Trepulmix

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Trepulmix 1 mg/ml solução para perfusão Trepulmix 2,5 mg/ml solução para perfusão Trepulmix 5 mg/ml solução para perfusão Trepulmix 10 mg/ml solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Trepulmix 1 mg/ml solução para perfusão

Um ml de solução contém 1 mg de treprostinilo (como sal de sódio). Cada frasco para injetáveis de 10 ml de solução contém 10 mg de treprostinilo (como sal de sódio).

Excipiente com efeito conhecido Cada frasco para injetáveis de 10 ml contém 36,8 mg (1,60 mmol) de sódio.

Trepulmix 2,5 mg/ml solução para perfusão

Um ml de solução contém 2,5 mg de treprostinilo (como sal de sódio). Cada frasco para injetáveis de 10 ml de solução contém 25 mg de treprostinilo (como sal de sódio).

Excipiente com efeito conhecido Cada frasco para injetáveis de 10 ml contém 37,3 mg (1,62 mmol) de sódio.

Trepulmix 5 mg/ml solução para perfusão

Um ml de solução contém 5 mg de treprostinilo (como sal de sódio). Cada frasco para injetáveis de 10 ml de solução contém 50 mg de treprostinilo (como sal de sódio).

Excipiente com efeito conhecido Cada frasco para injetáveis de 10 ml contém 39,1 mg (1,70 mmol) de sódio.

Trepulmix 10 mg/ml solução para perfusão

Um ml de solução contém 10 mg de treprostinilo (como sal de sódio). Cada frasco para injetáveis de 10 ml de solução contém 100 mg de treprostinilo (como sal de sódio).

Excipiente com efeito conhecido Cada frasco para injetáveis de 10 ml contém 37,4 mg (1,63 mmol) de sódio.

Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução para perfusão.

Solução transparente e incolor a ligeiramente amarela, isenta de partículas visíveis com um pH de 6,0 – 7,2 e uma osmolalidade entre 253 e 284 mOsm/kg.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Trepulmix está indicado para o tratamento de doentes adultos com Classe Funcional (CF) III ou IV da OMS e: − hipertensão pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) inoperável, ou − HPTEC persistente ou recorrente após tratamento cirúrgico para melhorar a capacidade de exercício.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com Trepulmix deve ser iniciado e monitorizado apenas por médicos com experiência no tratamento da hipertensão pulmonar. O tratamento deve ser iniciado sob rigorosa supervisão médica num ambiente médico com capacidade para fornecer cuidados intensivos.

Posologia

A taxa de perfusão inicial recomendada é de 1,25 ng/kg/min. Se esta dose inicial for mal tolerada, a taxa de perfusão deve ser reduzida para 0,625 ng/kg/min.

Ajustes da dose A taxa de perfusão deve ser aumentada sob supervisão médica em incrementos até 1,25 ng/kg/min por semana durante as primeiras quatro semanas de tratamento e, em seguida, até 2,5 ng/kg/min por semana.

A dose deve ser ajustada individualmente e sob supervisão médica, a fim de alcançar uma dose de manutenção com a qual os sintomas melhorem e que seja tolerada pelo doente.

Durante a fase de seguimento de um ensaio clínico em doentes com HPTEC, as doses médias atingidas após 12 meses foram de 31 ng/kg/min, após 24 meses de 33 ng/kg/min e após 48 meses de 39 ng/kg/min. As respetivas doses máximas observadas no ensaio clínico foram de 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min e 50 ng/kg/min, respetivamente.

A retirada abrupta ou reduções repentinas acentuadas na dose de treprostinilo podem causar um ressurgimento dos sintomas da hipertensão pulmonar tromboembólica crónica. Por conseguinte, recomenda-se evitar a interrupção da terapêutica com treprostinilo e reiniciar a perfusão logo que possível após uma interrupção ou redução abrupta acidental da dose. A estratégia ideal para reintroduzir a perfusão de treprostinilo necessita de ser determinada caso a caso por pessoal médico qualificado. Na maioria dos casos, após uma interrupção até 4 horas, o reinício da perfusão de treprostinilo pode ser efetuado utilizando a mesma dose; interrupções até 24 horas podem exigir uma redução da dose até 50 % da dose mais recente, com uma posterior titulação para a dose clinicamente eficaz. Períodos mais longos de interrupção podem exigir que a dose de treprostinilo seja titulada novamente a partir de velocidades de perfusão ainda mais baixas. Em todo o caso, a reintrodução de treprostinilo deve ser efetuada sob supervisão médica.

Populações especiais

Compromisso hepático A dose inicial de Trepulmix deve ser reduzida para 0,625 ng/kg/min e os aumentos incrementais da dose devem ser efetuados com prudência (ver secção 5.2). Os incrementos podem ser reduzidos para 0,625 ng/kg/min por aumento de dose; a decisão final sobre os incrementos de dose fica ao critério do médico que supervisiona a administração. Importa notar que o compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh) está descrito como contraindicação para a utilização de treprostinilo. Ver secção 4.3.

Compromisso renal Dado que não foram realizados estudos clínicos em doentes com compromisso renal, não estão estabelecidas recomendações de tratamento para doentes com compromisso renal. Como o treprostinilo e os seus metabolitos são excretados principalmente através da via urinária, recomenda-se precaução ao tratar doentes com compromisso renal, a fim de evitar consequências deletérias relacionadas com o possível aumento da exposição sistémica.

Idosos Não estão disponíveis dados farmacocinéticos de treprostinilo em idosos. Recomenda-se precaução ao tratar doentes idosos devido a uma maior incidência de compromisso hepático e/ou renal.

Doentes obesos A terapêutica de doentes obesos (peso ≥ 30 % acima do peso ideal) deve ser iniciada e aumentada com doses calculadas com base no seu peso ideal. Ver secção 5.2 para mais informações.

População pediátrica Não existe utilização relevante de treprostinilo em crianças e adolescentes para a indicação de HPTEC.

Modo de administração

Trepulmix destina-se a ser utilizado por via subcutânea. É administrado não diluído por perfusão contínua através de um cateter subcutâneo utilizando uma bomba de perfusão para uso em ambulatório.

O profissional de saúde responsável pela terapêutica tem de garantir que o doente tenha sido devidamente formado e esteja totalmente apto para utilizar o dispositivo de perfusão escolhido. Todos os doentes têm de ter formação na preparação do recipiente de perfusão de treprostinilo e na preparação da tubagem e das conexões para administração da perfusão. Têm de ser disponibilizadas ao doente orientações por escrito, quer por parte do fabricante da bomba quer através de aconselhamento personalizado por parte do médico prescritor. Isto inclui as ações normais necessárias para a administração de medicamentos, conselhos de como proceder em caso de oclusão e outros alarmes da bomba, bem como detalhes da pessoa a contactar em caso de emergência.

Para evitar interrupções na administração do medicamento, o doente tem de ter acesso a uma bomba de perfusão e a conjuntos de perfusão subcutânea sobresselentes, caso o equipamento de administração sofra uma anomalia acidental.

A bomba de perfusão para uso em ambulatório utilizada para administrar Trepulmix não diluído por via subcutânea deve: • ser pequena e leve, • permitir ajustar as taxas de perfusão em incrementos de 0,002 ml/h ou menos, • estar equipada com alarmes para oclusão, bateria fraca, erro de programação e anomalia do motor, • ser precisa no intervalo de +/- 6 % da taxa de administração programada, • ser acionada por pressão positiva (contínua ou pulsada).

O recipiente tem de ser fabricado em polipropileno ou vidro.

Os doentes têm de receber formação completa sobre a utilização e programação da bomba, bem como sobre a conexão e os cuidados a ter com o conjunto de perfusão.

A lavagem da linha de perfusão enquanto esta estiver conectada ao doente pode causar uma sobredosagem acidental. Para obter mais informações sobre os sintomas e o tratamento da sobredosagem, consulte a secção 4.9 deste documento.

Trepulmix está disponível em concentrações de 1, 2,5, 5 e 10 mg/ml.

Para perfusão subcutânea, Trepulmix é administrado sem diluição adicional a uma taxa de perfusão subcutânea (ml/h) calculada com base na dose (ng/kg/min) e no peso (kg) do doente bem como na dosagem do frasco para injetáveis (mg/ml) de Trepulmix em utilização. Durante a utilização, um recipiente único (seringa) de Trepulmix não diluído pode ser administrado até 14 dias a 37 °C. A taxa de perfusão subcutânea é calculada utilizando a seguinte fórmula:

Taxa de Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006* perfusão = subcutânea Dosagem do frasco para injetáveis de Trepulmix (mg/ml) (ml/h)

*Fator de conversão de 0,00006 = 60 min/hora x 0,000001 mg/ng

Para evitar erros de cálculo devido à complexidade da fórmula, consulte os quadros de cálculo da dose abaixo. Está disponível um quadro de cálculo da dose para cada dosagem do medicamento.

Em seguida, são dados exemplos de cálculos para perfusão subcutânea:

Exemplo 1:

Para uma pessoa com 60 kg na dose inicial recomendada de 1,25 ng/kg/min utilizando a dosagem do frasco para injetáveis de 1 mg/ml de Trepulmix, a taxa de perfusão deve ser calculada da seguinte forma:

Taxa de perfusão 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = = 0,005 ml/h subcutânea 1 mg/ml (ml/h)

Exemplo 2:

Para uma pessoa com 65 kg com uma dose de 40 ng/kg/min utilizando a dosagem do frasco para injetáveis de 5 mg/ml de Trepulmix, a taxa de perfusão deve ser calculada da seguinte forma:

Taxa de perfusão 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = = 0,031 ml/h subcutânea 5 mg/ml (ml/h)

O quadro 1-1 fornece orientações relativas às taxas de administração da perfusão subcutânea de Trepulmix 1 mg/ml para doentes com diferentes pesos corporais, correspondentes a doses até 42,5 ng/kg/min.

Quadro 1-1: Fixação da taxa de perfusão da bomba subcutânea (ml/h) para Trepulmix 1 mg/ml

Peso do doente (kg) Dose (ng/kg/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 1,25 0,002 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,008 2,5 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 3,75 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,023 5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 6,25 0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,038 7,5 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 8,75 0,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,053 10 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 11,25 0,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,068 12,5 0,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 13,75 0,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,083 15 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 16,25 0,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,098 17,5 0,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,105 18,75 0,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,113 20 0,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,120 21,25 0,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128 22,5 0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135 23,75 0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,143 25 0,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,150 27,5 0,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,165 30 0,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,180 32,5 0,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,195 35 0,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,210 37,5 0,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,225 40 0,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,240 42,5 0,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255

O quadro 1-2 fornece orientações relativas às taxas de administração da perfusão subcutânea de Trepulmix 2,5 mg/ml para doentes com diferentes pesos corporais, correspondentes a doses até 42,5 ng/kg/min.

Quadro 1-2: Fixação da taxa de perfusão da bomba subcutânea (ml/h) para Trepulmix 2,5 mg/ml

Peso do doente (kg) Dose (ng/kg/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 5 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012 6,25 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 7,5 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 8,75 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 10 0,006 0,007 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 11,25 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027 12,5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 13,75 0,008 0,010 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 15 0,009 0,011 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 16,25 0,010 0,012 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 17,5 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 18,75 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 20 0,012 0,014 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 21,25 0,013 0,015 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 22,5 0,014 0,016 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 23,75 0,014 0,017 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 25 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 27,5 0,017 0,020 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 30 0,018 0,022 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 32,5 0,020 0,023 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 35 0,021 0,025 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 37,5 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 40 0,024 0,029 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096 42,5 0,026 0,031 0,036 0,041 0,046 0,051 0,056 0,061 0,066 0,071 0,077 0,082 0,087 0,092 0,097 0,102

O quadro 1-3 fornece orientações relativas às taxas de administração da perfusão subcutânea de Trepulmix 5 mg/ml para doentes com diferentes pesos corporais, correspondentes a doses até 80 ng/kg/min.

Quadro 1-3: Fixação da taxa de perfusão da bomba subcutânea (ml/h) para Trepulmix 5 mg/ml

Peso do doente (kg) Dose (ng/kg/min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 10 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012 12,5 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 15 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 17,5 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 20 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 22,5 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027 25 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 27,5 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 30 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 32,5 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 35 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 37,5 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 40 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 42,5 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 45 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 47,5 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 50 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 55 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 60 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 65 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 70 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 75 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 80 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096

O quadro 1-4 fornece orientações relativas às taxas de administração da perfusão subcutânea de Trepulmix 10 mg/ml para doentes com diferentes pesos corporais correspondentes a doses até 155 ng/kg/min.

Quadro 1-4: Fixação da taxa de perfusão da bomba subcutânea (ml/h) para Trepulmix 10 mg/ml

Peso do doente (kg) Dose (ng/kg/min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 50 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 55 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 60 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 65 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 70 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 75 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 80 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 85 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 90 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 95 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 100 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 105 0,022 0,025 0,028 0,032 0,035 0,038 0,041 0,044 0,047 0,050 0,054 0,057 0,060 0,063 110 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 115 0,024 0,028 0,031 0,035 0,038 0,041 0,045 0,048 0,052 0,055 0,059 0,062 0,066 0,069 120 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 125 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 130 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 135 0,028 0,032 0,036 0,041 0,045 0,049 0,053 0,057 0,061 0,065 0,069 0,073 0,077 0,081 140 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 145 0,030 0,035 0,039 0,044 0,048 0,052 0,057 0,061 0,065 0,070 0,074 0,078 0,083 0,087 150 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 155 0,033 0,037 0,042 0,047 0,051 0,056 0,060 0,065 0,070 0,074 0,079 0,084 0,088 0,093

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. • Doença veno-oclusiva pulmonar. • Insuficiência cardíaca esquerda descompensada grave.

• Compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh). • Úlcera gastrointestinal ativa, hemorragia intracraniana, lesão gastrointestinal ou outra hemorragia gastrointestinal. • Defeitos valvulares congénitos ou adquiridos com disfunção miocárdica clinicamente relevante não relacionada com a hipertensão pulmonar. • Doença coronária grave ou angina de peito instável. • Enfarte do miocárdio nos últimos seis meses. • Arritmias graves. • Acontecimentos cerebrovasculares (por exemplo, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral) nos últimos três meses. • Coadministração com outros prostanoides.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Terapêutica geral

A decisão de iniciar a terapêutica com treprostinilo deve levar em consideração a elevada probabilidade de que a perfusão contínua tenha de ser continuada por um período prolongado. Por conseguinte, a capacidade do doente de aceitar e ser responsável por um cateter permanente e um dispositivo de perfusão deve ser cuidadosamente considerada. A equipa médica responsável pela terapêutica tem de garantir que o doente tenha sido devidamente formado e esteja totalmente apto para utilizar o dispositivo de perfusão escolhido (ver secção 4.2).

O treprostinilo é um potente vasodilatador pulmonar e sistémico. Em indivíduos com baixa tensão arterial sistémica, o tratamento com treprostinilo pode aumentar o risco de hipotensão arterial sistémica. O tratamento não é recomendado para doentes com tensão arterial sistólica inferior a 85 mmHg.

Recomenda-se monitorizar a tensão arterial sistémica e a frequência cardíaca durante qualquer alteração na dose, com instruções para interromper a perfusão caso ocorram sintomas de hipotensão ou seja detetada uma tensão arterial sistólica de 85 mmHg ou inferior.

Se um doente desenvolver edema pulmonar durante o tratamento com treprostinilo, deve-se considerar a possibilidade de uma doença veno-oclusiva pulmonar concomitante. O tratamento deve ser interrompido, uma vez que a doença veno-oclusiva pulmonar é uma contraindicação para a terapêutica com treprostinilo (ver secção 4.3).

Recomenda-se precaução em situações em que o treprostinilo possa aumentar o risco de hemorragia ao inibir a aglutinação das plaquetas (ver secções 4.5 e 4.8).

Retirada

A retirada abrupta ou reduções repentinas acentuadas na dose de treprostinilo podem causar um ressurgimento dos sintomas da hipertensão pulmonar (ver secção 4.2).

Populações especiais

A dose deve ser administrada com precaução aos doentes com compromisso hepático e renal (ver secção 4.2).

Como o treprostinilo e os seus metabolitos são excretados principalmente através da via urinária, recomenda-se precaução ao tratar doentes com compromisso renal, a fim de evitar consequências deletérias relacionadas com o possível aumento da exposição sistémica (ver secção 4.2).

Medicamentos de administração concomitante

A administração concomitante de inibidores enzimáticos do citocromo P450 (CYP2C8) (p. ex., gemfibrozil) pode levar ao aumento da exposição (Cmax e AUC) ao treprostinilo. Com uma exposição aumentada há a probabilidade de uma maior incidência de acontecimentos adversos associados à administração de treprostinilo. Por conseguinte, deve ser considerada uma redução da dose (ver secção 4.5).

A administração concomitante de indutores enzimáticos do CYP2C8 (por exemplo, rifampicina) pode resultar numa menor exposição ao treprostinilo. Com uma exposição reduzida é provável que o medicamento tenha uma eficácia clínica reduzida. Por conseguinte, deve ser considerada a administração de uma dose mais elevada de treprostinilo (ver secção 4.5).

Teor de sódio

Trepulmix 1 mg/ml solução para perfusão Este medicamento contém 36,8 mg de sódio por 10 ml de frasco para injetáveis de 1 mg/ml, o que equivale a 1,8 % da dose diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

Trepulmix 2,5 mg/ml solução para perfusão Este medicamento contém 37,3 mg de sódio por 10 ml de frasco para injetáveis de 2,5 mg/ml, o que equivale a 1,9 % da dose diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

Trepulmix 5 mg/ml solução para perfusão Este medicamento contém 39,1 mg de sódio por 10 ml de frasco para injetáveis de 5 mg/ml, o que equivale a 2,0 % da dose diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

Trepulmix 10 mg/ml solução para perfusão Este medicamento contém 37,4 mg de sódio por 10 ml de frasco para injetáveis de 10 mg/ml, o que equivale a 1,9 % da dose diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

A ter em consideração em doentes numa dieta com sódio controlado.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Administração concomitante com diuréticos, agentes anti-hipertensivos ou outros vasodilatadores

A administração concomitante de treprostinilo com diuréticos, agentes anti-hipertensivos ou outros vasodilatadores aumenta o risco de hipotensão sistémica.

Administração concomitante com inibidores da aglutinação das plaquetas, incluindo AINE e anticoagulantes

O treprostinilo pode inibir a função plaquetária. A administração concomitante de treprostinilo com inibidores da aglutinação das plaquetas, incluindo AINE, dadores de óxido nítrico ou anticoagulantes pode aumentar o risco de hemorragia. Os doentes que estão a tomar anticoagulantes devem ser mantidos sob vigilância apertada. A utilização concomitante de outros inibidores de plaquetas deve ser evitada em doentes que tomam anticoagulantes.

Administração concomitante com indutores/inibidores enzimáticos do citocromo P450 (CYP2C8)

Gemfibrozil - e outros inibidores do CYP2C8 Os estudos farmacocinéticos realizados em seres humanos com treprostinilo diolamina por via oral indicaram que a administração concomitante de gemfibrozil, inibidor enzimático do citocromo P450 (CYP2C8), duplica a exposição (Cmax e AUC) ao treprostinilo. Caso um inibidor do CYP2C8 (p. ex., gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) seja adicionado ou eliminado do tratamento do doente após a fase de titulação, deve ser considerado um ajuste da dose de treprostinilo.

Rifampicina – e outros indutores do CYP2C8 Os estudos farmacocinéticos realizados em seres humanos com treprostinilo diolamina por via oral indicaram que a administração concomitante do indutor enzimático do CYP2C8 rifampicina resultou numa exposição reduzida (em cerca de 20 %) ao treprostinilo. Caso a rifampicina seja adicionada ou eliminada do tratamento do doente após a fase de titulação, deve ser considerado um ajuste da dose de treprostinilo.

Também outros indutores do CYP2C8 (p. ex., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e hipericão) podem levar a uma exposição reduzida ao treprostinilo. Caso um inibidor do CYP2C8 seja adicionado ou eliminado do tratamento do doente após a fase de titulação, deve ser considerado um ajuste da dose de treprostinilo.

Administração concomitante com bosentano

Num estudo farmacocinético realizado em seres humanos, no qual foram administrados concomitantemente bosentano (250 mg/dia) e treprostinilo diolamina (dose oral de 2 mg/dia), não foi observada interação farmacocinética entre o treprostinilo e o bosentano.

Administração concomitante com sildenafil

Num estudo farmacocinético realizado em seres humanos, no qual foram administrados concomitantemente sildenafil (60 mg/dia) e treprostinilo diolamina (dose oral de 2 mg/dia), não foi observada interação farmacocinética entre o treprostinilo e o sildenafil.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Os dados sobre a utilização de treprostinilo em mulheres grávidas são limitados ou inexistentes. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita aos efeitos na gravidez (ver secção 5.3). O treprostinilo só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial para a mãe justificar o risco potencial para o feto.

Mulheres com potencial para engravidar

A contraceção é recomendada durante o tratamento com treprostinilo.

Amamentação

Desconhece-se se o treprostinilo é excretado no leite humano. As mulheres a amamentar que tomam treprostinilo devem ser aconselhadas a interromper a amamentação.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Trepulmix tem pouca influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas no início do tratamento ou durante os ajustes da dose. Estes podem ser acompanhados por efeitos indesejáveis, como hipotensão sistémica sintomática ou tonturas, que podem prejudicar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Além dos efeitos locais resultantes da administração de treprostinilo por perfusão subcutânea, como dor no local da perfusão e reação no local da perfusão, as reações adversas ao treprostinilo estão relacionadas com as propriedades farmacológicas das prostaciclinas.

Tabela de reações adversas

As reações adversas são apresentadas como termos preferidos na terminologia MedDRA, de acordo com a classe de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA. A incidência das reações adversas abaixo é expressa de acordo com as seguintes categorias: Muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muito raras (< 1/10 000).

Classes de sistemas de órgãos Reação adversa Incidência

Doenças do sistema nervoso Dor de cabeça Muito frequentes Tonturas Frequentes Afeções oculares Edema da pálpebra Pouco frequentes Cardiopatias Vasodilatação Muito frequentes Hipotensão Frequentes Doenças gastrointestinais Diarreia Muito frequentes Náuseas Muito frequentes Dispepsia Pouco frequentes Vómitos Pouco frequentes Afeções dos tecidos cutâneos e Erupção na pele Frequentes subcutâneos Prurido Pouco frequentes Exantema Pouco frequentes Perturbações Dor na mandíbula Muito frequentes musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos Mialgia, artralgia Frequentes Dor nas extremidades Frequentes Dor nas costas Pouco frequentes Perturbações gerais e alterações Dor no local da perfusão, Muito frequentes no local de administração reação no local da perfusão, hemorragia ou hematoma Abcesso no local da perfusão Frequentes Infeção no local de perfusão Frequentes Edema Frequentes Vermelhidão Frequentes Diminuição do apetite Pouco frequentes Fadiga Pouco frequentes

Descrição de reações adversas selecionadas

Acontecimentos hemorrágicos Devido aos seus efeitos na aglutinação das plaquetas, o treprostinilo pode aumentar o risco de hemorragia, conforme observado por uma maior incidência de epistaxe e hemorragia gastrointestinal (GI) (incluindo hemorragia GI, hemorragia retal, hemorragia gengival e melena) em ensaios clínicos controlados no quadro de HAP.

Acontecimentos observados durante a prática clínica:

Além das reações adversas descritas nos ensaios clínicos em doentes com HAP, foram identificados os seguintes acontecimentos durante a utilização pós-aprovação do treprostinilo noutras indicações. Por serem notificados voluntariamente numa população de dimensão desconhecida, não é possível efetuar estimativas de frequência. Foram notificados os seguintes acontecimentos: trombocitopenia, dor óssea.

Também foram raramente notificadas erupções cutâneas generalizadas, às vezes de natureza macular ou papular, e celulite.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Os sintomas de sobredosagem com treprostinilo incluem vermelhidão, dores de cabeça, hipotensão, náuseas, vómitos e diarreia. Os doentes com sintomas de sobredosagem devem, após consulta com o seu médico, reduzir imediatamente a sua dose de treprostinilo, dependendo da gravidade dos sintomas, até que os sintomas da sobredosagem sejam resolvidos. A dosagem deve ser recomeçada com precaução sob controlo médico e os doentes devem ser rigorosamente monitorizados quanto à recorrência de sintomas indesejados.

Não é conhecido nenhum antídoto.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antitrombóticos, antiagregantes plaquetários (excl. heparina) código ATC: B01AC21

Mecanismo de ação

O treprostinilo é um análogo da prostaciclina. Exerce um efeito vasodilatador direto na circulação arterial sistémica e pulmonar e inibe a aglutinação das plaquetas.

Eficácia e segurança clínicas

Num ensaio clínico aleatorizado, multicêntrico e controlado, foram tratados um total de 105 doentes adultos do sexo masculino (53,3 %) e do sexo feminino (46,7 %) com HPTEC inoperável ou HPTEC persistente ou recorrente após endarterectomia pulmonar (18-88 anos de idade, média de 64 anos). Os doentes tinham de ter uma HPTEC classificada como grave, conforme definido por um teste de marcha de 6 minutos (TM6M) não encorajado entre 150 m e 400 m e uma classificação na classe funcional III ou IV da Organização Mundial de Saúde/New York Heart Association (OMS/NYHA). Os doentes foram divididos em dois grupos de tratamento com treprostinilo (53 doentes com dose elevada e 52 com dose baixa, tratados com perfusão subcutânea (s.c.) durante um total de 24 semanas) da forma descrita em seguida. No grupo de dose elevada, foi administrada aos doentes uma dose subcutânea através de uma bomba de perfusão que foi aumentada de uma dose de aproximadamente 1 para uma dose alvo de aproximadamente 30 ng/kg/min nas primeiras 12 semanas, seguida de

12 semanas de perfusão estável; no grupo de dose baixa, a dose alvo foi de aproximadamente 3 ng/kg/min, seguindo o mesmo esquema.

A análise de eficácia primária baseou-se na diferença individual entre os dados do TM6M na base de referência e após 24 semanas. O treprostinilo melhorou a distância no teste de marcha de seis minutos (DM6M) (teste de marcha de seis minutos: base de referência vs. 24 semanas de tratamento) numa média de 45,43 m no grupo de dose elevada versus 3,83 m no grupo de dose baixa (p < 0,05, ANCOVA). As medidas de eficácia secundária exploratória (baixa vs. elevada), após 24 semanas de tratamento, mostraram melhorias significativas na classe da New York Heart Association (NYHA), nos parâmetros hemodinâmicos (resistência vascular pulmonar média, tensão arterial pulmonar média, eficiência cardíaca média e índice cardíaco médio) e no valor mediano de pró-BNP (pró-peptídeo natriurético cerebral) a favor do grupo de dose elevada. Não se registaram diferenças significativas entre os dois grupos testados no número de doentes que apresentaram um «agravamento clínico», definido como uma redução da DM6M de 20 % em comparação com a base de referência, agravamento da classe funcional da NYHA e/ou hospitalização devido à HPTEC com a necessidade de tratamento específico adicional para a hipertensão pulmonar. O treprostinilo em dose elevada não mostrou alterações significativas na Pontuação de Dispneia de Borg (medida durante o TM6M) ou na pontuação somada de Qualidade de Vida, avaliada pelo questionário Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

Nos seres humanos, as concentrações plasmáticas no estado estacionário são geralmente atingidas ao fim de 15 a 18 horas após o início da perfusão subcutânea ou intravenosa de treprostinilo. As concentrações plasmáticas de treprostinilo no estado estacionário são proporcionais à dose para taxas de perfusão de 2,5 a 125 ng/kg/min.

A semivida de eliminação aparente média após administração subcutânea variou entre 1,32 e 1,42 horas após perfusões de 6 horas, 4,61 horas após perfusões de 72 horas e 2,93 horas após perfusões com duração de pelo menos três semanas. O volume médio de distribuição do treprostinilo variou entre 1,11 e 1,22 l/kg, e a depuração plasmática variou entre 586,2 e 646,9 ml/kg/h. A depuração é menor em indivíduos obesos (Índice de Massa Corporal (IMC) > 30 kg/m2).

Num estudo farmacocinético de administração crónica de sete dias realizado em 14 voluntários saudáveis com doses de treprostinilo entre 2,5 e 15 ng/kg/min administradas por perfusão subcutânea, as concentrações plasmáticas de treprostinilo no estado estacionário atingiram níveis máximos duas vezes (às 1h00 e 10h00, respetivamente) e níveis mínimos duas vezes (às 7h00 e 16h00, respetivamente). As concentrações máximas foram aproximadamente 20 % a 30 % superiores às concentrações mínimas.

Eliminação

Num estudo realizado em voluntários saudáveis utilizando treprostinilo radioativo [14C], 78,6 % e 13,4 % da dose radioativa subcutânea foram recuperados na urina e nas fezes, respetivamente, durante um período de 224 horas. Não foi observado nenhum metabolito principal único. Foram detetados cinco metabolitos na urina, variando entre 10,2 % e 15,5 % da dose administrada. Estes cinco metabolitos representaram um total combinado de 64,4 %. Três são produtos da oxidação da cadeia lateral 3-hidroxiloctilo, um é um derivado glucuroconjugado (treprostinilo glucurónido) e um não foi identificado. Apenas 3,7 % da dose foi recuperada na urina como medicamento percursor inalterado.

Um estudo in vitro não demonstrou potencial inibitório do treprostinilo para as isoenzimas do sistema microssomal hepático humano, citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A).

Além disso, a administração de treprostinilo não teve efeito indutor na proteína microssomal hepática, no conteúdo total do citocromo (CYP) P450 nem nas atividades das isoenzimas CYP1A, CYP2B e CYP3A.

Insuficiência hepática

Em doentes com hipertensão portopulmonar e insuficiência hepática ligeira (n = 4) ou moderada (n = 5), o treprostinilo na dose subcutânea de 10 ng/kg/min durante 150 minutos teve uma AUC0-24 h aumentada em 260 % e 510 %, respetivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. A depuração em doentes com insuficiência hepática apresentou uma redução até 80 %, em comparação com adultos saudáveis (ver secção 4.2).

Doentes idosos

Numa análise multivariada de estudos agrupados, os doentes na faixa etária ≥ 65 anos registaram uma pequena redução na depuração plasmática de treprostinilo. No entanto, a maioria das publicações considerou tanto voluntários saudáveis como doentes com HAP. Os doentes com HPTEC foram raramente descritos. A estratificação por idade não foi realizada em nenhuma publicação. Como apenas alguns estudos referiram parâmetros PK, mas nenhum referiu a indicação HPTEC e dados PK, não existem informações disponíveis sobre a farmacocinética do treprostinilo em doentes idosos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade para a reprodução.

Em estudos de 13 e 26 semanas, perfusões subcutâneas contínuas de treprostinilo sódico causaram reações no local da perfusão em ratos e cães (edema/eritema, massas/inchaços, dor/sensibilidade ao toque). Foram observados efeitos clínicos graves (hipoatividade, vómitos, fezes soltas e edema no local da perfusão) e morte (associada a intussuscepções intestinais e prolapso retal) em cães aos quais foi administrada uma dose de ≥ 300 ng/kg/min. Foram medidos níveis plasmáticos médios de treprostinilo em estado estacionário de 7,85 ng/ml nesses animais. Podem ser alcançados níveis plasmáticos desta ordem em seres humanos tratados com perfusões de treprostinilo em doses > 50 ng/kg/min.

Como não foi comprovada uma exposição contínua suficiente ao treprostinilo para nenhuma dosagem testada nos estudos reprodutivos em ratos, estes estudos podem ser insuficientes quanto aos possíveis efeitos sobre a fertilidade e o desenvolvimento pré-natal e pós-natal.

Não se realizaram estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogénico do treprostinilo.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Citrato de sódio Ácido clorídrico Metacresol Hidróxido de sódio Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

Frasco para injetáveis antes da abertura

3 anos.

Após a primeira abertura

30 dias.

Durante a utilização em perfusão subcutânea contínua

A estabilidade química, física e microbiana em recipiente para utilização única (seringa) de Trepulmix não diluído administrado por via subcutânea foi demonstrada durante 14 dias a 37 °C.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Condições de conservação do medicamento após primeira abertura, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Trepulmix 1 mg/ml solução para perfusão

Frasco para injetáveis de vidro transparente tipo I de 10 ml, selado com uma rolha de borracha revestida com teflon e com uma tampa amarela.

Trepulmix 2,5 mg/ml solução para perfusão

Frasco para injetáveis de vidro transparente tipo I de 10 ml, selado com uma rolha de borracha revestida com teflon e com uma tampa azul.

Trepulmix 5 mg/ml solução para perfusão

Frasco para injetáveis de vidro transparente tipo I de 10 ml, selado com uma rolha de borracha revestida com teflon e com uma tampa verde.

Trepulmix 10 mg/ml solução para perfusão

Frasco para injetáveis de vidro transparente tipo I de 10 ml, selado com uma rolha de borracha revestida com teflon e com uma tampa vermelha.

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

SciPharm Sàrl 7, Fausermillen L-6689 Mertert Luxemburgo

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/19/1419/001 EU/1/19/1419/002 EU/1/19/1419/003 EU/1/19/1419/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 03 de abril de 2020 Data da última renovação: 13 de dezembro de 2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu/