aumentar o risco de nefrolitíase. Durante o tratamento com Topiramato Alter devem ser evitadas estas substâncias, dado que podem criar um ambiente fisiológico que aumente o risco de formação de cálculos renais.

Ácido valpróico A administração concomitante do topiramato e ácido valpróico está associada a hiperamoniémia com ou sem encefalopatia em doentes que toleraram estes medicamentos quando administrados isoladamente. Na maioria dos casos, os sinais e sintomas desaparecem com a descontinuação dos dois medicamentos (ver secção 4.4 e 4.8). Esta reação adversa não é devido a uma interação farmacocinética.

A hipotermia, definida como uma descida não intencional da temperatura corporal a <35ºC foi notificada em associação com a utilização concomitante de topiramato e ácido valpróico (AVP) ambos em conjugação com hiperamonemia e na ausência de hiperamonemia. Este acontecimento adverso pode ocorrer após 25-03-2024

o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato, em doentes que utilizam concomitantemente topiramato e ácido valpróico.

Outros estudos farmacocinéticos sobre interações medicamentosas Têm sido conduzidos estudos para avaliar o potencial farmacocinético da interação medicamentosa entre o topiramato e outros medicamentos. As alterações na Cmáx ou na AUC, como resultado de interações, estão resumidas abaixo. A segunda coluna (concentração do medicamento concomitante) descreve o que acontece à concentração do medicamento concomitante que se encontra na primeira coluna, com o topiramato. A terceira coluna (concentração do topiramato) descreve como a coadministração do fármaco da primeira coluna irá modificar a concentração do topiramato.

Resumo dos Resultados de Outros Estudos Farmacocinéticos sobre Interações Medicamentosas Medicamento Concentração Concentração do concomitante concomitante do Topiramato medicamento Amitriptilina ↔ aumento de 20% na Cmáx e AUC no NE metabolito da nortriptilina Dihidroergotamina (Oral ↔ ↔ e Subcutâneo)

Haloperidol ↔ aumento de 31% na NE AUC do metabolito reduzido

Propranolol ↔ aumento de 17% na aumento de 9% e 16% Cmáx para o 4-OH na Cmáx, aumento de propranolol (TPM 50 mg 9%-17% na AUC (40 e de12/12h) 80 mg propranolol de12/12h, respetivamente) Sumatriptano (Oral e ↔ NE Subcutâneo) Pizotifeno ↔ ↔ Diltiazem Diminuição de 25% na Aumento de 20% na AUC do diltiazem e AUC diminuição de18% da DEA, e ↔ para o DEM* Venlafaxina ↔ ↔ 25-03-2024

Flunarizina Aumento de 16% na ↔ AUC (TPM 50 mg de12/12h)b a Valores em % relativamente à alteração na média da Cmáx ou da AUC relativamente à monoterapia. ↔ = Sem efeitos na Cmáx e na AUC (≤ 15% de alteração) do composto precursor NS = Não Estudado *DEA = des acetilo diltiazem, DEM = N-dimetilo diltiazem b Flunarizina aumento de 14% na AUC em indivíduos que tomam apenas flunarizina. Um aumento na exposição pode estar associado a uma acumulação durante o estabelecimento do estado estacionário.

4.6. Gravidez e aleitamento

Gravidez

Topiramato é contraindicado na gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

Risco relacionado com epilepsia e medicamentos antiepiléticos (MAE) em geral Deve facultar-se aconselhamento especializado, sobre os potenciais riscos para um feto decorrentes tanto das convulsões como do tratamento antiepilético, às mulheres com potencial para engravidar e, especialmente, às mulheres que estão a planear engravidar e às mulheres que estão grávidas. A necessidade de tratamento com MAE deve ser analisada quando uma mulher estiver a planear engravidar. Nas mulheres que estão a receber tratamento para a epilepsia, a descontinuação súbita da terapêutica com MAE deve ser evitada, pois isto pode causar convulsões intercorrentes, que podem ter consequências graves para a mulher e para o feto. Deve dar-se preferência à monoterapia sempre que possível, porque a terapêutica com múltiplos MAE pode estar associada a um risco superior de malformações congénitas do que a monoterapia, dependendo dos antiepiléticos associados.

Risco relacionado com o topiramato

O topiramato é teratogénico em ratinhos, ratos e coelhos (ver secção 5.3). Em ratos, o topiramato atravessa a barreira placentária.

Em humanos, o topiramato atravessa a placenta e foram notificadas concentrações similares no cordão umbilical e no sangue materno.

Dados clínicos obtidos a partir de registos de gravidez indicam que os lactentes expostos in útero ao topiramato em monoterapia apresentam:

Malformações congénitas major e restrição do crescimento fetal 25-03-2024

Um risco aumentado de malformações congénitas (particularmente, fissuras no lábio/palato, hipospadias e anomalias envolvendo vários sistemas corporais), após exposição durante o primeiro trimestre da gravidez. Os dados do North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry (Registo norte-americano de gravidez com medicamentos antiepiléticos) com topiramato em monoterapia demonstraram uma prevalência de malformações congénitas major aproximadamente 3 vezes superior (4,3%), quando comparado com um grupo de referência que não estava a tomar MAE (1,4%). Dados de um estudo de registo baseado na população observacional dos países nórdicos demonstrou uma prevalência 2 a 3 vezes superior de malformações congénitas major (até 9,5%), comparativamente com um grupo de referência que não tomava MAE (3,0%). Adicionalmente, dados de outros estudos indicam que, quando comparado com a monoterapia, existe um risco aumentado de efeitos teratogénicos associados à utilização de MAE em politerapia. O risco foi notificado como sendo dependente da dose; foram observados efeitos em todas as doses. Em mulheres tratadas com topiramato que tiveram um filho com malformações congénitas, parece haver um risco aumentado de malformações em gravidezes subsequentes quando expostas ao topiramato.

Uma prevalência maior de baixo peso no recém-nascido aquando do nascimento (< 2500 gramas), comparativamente com o grupo de referência.

Um aumento da prevalência de ser pequeno para a idade gestacional (PIG; definido como peso aquando do nascimento abaixo do percentil 10 corrigido para a idade gestacional, estratificado por sexo). No North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry (Registo norte-americano de gravidez com medicamentos antiepiléticos), o risco de PIG em crianças de mulheres a tomar topiramato foi de 18% comparativamente com 5% em crianças de mulheres sem epilepsia que não tomaram MAE. As consequências a longo prazo dos resultados de PIG não podem ser determinadas.

Perturbações do neurodesenvolvimento Os dados de dois estudos de registo baseados na população observacionais realizados praticamente no mesmo conjunto de dados dos países nórdicos sugeriram que pode haver uma prevalência 2 a 3 vezes superior de perturbações do espectro do autismo, incapacidade intelectual ou perturbação de défice de atenção com hiperatividade (PDAH) em quase 300 crianças de mães com epilepsia expostas a topiramato in utero, comparativamente com crianças de mães com epilepsia não expostas a um MAE. Um terceiro estudo de coorte observacional dos EUA não sugeriu uma incidência cumulativa aumentada destes resultados até aos 8 anos de idade em aproximadamente 1000 crianças de mães com epilepsia expostas a topiramato in útero, comparativamente com crianças de mães com epilepsia não expostas a um MAE. 25-03-2024

Indicação para epilepsia

Topiramato é contraindicado na gravidez, exceto se não existir um tratamento alternativo adequado (ver secções 4.3 e 4.4).

A mulher tem de estar plenamente informada e compreender os riscos da utilização de topiramato durante a gravidez. Isto inclui falar sobre os riscos para a gravidez da epilepsia não controlada.

Se uma mulher estiver a planear engravidar, devem ser envidados esforços para mudar para um tratamento alternativo apropriado antes de descontinuar os métodos contracetivos.

Se uma mulher engravidar enquanto estiver a tomar topiramato, deve ser imediatamente encaminhada para um especialista, a fim de reavaliar o tratamento com topiramato e considerar opções de tratamento alternativo. Se o topiramato for utilizado durante a gravidez, a doente deve ser encaminhada para um especialista, a fim de ser avaliada e aconselhada relativamente à gravidez com exposição. Deve ser efetuada uma monitorização pré-natal cuidada.

Indicação para profilaxia da enxaqueca

Topiramato é contraindicado na gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

Mulheres com potencial para engravidar (todas as indicações) Topiramato é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem métodos contracetivos altamente eficazes. A única exceção é uma mulher com epilepsia para a qual não exista uma alternativa adequada, mas que esteja a planear engravidar e esteja plenamente informada sobre os riscos de tomar topiramato durante a gravidez (ver secções 4.4, 4.5 e 4.6). Deve ser utilizado, pelo menos, um método contracetivo altamente eficaz (como um dispositivo intrauterino) ou dois métodos contracetivos complementares, incluindo um método de barreira (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5) durante o tratamento e durante, pelo menos, 4 semanas após parar o tratamento com Topiramato Alter.

Devem ser consideradas opções terapêuticas alternativas em mulheres com potencial para engravidar.

As mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez antes de iniciarem o tratamento com topiramato. 25-03-2024

A doente deve estar plenamente informada e compreender os riscos relacionados com a utilização do topiramato durante a gravidez. Isto inclui a necessidade de consulta com um especialista se a mulher estiver a planear uma gravidez, e de contacto imediato com um especialista se a mulher engravidar ou suspeitar que engravidou e estiver a tomar topiramato.

Para mulheres com epilepsia, os riscos para a gravidez da epilepsia não controlada também devem ser tidos em consideração (ver secções 4.3 e 4.4).

Para crianças do sexo feminino (ver secção 4.4).

Amamentação Os estudos em animais demonstraram a excreção do topiramato no leite. A excreção do topiramato no leite humano não foi avaliada em estudos controlados. Um número limitado de observações em doentes sugere uma excreção extensa do topiramato no leite materno. Os efeitos observados em recém-nascidos/lactentes amamentados por mães tratadas incluem diarreia, sonolência, irritabilidade e ganho de peso inadequado. Consequentemente,, deve ser tomada uma decisão quanto à interrupção do aleitamento ou do tratamento com topiramato, tendo em consideração a importância do medicamento para a mãe (ver secção 4.4).

Fertilidade Os estudos em animais não mostraram compromisso da fertilidade pelo topiramato (ver secção 5.3). O efeito do topiramato na fertilidade humana não foi estabelecido.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos do topiramato sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados. O topiramato atua sobre o Sistema Nervoso Central e pode provocar sonolência, tonturas ou outros sintomas relacionados. Pode causar também perturbações visuais e/ou visão turva. Estas reações adversas podem ser potencialmente perigosos em doentes que conduzam veículos ou utilizem máquinas, particularmente até ser estabelecida a experiência individual do doente com o medicamento.

4.8. Efeitos indesejáveis

A segurança do topiramato foi avaliada através de uma base de dados de estudos clínicos com 4.111 doentes (3.182 com topiramato e 929 com placebo) que participaram em 20 estudos em dupla ocultação e 2.847 doentes que participaram em 34 estudos abertos para o topiramato como terapêutica adjuvante nas crises primárias generalizadas tónico-clónicas, crises parciais, crises associadas ao síndroma de Lennox-Gastaut, monoterapia para uma 25-03-2024

epilepsia nova ou diagnosticada recentemente ou para a profilaxia da enxaqueca. A maioria das reações adversas medicamentosas foram ligeiras a moderadas no que diz respeito à sua gravidade. Estas reações adversas medicamentosas, identificadas nos ensaios clínicos e na fase de pós- comercialização (indicado por ”*”), encontram-se descritas na tabela 1 abaixo de acordo com a sua incidência. As frequências atribuídas estão organizadas da seguinte forma:

Muito frequentes ≥1/10 Frequentes ≥1/100 e <1/10 Pouco frequentes ≥1/1000 e <1/100 Raros ≥1/10 000 e <1/1000 Desconhecido não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis

As reações adversas medicamentosas mais frequentes (com uma incidência >5% e maior que as observadas com placebo em pelo menos uma indicação em estudos em dupla ocultação com topiramato): anorexia, diminuição do apetite, bradifrenia, depressão, alterações na linguagem, insónia, alteração na coordenação, alteração da atenção, tonturas, disartria, disgeusia, hipoestesia, letargia, alterações de memória, nistagno, parestesia, sonolência, tremor, diplopia, visão turva, diarreia, náuseas, fadiga, irritabilidade e perda de peso.

Tabela 1: Reações Adversas Medicamentosas do Topiramato Classes de Muito Frequentes Pouco Raros Muito sistemas de frequente Frequentes Raros órgãos s

Infeções e Nasofarin infestações gite* Doenças do Anemia Leucopénia Neutropé sangue e do , nia* sistema trombocitop linfático énia, linfadenopa tia, eosinofilia Doenças do Hipersensibili Edema sistema dade alérgico*, imunitário Doenças do Anorexia, Acidose Acidose metabolismo diminuição do metabólica, hipercloré e da nutrição apetite hipocaliémi mica a, aumento do apetite, 25-03-2024

polidipsia Perturbações Depressã Bradifrenia, Ideação Mania, do foro o insónia, suicida, anorgasm psiquiátrico distúrbio na tentativa ia, expressão, suicida, perturbaç ansiedade, alucinação, ão de estado distúrbio pânico confusional, psicótico, perturbaç desorientaçã alucinação ões na o, agressão, auditiva, excitação alterações no alucinação, sexual, humor, visual, sensação agitação, apatia, de flutuações de perda de desesper humor, humor discurso o*, depressivo, espontâneo orgasmo furia, , anormal, comportamen perturbaçõ hipomania to anormal, es do sono, , labilidade sensação afetiva, orgásmica diminuição diminuida da líbido, instabilidad e motora, choro, disfemia, euforia, paranoia, perseveran ça, ataques de pânico, estado lacrimoso, distúrbio na leitura, insónia inicial, embotame nto afetivo, pensament o anormal, perda da libido, ausência 25-03-2024

de interesse nas atividades da vida diária, insónia intermédia, distratibilid ade, despertar muito cedo, reação de pânico, exaltação Doenças do Parestesi Distúrbios na Nível Apraxia, sistema a, atenção, reduzido de alteração nervoso sonolênci alterações de consciência do ritmo a, memória, , circadiano tonturas amnésia, convulsões do sono, alterações grande hiperestes cognitivas, mal, defeito ia, perturbações do campo hiposmia, mentais, visual, anosmia, perturbações crises tremor das complexas essencial, capacidades parciais, acinésia, psicomotoras, distúrbio do não convulsões, discurso, resposta alteração na hiperativida ao coordenação, de estímulo tremor, psicomotor letargia, a, síncope, hipoestesia, perturbaçõ nistagmo, es disgeusia, sensoriais, perturbação ptialismo, do equilíbrio, hipersonia, disartria, afasia, tremor discurso intencional, repetitivo, sedação hipocinésia , discinésia, tonturas posturais, 25-03-2024

má qualidade do sono, sensação de queimadur a, perda de sensações, parosmia, síndroma cerebelar, disastesia, hipogeusia, estupor, descordena ção, aura, ageusia, disgrafia, disfasia, neuropatia periférica, présíncope, distonia, sensação de formigueiro Afeções Visão turva, Acuidade Cegueira Glaucom oculares diplopia, visual unilateral, a de perturbações reduzida, cegueira ângulo visuais escotoma, passageir fechado*, miopia*, a, maculop sensação glaucoma, atia*, anormal no distúrbio distúrbios olho*, olho na do seco, acomodaç movimen fotofobia, ão, to blefarospas alteração ocular*, mo, da edema aumento perceção da da visual de conjuntiv lacrimação, profundid o, uveíte fotopsia, ade, midríase, escotoma presbiopia cintilante, edema da 25-03-2024

pálpebra*, cegueira noturna, ambliopia Afeções do Vertigo, Surdez, ouvido e do zumbidos, surdez labirinto dor de unilateral, ouvidos surdez neurossens orial, desconforto no ouvido, alteração na audição Cardiopatias Bradicardia , bradicardia sinusal palpitações Vasculopatia Hipotensão Fenómen s , o de hipotensão Raynaud ortostática, rubor, afrontamen to Doenças Dispneia, Dispneia respiratórias, epistaxis, de esforço, torácicas e congestão hipersecreç do nasal, ão do seio mediastino rinorreia, paranasal tosse* disfonia Doenças Náuseas, Vómitos, Pancreatite gastrointestin diarreia obstipação, , ais dor flatulência, abdominal doença do superior, refluxo dispepsia, dor gastroesofá abdominal, gico, dor boca seca, abdominal desconforto inferior, gástrico, hipoestesia parestesia oral, oral, gastrite, hemorragia desconforto gengival, 25-03-2024

abdominal, distensão abdominal, desconforto epigástrico, sensibilidad e abdominal, hipersecreç ão salivar, dor oral, mau hálito, glossodinia Afecções Afecções hepatobiliare hepatobili s ares Afeções dos Alopécia, Anidrose, Síndroma Necrolise tecidos erupção hipoestesia de tóxica cutâneos e cutânea, facial, Stevens- epidérmi subcutâneos prurido urticária, Johnson*, ca * eritema, eritema prurido multiform generalizad e* odor da o, erupção pele macular, anormal, descoloraç edema ão da pele, periorbital dermatite *, urticária alérgica, localizada inflamação da face Afeções Artrálgia, Inchaço da Desconfor musculosquel espasmos articulação* to no éticas e dos musculares, , rigidez membro* tecidos mialgia, muscular, conjuntivos fasciculação dor do muscular, flancol, fraqueza fadiga muscular, dor muscular torácica musculoesqu elética Doenças Nefrolitíase, Cálculos Cálculos renais e polaciúria, renais, ureterais, Urinárias disúria incontinênc acidose ia urinária, tubular 25-03-2024

hematúria, renal* incontinênc ia, urgência de micção, cólicas renais, dor renal Doenças dos Disfunção órgãos eréctil, genitais e da Disfunção mama sexual Perturbações Fadiga Pirexia, Hipertermia Edema da gerais e astenia, , face alterações irritabilidade, sede, calcinose no local de alterações na doença do administraçã marcha, tipo gripal*, o sentirse lentidão, anormal, arrefecime mal-estar nto das extremidad es, sensação de embriaguez , sensação de agitação Exames Diminuiçã Aumento de Presença Diminuiçã complementa o de peso* de cristais o de res de Peso na urina, Bicarbona diagnóstico teste de to no marcha em sangue linha reta com resultados anómalos, contagem de glóbulos brancos diminuída Circunstância Dificuldade s sociais na aprendizag 25-03-2024

em * identificada como uma RAM durante as notificações espontâneas de pós- comercialização. A sua frequência foi calculada através de dados dos ensaios clínicos.

Malformações congénitas e restrições no crescimento fetal (ver secção 4.4 e secção 4.6).

População pediátrica As reações adversas notificadas mais frequentemente (≥ 2 vezes mais) em crianças do que em adultos em estudos controlados e em dupla ocultação incluem: - Diminuição do apetite - Aumento do apetite - Acidose hiperclorémica - Hipocaliemia - Comportamento anormal - Agressão - Apatia - Insónia inicial - Ideação suicida - Alteração da atenção - Letargia - Alteração do ritmo circadiano do sono - Má qualidade do sono - Aumento do lacrimejo - Bradicardia sinusal - Mal-estar - Alterações na marcha.

As reações adversas que foram notificadas em crianças mas não em adultos em estudos controlados e em dupla ocultação incluem: - Eosinofilia - Hiperatividade psicomotora - Vertigens - Vómitos - Hipertermia - Pirexia - Dificuldade de aprendizagem.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde 25-03-2024

que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da saúde de Lisboa, av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 7373 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Fax: +351 21 798 73 97 Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sinais e sintomas Foram notificados casos de sobredosagem com topiramato. Os sinais e sintomas incluíram: convulsões, sonolência, perturbações do discurso, visão turva, diplopia, défice intelectual, letargia, coordenação anormal, estupor, hipotensão, dor abdominal, agitação, tonturas e depressão. As consequências clínicas não foram graves na maioria dos casos, mas foram notificadas mortes após sobredosagens com politerapia envolvendo topiramato.

A sobredosagem com topiramato pode causar acidose metabólica grave (ver secção 4.4).

Tratamento Em caso de sobredosagem aguda do topiramato, se a ingestão for recente, deve esvaziar-se o estômago imediatamente por lavagem ou por indução de emese. O carvão ativado mostrou absorver o topiramato in vitro. Deve ser efetuado um tratamento de suporte apropriado e o doente deve ser bem hidratado. A hemodiálise demonstrou ser um meio eficaz para a remoção do topiramato do organismo.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.6. Sistema nervoso central. Antipiléticos e anticonvulsivantes Código ATC: N03AX11

O topiramato é classificado como um monossacárido sulfamato-substituído. É desconhecido o mecanismo preciso pelo qual o topiramato exerce o seu efeito 25-03-2024

anticonvulsivante e na profilaxia da enxaqueca. Os estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em culturas de neurónios identificaram três propriedades farmacológicas, que podem contribuir para a eficácia anticonvulsivante do topiramato.

Os potenciais de ação eliciados repetidamente por uma despolarização prolongada dos neurónios foram bloqueados pelo topiramato de uma forma tempo-dependente, o que é sugestivo de um bloqueio dos canais de sódio estado-dependente. O topiramato aumenta a frequência com que os recetores GABAA são ativados pelo γ-aminobutirato (GABA) e aumenta a capacidade do GABA induzir o fluxo de iões cloreto para dentro dos neurónios, sugerindo que o topiramato potência a atividade deste neurotransmissor inibitório.

Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista das benzodiazepinas, nem o topiramato aumentou a duração do tempo de abertura do canal, diferenciando o topiramato dos barbitúricos que modulam os recetores GABAA. Como o perfil anti- epilético do topiramato difere acentuadamente do das benzodiazepinas, pode modular um subtipo do recetor GABAA insensível às benzodiazepinas. O topiramato antagoniza a capacidade do kainato em ativar os recetores do aminoácido excitatório (glutamato), do subtipo kainato/AMPA (ácido α-amino3-hidroxi5-metilisoxazole4-ácido propiónico), mas não teve efeito aparente na atividade de N-metilo-D-aspartato (NMDA) nos recetores do subtipo NMDA. Estes efeitos do topiramato estavam dependentes da concentração num intervalo de 1 µM a 200 µM, com um mínimo de atividade de 1 µM a 10 µM.

Além disso, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbónica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbónica, e supõe-se que não constitui um dos principais componentes da atividade antiepilética do topiramato.

Em estudos animais, o topiramato apresenta atividade anticonvulsivante nos testes de crises máximas por eletrochoques (MES) em ratos e ratinhos e é eficaz em modelos de epilepsia de roedores, o qual inclui crises tónicas e ausência de crises no rato espontaneamente epilético (SER) e crises tónicas e clónicas induzidas nos ratos por inflamação da amígdala ou por isquémia global. O topiramato é apenas fracamente eficaz no bloqueio das crises clónicas induzidas pelo antagonista do recetor GABAA, pentilenetetrazol.

Estudos realizados em ratinhos em que foi efetuada a administração em simultâneo do topiramato e carbamazepina ou fenobarbital, demonstraram atividade anticonvulsivante sinérgica, enquanto que a associação com a fenitoína mostrou atividade anticonvulsivante aditiva. Em ensaios clínicos na terapêutica adjuvante, bem controlados, não foi demonstrada nenhuma 25-03-2024

correlação entre os níveis plasmáticos de topiramato e a sua eficácia clínica. Em seres humanos, não se demonstrou qualquer evidência de tolerância.

Crises de ausência Foram realizados dois pequenos ensaios de braço único com crianças entre os 4 e 11 anos de idade (CAPSS-326 e TOPAMAT-ABS-001). Um dos estudos incluiu 5 crianças e o outro incluiu 12 crianças antes de ter terminado precocemente devido a falta de resposta terapêutica. As doses usadas nestes estudos foram até aproximadamente 12 mg/kg no estudo TOPAMAT-ABS-001 e um máximo inferior a 9 mg/kg/dia ou 400 mg/dia no estudo CAPSS-326. Estes estudos não fornecem evidência suficiente para retirar conclusões relativamente à eficácia ou segurança na população pediátrica.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

O perfil farmacocinético de topiramato em comparação com outros MAEs demonstra uma longa semivida plasmática, farmacocinética linear, depuração predominantemente renal, ausência de ligação significativa às proteínas plasmáticas e ausência de metabolitos ativos clinicamente relevantes.

O topiramato não é um indutor potente das enzimas metabolizadoras de fármacos e pode ser administrado independentemente das refeições, não sendo necessária monitorização das concentrações plasmáticas do topiramato. Em ensaios clínicos, não houve nenhuma relação consistente entre as concentrações plasmáticas e a eficácia ou acontecimentos adversos.

Absorção O topiramato é bem absorvido, e de forma rápida. Após a administração por via oral de 100 mg de topiramato em voluntários saudáveis, atingiu-se uma média de concentração plasmática máxima (Cmáx) de 1,5 µg/ml em 2 a 3 horas (Tmáx).

Com base na radioatividade recuperada na urina, a extensão média da absorção duma dose de 100 mg por via oral de 14C-topiramato foi de pelo menos 81%. A ingestão de alimentos não exerce um efeito clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade do topiramato.

Distribuição

Geralmente 13-17% de topiramato liga-se às proteínas plasmáticas. Observou- se uma baixa capacidade de ligação do topiramato nos eritrócitos que são saturáveis para concentrações plasmáticas superiores a 4 µg/ml. O volume de distribuição varia inversamente com a dose. O volume médio aparente de distribuição foi de 0,80 - 0,55 l/kg para uma dose única de 100 a 1200 mg. Foi detetado um efeito do sexo no volume de distribuição, com valores para o sexo 25-03-2024

feminino de cerca de 50% dos do sexo masculino. Este aspeto é atribuído à maior percentagem de gordura em mulheres, e não tem consequências clínicas.

Biotransformação O topiramato não é extensamente metabolizado (~ 20%) nos voluntários saudáveis. O topiramato é metabolizado até 50% em doentes a receberem uma terapêutica antiepilética concomitante com indutores conhecidos das enzimas metabolizadoras dos fármacos. Foram isolados seis metabolitos, formados por hidroxilação, hidrólise e glucuronidação, caracterizados e identificados a partir do plasma, urina e fezes de seres humanos. Cada metabolito representa menos de 3% da radioatividade total excretada após a administração de 14C– topiramato. Foram testados dois metabolitos, que retiveram a maior parte da estrutura do topiramato, e verificou-se que possuíam pouca ou nenhuma atividade anticonvulsivante.

Eliminação Em seres humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e dos seus metabolitos é a renal (pelo menos 81% da dose). Aproximadamente 66% da dose de C14 topiramato foi excretada na forma intacta na urina, em quatro dias. Após a administração de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes ao dia, a média da depuração renal foi de aproximadamente 18 ml/min e 17 ml/min, respetivamente. Existe evidência de reabsorção tubular renal do topiramato. Este facto é apoiado por estudos em ratos em que o topiramato foi administrado em associação com o probenecide e observou-se um aumento significativo na depuração renal. Em geral, no ser humano, a depuração plasmática é de aproximadamente 20 a 30 ml/min, após a administração oral.

Linearidade/Não-linearidade

O topiramato exibe uma baixa variabilidade interindividual nas concentrações plasmáticas e, consequentemente, tem uma farmacocinética previsível. A farmacocinética do topiramato é linear, com uma depuração plasmática permanecendo constante, e um aumento da área sob a curva da concentração plasmática proporcional à dose, para doses orais únicas compreendidas entre 100 e 400 mg em indivíduos saudáveis. Os doentes com função renal normal podem necessitar de 4 a 8 dias até atingirem concentrações plasmáticas no estado estacionário. A média da Cmáx após a administração por via oral de doses múltiplas de 100 mg, duas vezes por dia, em indivíduos saudáveis, foi de 6,76 µg/ml. Após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes por dia, a semivida de eliminação plasmática média foi de aproximadamente 21 horas.

Uso concomitante com outros MAEs 25-03-2024

A administração de doses múltiplas de topiramato, 100 mg a 400 mg, duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina demonstra um aumento proporcional à dose nas concentrações plasmáticas do topiramato.

A depuração plasmática e renal do topiramato está reduzida nos doentes com insuficiência da função renal moderada e grave (CLcr ื 70 ml/min).. Como resultado, são esperadas concentrações plasmáticas mais elevadas no estado estacionário para uma dose determinada em doentes com compromisso renal, comparativamente a doentes com função renal normal. Para além disso, doentes com compromisso renal necessitarão de mais tempo para atingir a concentração no estado estacionário, para cada dose. Em doentes com compromisso renal moderado a grave, é recomendada metade da dose inicial habitualmente administrada e metade da dose de manutenção. O topiramato é removido eficazmente a partir do plasma por hemodiálise. Um período prolongado de hemodiálise pode causar uma descida da concentração de topiramato para níveis que requerem a manutenção de um efeito anti- convulsivo. Para evitar descidas repentinas nas concentrações plasmáticas de topiramato durante a hemodiálise, pode ser necessária uma dose suplementar de topiramato. O ajuste atual deve ter em consideração 1) a duração do período de diálise, 2) a taxa de depuração do sistema de diálise que está a ser utilizado, e 3) a taxa de depuração renal efetiva de topiramato nos doentes sujeitos a diálise. Afeção hepática A depuração plasmática do topiramato reduz em média 26% nos doentes com compromisso hepático moderado a grave. Assim, topiramato deve ser administrado com precaução nos doentes com compromisso hepático. Idosos

A depuração plasmática do topiramato mantém-se inalterada nos idosos, na ausência de doença renal subjacente.

População Pediátrica (farmacocinética em crianças até 12 anos de idade)

A farmacocinética do topiramato em crianças, como nos adultos, em terapêutica adjuvante, é linear, com depuração independente da dose, e as concentrações plasmáticas no estado estacionário aumentando proporcionalmente à dose. No entanto, as crianças têm uma maior depuração e uma semivida de eliminação mais curta. Consequentemente, em crianças, as concentrações plasmáticas do topiramato para a mesma dose em mg/kg deve ser mais baixa comparativamente aos adultos. Como nos adultos, os MAes indutores das enzimas hepáticas diminuem as concentrações plasmáticas no estado estacionário.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

25-03-2024

Em estudos não clínicos de fertilidade, apesar da toxicidade materna e paterna em doses tão baixas como 8 mg/kg/dia, não se observou nenhum efeito na fertilidade, nos ratos machos ou fêmeas, com doses até 100 mg/dia.

Em estudos pré-clínicos, o topiramato demonstrou ser teratogénico nas espécies estudadas (ratinho, ratos e coelhos). No ratinho, o peso dos fetos e a ossificação do esqueleto sofreram uma redução com a dose de 500 mg/kg/dia, juntamente com toxicidade materna. Os números de malformações fetais em ratinhos aumentaram em todos os grupos tratados com o fármaco (20, 100 e 500 mg/kg/dia).

Em ratos, a toxicidade materna e toxicidade embrionária/fetal relacionada com a dose (redução no peso fetal e/ou ossificação do esqueleto) foi observada em doses até 20 mg/kg/dia, com efeitos teratogénicos (defeitos nos membros inferiores e dos dedos) com doses igual ou superiores a 400 mg/kg/dia. Em coelhos, a toxicidade materna relacionada com a dose foi observada em doses a partir de 10 mg/kg/dia, com toxicidade embrionária/fetal (aumento de letalidade) a partir de 35 mg/kg/dia, e efeitos teratogénicos (malformações nas costelas e vértebras) com doses de 120 mg/kg/dia.

Os efeitos teratogénicos observados nos ratos e coelhos foram semelhantes aos verificados com os inibidores da anidrase carbónica, não tendo estado associados a malformações nos seres humanos. Os efeitos no crescimento foram igualmente evidenciados por pesos mais baixos à nascença e durante o aleitamento para os recém-nascidos de ratos-fêmea que receberam 20 ou 100 mg/kg/dia durante a gestação e o aleitamento. Em ratos, o topiramato atravessa a barreira placentária.

Em ratos juvenis, a administração oral diária do topiramato em doses até 300 mg/kg/dia, durante o período de desenvolvimento correspondente à primeira infância, infância e adolescência resultou em toxicidades semelhantes às dos animais adultos (diminuição no consumo de alimentos com diminuição no ganho do peso corporal, hipertrofia hepatocelular centrolobular). Não surgiram efeitos relevantes no crescimento dos ossos longos (tíbia) ou na densidade mineral dos ossos (fémur), pré-desmame e desenvolvimento reprodutivo, desenvolvimento neurológico (incluindo avaliações da memória e aprendizagem), no ato sexual e fertilidade ou nos parâmetros de histerotomia.

Numa bateria de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo, o topiramato não revelou potencial genotóxico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

25-03-2024

Núcleo: celulose microcristalina, manitol (E421), carboximetilamido sódico tipo A, amido pré-gelificado, crospovidona, povidona, estearato de magnésio e cera de carnaúba.

Revestimento: Topiramato Alter 25 mg: Opadry II branco OY-LS28908 (hipromelose 15cP (E464), hipromelose 3cP (E464), hipromelose 50cP (E464), lactose mono- hidratada, dióxido de titânio (E171), macrogol/PEG 4000. Topiramato Alter 50 mg: Opadry II branco OY-LS28908 (hipromelose 15cP (E464), hipromelose 3cP (E464), hipromelose 50cP (E464), lactose mono- hidratada, dióxido de titânio (E171), macrogol/PEG 4000 e Opadry amarelo 02H2229 (hipromelose 5cP (E464), dióxido de titânio (E171), talco, propilenoglicol, amarelo de quinoleína (E104)). Topiramato Alter 100 mg: Opadry laranja 02H23314 (hipromelose 5cP (E464), dióxido de titânio (E171), propilenoglicol, amarelo sunset (E110)). Topiramato Alter 200 mg: Opadry II rosa 39F24041 (hipromelose 3cP (E464), hipromelose 50cP (E464), hipromelose 15cP (E464), dióxido de titânio (E171), lactose mono-hidratada, macrogol/PEG 4000, óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro amarelo (E172)).

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

Frasco: 3 anos. Blisters de PVC/PE/PVDC/Alu: 3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30ºC

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Topiramato Alter 25 mg comprimidos revestidos por película: Frascos opacos de HDPE fechados, contendo 60 comprimidos revestidos por película Blisters de PVC/PE/PVDC/Alu contendo 20 e 60 comprimidos revestidos por película doseados

Topiramato Alter 50 mg comprimidos revestidos por película: Frascos opacos de HDPE fechados, contendo 60 comprimidos revestidos por película 25-03-2024

Blisters de PVC/PE/PVDC/Alu contendo 20 e 60 comprimidos revestidos por película doseados

Topiramato Alter 100 mg comprimidos revestidos por película: Frascos opacos de HDPE fechados, contendo 60 comprimidos revestidos por película Blisters de PVC/PE/PVDC/Alu contendo 20 e 60 comprimidos revestidos por película doseados

Topiramato Alter 200 mg comprimidos revestidos por película: Frascos opacos de HDPE fechados, contendo 60 comprimidos revestidos por película Blisters de PVC/PE/PVDC/Alu contendo 20 e 60 comprimidos revestidos por película doseados

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ALTER, S.A. Zemouto 2830 Coina

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Topiramato Alter 25 mg comprimidos revestidos por película Nº de registo: 5014220 – 60 comprimidos revestidos por película, 25 mg, Frascos opacos de HDPE Nº de registo: 5014204 – 20 comprimidos revestidos por película, 25 mg, Blisters em PVC/PE/PVDC/Alu. Nº de registo: 5014212 – 60 comprimidos revestidos por película, 25 mg, Blisters em PVC/PE/PVDC/Alu.

Topiramato Alter 50 mg comprimidos revestidos por película Nº de registo: 5014253 – 60 comprimidos revestidos por película, 50 mg, Frascos opacos de HDPE Nº de registo: 5014238 – 20 comprimidos revestidos por película, 50 mg, Blisters em PVC/PE/PVDC/Alu. Nº de registo: 5014246 – 60 comprimidos revestidos por película, 50 mg, Blisters em PVC/PE/PVDC/Alu. 25-03-2024

Topiramato Alter 100 mg comprimidos revestidos por película Nº de registo: 5014303 – 60 comprimidos revestidos por película, 100 mg, Frascos opacos de HDPE Nº de registo: 5014261 – 20 comprimidos revestidos por película, 100 mg, Blisters em PVC/PE/PVDC/Alu. Nº de registo: 5014279 – 60 comprimidos revestidos por película, 100 mg, Blisters em PVC/PE/PVDC/Alu.

Topiramato Alter 200 mg comprimidos revestidos por película Nº de registo: 5014337 – 60 comprimidos revestidos por película, 200 mg, Frascos opacos de HDPE Nº de registo: 5014311 – 20 comprimidos revestidos por película, 200 mg, Blisters em PVC/PE/PVDC/Alu. Nº de registo: 5014329 – 60 comprimidos revestidos por película, 200 mg, Blisters em PVC/PE/PVDC/Alu.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 26 de janeiro 2007 Data da última renovação: 07 de março de 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO