Treprostinilo Tillomed MG

20-08-2023

20-08-2023

1. NOME DO MEDICAMENTO

Treprostinilo Tillomed, 10 mg/ml solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém 10 mg de treprostinilo, sob a forma de treprostinilo sódico. Cada frasco de 20 ml de solução contém 200 mg de treprostinilo sódico (sal de sódio formado in situ durante o fabrico do produto acabado). Excipientes com efeito conhecido: Este medicamento contém 75 mg de sódio por frasco. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução para perfusão (para uso subcutâneo ou intravenoso) Solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada, praticamente isenta de partículas de sódio visíveis. pH: 6,0 – 7,2 Osmolalidade: 220 - 320 mOsmol/kg

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP) idiopática ou hereditária para melhorar a tolerância ao exercício físico e os sintomas da doença em doentes pertencentes à Classe III da classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).

4.2. Posologia e modo de administração

Treprostinilo Tillomed é administrado por perfusão subcutânea ou intravenosa contínua. Devido aos riscos associados a cateteres venosos centrais de longa permanência, que incluem infeções graves da corrente sanguínea, a perfusão subcutânea (do fármaco não diluído) é o modo de administração de eleição, devendo reservar-se a 20-08-2023 perfusão intravenosa contínua para doentes estabilizados com perfusão subcutânea de treprostinilo que desenvolveram intolerância à via subcutânea e nos quais tais riscos são considerados aceitáveis. O tratamento deve ser iniciado e monitorizado apenas por médicos com experiência no tratamento da hipertensão pulmonar. Adultos Início do tratamento para doentes que nunca fizeram terapêutica com prostaciclina O tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica estrita em ambiente clínico com capacidade para disponibilizar cuidados intensivos. A taxa de perfusão inicial recomendada é de 1,25 ng/kg/min. Se esta dose inicial for mal tolerada, a taxa de perfusão deve ser reduzida para 0,625 ng/kg/min. Ajuste da dose A taxa de perfusão deve ser aumentada sob supervisão médica em incrementos de 1,25 ng/kg/min por semana, durante as primeiras quatro semanas de tratamento, e posteriormente, de 2,5 ng/kg/min por semana. A dose deve ser ajustada de acordo com o indivíduo e sob supervisão médica, até se obter uma dose de manutenção com a qual os sintomas melhorem e que seja tolerada pelo doente. A eficácia nos principais estudos clínicos de 12 semanas só se manteve quando a dose foi aumentada numa média de 3 a 4 vezes por mês. O objetivo dos ajustes crónicos da dose é estabelecer uma dose à qual os sintomas da HAP melhorem, ao mesmo tempo que se minimizam os efeitos farmacológicos excessivos do treprostinilo. Os efeitos adversos, tais como rubores, cefaleia, hipotensão, náuseas, vómitos e diarreia, dependem geralmente da dose de treprostinilo administrada. Estes efeitos podem desaparecer com a continuidade do tratamento mas, caso persistam ou se tornem intoleráveis para o doente, a taxa de perfusão poderá ser reduzida de forma a diminuir a sua intensidade. Durante as fases de seguimento dos ensaios clínicos, as doses médias alcançadas após 12 meses foram de 26 ng/kg/min, após 24 meses foram de 36 ng/kg/min, e após 48 meses foram de 42 ng/kg/min. Nos doentes com obesidade (com um peso corporal ≥ 30% do que o peso ideal) a dose inicial e os incrementos subsequentes da dose devem basear-se no peso corporal ideal. A interrupção abrupta ou as reduções repentinas acentuadas da dose de treprostinilo podem fazer regressar a hipertensão arterial pulmonar. É portanto aconselhável evitar interrupções da terapêutica com treprostinilo e reiniciar a perfusão o mais depressa possível após redução ou interrupção acidentais e repentinas da dose. A melhor estratégia para reintroduzir a perfusão de treprostinilo deve ser determinada caso a caso por pessoal médico qualificado. Na maior parte dos casos, após uma interrupção de algumas horas, a perfusão de treprostinilo pode ser reiniciada com a 20-08-2023 mesma dosagem; interrupções mais longas podem requerer a retitulação da dose de treprostinilo. Idosos Os estudos clínicos efetuados com treprostinilo não incluíram um número suficiente de doentes com 65 ou mais anos de idade para determinar se os mesmos reagem de forma diferente dos doentes mais jovens. Numa análise farmacocinética (PK) da população, a depuração plasmática do treprostinilo estava reduzida em 20%. De um modo geral, a escolha da dose num idoso deve ser feita com precaução, tendo em conta a maior frequência da diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou do tratamento com outro fármaco. Crianças e adolescentes Há poucos dados sobre doentes com menos de 18 anos de idade. Os estudos clínicos disponíveis não estabelecem se a eficácia e a segurança do esquema posológico recomendado para os adultos podem ser extrapoladas para as crianças e adolescentes. Populações em risco Compromisso hepático A exposição plasmática ao treprostinilo (área sob a curva tempo-concentração plasmática: AUC) aumenta de 260% a 510% em casos de compromisso hepático ligeiro a moderado, classes A e B de Child-Pugh, respetivamente. A depuração plasmática de treprostinilo foi reduzida até 80% em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado. Recomenda-se precaução no tratamento de doentes com compromisso hepático, devido ao risco aumentado de exposição sistémica, o que pode reduzir a tolerância e levar ao aumento dos efeitos adversos dependentes da dose. A dose inicial de treprostinilo deve ser reduzida para 0,625 ng/kg/min e os aumentos incrementais da dose devem ser feitos com precaução. Compromisso renal Não são necessários ajustes de dose em doentes com insuficiência renal. O treprostinilo não é eliminado por diálise [ver Propriedades farmacocinéticas (5.2)]. Método de transição para o tratamento intravenoso com epoprostenol Sempre que seja necessária a transição para epoprostenol intravenoso, a fase de transição deve ser levada a cabo sob supervisão médica estrita. Importa referir, para fins de orientação, o esquema de transição de tratamento, de seguida sugerido. As perfusões de treprostinilo devem começar por ser reduzidas lentamente em 2,5 ng/kg/min. Após pelo menos 1 hora na nova dose de treprostinilo, pode iniciar-se o tratamento com epoprostenol, a uma dose máxima de 2 ng/kg/min. A dose de treprostinilo deverá então sofrer reduções a intervalos subsequentes de pelo menos 2 horas e, ao mesmo tempo, a dose de epoprostenol deverá ser aumentada gradualmente, depois de se ter mantido a dose inicial durante pelo menos uma hora. Modo de administração 20-08-2023 Administração por perfusão subcutânea contínua Treprostinilo Tillomed é administrado por perfusão subcutânea contínua por intermédio de um cateter subcutâneo, utilizando uma bomba de perfusão ambulatória. A fim de evitar potenciais interrupções na administração do fármaco, o doente deve ter acesso a uma bomba de perfusão de reserva bem como a conjuntos de perfusão subcutânea, para o caso do equipamento de administração sofrer uma avaria inesperada. A bomba de perfusão ambulatória utilizada para administrar subcutaneamente Treprostinilo Tillomed não diluído deve ser: pequena e leve; capaz de ajustar a velocidade de perfusão em incrementos de aproximadamente 0,002 ml/h; equipada com alarmes relativos a obstrução, bateria fraca, erros de programação e avarias do motor; de uma exatidão dentro de +/- 6% da taxa de administração programada; impulsionada por pressão positiva (contínua ou pulsátil). O reservatório tem de ser feito de cloreto de polivinilo, polipropileno ou vidro. Os doentes têm de receber uma formação completa sobre a utilização e programação da bomba, bem como sobre a conexão e manutenção do conjunto de perfusão. A irrigação da linha de perfusão enquanto esta se encontrar ligada ao doente pode causar uma sobredosagem acidental. As taxas de perfusão ේ (ml/h) são calculadas aplicando a seguinte fórmula: ේ (ml/h) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/concentração de treprostinilo (mg/ml)] D = dose prescrita expressa em ng/kg/min W = peso corporal do doente expresso em kg

Treprostinilo Tillomed está disponível em concentrações de 1, 2,5, 5 e 10 mg/ml. Para perfusão subcutânea, Treprostinilo Tillomed é administrado sem qualquer diluição a uma Taxa de Perfusão Subcutânea (ml/h) calculada com base na Dose (ng/kg/min), Peso corporal do doente (kg), e na Concentração do frasco para injetáveis de Treprostinilo Tillomed (mg/ml) a ser utilizada. Durante a utilização, poderá administrar-se um único reservatório (seringa) de Treprostinilo Tillomed por diluir até um máximo de 72 horas a 37 °C. A taxa da perfusão subcutânea é calculada utilizando a seguinte fórmula: Dose (ng/kg/min) x Taxa de Concentração Peso corporal (kg) x Perfusão do frasco para 0,00006* Subcutânea injetáveis de (ml/h) = treprostinilo (mg/ml) 20-08-2023

*Fator de conversão de 0,00006 = 60 min/hora x 0,000001 mg/ng Seguem-se exemplos de cálculos para Perfusão Subcutânea: Exemplo 1: Para uma pessoa de 60 kg a tomar a dose inicial recomendada de 1,25 ng/kg/min utilizando a Concentração do frasco para injetáveis de treprostinilo 1 mg/ml, a taxa de perfusão seria calculada da seguinte forma: Taxa de 1,25 kg x 1 ng/kg/min x 60 mg/ml = 0,005 0,00006 Perfusão ml/h Subcutânea (ml/h) = Exemplo 2: Para uma pessoa de 65 kg a tomar uma dose de 40 ng/kg/min utilizando a Concentração do frasco para injetáveis de treprostinilo 5 mg/ml, a taxa de perfusão seria calculada da seguinte forma:

Taxa de 40x ng/kg/min x 65 kg 5 mg/ml = 0,031 0,00006 Perfusão ml/h Subcutânea Tabela= 1 apresenta orientações relativas às taxas de perfusões subcutâneas, para A(ml/h) Treprostinilo Tillomed 10 mg/ml em doentes com diferentes pesos corporais, correspondendo a doses até 155 ng/kg/min.

Tabela 1 Ajuste da taxa de perfusão da bomba subcutânea (ml/h) para Treprostinilo Tillomed a uma concentração de 10 mg/ml de treprostinilo Peso do doente (kg) Dose (ng/kg/min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 50 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 55 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 60 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 65 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 70 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 75 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 80 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 85 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 90 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 95 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 100 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 105 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 110 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,039 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 20-08-2023 115 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 120 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 125 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 130 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 135 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 140 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 145 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 150 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 155 0,022 0,025 0,028 0,032 0,035 0,038 0,041 0,044 0,047 0,050 0,054 0,057 0,060 0,063 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 0,024 0,028 0,031 0,035 0,038 0,041 0,045 0,048 0,052 0,055 0,059 0,062 0,066 0,069 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,028 0,032 0,036 0,041 0,045 0,049 0,053 0,057 0,061 0,065 0,069 0,073 0,077 0,081 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 0,030 0,035 0,039 0,044 0,048 0,052 0,057 0,061 0,065 0,070 0,074 0,078 0,083 0,087 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 0,033 0,037 0,042 0,047 0,051 0,056 0,060 0,065 0,070 0,074 0,079 0,084 0,088 0,093

As áreas sombreadas indicam as taxas de perfusão mais elevadas, suportadas por uma seringa substituída a intervalos de três dias. Administração por perfusão intravenosa contínua com uma bomba ambulatória Treprostinilo Tillomed é administrado por perfusão intravenosa contínua através de um cateter venoso central, utilizando uma bomba de perfusão ambulatória. Pode também ser administrado temporariamente mediante uma cânula venosa periférica, colocada de preferência numa veia de grande calibre. A utilização de uma perfusão periférica por mais de algumas horas pode estar associada a um maior risco de tromboflebite (ver secção 4.8). A fim de evitar potenciais interrupções na administração do fármaco, o doente deve ter acesso a uma bomba de perfusão de reserva, bem como a conjuntos de perfusão, para o caso de o equipamento de administração sofrer uma avaria inesperada. De um modo geral, a bomba de perfusão ambulatória utilizada para administrar Treprostinilo Tillomed diluído por via intravenosa deve ser: 20-08-2023 pequena e leve; capaz de ajustar a velocidade de perfusão em incrementos de aproximadamente 0,05 ml/h. As taxas de perfusão típicas situar-se-iam entre 0,4 ml e 2 ml por hora; equipada com alarmes relativos a obstrução/não administração, bateria fraca, erros de programação e avarias do motor; de uma exatidão de administração igual ou superior a +/- 6% da taxa de administração horária da dose; impulsionada por pressão positiva. O reservatório deve ser feito de cloreto de polivinilo, polipropileno ou vidro. Treprostinilo Tillomed deve ser diluído com água esterilizada para preparações injetáveis ou com solução de cloreto de sódio a 0,9% (m/v) para injetáveis e é administrado por via intravenosa por perfusão contínua, através de um cateter venoso central de longa permanência, colocado cirurgicamente, ou temporariamente, mediante uma cânula venosa periférica, utilizando uma bomba de perfusão para administração intravenosa de medicamentos. Quando se utiliza uma bomba de perfusão ambulatória e um reservatório apropriados, deve-se selecionar primeiro uma taxa de perfusão intravenosa predeterminada para se obter o período de perfusão pretendido. A duração máxima da utilização de treprostinilo diluído não deve ultrapassar as 24 horas (ver secção 6.3). Os reservatórios normais dos sistemas de perfusão intravenosa têm volumes de 20, 50 ou 100 ml. Após determinação da taxa e de perfusão intravenosa (ml/h) requerida e da dose (ng/kg/min) e Peso do doente (kg), a Concentração da solução intravenosa diluída de treprostinilo (mg/ml) é calculada utilizando a seguinte fórmula: Passo 1 Concentraçã Dose Taxa (ng/kg/min) x o da solução Peso (kg) de x Perfusão 0,00006 Intravenosa (ml/h) O volume de treprostinilo necessário para preparar a concentração da Solução intravenosa diluída de treprostinilo necessária para o tamanho do reservatório pode, então, ser calculado utilizando a seguinte fórmula: Passo 2 Volume de Concentração da solução intravenosa Volume total de treprostinilo (ml) = diluída de treprostinilo x solução de (mg/ml)___________________________ treprostinilo Concentração do frasco de treprostinilo diluído no (mg/ml) reservatório (ml) O volume de Treprostinilo Tillomed calculado é depois adicionado ao reservatório, juntamente com um volume suficiente de solvente (água esterilizada para 20-08-2023 preparações injetáveis ou solução de cloreto de sódio a 0,9% (m/v) para injetáveis), para perfazer o volume total pretendido no reservatório. Seguem-se exemplos de cálculos para Perfusão Intravenosa: Exemplo 3: Para uma pessoa de 60 kg a tomar uma dose de 5 ng/kg/min, com uma taxa de perfusão intravenosa predeterminada de 1 ml/h e um reservatório de 50 ml, a concentração da solução intravenosa diluída de Treprostinilo Tillomed seria calculada da seguinte forma: Passo 1 Concentração da 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,018 mg/ml solução = 0,00006 = (18000 intravenosa 1 ml/h ng/ml) diluída de treprostinilo (mg/ml) O volume de Treprostinilo Tillomed (utilizando um frasco de 1 mg/ml) necessário para uma Concentração de Treprostinilo Tillomed diluído de 0,018 mg/ml e um volume total de 50 ml seria calculado da seguinte forma: Passo 2 Volume de 0,018 x 50 ml = 0,9 ml treprostinilo = mg/ml (ml) 1 mg/ml

A Concentração da solução intravenosa diluída de Treprostinilo Tillomed para a pessoa do Exemplo 3 seria, então, preparada adicionando 0,9 ml de Treprostinilo Tillomed numa concentração de 1 mg/ml a um reservatório adequado juntamente com um volume suficiente de solvente para perfazer um volume total de 50 ml no reservatório. A taxa de perfusão da bomba seria, neste exemplo, de 1 ml/h. Exemplo 4: Para uma pessoa de 75 kg a tomar uma dose de 30 ng/kg/min, com uma taxa de perfusão intravenosa predeterminada de 2 ml/h e um reservatório de 100 ml, a Concentração da solução intravenosa diluída de Treprostinilo Tillomed seria calculada da seguinte forma: Passo 1 20-08-2023 Concentração 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,0675 mg/ml da solução = 0,00006 = (67500 ng/ml) intravenosa 2 ml/h diluída de treprostinilo (mg/ml)

O volume de treprostinilo (utilizando um frasco para injetáveis de concentração 2,5 mg/ml) necessário para uma Concentração de treprostinilo diluído de 0,0675 mg/ml e um volume total de 100 ml seria calculado da seguinte forma: Passo 2 Volume de 0,0675 x 100 ml = 2,7 ml treprostinilo (ml) = mg/ml 2,5 mg/ml

A Concentração da solução intravenosa diluída de treprostinilo para a pessoa do Exemplo 4 seria, então, preparada adicionando 2,7 ml de treprostinilo na concentração de 2,5 mg/ml a um reservatório adequado juntamente com um volume suficiente de solvente para perfazer um volume total de 100 ml no reservatório. A taxa de perfusão da bomba seria, neste exemplo, de 2 ml/h. A Tabela 2 apresenta orientações para Treprostinilo Tillomed 10 mg/ml relativas ao volume (ml) de treprostinilo a diluir em reservatórios de 20 ml, 50 ml ou 100 ml (taxas de perfusão de 0,4, 1 ou 2 ml/h, respetivamente) para doentes com diferentes pesos corporais, correspondendo a doses até 100 ng/kg/min.

Tabela 2 Volume (ml) de Treprostinilo 10 mg/ml a diluir em reservatórios ou seringas Reservatórios de 20 ml (taxa de perfusão de 0,4 ml/h), 50 ml (taxa de perfusão de 1 ml/h) e 100 ml (taxa de perfusão de 2 ml/h) Dose Peso do doente (kg) (ng/kg/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 50 0.375 0.450 0.525 0.600 0.675 0.750 0.825 0.900 0.975 1.050 55 1.125 1.200 1.275 1.350 1.425 1.500 60 0.413 0.495 0/578 0.660 0.743 0.825 0.908 0.990 1.073 1.155 65 1.238 1.320 1.403 1.485 1.568 1.650 70 0.450 0.540 0.630 0.720 0.810 0.900 0.990 1.080 1.170 1.260 75 1.350 1.440 1.530 1.620 1.710 1.800 80 0.488 0.585 0.683 0.780 0.878 0.975 1.073 1.170 1.260 1.350 85 1.463 1.560 1.658 1.755 1.835 1.950 90 0.525 0.630 0.735 0.840 0.945 1.050 1.155 1.260 1.365 1.470 95 1.575 1.680 1.785 1.890 1.995 2.100 100 0.563 0.675 0.788 0.900 1.013 1.125 1.238 1.350 1.463 1.575 1.688 1.800 1.913 2.025 2.138 2.250 20-08-2023 0.600 0.720 0.840 0.960 1.080 1.200 1.320 1.440 1.560 1.680 1.800 1.920 2.040 2.160 2.280 2.400 0.638 0.765 0.893 1.020 1.148 1.275 1.403 1.530 1.658 1.785 1.913 2.040 2.168 2.295 2.432 2.550 0.675 0.810 0.945 1.080 1.215 1.350 1.485 1.620 1.755 1.890 2.025 2.160 2.295 2.430 2.565 2.700 0.713 0.855 0.998 1.140 1.283 1.425 1.568 1.710 1.853 1.996 2.138 2.280 2.423 2.565 2.708 2.850 0.750 0.900 1.050 1.200 1.350 1.500 1.650 1.800 1.950 2.100 2.250 2.400 2.550 2.700 2.850 3.000 Formação para os doentes sob administração de perfusão intravenosa contínua com uma bomba ambulatória A equipa médica responsável pela terapêutica deve assegurar-se de que o doente adquiriu a experiência necessária e é competente para usar o dispositivo de perfusão escolhido. O período de aprendizagem pessoal e supervisão deve continuar até o doente mostrar ser competente para mudar as perfusões, alterar as taxas de perfusão/doses de acordo com as instruções e ser capaz de lidar com os alarmes mais comuns do dispositivo. Os doentes devem ser treinados sobre técnicas de assepsia adequadas para preparar o reservatório de perfusão de treprostinilo, bem como a tubagem e as ligações do sistema de perfusão. O doente deve dispor de instruções escritas, quer sejam as instruções do fabricante da bomba ou instruções especificamente elaboradas pelo médico assistente. As instruções devem incluir os processos normais do sistema de administração do fármaco, conselhos sobre como proceder em caso de alarme de obstrução e de outros alarmes da bomba, bem como informações sobre quem contactar em caso de emergência. Minimizar o risco de infeções da corrente sanguínea relacionadas com o cateter ao utilizar uma bomba ambulatória Tem de ser dada especial atenção aos seguintes aspetos, por forma a minimizar o risco de infeções da corrente sanguínea relacionadas com o cateter em doentes com administração de treprostinilo por perfusão intravenosa (ver secção 4.4). Estas recomendações seguem as atuais orientações sobre boas práticas para a prevenção de infeções da corrente sanguínea relacionadas com o cateter ao utilizar uma bomba ambulatória e incluem os seguintes: Princípios gerais utilização de um cateter venoso central (CVC) tunelizado e revestido e com um número mínimo de portas. inserção do CVC utilizando técnicas de barreira estéril. utilização de técnicas assépticas e de higiene das mãos adequadas para a inserção, substituição, acesso e correção do cateter ou para quando o local de inserção do cateter é examinado e/ou feito o penso. deve usar-se uma gaze estéril (substituída de dois em dois dias) ou uma ligadura transparente semipermeável estéril (substituída pelo menos de sete em sete dias) para cobrir o local de inserção do cateter. a ligadura deve ser substituída sempre que ficar humedecida, frouxa ou suja ou após exame do local de inserção. não se deve aplicar pomadas ou cremes antibióticos tópicos, pois podem favorecer infeções fúngicas e o crescimento de bactérias resistentes. 20-08-2023

Duração de utilização da solução diluída de treprostinilo a duração máxima da utilização do medicamento diluído não deve ultrapassar as 24 horas. Uso de um filtro integrado de 0,2 µm deve colocar-se um filtro de 0,2 µm entre a tubagem de perfusão e o conector do cateter e substituí-lo em cada 24 horas, no momento da mudança do reservatório de perfusão. Duas outras recomendações importantes na prevenção de infeções da corrente sanguínea por bactérias Gram-negativas presentes na água estão relacionadas com o conector do cateter. São as seguintes: Uso de um sistema conector fechado com septo dividido uso de um sistema conector fechado (de preferência com septo dividido, em vez de uma válvula mecânica) assegura que o lúmen do cateter fica selado sempre que o sistema de perfusão for desligado. Isto previne o risco de exposição a contaminações microbianas. dispositivo conector fechado com septo dividido deve ser substituído a cada 7 dias. Ligações “luer lock” no sistema de perfusão O risco de contaminação com bactérias Gram-negativas presentes na água pode aumentar se a ligação “luer lock” estiver húmida no momento de mudar a linha de perfusão ou o conector fechado. Por conseguinte: deve-se evitar submergir o sistema de perfusão no local de ligação ao conector do cateter. no momento de mudar o dispositivo conector fechado, não deve existir nenhuma água visível nas roscas da ligação “luer lock”. a linha de perfusão só deve ser desligada do dispositivo conector fechado uma vez em cada período de 24 horas, no momento da substituição.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade conhecida ao treprostinilo ou a qualquer um dos excipientes. Hipertensão arterial pulmonar relacionada com doença veno-oclusiva. Insuficiência cardíaca congestiva causada por disfunção grave do ventrículo esquerdo. Compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh). Úlcera gastrointestinal ativa, hemorragia intracraniana, lesão ou qualquer outro estado que inclua hemorragia. Defeitos valvulares congénitos ou adquiridos, com disfunções clinicamente relevantes da função miocárdica, não relacionadas com hipertensão pulmonar. Doença cardíaca coronária grave ou angina instável; enfarte do miocárdio nos últimos seis meses; insuficiência cardíaca descompensada, caso não esteja a ser devidamente acompanhada por um médico; arritmias graves; problemas cerebrovasculares (ex. ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral) nos últimos três meses.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

20-08-2023 A decisão de iniciar o tratamento com Treprostinilo Tillomed deve tomar em consideração a elevada probabilidade da necessidade de prolongar por um grande período de tempo uma perfusão contínua. Assim, deve tomar-se em consideração a capacidade do doente para aceitar e responsabilizar-se por um cateter implantado no seu corpo e pelo dispositivo de perfusão. Treprostinilo é um potente vasodilatador pulmonar e sistémico. Nos indivíduos que apresentam uma pressão arterial sistémica baixa, o tratamento com treprostinilo poderá aumentar o risco de hipotensão sistémica. Este tratamento não é recomendado em doentes com uma pressão arterial sistólica abaixo de 85 mmHg. Recomenda-se a monitorização da pressão arterial sistémica e do ritmo cardíaco durante qualquer alteração da dose, com instruções para interromper a perfusão caso se desenvolvam sintomas de hipotensão, ou caso se detete uma pressão arterial sistólica de 85 mmHg ou inferior. A interrupção abrupta ou as reduções significativas e súbitas da dose de treprostinilo poderão causar a recidiva da hipertensão arterial pulmonar (ver Secção 4.2). Se um doente contrair edema pulmonar enquanto estiver a tomar treprostinilo, deverá ser considerada a possibilidade de existência de uma doença veno-oclusiva pulmonar. Neste caso, deve ser interrompido o tratamento. Os doentes obesos (com IMC acima de 30 kg/m2) eliminam o treprostinilo mais lentamente. O benefício do tratamento subcutâneo com treprostinilo em doentes com hipertensão arterial pulmonar mais grave (NYHA, classe funcional IV) não foi estabelecido. A relação eficácia/segurança de treprostinilo não foi estudada na hipertensão arterial pulmonar associada com shunt cardíaco esquerda/direita, com a hipertensão portal ou com a infeção por VIH. Devem calcular-se com precaução as doses nos doentes com compromisso hepático e renal (ver a secção 4.2). Recomenda-se precaução em situações em que o treprostinilo possa aumentar o risco de hemorragia através da inibição da agregação das plaquetas. Este medicamento contém 75 mg de sódio por 20 ml, o que equivale a 3,75% da dose diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto. A coadministração de um inibidor enzimático citocromo P450 (CYP) 2C8 (por exemplo, gemfibrozil) pode potenciar a exposição (tanto Cmax como AUC) ao treprostinilo. A exposição potenciada aumenta a probabilidade de ocorrência de acontecimentos adversos associados com a administração de treprostinilo. Deve ser ponderada uma redução da dose de treprostinilo (ver secção 4.5). A coadministração de um indutor enzimático CYP2C8 (por exemplo, rifampicina) pode reduzir a exposição ao treprostinilo. Uma exposição reduzida diminuirá provavelmente a eficácia clínica. Deve ser ponderado um aumento da dose de treprostinilo (ver secção 4.5). 20-08-2023 Acontecimentos adversos relacionados com o sistema de administração intravenosa do fármaco: Foram notificados casos de infeções da corrente sanguínea e sépsis associadas ao cateter venoso central e em doentes que receberam treprostinilo por perfusão intravenosa. Estes riscos estão relacionados com o sistema de administração do fármaco. Um estudo retrospetivo, realizado pelos Centros de Controlo de Doenças em sete centros nos Estados Unidos que utilizaram treprostinilo por via intravenosa com uma bomba ambulatória para tratamento da HAP, verificou uma taxa de incidência de infeções da corrente sanguínea relacionadas com o cateter de 1,10 eventos por 1000 dias de uso do cateter. Os médicos devem ter em conta a gama de possíveis bactérias Gram-negativas e Gram-positivas que podem infetar os doentes portadores de cateteres venosos centrais de longo prazo. Por conseguinte, a perfusão subcutânea contínua de treprostinilo não diluído é a forma de administração por excelência. A equipa médica responsável pela terapêutica deve assegurar que o doente adquiriu a experiência necessária e é competente para usar o dispositivo de perfusão escolhido (ver secção 4.2).

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Associações que se devem considerar + Diuréticos, anti-hipertensores, ou outros vasodilatadores A administração concomitante de treprostinilo com diuréticos, anti-hipertensores ou outros vasodilatadores aumenta o risco de hipotensão sistémica. + Antiagregantes plaquetários, incluindo AINEs e anticoagulantes Treprostinilo pode inibir a função plaquetária. A administração concomitante de Treprostinilo Tillomed com antiagregantes plaquetários, incluindo AINEs, dadores de óxido nítrico ou anticoagulantes poderá aumentar o risco de hemorragias. Deverá manter-se uma supervisão médica estrita nos doentes que estejam a tomar anticoagulantes, em conformidade com as recomendações da prática médica convencional para a monitorização destes tratamentos. Deve evitar-se a utilização concomitante de outros inibidores plaquetários em doentes a tomar anticoagulantes. A perfusão subcutânea contínua de treprostinilo não teve efeito sobre a farmacodinâmica e a farmacocinética de uma dose única (25 mg) de varfarina. Não há dados disponíveis sobre as interações potenciais que fazem aumentar o risco de hemorragia, caso o treprostinilo seja prescrito em concomitantemente com dadores de óxido nítrico. + Furosemida A depuração plasmática do treprostinilo pode sofrer uma ligeira redução em doentes tratados com furosemida. Esta interação deve-se provavelmente a certas funções metabólicas comuns, compartilhadas por ambos os compostos (glucuroconjugação do grupo carboxilato). + Indutores/inibidores enzimáticos do Citocromo P450 (CYP) 2C8 Gemfibrozil: Estudos de farmacocinética em seres humanos com diolamina treprostinilo oral indicaram que a coadministração do inibidor enzimático citocromo P450 (CYP) 2C8 gemfibrozil duplica a exposição (tanto Cmax como AUC) ao treprostinilo. Não foi determinado se a segurança e eficácia de treprostinilo por via parentérica (subcutânea ou intravenosa) são alteradas por inibidores de CYP2C8. Se 20-08-2023 for adicionado ou subtraído um inibidor de CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) à medicação do doente após o período de titulação da dose, deve ser ponderado um ajuste da dose de treprostinilo. Rifampicina: Estudos de farmacocinética em seres humanoscom diolamina treprostinilo oral indicaram que a coadministração do indutor enzimático CYP2C8 rifampicina reduz a exposição ao treprostinilo (em cerca de 20%). Não foi determinado se a segurança e eficácia de treprostinilo pela via parentérica (subcutânea ou intravenosa) são alteradas pela rifampicina. Se for adicionada ou subtraída rifampicina à medicação do doente após o período de titulação da dose, deve ser ponderado um ajuste da dose de treprostinilo. Indutores de CYP2C8 (p.ex. fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e hipericão) podem reduzir a exposição ao treprostinilo. Se for adicionado ou subtraído um indutor de CYP2C8 à medicação do doente após o período de titulação da dose, deve ser ponderado um ajuste da dose de treprostinilo. + Bosentan Num estudo de farmacocinética em seres humanos realizado com bosentan (250 mg/dia) e diolamina treprostinilo (dose oral de 2 mg/dia), não foram observadas interações farmacocinéticas entre o treprostinilo e o bosentan. + Sildenafil Num estudo de farmacocinética em seres humanos realizado com sildenafil (60 mg/dia) e diolamina treprostinilo (dose oral de 2 mg/dia), não foram observadas interações farmacocinéticas entre o treprostinilo e o sildenafil.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não estão disponíveis dados adequados sobre a utilização de treprostinilo em mulheres grávidas. Os estudos em animais são insuficientes em relação aos efeitos do fármaco na gravidez (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. Treprostinilo Tillomed apenas deve ser utilizado durante a gravidez no caso do benefício potencial para a mãe justificar o risco potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar Recomenda-se contraceção durante o tratamento com treprostinilo. Amamentação Desconhece-se se o treprostinilo é excretado no leite humano. Deve recomendar-se às mulheres que estão a amamentar e a tomar Treprostinilo Tillomed que interrompam a amamentação.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

No início do tratamento ou no ajuste da dose poderão ocorrer efeitos indesejáveis tais como a hipotensão sistémica sintomática ou tonturas, que podem condicionar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 20-08-2023

4.8. Efeitos indesejáveis

As reações adversas observadas em estudos controlados por placebo e no período de pós-comercialização com treprostinilo são classificadas de acordo com a frequência, usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes ((≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes ((≥ 1/1.000, <1/100), raros ((≥ 1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Lista tabulada de reações adversas CLASSES DE SISTEMAS REAÇÃO ADVERSA FREQUÊNCIA DE ÓRGÃOS

Doenças do sistema Dor de cabeça Muito frequentes nervoso Tonturas Frequentes Cardiopatias Insuficiência cardíaca de Desconhecido débito elevada Vasculopatias Vasodilatação, rubor Muito frequentes Hipotensão Frequentes Acontecimento Frequentes hemorrágico§ Tromboflebite* Desconhecido Doenças Diarreia, náuseas Muito frequentes gastrointestinais Vómitos Frequentes Afeções dos tecidos Erupção cutânea Muito frequentes cutâneos e subcutâneos Prurido Frequentes Erupções cutâneas Desconhecido generalizadas (de natureza macular ou papular) Afeções Dor no maxilar Muito frequentes 20-08-2023 musculosqueléticas e Mialgia, artralgia Frequentes dos tecidos conjuntivos Dor nas extremidades Frequentes Dor nos ossos Desconhecido Perturbações gerais e Dor no local da perfusão, Muito frequentes alterações no local de reações no local da administração perfusão, hemorragia ou hematoma Edema Frequentes Doenças do sangue e do Trombocitopenia Desconhecido sistema linfático Infeções e infestações Infeção da corrente Desconhecido sanguínea associada ao cateter venoso central, sepsia, bacteremia** Infeção no local da Desconhecido perfusão, formação de abscesso no local da perfusão subcutânea Celulite Desconhecido * Foram notificados casos de tromboflebite associados a perfusão intravenosa periférica ** Foram notificados casos potencialmente fatais e fatais § Ver secção «Descrição de acontecimentos adversos selecionados» Descrição de acontecimentos adversos selecionados Acontecimentos hemorrágicos Os eventos hemorrágicos foram tão frequentes como era expectável nesta população de doentes, com uma proporção elevada de doentes a tomar anticoagulantes. Devido aos seus efeitos sobre a agregação plaquetária, o treprostinilo pode aumentar o risco de hemorragia, conforme observado pelo aumento da incidência de epistaxe e hemorragia gastrointestinal (GI) (incluindo hemorragia GI, hemorragia retal, hemorragia gengival e melena) em ensaios clínicos controlados. Registaram-se ainda casos de hemoptise, hematemese e hematúria, mas estes ocorreram com igual ou menor frequência do que no grupo de placebo. Notificação de suspeitas de reações adversas de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa 20-08-2023 Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Os sintomas da sobredosagem com treprostinilo são semelhantes aos efeitos que provavelmente limitam os aumentos de doses; estes incluem rubor, cefaleia, hipotensão, náuseas, vómitos e diarreia. Os doentes que sofram sintomas de sobredosagem devem reduzir imediatamente a dose ou interromper o tratamento com treprostinilo, dependendo da gravidade dos sintomas, até desaparecerem os sintomas de sobredosagem. Deve-se reiniciar o tratamento com precaução, sob supervisão médica, devendo monitorizar-se cuidadosamente os doentes em termos da possibilidade da recorrência de sintomas indesejáveis. Não se conhece qualquer antídoto.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS (EXCL. HEPARINA), Código ATC: B01AC21 Mecanismo de ação O treprostinilo é um análogo da prostaciclina. Exerce um efeito vasodilatador direto sobre a circulação arterial pulmonar e sistémica, inibindo a agregação plaquetária. Em animais, os efeitos vasodilatadores reduzem a pós-carga ventricular direita e esquerda e aumentam o débito cardíaco e volume sistólico. O efeito do treprostinilo sobre o ritmo cardíaco em animais varia com a dose. Não se observaram efeitos major sobre a condução cardíaca. Dados sobre a eficácia nos adultos com hipertensão arterial pulmonar: Estudos com treprostinilo administrado subcutaneamente Foram efetuados dois ensaios clínicos de fase III aleatorizados, com dupla ocultação, controlados por placebo, com treprostinilo administrado por perfusão subcutânea contínua em indivíduos com hipertensão arterial pulmonar estável. Um total de 469 adultos foi incluído nos dois ensaios: 270 apresentavam-se com hipertensão arterial pulmonar idiopática ou hereditária (grupo de treprostinilo = 134 doentes; grupo de placebo = 136 doentes), 90 doentes apresentavam-se com hipertensão arterial pulmonar associada a doença do tecido conjuntivo (principalmente esclerodermia) (grupo de treprostinilo = 41 doentes; grupo de placebo = 49 doentes) e 109 doentes apresentavam-se com hipertensão arterial pulmonar associada a cardiopatia congénita com shunt cardíaco esquerda/direita (treprostinilo = 58 doentes; placebo = 51 doentes). Na linha de base, a distância média percorrida no teste da caminhada dos 6 minutos foi de 326 metros +/- 5 no grupo tratado com treprostinilo por 20-08-2023 perfusão subcutânea, e de 327 metros +/- 6 no grupo tratado com placebo. A dose de ambos os tratamentos em comparação foi aumentada progressivamente durante estudo, de acordo com os sintomas da hipertensão pulmonar arterial e com a tolerância clínica. A dose média alcançada após 12 semanas foi de 9,3 ng/kg/min no grupo de treprostinilo e 19,1 ng/kg/min no grupo de placebo. Passadas 12 semanas de tratamento, a variação média no teste da caminhada dos 6 minutos, em comparação com o valor de base, calculado em relação à população global em ambos os estudos, foi de -2 metros ± 6,61 metros nos doentes tratados com treprostinilo e -21,8 metros ± 6,18 metros no grupo de placebo. Estes resultados refletem um efeito de tratamento médio avaliado pelo teste da caminhada dos 6 minutos de 19,7 metros (p = 0,0064) comparado com placebo para a população global de ambos os estudos. As alterações médias, comparadas com os valores de base, em parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial pulmonar média (PAPm)), pressão auricular direita (PAD), resistência vascular pulmonar (RVP), índice cardíaco (IC) e saturação venosa de oxigénio (SvO2) demonstraram que o treprostinilo é superior ao placebo. A melhoria dos sinais e sintomas de hipertensão pulmonar (síncope, tonturas, dores no peito, fadiga e dispneia) foi estatisticamente significativa (p < 0,0001). Adicionalmente, a Classificação de Dispneia-Fadiga e a Escala de Borg relativa à dispneia tiveram melhorias nos doentes tratados com treprostinilo após 12 semanas (p < 0,0001). A análise de um critério combinado que associa a melhoria da capacidade de exercício (teste da caminhada dos 6 minutos) em pelo menos 10% comparado com o valor de base após 12 semanas, e a melhoria de, pelo menos, uma classe de NYHA, em comparação com o valor base após 12 semanas, e a ausência de deterioração na hipertensão pulmonar, juntamente com a ausência de mortes registadas antes da semana 12 em termos da população global de ambos os estudos, demonstrou que o número de indivíduos que respondeu ao treprostinilo foi de 15,9% (37/233) comparado com 3,4% (8/236) de indivíduos no grupo placebo. Uma análise de subgrupos da população global demonstrou um efeito do tratamento com treprostinilo estatisticamente significativo quando comparado com o placebo no teste da caminhada dos 6 minutos na subpopulação de indivíduos com hipertensão arterial pulmonar idiopática ou hereditária (p=0,043), mas não na subpopulação de indivíduos com hipertensão arterial pulmonar associada à esclerodermia ou cardiopatia congénita. O efeito observado no objetivo primário (ou seja, uma mudança na distância caminhada em seis minutos ao fim de 12 semanas de tratamento) foi inferior ao que se verificou em controlos históricos com bosentano, iloprost e epoprostenol. Não se efetuou nenhum estudo para comparar diretamente a perfusão intravenosa de treprostinilo com a perfusão intravenosa de epoprostenol. Não se efetuou nenhum estudo específico em crianças com HAP. Não existem dados de estudos clínicos efetuados com um comparador ativo em doentes com HAP.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção No Homem, as concentrações plasmáticas no estado estacionário são geralmente alcançadas em 15 a 18 horas após o início da perfusão subcutânea ou intravenosa de 20-08-2023 treprostinilo. As concentrações plasmáticas de treprostinilo no estado estacionário são proporcionais à dose a taxas de perfusão de 2,5 até 125 ng/kg/min. A administração subcutânea e intravenosa de treprostinilo demonstrou bioequivalência no estado estacionário com uma dose de 10 ng/kg/min. Distribuição O volume médio de distribuição do treprostinilo varia entre 1,11 e 1,22 l/kg Biotransformação e eliminação A semivida de eliminação média aparente após administração subcutânea varia entre 1,32 a 1,42 horas após as perfusões num período de 6 horas, 4,61 horas após as perfusões num período de 72 horas, e 2,93 horas após as perfusões durante pelo menos três semanas. A depuração plasmática variou entre 586,2 e 646,9 ml/kg/h. A depuração é mais baixa em indivíduos obesos (IMC > 30 kg/m2). Num estudo efetuado em voluntários saudáveis com [14C] treprostinilo radioativo, 78,6% e 13,4% da dose radioativa subcutânea foram recuperados na urina e fezes respetivamente, no decorrer de um período de 224 horas. Não se observou nenhum metabolito principal isolado. Foram detetados cinco metabolitos na urina, correspondendo a 10,2% a 15,5% da dose administrada. Estes cinco metabolitos corresponderam a um total combinado de 64,4%. Três deles são produtos da oxidação da cadeia lateral de 3-hidroxiloctil, outro é um derivado glucuroconjugado (glucuronido de treprostinilo) e o outro não foi identificado. Apenas 3,7% da dose foi recuperada na urina na forma do fármaco inicial. Num estudo farmacocinético crónico de sete dias feito em 14 voluntários saudáveis que tomaram doses de Treprostinilo Tillomed de 2,5 a 15 ng/kg/min administradas por perfusão subcutânea, as concentrações plasmáticas de treprostinilo no estado estacionário atingiram os níveis máximos em duas ocasiões (à 1 hora e às 10 horas da manhã respetivamente) e os níveis mínimos em duas ocasiões (às 7 horas da manhã e às 4 horas da tarde respetivamente). As concentrações máximas foram aproximadamente 20% a 30% mais elevadas do que as concentrações mínimas. Um estudo in vitro demonstrou não haver potencial no treprostinilo para inibição das isoenzimas hepáticas humanas P450 do citocromo microssomal (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A). Adicionalmente, a administração de treprostinilo não teve um efeito indutor na proteína microssomal hepática, no teor total em citocromo (CYP) P450 ou nas atividades das isoenzimas CYP1A, CYP2B e CYP3A. Foram efetuados estudos de interação medicamentosa com paracetamol (4 g/dia) e varfarina (25 mg/dia) em voluntários saudáveis. Estes estudos não mostraram efeito clinicamente significativo na farmacocinética do treprostinilo. Num estudo efetuado com varfarina não se registou qualquer interação farmacodinâmica ou farmacocinética aparente entre o treprostinilo e a varfarina. O metabolismo do treprostinilo envolve principalmente o citocromo CYP2C8. Populações especiais 20-08-2023 Insuficiência hepática: Nos doentes com hipertensão portopulmonar e insuficiência hepática ligeira (n=4) a moderada (n=5), treprostinilo a uma dose subcutânea de 10 ng/kg/min durante 150 minutos produziu uma AUC0-24 h aumentada em 260% e 510% respetivamente, comparativamente com os valores em indivíduos saudáveis. A depuração nos doentes com insuficiência hepática sofreu uma redução de até 80% em comparação com os valores em indivíduos saudáveis (ver a secção 4.2). Insuficiência renal: Os doentes com insuficiência renal grave que requerem diálise (n=8), a administração de uma dose única de 1 mg de treprostinilo administrado por via oral pré e pós-diálise resultou num AUC0-inf que não foi significativamente alterado em comparação com indivíduos saudáveis.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de 13 e 26 semanas, as perfusões subcutâneas contínuas de treprostinilo sódico causaram reações no local da perfusão em ratos e cães (edema/eritema, massas/tumefação, dores/sensibilidade ao toque). Nos cães, observaram-se efeitos clínicos graves (hipoatividade, emese, diarreia e edema no local da perfusão) e a morte (associada à intussusceção intestinal e prolapso retal) nos animais tratados com 300 ng/kg/min. Registaram-se, nestes animais, níveis médios de treprostinilo no plasma em estado estacionário de 7,85 ng/ml. Podem alcançar-se níveis plasmáticos desta categoria nos seres humanos tratados com perfusões de treprostinilo a > 50 ng/kg/min. Como não se provou uma exposição contínua suficiente ao treprostinilo em qualquer dosagem testada nos estudos da reprodução em ratos, estes estudos poderão ser insuficientes relativamente aos efeitos possíveis do fármaco sobre a fertilidade e o desenvolvimento pré-natal e pós-natal. Não se efetuaram estudos a longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogénico do treprostinilo. Os estudos de mutagenicidade in vitro e in vivo não demonstraram que o treprostinilo tivesse qualquer efeito mutagénico ou clastogénico. Resumindo, os dados pré-clínicos não revelaram qualquer risco especial para o ser humano com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade para a reprodução.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Cloreto de sódio Metacresol Citrato de sódio Hidróxido de sódio para ajuste do pH Ácido clorídrico, concentrado para ajuste do pH Água para preparações injetáveis. 20-08-2023

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto água estéril para injetáveis ou injetável de cloreto de sódio 0,9% (p/v) (ver secção 6.6).

6.3. Prazo de validade

Fechado: 3 anos. Após primeira abertura: 30 dias. Prazo de validade durante a utilização com perfusão subcutânea contínua A estabilidade física e química em uso de um único reservatório (seringa) de treprostinilo não diluído administrado por via subcutânea foi demonstrada até 72 horas a 37°C. De um ponto de vista microbiológico, a menos que o método de abertura exclua o risco de contaminação microbiana, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento utilizados são da responsabilidade do utilizador Prazo de validade durante a perfusão intravenosa contínua com bomba ambulatória A estabilidade física e química em uso de um único reservatório (seringa) de solução diluída de treprostinilo administrada por perfusão intravenosa foi demonstrada até 48 horas a 2-8°C, 20-25°C e 40°C. No entanto, para minimizar o risco de infeções da corrente sanguínea, a duração máxima de uso do treprostinilo diluído não deve ser superior a 24 horas. De um ponto de vista microbiológico, a menos que o método de diluição exclua o risco de contaminação microbiana, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento utilizados são da responsabilidade do utilizador e normalmente não seriam superiores a 24 horas entre 2 e 8°C, a menos que a diluição tenha ocorrido em condições asséticas controladas e validadas.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não requer condições especiais de armazenamento. Condições de conservação do medicamento após primeira abertura, ver secção 6.3

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro transparente de 20 ml, tapado com tampa de borracha de bromobutilo cinzenta escura de 20 mm, com quatro marcas espaçadas uniformemente a 90º, com anel no centro e selado com lacre destacável de 20 mm com acabamento vermelho mate. Os frascos para injetáveis são embalados numa embalagem exterior. Cada embalagem contém um frasco para injetáveis.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

20-08-2023 Treprostinilo Tillomed deve ser utilizado por diluir, se for administrado por perfusão subcutânea contínua (ver secção 4.2). A solução de Treprostinilo Tillomed deve ser diluída com água esterilizada para preparações Injetáveis ou solução de cloreto de sódio a 0,9% (m/v) para injetáveis, se for administrado por perfusão intravenosa contínua (ver secção 4.2). Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Tillomed Pharma GmbH Mittelstraße 5/5a 12529 Schönefeld Alemania

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

5808308

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 27 Agosto 2021

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO