Tresuvi MG

04-05-2022

1. NOME DO MEDICAMENTO

Tresuvi 2,5 mg/ml solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém 2,5 mg de treprostinilo sob a forma de treprostinilo sódico. Cada frasco para injetáveis de 10 ml de solução contém 25 mg de treprostinilo sob a forma de treprostinilo sódico. Excipiente com efeito conhecido: Sódio: no máximo 37,3 mg (1,62 mmol) por frasco para injetáveis de 10 ml Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução para perfusão: Solução isotónica límpida, incolor a ligeiramente amarelada, livre de partículas visíveis, com um valor de pH entre 6,0 e 7,2.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP) hereditária ou idiopática para melhorar a tolerância ao exercício físico e os sintomas da doença em doentes pertencentes à Classe III da classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) (Associação de Cardiologia de Nova Iorque).

4.2. Posologia e modo de administração

Tresuvi é administrado por perfusão subcutânea ou intravenosa contínua. Devido aos riscos associados a cateteres venosos centrais permanentes em utilizações crónicas, que incluem infeções graves na corrente sanguínea, a perfusão subcutânea (do medicamento não diluído) é o modo de administração preferencial, devendo reservar-se a perfusão intravenosa contínua para doentes estabilizados com uma perfusão subcutânea de treprostinilo e que desenvolveram intolerância à via subcutânea, e nos quais tais riscos são considerados aceitáveis. O tratamento deve ser iniciado e monitorizado apenas por médicos com experiência no tratamento da hipertensão pulmonar.

Adultos Início do tratamento para doentes que nunca fizeram terapêutica com prostaciclina 04-05-2022

O tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica estrita num cenário clínico com capacidade para disponibilizar cuidados intensivos. A velocidade de perfusão inicial recomendada é de 1,25 ng/kg/min. Se esta dose inicial for mal tolerada, a velocidade de perfusão deve ser reduzida para 0,625 ng/kg/min. Ajuste posológico A velocidade de perfusão deve ser aumentada sob supervisão médica em incrementos de 1,25 ng/kg/min por semana durante as primeiras quatro semanas de tratamento, e, posteriormente, de 2,5 ng/kg/min por semana. A dose deve ser ajustada de acordo com o indivíduo e sob supervisão médica, até se obter uma dose de manutenção com a qual os sintomas melhorem e que seja tolerada pelo doente. A eficácia nos principais estudos clínicos de 12 semanas só se manteve quando a dose foi aumentada, em média, 3 a 4 vezes por mês. O objetivo dos ajustes posológicos crónicos é estabelecer uma dose com a qual os sintomas da HAP melhorem, ao mesmo tempo que se minimizam os efeitos farmacológicos excessivos de treprostinilo. Os efeitos adversos, tais como rubores, cefaleia, hipotensão, náuseas, vómitos e diarreia, dependem geralmente da dose de treprostinilo administrada. Estes efeitos podem desaparecer com a continuidade do tratamento, mas caso persistam ou se tornem intoleráveis para o doente, a velocidade de perfusão poderá ser reduzida de modo a diminuir a sua intensidade. Durante as fases de seguimento dos ensaios clínicos, as doses médias alcançadas após 12 meses foram de 26 ng/kg/min, após 24 meses foram de 36 ng/kg/min e após 48 meses foram de 42 ng/kg/min. Nos doentes com obesidade (com um peso corporal > 30% do que o peso ideal), a dose inicial e os incrementos seguintes da dose devem basear-se no peso corporal ideal. A interrupção abrupta ou as reduções repentinas e acentuadas da dose de treprostinilo podem causar o reaparecimento da hipertensão arterial pulmonar. Por conseguinte, é recomendado que se evite a interrupção da terapêutica com treprostinilo e se reinicie a perfusão o mais depressa possível, após uma redução ou interrupção acidental e repentina da dose. A melhor estratégia para reintroduzir a perfusão de treprostinilo tem de ser determinada caso a caso por pessoal médico qualificado. Na maior parte dos casos, após uma interrupção de algumas horas, a perfusão de treprostinilo pode ser reiniciada com a mesma velocidade; em caso de interrupções mais prolongadas, pode ser necessário voltar a titular a dose de treprostinilo. Idosos Os estudos clínicos com treprostinilo não incluíram um número suficiente de doentes com 65ou mais anos de idade para determinar se a sua resposta era diferente da resposta de doentes mais jovens. Numa análise farmacocinética (PK) da população, a depuração plasmática de treprostinilo diminuiu 20%. De um modo geral, a escolha da dose num doente idoso deve ser feita com precaução, tendo em conta a maior frequência da diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou tratamento com outro fármaco. População pediátrica 04-05-2022

Existem poucos dados sobre doentes com menos de 18 anos de idade. Os estudos clínicos disponíveis não estabelecem se a eficácia e a segurança do esquema posológico recomendado para os adultos podem ser extrapoladas para crianças e adolescentes. Populações de risco Compromisso hepático A exposição plasmática ao treprostinilo (área sob a curva tempo-concentração plasmática: AUC) aumenta em 260% a 510% em caso de compromisso hepático ligeiro a moderado, classes A e B de Child-Pugh, respetivamente. A depuração plasmática de treprostinilo foi reduzida até 80% em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado. Por conseguinte, é recomendada precaução no tratamento de doentes com compromisso hepático, devido ao risco de um aumento da exposição sistémica, o que pode reduzir a tolerância e levar ao aumento dos efeitos adversos dependentes da dose. A dose inicial de treprostinilo deve ser reduzida para 0,625 ng/kg/min e os aumentos incrementais da dose devem ser feitos com precaução. Compromisso renal Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal. O treprostinilo não é eliminado por diálise [ver Propriedades farmacocinéticas (5.2)]. Método de transição para o tratamento intravenoso com epoprostenol Sempre que seja necessária a transição para epoprostenol intravenoso, a fase de transição deve ser levada a cabo sob supervisão médica estrita. Para fins de orientação, importa referir o esquema de transição de tratamento abaixo sugerido. As perfusões de treprostinilo devem começar por ser reduzidas lentamente em 2,5 ng/kg/min. Decorrida pelo menos 1 hora com a nova dose de treprostinilo, o tratamento com epoprostenol pode ser iniciado com uma dose máxima de 2 ng/kg/min. A dose de treprostinilo deverá então ser reduzida a intervalos subsequentes de pelo menos 2 horas e, ao mesmo tempo, a dose de epoprostenol deverá ser aumentada gradualmente depois de se ter mantido a dose inicial durante pelo menos uma hora. Modo de administração Administração por perfusão subcutânea contínua Tresuvi é administrado por perfusão subcutânea contínua através de um cateter subcutâneo, utilizando uma bomba de perfusão em ambulatório. De modo a evitar potenciais interrupções na administração do fármaco, o doente deve ter acesso a uma bomba de perfusão e a conjuntos de perfusão subcutânea de reserva para o caso de o equipamento de administração sofrer uma avaria acidental. A bomba de perfusão em ambulatório, utilizada para administrar subcutaneamente Tresuvi não diluído, deve ser: 1) pequena e leve, 2) capaz de ajustar as taxas de perfusão em incrementos de aproximadamente 0,002 ml/h, 04-05-2022

3) equipada com alarmes relativos a obstrução, bateria fraca, erros de programação e avarias do motor, 4) de uma exatidão situada entre ±6% da velocidade de administração programada 5) impulsionada por pressão positiva (contínua ou pulsada). O reservatório tem de ser de polipropileno ou vidro. Os doentes têm de receber uma formação completa sobre a utilização e programação da bomba, assim como sobre a conexão e manutenção do conjunto de perfusão. A irrigação da via de perfusão, enquanto esta estiver ligada ao doente, pode causar uma sobredosagem acidental. As taxas de perfusão ∇ (ml/h) são calculadas usando a seguinte fórmula: ∇ (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentração de treprostinilo (mg/ml)]

D = dose prescrita expressa em ng/kg/min P = peso corporal do doente expresso em kg Tresuvi apresenta-se em concentrações de 1, 2,5, 5 e 10 mg/ml. Para perfusão subcutânea, Tresuvi é administrado sem qualquer diluição a uma taxa de perfusão subcutânea (ml/h) calculada com base na dose (ng/kg/min), peso corporal do doente (kg) e na concentração do frasco para injetáveis de Tresuvi (mg/ml) a ser utilizada. Durante a utilização, poderá administrar-se um único reservatório (seringa) de Tresuvi não diluído até um máximo de 14 dias a uma temperatura de 37°C. A taxa de perfusão subcutânea é calculada usando a seguinte fórmula: Taxa de Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006* perfusão = subcutânea Concentração do frasco para injetáveis de Tresuvi (ml/h) (mg/ml) *Fator de conversão de 0,00006 = 60 minutos/hora x 0,000001 mg/ng

Seguem-se exemplos de cálculos para Perfusão Subcutânea: Exemplo 1: Para uma pessoa de 60 kg, com a dose inicial recomendada de 1,25 ng/kg/min utilizando a concentração do frasco para injetáveis de Tresuvi 1 mg/ml, a taxa de perfusão seria calculada da seguinte forma: Taxa de 0,0000 perfusão 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 6 subcutânea = 1 mg/ml = 0,05 ml/h (ml/h) Exemplo 2: Para uma pessoa de 65 kg, com uma dose de 40 ng/kg/min utilizando a concentração do frasco para injetáveis de Tresuvi 5 mg/ml, a taxa de perfusão seria calculada da seguinte forma: 04-05-2022

Taxa de 0,0000 perfusão 40 ng/kg/min x 65 kg x 6 = 0,031 ml/ subcutânea = 5 mg/ml h (ml/h) A Tabela 1 apresenta orientações relativas às taxas de perfusão subcutânea para Tresuvi 2,5 mg/ml em doentes com diferentes pesos corporais, correspondendo a doses até 42,5 ng/kg/min. Tabela 1: Ajuste da taxa de perfusão da bomba subcutânea (ml/h) para Tresuvi com uma concentração de treprostinilo de 2,5 mg/ml Peso do doente (kg) Dose (n g/kg/mi n) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

0.00. 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01

5 3 4 4 5 5 6 7 7 8 8 9 0 0 1 1 2

0.00. 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01

6.25. 4 5 5 6 7 8 8 9 0 1 1 2 3 4 4 5

0.00. 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01

7.5. 5 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 4 5 6 7 8

0.00. 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02

8.75. 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1

0.00. 0.00 0.00 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02 0.02

10 6 7 8 0 1 2 3 4 6 7 8 9 0 2 3 4

0.00. 0.00 0.00 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02

11.25. 7 8 9 1 2 4 5 6 8 9 0 2 3 4 6 7

0.00. 0.00 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.03

12.5. 8 9 1 2 4 5 7 8 0 1 3 4 6 7 9 0

0.00. 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.03 0.03 0.03

13.75. 8 0 2 3 5 7 8 0 1 3 5 6 8 0 1 3

0.00. 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.03 0.03 0.03 0.03

15 9 1 3 4 6 8 0 2 3 5 7 9 1 2 4 6

0.01. 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03

16.25. 0 2 4 6 8 0 1 3 5 7 9 1 3 5 7 9

0.01. 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.03 0.03 0.03 0.03 0.04 0.04

17.5. 1 3 5 7 9 1 3 5 7 9 2 4 6 8 0 2

0.01. 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.03 0.03 0.03 0.03 0.04 0.04 0.04

18.75. 1 4 6 8 0 3 5 7 9 2 4 6 8 1 3 5

0.01. 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02 0.02 0.03 0.03 0.03 0.03 0.04 0.04 0.04 0.04

20 2 4 7 9 2 4 6 9 1 4 6 8 1 3 6 8

0.01. 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02 0.02 0.03 0.03 0.03 0.03 0.04 0.04 0.04 0.04 0.05

21.25. 3 5 8 0 3 6 8 1 3 6 8 1 3 6 8 1

0.01. 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02 0.03 0.03 0.03 0.03 0.04 0.04 0.04 0.04 0.05 0.05

22.5. 4 6 9 2 4 7 0 2 5 8 1 3 6 9 1 4

0.01. 0.01 0.02 0.02 0.02 0.02 0.03 0.03 0.03 0.04 0.04 0.04 0.04 0.05 0.05 0.05

23.75. 4 7 0 3 6 9 1 4 7 0 3 6 8 1 4 7

0.01. 0.01 0.02 0.02 0.02 0.03 0.03 0.03 0.03 0.04 0.04 0.04 0.05 0.05 0.05 0.06

25 5 8 1 4 7 0 3 6 9 2 5 8 1 4 7 0 04-05-2022

0.01. 0.02 0.02 0.02 0.03 0.03 0.03 0.04 0.04 0.04 0.05 0.05 0.05 0.05 0.06 0.06

27.5. 7 0 3 6 0 3 6 0 3 6 0 3 6 9 3 6

0.01. 0.02 0.02 0.02 0.03 0.03 0.04 0.04 0.04 0.05 0.05 0.05 0.06 0.06 0.06 0.07

30 8 2 5 9 2 6 0 3 7 0 4 8 1 5 8 2

0.02. 0.02 0.02 0.03 0.03 0.03 0.04 0.04 0.05 0.05 0.05 0.06 0.06 0.07 0.07 0.07

32.5. 0 3 7 1 5 9 3 7 1 5 9 2 6 0 4 8

0.02. 0.02 0.02 0.03 0.03 0.04 0.04 0.05 0.05 0.05 0.06 0.06 0.07 0.07 0.08 0.08

35 1 5 9 4 8 2 6 0 5 9 3 7 1 6 0 4

0.02. 0.02 0.03 0.03 0.04 0.04 0.05 0.05 0.05 0.06 0.06 0.07 0.07 0.08 0.08 0.09

37.5. 3 7 2 6 1 5 0 4 9 3 8 2 7 1 6 0

0.02. 0.02 0.03 0.03 0.04 0.04 0.05 0.05 0.06 0.06 0.07 0.07 0.08 0.08 0.09 0.09

40 4 9 4 8 3 8 3 8 2 7 2 7 2 6 1 6

0.02. 0.03 0.03 0.04 0.04 0.05 0.05 0.06 0.06 0.07 0.07 0.08 0.08 0.09 0.09 0.10

42.5. 6 1 6 1 6 1 6 1 6 1 7 2 7 2 7 2

Administração por perfusão intravenosa contínua com uma bomba externa em ambulatório Tresuvi é administrado por perfusão intravenosa contínua através de um cateter venoso central, utilizando uma bomba de perfusão externa em ambulatório. Também pode ser administrado temporariamente através de uma cânula venosa periférica, colocada preferencialmente numa veia principal. A utilização de uma perfusão periférica durante mais de algumas horas pode estar associada a um risco acrescido de tromboflebite (ver secção 4.8). De modo a evitar potenciais interrupções na administração do fármaco, o doente deve ter acesso a uma bomba de perfusão e a conjuntos de perfusão de reserva para o caso do equipamento de administração sofrer uma avaria acidental. De um modo geral, a bomba de perfusão externa em ambulatório utilizada para administrar Tresuvi diluído por via intravenosa deve: 1) ser pequena e leve, 2) ser capaz de ajustar as taxas de perfusão em incrementos de aproximadamente 0,05 ml/h. As taxas de perfusão típicas situam-se entre 0,4 ml e 2 ml por hora; 3) estar equipada com alarmes relativos a obstrução/falha na administração, bateria fraca, erros de programação e avarias do motor, 4) ter uma exatidão de administração igual ou superior a ±6% da dose por hora 5) ser impulsionada por pressão positiva. O reservatório tem de ser de cloreto de polivinilo, polipropileno ou vidro. Tresuvi deve ser diluído com água estéril para preparações injetáveis ou com solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) para preparações injetáveis e é administrado por via intravenosa por perfusão contínua através de um cateter venoso central colocado cirurgicamente para uma utilização permanente ou, em caso de utilização temporária, através de uma cânula venosa periférica, usando uma bomba de perfusão destinada à administração intravenosa de medicamentos. 04-05-2022

Ao utilizar uma bomba de perfusão externa em ambulatório e um reservatório apropriados, deve selecionar-se primeiro uma taxa predeterminada de perfusão intravenosa para se obter o período de perfusão pretendido. A duração máxima da utilização de Tresuvi diluído não deve ultrapassar as 24 horas (ver secção 6.3). Os reservatórios normais dos sistemas de perfusão intravenosa têm volumes de 20, 50 ou 100 ml. Após a determinação da taxa de perfusão intravenosa (ml/h) necessária e da dose (ng/kg/min) e peso do doente (kg), a concentração da solução intravenosa diluída de treprostinilo (mg/ml) pode ser calculada utilizando a seguinte fórmula: Passo 1

Concentração Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006 da solução intravenosa = diluída de treprostinilo Taxa de perfusão intravenosa (ml/h) (mg/ml)

O volume de Tresuvi necessário para preparar a concentração da solução intravenosa diluída de treprostinilo necessária para o respetivo tamanho do reservatório pode, então, ser calculado utilizando a seguinte fórmula: Passo 2 Concentração da solução intravenosa Volume total de solução de Volume de diluída de treprostinilo Tresuvi = (mg/ml) x treprostinilo reservatório diluída no (ml) Concentração do (ml) frasco para injetáveis de Tresuvi (mg/ml)

O volume de Tresuvi calculado é posteriormente adicionado ao reservatório, juntamente com um volume suficiente de solvente (água estéril para preparações injetáveis ou solução de cloreto de sódio a 0,9% para preparações injetáveis), para perfazer o volume total pretendido no reservatório. Seguem-se exemplos de cálculos para Perfusão Intravenosa: Exemplo 3: Para uma pessoa de 60 kg, com uma dose de 5 ng/kg/min, uma taxa de perfusão intravenosa predeterminada de 1 ml/h e um reservatório de 50 ml, a concentração da solução intravenosa diluída de treprostinilo seria calculada da seguinte forma: Passo 1 Concentração da solução intravenosa = 0,0000 = 0,018 mg/ml (18,000 ng/ml) diluída de 5 ng/kg/min x 60 kg x 6 04-05-2022

treprostinilo 1 ml/h (mg/ml) O volume de Tresuvi (utilizando uma concentração do frasco para injetáveis de 1 mg/ml) necessário para uma concentração de treprostinilo diluído total de 0,018 mg/ml e um volume total de 50 ml seria calculado da seguinte forma: Passo 2 Volume de = 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml Tresuvi (ml) 1 mg/ml Portanto, a concentração da solução intravenosa diluída de treprostinilo para a pessoa do Exemplo 3 seria preparada adicionando 0,9 ml de Tresuvi 1 mg/ml a um reservatório adequado juntamente com um volume suficiente de solvente para perfazer um volume total de 50 ml no reservatório. Para este exemplo, a velocidade de fluxo da bomba seria de 1 ml/h. Exemplo 4: Para uma pessoa de 75 kg, com uma dose de 30 ng/kg/min, uma taxa de perfusão intravenosa predeterminada de 2 ml/h e um reservatório de 100 ml, a concentração da solução intravenosa diluída de treprostinilo seria calculada da seguinte forma: Passo 1 Concentração 0,0000 da solução 30 ng/kg/min x 75 kg x 6 intravenosa = 2 ml/h = 0,0675 mg/ml diluída de (67,500 ng/ml) treprostinilo (mg/ml) O volume de Tresuvi (utilizando uma concentração do frasco para injetáveis de 2,5 mg/ml) necessário para uma concentração de treprostinilo diluído total de 0,0675 mg/ml e um volume total de 100 ml seria calculado da seguinte forma: Passo 2 Volume de = 0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml Tresuvi 2,5 mg/ml (ml) Portanto, a concentração da solução intravenosa diluída de treprostinilo para a pessoa do Exemplo 4 seria preparada adicionando 2,7 ml de Tresuvi 2,5 mg/ml a um reservatório adequado juntamente com um volume suficiente de solvente para perfazer um volume total de 100 ml no reservatório. Para este exemplo, a velocidade de fluxo da bomba seria de 2 ml/h. A Tabela 2 apresenta orientações relativas ao volume (ml) de Tresuvi 2,5 mg/ml a ser diluído em reservatórios de 20 ml, 50 ml ou 100 ml (taxas de perfusão de 0,4, 1 ou 2 ml/h, respetivamente) para doentes com diferentes pesos corporais, correspondendo a doses até 42,5 ng/kg/min. Tabela 2: 04-05-2022

Volume (ml) de Tresuvi 2,5 mg/ml a ser diluído em reservatórios ou seringas Reservatório de 20 ml (taxa de perfusão de 0,4 ml/h), 50 ml (taxa de perfusão de 1 ml/h), 100 ml (taxa de perfusão de 2 ml/h)

Dose Peso do doente (kg) (ng/ kg/ min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

5 0.150 0.180 0.210 0.240 0.270 0.300 0.330 0.360 0.390 0.420 0.450 0.480 0.510 0.540 0.570 0.60 6,25 0.188 0.225 0.263 0.300 0.338 0.375 0.413 0.450 0.488 0.525 0.563 0.600 0.638 0.675 0.7125 0.75 7,5 0.225 0.270 0.315 0.360 0.405 0.450 0.495 0.540 0.585 0.630 0.675 0.720 0.765 0.810 0.855 0.900 8,75 0.263 0.315 0.368 0.420 0.473 0.525 0.578 0.630 0.683 0.735 0.788 0.840 0.893 0.945 0.998 1.050 10 0.300 0.360 0.420 0.480 0.540 0.600 0.660 0.720 0.780 0.840 0.900 0.960 1.020 1.080 1.140 1.200 11,25 0.334 0.405 0.473 0.540 0.608 0.675 0.743 0.810 0.878 0.945 1.013 1.080 1.148 1.215 1.283 1.350 12,5 0.375 0.450 0.525 0.600 0.675 0.750 0.825 0.900 0.975 1.050 1.125 1.200 1.275 1.350 1.425 1.500 13,75 0.413 0.495 0.578 0.660 0.743 0.825 0.908 0.990 1.073 1.155 1.238 1.320 1.403 1.485 1.568 1.650 15 0.450 0.540 0.630 0.720 0.810 0.900 0.990 1.080 1.170 1.260 1.350 1.440 1.530 1.620 1.710 1.800 16,25 0.488 0.585 0.683 0.780 0.878 0.975 1.073 1.170 1.268 1.365 1.463 1.560 1.658 1.755 1.853 1.950 17,5 0.525 0.630 0.735 0.840 0.945 1.050 1.155 1.260 1.365 1.470 1.575 1.680 1.785 1.890 1.995 2.100 18,75 0.563 0.675 0.788 0.900 1.013 1.125 1.238 1.350 1.463 1.575 1.688 1.800 1.913 2.025 2.138 2.250 20 0.600 0.720 0.840 0.960 1.080 1.200 1.320 1.440 1.560 1.680 1.800 1.920 2.040 2.160 2.280 2.400 21,25 0.638 0.765 0.893 1.020 1.148 1.275 1.403 1.530 1.658 1.785 1.913 2.040 2.168 2.295 2.423 2.550 22,5 0.675 0.810 0.945 1.080 1.215 1.350 1.485 1.620 1.755 1.890 2.025 2.160 2.295 2.430 2.565 2.700 23,75 0.713 0.855 0.998 1.140 1.283 1.425 1.568 1.710 1.853 1.995 2.138 2.280 2.423 2.565 2.708 2.850 25 0.750 0.900 1.050 1.200 1.350 1.500 1.650 1.800 1.950 2.100 2.250 2.400 2.550 2.700 2.850 3.000 27,5 0.825 0.990 1.155 1.320 1.485 1.650 1.815 1.980 2.145 2.310 2.475 2.640 2.805 2.970 3.135 3.300 30 0.900 1.080 1.260 1.440 1.620 1.800 1.980 2.160 2.340 2.520 2.700 2.880 3.060 3.240 3.420 3.600 32,5 0.975 1.170 1.365 1.560 1.755 1.950 2.145 2.340 2.535 2.730 2.925 3.120 3.315 3.510 3.705 3.900 35 1.050 1.260 1.470 1.680 1.890 2.100 2.310 2.520 2.730 2.940 3.150 3.360 3.570 3.780 3.990 4.200 37,5 1.125 1.350 1.575 1.800 2.025 2.250 2.475 2.700 2.925 3.150 3.375 3.600 3.825 4.050 4.275 4.500 40 1.200 1.440 1.680 1.920 2.160 2.400 2.640 2.880 3.120 3.360 3.600 3.840 4.080 4.320 4.560 4.800 42,5 1.275 1.530 1.785 2.040 2.295 2.550 2.805 3.060 3.315 3.570 3.825 4.080 4.335 4.590 4.845 5.100

Formação para os doentes a receberem uma perfusão intravenosa contínua com uma bomba externa em ambulatório A equipa médica responsável pela terapêutica deve assegurar-se de que o doente adquiriu a experiência necessária e é competente para usar o dispositivo de perfusão escolhido. O período de aprendizagem pessoal e supervisão deve continuar até o doente mostrar ser competente para mudar as perfusões, alterar as velocidades de fluxo/doses, de acordo com as instruções, e ser capaz de lidar com os alarmes mais comuns do dispositivo. Os doentes têm de ser treinados sobre técnicas de assepsia adequadas para preparar o reservatório de perfusão de treprostinilo, assim como a tubagem e as ligações do sistema de perfusão. O doente deve dispor de instruções escritas, quer sejam as instruções do fabricante da bomba ou instruções especificamente elaboradas pelo médico assistente. As instruções devem incluir os processos normais do sistema de administração do fármaco, conselhos sobre como proceder em caso de alarme de obstrução e de outros alarmes da bomba, assim como informações sobre quem contactar em caso de emergência. Minimizar o risco de infeções sanguíneas relacionadas com o cateter quando se utilizar uma bomba externa em ambulatório Tem de ser dada especial atenção aos seguintes aspetos, por forma a minimizar o risco de infeções sanguíneas relacionadas com o cateter em doentes que estejam a receber treprostinilo por perfusão intravenosa quando se utilizar uma bomba externa em 04-05-2022

ambulatório (ver secção 4.4). Esta recomendação está em consonância com as atuais orientações sobre boas práticas para a prevenção de infeções sanguíneas relacionadas com o cateter e inclui o seguinte: Princípios gerais Utilização de um cateter venoso central (CVC) tunelizado e revestido e com um número mínimo de portas. inserção do CVC utilizando técnicas de barreira estéril. utilização de técnicas asséticas e de higienização adequada das mãos para a inserção, substituição, acesso e correção do cateter ou para quando o local de inserção do cateter é examinado e/ou é feito o penso. deve usar-se uma gaze estéril (substituída a cada dois dias) ou um penso semipermeável transparente estéril (substituído, pelo menos, a cada sete dias) para cobrir o local de inserção do cateter. o penso deve ser substituído sempre que ficar humedecido, frouxo ou sujo ou após a inspeção do local de inserção. não devem ser aplicadas pomadas ou cremes antibióticos de aplicação tópica, pois podem favorecer infeções fúngicas e o crescimento de bactérias resistentes aos antibióticos. Duração da utilização da solução diluída de Tresuvi a duração máxima da utilização de Tresuvi diluído não deve ultrapassar as 24 horas. Uso de um filtro integrado de 0,2 µm deve ser posicionado um filtro de 0,2 µm entre a tubagem da perfusão e o eixo do cateter e substituído a cada 24 horas, na altura de trocar o reservatório de perfusão. Duas outras recomendações importantes na prevenção de infeções sanguíneas por bactérias Gram-negativas presentes na água estão relacionadas com o tratamento do eixo do cateter. Estes incluem: Utilização de um sistema de eixo fechado com septo dividido a utilização de um sistema de eixo fechado (preferencialmente, um dispositivo com septo dividido em vez de uma válvula mecânica) assegura que o lúmen do cateter fica selado sempre que o sistema de perfusão for desligado. Isto previne o risco de exposição a contaminações microbianas; o sistema de eixo fechado com septo dividido deve ser substituído a cada 7 dias. Ligações “Luer-lock” no sistema de perfusão O risco de contaminação com bactérias Gram-negativas presentes na água pode aumentar se a ligação “luer lock” estiver húmida no momento de mudar a linha de perfusão ou o eixo fechado. Por conseguinte: não se deve nadar nem submergir em água o sistema de perfusão no local de ligação ao eixo do cateter no momento de mudar o sistema do eixo fechado, não deve existir qualquer água visível nas roscas da ligação “luer lock” 04-05-2022

a via de perfusão só deve ser desconectada do sistema do eixo fechado uma vez a cada 24 horas, no momento da substituição. Administração por perfusão intravenosa contínua com uma bomba implantável totalmente interna destinada à administração intravenosa de Tresuvi. Tresuvi pode ser administrado por perfusão intravenosa contínua através de um cateter venoso central utilizando uma bomba de perfusão implantável totalmente interna colocada cirurgicamente destinada à administração intravenosa de Tresuvi, equipada com um alarme (com alerta de oclusão e de bateria fraca integrado), e um filtro interno de 0,22 µm para limitar o risco de infeção na circulação sanguínea. Estão disponíveis bombas implantáveis com velocidade de fluxo fixo em diferentes modelos/opções de volume de reservatório para permitir a perfusão das doses individuais apropriadas e evitar situações de sobredosagem ou subdosagem. A vida útil do septo deve ser, no mínimo, de 500 punções para a porta de enchimento e de 250 punções para a porta do cateter. Consultar rigorosamente o manual do fabricante da bomba para instruções específicas, relativamente à preparação, implantação, monitorização e reenchimentos da bomba. Com base nos dados experimentais de estabilidade disponíveis é preferível, se possível, usar uma concentração superior a 0,5 mg/ml para encher o reservatório da bomba implantável (ver secção 6.3). Detalhes completos para os cálculos tendo em conta o peso e as características da bomba são fornecidos no manual do fabricante da bomba. A perfusão intravenosa contínua com bomba implantável deve ser reservada a doentes selecionados que sejam capazes de tolerar o procedimento em si e que já tenham demonstrado tolerar o treprostinilo, que estejam estabilizados com a perfusão de treprostinilo e que se tornem intolerantes, não sejam adequados ou recusem a via subcutânea ou a administração intravenosa externa. A dose inicial com a bomba implantável é igual à dose estável administrada com as bombas de perfusão externas aquando da transição. A bomba implantável não está preparada para um ajuste da dose inicial. A bomba de perfusão deve ser implantada apenas por médicos qualificados que tenham formação no manuseamento e utilização do sistema de perfusão. O reenchimento da bomba deve ser apenas efetuado em unidades hospitalares por profissionais de saúde qualificados que tenham formação no manuseamento e utilização do sistema de perfusão seguindo as instruções de utilização do Manual de Instruções do Fabricante e que estejam preparados para tratar as complicações que possam surgir em caso de injeção inadvertida ou derrame de treprostinilo para o espaço subcutâneo em torno da bomba. As bombas de perfusão implantáveis com velocidade de fluxo fixo podem apresentar desvios da velocidade de perfusão ao longo da sua utilização. A utilização clínica segura da bomba implantada é assegurada pela comparação da velocidade de fluxo clínica efetiva medida por um profissional de saúde familiarizado com a utilização da bomba em cada reenchimento, tendo em conta o volume residual de fármaco remanescente na bomba. O manual do fabricante da bomba tem de ser seguido em cada reenchimento para determinar a ação apropriada a ser realizada. 04-05-2022

O doente deve ser informado para contactar imediatamente o local hospitalar do tratamento, em caso de um alarme de oclusão.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 Hipertensão arterial pulmonar relacionada com doença veno-oclusiva. Insuficiência cardíaca congestiva causada por disfunção grave do ventrículo esquerdo. Compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh). Úlcera gastrointestinal ativa, hemorragia intracraniana, lesão ou qualquer outro estado hemorrágico. Defeitos valvulares congénitos ou adquiridos, com disfunções clinicamente relevantes da função miocárdica, não relacionadas com hipertensão pulmonar. Doença cardíaca coronária grave ou angina de peito instável; enfarte do miocárdio ocorrido nos últimos seis meses; insuficiência cardíaca descompensada, caso não esteja a ser devidamente acompanhada por um médico; arritmias graves; acontecimentos cerebrovasculares (por exemplo, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral) ocorridos nos últimos três meses.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

A decisão de iniciar a terapêutica com treprostinilo deve ter em consideração a elevada probabilidade da necessidade de prolongar por bastante tempo uma perfusão contínua. Assim, deve ter-se em consideração a capacidade de o doente aceitar e responsabilizar- se por um cateter implantado no seu corpo e pelo dispositivo de perfusão. O treprostinilo é um potente vasodilatador pulmonar e sistémico. Nos indivíduos que apresentem uma tensão arterial sistémica baixa, o tratamento com treprostinilo pode aumentar o risco de hipotensão sistémica. Este tratamento não é recomendado para doentes com uma pressão arterial sistólica abaixo de 85 mmHg. Recomenda-se a monitorização da pressão arterial sistémica e do ritmo cardíaco durante qualquer alteração da dose, com instruções para interromper a perfusão, caso se desenvolvam sintomas de hipotensão, ou caso se detete uma tensão arterial sistólica de 85 mmHg ou inferior. A interrupção abrupta ou reduções acentuadas repentinas na dose de treprostinilo podem causar a recidiva da hipertensão arterial pulmonar (ver secção 4.2). Se um doente contrair edema pulmonar enquanto estiver a tomar treprostinilo, deve ser considerada a possibilidade de existência de uma doença veno-oclusiva pulmonar associada. Neste caso, o tratamento deve ser interrompido. Os doentes obesos (com IMC acima de 30 kg/m2) eliminam o treprostinilo mais lentamente. Não foi estabelecido o benefício do tratamento subcutâneo com treprostinilo em doentes com hipertensão arterial pulmonar mais grave (NYHA, classe funcional IV). A relação eficácia/segurança de treprostinilo não foi estudada na hipertensão arterial pulmonar associada a shunt cardíaco de esquerda/direita, a hipertensão portal ou a infeção por VIH. 04-05-2022

As doses destinadas a doentes com compromisso hepático devem ser calculadas com precaução (ver a secção 4.2) Recomenda-se precaução em situações em que o treprostinilo possa aumentar o risco de hemorragia ao inibir a agregação das plaquetas. Este medicamento contém no máximo 37,3 mg de sódio por frasco para injetáveis de 10 ml, equivalente a 1,9% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto. A coadministração de um inibidor enzimático do citocromo P450 (CYP) 2C8 (por exemplo, o gemfibrozil) pode potenciar a exposição (tanto a Cmax como a AUC) ao treprostinilo. O aumento da exposição aumenta a probabilidade de ocorrência de acontecimentos adversos associados à administração de treprostinilo. Deve ser considerada uma redução da dose de treprostinilo (ver secção 4.5). A coadministração de um indutor enzimático do CYP2C8 (por exemplo, a rifampicina) pode reduzir a exposição ao treprostinilo. Uma exposição reduzida diminuirá provavelmente a eficácia clínica. Deve ser considerado um aumento da dose de treprostinilo (ver secção 4.5). Acontecimentos adversos atribuíveis ao sistema de administração intravenosa do fármaco Foram notificados casos de infeções sanguíneas e sepsia associadas ao cateter venoso central e em doentes que receberam treprostinilo por perfusão intravenosa. Estes riscos são atribuíveis ao sistema de administração do fármaco. Um estudo retrospetivo, realizado pelos Centros de Controlo de Doenças localizados em sete centros nos Estados Unidos que utilizaram treprostinilo por via intravenosa com uma bomba externa em ambulatório para o tratamento da HAP, verificou uma taxa de incidência de infeções sanguíneas relacionadas com o cateter de 1,10 acontecimentos por 1.000 dias de uso do cateter. Os médicos devem ter em atenção a gama de possíveis bactérias Gram- negativas e Gram-positivas que podem infetar os doentes portadores de cateteres venosos centrais de longo prazo. Por conseguinte, a perfusão subcutânea contínua de Tresuvi não diluído é o modo de administração preferencial. O risco de infeções, incluindo infeções na circulação sanguínea, é significativamente mais baixo com a bomba implantável totalmente interna do que com a bomba externa em ambulatório. A equipa médica responsável pela terapêutica deve assegurar-se de que o doente adquiriu a experiência necessária e é competente para usar o dispositivo de perfusão escolhido (ver secção 4.2).

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Associações a considerar + Diuréticos, agentes anti-hipertensores ou outros vasodilatadores A administração concomitante de treprostinilo com diuréticos, agentes anti-hipertensores ou outros vasodilatadores aumenta o risco de hipotensão sistémica. + Antiagregantes plaquetários, incluindo AINEs e anticoagulantes O treprostinilo pode inibir a função plaquetária. A administração concomitante de treprostinilo com antiagregantes plaquetários, incluindo AINEs, dadores de óxido nítrico 04-05-2022

ou anticoagulantes, pode aumentar o risco de hemorragias. Deve manter-se uma vigilância médica rigorosa dos doentes que estejam a tomar anticoagulantes, em conformidade com as recomendações da prática médica convencional para a monitorização destes tratamentos. Deve evitar-se a utilização concomitante de outros inibidores plaquetários em doentes que estejam a tomar anticoagulantes. A perfusão subcutânea contínua de treprostinilo não teve qualquer efeito sobre a farmacodinâmica e a farmacocinética de uma dose única (25 mg) de varfarina. Não existem dados disponíveis sobre as potenciais interações que levam a um risco acrescido de hemorragia, se o treprostinilo for prescrito concomitantemente com dadores de óxido nítrico. + Furosemida A depuração plasmática do treprostinilo pode sofrer uma ligeira redução em doentes tratados com furosemida. Esta interação deve-se provavelmente a certas funções metabólicas frequentes, partilhadas por ambos os compostos (glucuroconjugação do grupo carboxilato). + Indutores/inibidores enzimáticos do citocromo P450 (CYP) 2C8 Gemfibrozil – Estudos de farmacocinética em seres humanos com diolamina de treprostinilo oral indicaram que a coadministração do inibidor enzimático do citocromo P450 (CYP) C8 gemfibrozil duplica a exposição (tanto a Cmax como a AUC) ao treprostinilo. Não foi determinado se a segurança e eficácia de treprostinilo por via parentérica (subcutânea ou intravenosa) são alteradas por inibidores de CYP2C8. Se for adicionado ou subtraído um inibidor de CYP2C8 (por exemplo, gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) à medicação do doente após o período de titulação da dose, deve ser considerado um ajuste posológico de treprostinilo. Rifampicina - Estudos de farmacocinética em seres humanos com diolamina de treprostinilo oral indicaram que a coadministração do indutor enzimático do CYP2C8 rifampicina reduz a exposição ao treprostinilo (em aproximadamente 20%). Não foi determinado se a segurança e eficácia de treprostinilo pela via parentérica (subcutânea ou intravenosa) são alteradas pela rifampicina. Se for adicionada ou subtraída rifampicina à medicação do doente após o período de titulação da dose, deve ser ponderado um ajuste posológico do treprostinilo. Indutores de CYP2C8 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e hipericão) podem reduzir a exposição ao treprostinilo. Se for adicionado ou subtraído um indutor de CYP2C8 à medicação do doente após o período de titulação da dose, deve ser ponderado um ajuste posológico do treprostinilo. + Bosentano Num estudo de farmacocinética em seres humanos realizado com bosentano (250 mg/dia) e diolamina de treprostinilo (dose oral de 2 mg/dia), não foram observadas interações farmacocinéticas entre o treprostinilo e o bosentano. + Sildenafil Num estudo de farmacocinética em seres humanos realizado com sildenafil (60 mg/dia) e diolamina de treprostinilo (dose oral de 2 mg/dia), não foram observadas interações farmacocinéticas entre o treprostinilo e o sildenafil.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não estão disponíveis dados adequados sobre a utilização de treprostinilo em mulheres grávidas. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita aos efeitos na 04-05-2022

gravidez (ver secção 5.3). Desconhece-se o potencial risco para o ser humano. O treprostinilo apenas deve ser utilizado durante a gravidez, se o potencial benefício para a mãe justificar o potencial risco para o feto. Mulheres com potencial para engravidar Recomenda-se a contraceção durante o tratamento com treprostinilo. Amamentação Desconhece-se se treprostinilo é excretado no leite humano. As mulheres lactantes que estejam a tomar treprostinilo devem ser aconselhadas a descontinuar a amamentação.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O início do tratamento ou os ajustes posológicos podem ser acompanhados por efeitos indesejáveis, tais como hipotensão sistémica sintomática ou tonturas, os quais podem comprometer a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

As reações adversas observadas em estudos controlados por placebo e no período de pós-comercialização com treprostinilo são classificadas de acordo com a frequência, usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Lista tabulada de reações adversas Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Doenças do sistema nervoso Cefaleia Muito frequentes Tonturas Frequentes Vasculopatias Vasodilatação, rubor Muito frequentes Hipotensão Frequentes Acontecimento hemorrágico§ Frequentes Tromboflebite* Desconhecido Doenças gastrointestinais Diarreia, náuseas Muito frequentes Vómitos Frequentes Afeções dos tecidos Erupção cutânea Muito frequentes cutâneos e subcutâneos Prurido Frequentes Erupções cutâneas generalizadas (de Desconhecido natureza macular ou papular) Afeções Dor no maxilar Muito frequentes musculoesqueléticas e dos Mialgia, artralgia Frequentes tecidos conjuntivos Dor nas extremidades Frequentes Dor nos ossos Desconhecido Perturbações gerais e Dor no local da perfusão, reação no Muito frequentes alterações no local de local da perfusão, hemorragia ou administração hematoma. Edema Frequentes Doenças do sangue e do Trombocitopenia Desconhecido sistema linfático 04-05-2022

Infeções e infestações Infeção sanguínea associada ao Desconhecido cateter venoso central, sepsia, bacteremia** Infeção no local da perfusão, formação Desconhecido de abcesso no local da perfusão subcutânea Celulite Desconhecido Cardiopatias Insuficiência cardíaca de débito Desconhecido elevado * Foram notificados casos de tromboflebite associados à perfusão intravenosa periférica ** Foram notificados casos potencialmente fatais e fatais § Ver secção «Descrição de acontecimentos adversos selecionados» Descrição de acontecimentos adversos selecionados Acontecimentos hemorrágicos Os acontecimentos hemorrágicos foram tão frequentes como era expectável nesta população de doentes, com uma proporção elevada de doentes tratados com anticoagulantes. Devido aos seus efeitos sobre a agregação plaquetária, o treprostinilo pode aumentar o risco de hemorragia, como observado pelo aumento da incidência de epistaxe e hemorragia gastrointestinal (GI) (incluindo hemorragia gastrointestinal, hemorragia retal, hemorragia gengival e melena) em ensaios clínicos controlados. Registaram-se ainda casos de hemoptise, hematémese e hematúria, mas estes ocorreram com igual ou menor frequência do que no grupo de placebo. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Os sintomas da sobredosagem com treprostinilo são semelhantes aos efeitos que provavelmente limitam os aumentos de doses; estes incluem rubor, cefaleia, hipotensão, náuseas, vómitos e diarreia. Os doentes que experienciem sintomas de sobredosagem devem reduzir imediatamente a dose ou interromper o tratamento com treprostinilo, dependendo da gravidade dos sintomas, até os sintomas de sobredosagem se resolverem. A posologia deve ser reiniciada com precaução sob supervisão médica, e os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente para detetar um possível reaparecimento de sintomas indesejáveis. Não é conhecido qualquer antídoto. 04-05-2022

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 4.3.1.3 - Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Anticoagulantes. Antiagregantes plaquetários, ódigo ATC: B01AC21 Mecanismo de ação: O treprostinilo é um análogo da prostaciclina. Exerce um efeito vasodilatador direto sobre a circulação arterial pulmonar e sistémica,e inibe a agregação plaquetária. Em animais, os efeitos vasodilatadores reduzem a pós-carga ventricular direita e esquerda e aumentam o débito cardíaco e volume sistólico. O efeito do treprostinilo sobre o ritmo cardíaco em animais varia com a dose. Não foram observados quaisquer efeitos major sobre a condução cardíaca. Dados sobre a eficácia nos adultos com hipertensão arterial pulmonar: Estudos com treprostinilo administrado por via subcutânea Foram realizados dois ensaios clínicos de fase III aleatorizados com dupla ocultação, controlados por placebo, com treprostinilo administrado por perfusão subcutânea contínua em indivíduos com hipertensão arterial pulmonar estável. Foi incluído um total de 469 adultos nos dois ensaios: 270 doentes apresentavam-se com hipertensão arterial pulmonar idiopática ou hereditária (grupo de treprostinilo = 134 doentes; grupo de placebo = 136 doentes), 90 doentes apresentavam-se com hipertensão arterial pulmonar associada a doença do tecido conjuntivo (principalmente, esclerodermia) (grupo de treprostinilo = 41 doentes; grupo de placebo = 49 doentes) e 109 doentes apresentavam-se com hipertensão arterial pulmonar associada a cardiopatia congénita com shunt cardíaco de esquerda/direita (grupo de treprostinilo = 58 doentes; grupo de placebo = 51 doentes). No ponto basal, a distância média percorrida no teste da caminhada dos 6 minutos foi de 326 metros ± 5 no grupo a receber treprostinilo por perfusão subcutânea e de 327 metros ± 6 no grupo a receber placebo. A dose de ambos os tratamentos em comparação foi aumentada progressivamente durante o estudo, de acordo com os sintomas da hipertensão pulmonar arterial e com a tolerância clínica. A dose média alcançada após 12 semanas foi de 9,3 ng/kg/min no grupo de treprostinilo e 19,1 ng/kg/min no grupo de placebo. Decorridas 12 semanas de tratamento, a variação média no teste da caminhada dos 6 minutos, em comparação com o valor do ponto basal, calculado em relação à população global de ambos os estudos, foi de -2 metros ± 6,61 metros nos doentes tratados com treprostinilo e -21,8 metros ± 6,18 metros no grupo de placebo. Estes resultados refletem um efeito de tratamento médio avaliado pelo teste da caminhada dos 6 minutos de 19,7 metros (p = 0,0064), comparativamente ao placebo, para a população global de ambos os estudos. As alterações médias, comparadas com os valores do ponto basal, em parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial pulmonar média (PAPm), pressão auricular direita (PAD), resistência vascular pulmonar (RVP), índice cardíaco (IC) e saturação venosa de oxigénio (SvO2)) demonstraram que o treprostinilo é superior ao placebo. A melhoria dos sinais e sintomas de hipertensão pulmonar (síncope, tonturas, dor no peito, fadiga e dispneia) foi estatisticamente significativa (p < 0,0001). Adicionalmente, a Classificação de Dispneia- Fadiga e a Escala de Borg relativa à dispneia apresentaram melhorias nos doentes tratados com treprostinilo, após 12 semanas (p < 0,0001). A análise de um critério combinado que associa a melhoria da capacidade de exercício (teste da caminhada dos 04-05-2022

6 minutos) em pelo menos 10% comparativamente ao valor do ponto basal após 12 semanas, uma melhoria de pelo menos uma classe de NYHA comparativamente ao valor do ponto basal após 12 semanas, e a ausência de deterioração na hipertensão pulmonar, juntamente com a ausência de mortes registadas antes da semana 12, em termos da população global de ambos os estudos, demonstrou que o número de indivíduos que responderam ao treprostinilo foi de 15,9% (37/233), comparativamente aos 3,4% (8/236) de indivíduos que responderam no grupo placebo. Uma análise de subgrupos da população global demonstrou um efeito do tratamento com treprostinilo estatisticamente significativo quando comparado com o placebo, no teste da caminhada dos 6 minutos, na subpopulação de indivíduos com hipertensão arterial pulmonar idiopática ou hereditária (p = 0,043), mas não na subpopulação de indivíduos com hipertensão arterial pulmonar associada à esclerodermia ou cardiopatia congénita. O efeito observado no objetivo primário (ou seja, uma mudança na distância caminhada em seis minutos, após 12 semanas de tratamento) foi inferior ao observado em controlos históricos com bosentano, iloprost e epoprostenol. Não foi realizado qualquer estudo para comparar a perfusão intravenosa de treprostinilo com a perfusão intravenosa de epoprostenol. Não foi realizado qualquer estudo específico em crianças com HAP. Não existem dados de estudos clínicos efetuados com um comparador ativo em doentes com HAP.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

No ser humano, as concentrações plasmáticas em estado estacionário são geralmente alcançadas em 15 a 18 horas após o início da perfusão subcutânea ou intravenosa de treprostinilo. As concentrações plasmáticas de treprostinilo em estado estacionário são proporcionais à dose com velocidades de perfusão de 2,5 a 125 ng/kg/min. A administração subcutânea e intravenosa de treprostiniol demonstrou bioequivalência no estado estacionário com uma dose de 10 ng/kg/min. A semivida aparente de eliminação média após administração subcutânea varia entre 1,32 e 1,42 horas, após perfusões durante 6 horas, 4,61 horas após perfusões durante 72 horas e 2,93 horas após perfusões que se prolonguem pelo menos durante três semanas. O volume médio de distribuição do treprostinilo varia entre 1,11 e 1,22 l/kg, e a depuração plasmática variou entre 586,2 e 646,9 ml/kg/h. A depuração é mais baixa em indivíduos obesos (IMC > 30 kg/m2). Num estudo realizado em voluntários saudáveis com treprostinilo marcado radioactivamente [14C], 78,6% e 13,4% da dose radioativa subcutânea foram recuperados na urina e fezes, respetivamente, durante um período de 224 horas. Não foi observado qualquer metabolito principal isolado. Foram detetados cinco metabolitos na urina, variando entre 10,2% e 15,5% da dose administrada. Estes cinco metabolitos corresponderam a um total combinado de 64,4%. Três deles são produtos da oxidação da cadeia lateral de 3-hidroxiloctil, outro é um derivado glucuroconjugado (glucuronido de treprostinilo) e o outro não foi identificado. Apenas 3,7% da dose foi recuperada na urina sob a forma do fármaco inicial. Num estudo farmacocinético crónico de sete dias, realizado em 14 voluntários saudáveis que tomaram doses de treprostinilo variáveis entre 2,5 e 15 ng/kg/min administradas por 04-05-2022

perfusão subcutânea, as concentrações plasmáticas de treprostinilo no estado estacionário atingiram os níveis máximos em duas ocasiões (à 1 hora e às 10 horas da manhã, respetivamente) e os níveis mínimos em duas ocasiões (às 7 horas da manhã e às 4 horas da tarde, respetivamente). As concentrações máximas foram aproximadamente 20% a 30% mais elevadas do que as concentrações mínimas. Um estudo in vitro demonstrou que não existe potencial inibitório do treprostinilo em relação às isoenzimas hepáticas humanas P450 do citocromo microssomal (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A). Além disso, a administração de treprostinilo não teve qualquer efeito indutor na proteína microssomal hepática, no teor total do citocromo (CYP) P450 ou nas atividades das isoenzimas CYP1A, CYP2B e CYP3A. Foram realizados estudos de interação medicamentosa com paracetamol (4 g/dia) e varfarina (25 mg/dia) em voluntários saudáveis. Estes estudos não demonstraram um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do treprostinilo. Num estudo realizado com varfarina não foi detetada qualquer interação farmacodinâmica ou farmacocinética aparente entre o treprostinilo e a varfarina. O metabolismo do treprostinilo envolve principalmente o citocromo CYP2C8. Populações especiais Compromisso hepático: Em doentes com hipertensão portopulmonar e insuficiência hepática ligeira (n = 4) a moderada (n = 5), o treprostinilo com uma dose subcutânea de 10 ng/kg/min durante 150 minutos apresentou uma AUC 0-24 h aumentada em 260% e 510% respetivamente, comparativamente aos valores obtidos em indivíduos saudáveis. A depuração nos doentes com insuficiência hepática foi reduzida até 80%, comparativamente aos valores obtidos em indivíduos saudáveis (ver a secção 4.2). Compromisso renal: Em doentes com compromisso renal grave a necessitarem de diálise (n=8), a administração de uma única dose de 1 mg de treprostinilo administrado por via oral pré- e pós-diálise resultou numa AUC0-inf que não foi significativamente alterada em comparação com indivíduos saudáveis.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de 13 e 26 semanas, as perfusões subcutâneas contínuas de treprostinilo sódico causaram reações no local da perfusão em ratos e cães (edema/eritema, massas/tumefação, dor/sensibilidade ao toque). Nos cães foram observados efeitos clínicos graves (hipoatividade, emese, diarreia e edema no local da perfusão) e a morte (associada à intussusceção intestinal e prolapso retal) nos animais tratados com 300 ng/kg/min. Nestes animais foram registados níveis plasmáticos médios de treprostinilo no estado estacionário de 7,85 ng/ml. Podem atingir-se níveis plasmáticos desta categoria nos seres humanos tratados com perfusões de treprostinilo a > 50 ng/kg/min. Como não foi provada uma exposição contínua suficiente ao treprostinilo em qualquer dosagem, testada nos estudos da reprodução em ratos, estes estudos poderão ser insuficientes relativamente aos possíveis efeitos do fármaco na fertilidade e no desenvolvimento pré-natal e pós-natal. 04-05-2022

Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogénico do treprostinilo. Os estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo não demonstraram que o treprostinilo tivesse qualquer efeito mutagénico ou clastogénico. Resumindo, os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

6. INFORMAÇÕES TERAPÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Citrato de sódio Ácido clorídrico, concentrado para ajuste do pH Metacresol Hidróxido de sódio Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos, exceto com água estéril para preparações injetáveis ou solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) para preparações injetáveis (ver secção 6.6).

6.3. Prazo de validade

Prazo de validade do medicamento como acondicionado para venda: 3 anos Prazo de validade do frasco para injetáveis após a primeira abertura: 30 dias a uma temperatura de 30°C Prazo de validade durante a perfusão subcutânea contínua A estabilidade química, física e microbiológica durante a utilização de um recipiente individual (seringa) de treprostinilo não diluído, administrado através de perfusão subcutânea, foi estabelecida a uma temperatura de 37°C até um máximo de 14 dias em polipropileno e vidro. Outras condições e períodos de conservação após a primeira abertura são da responsabilidade do utilizador. Prazo de validade durante a perfusão intravenosa contínua com bomba externa em ambulatório A estabilidade química, física e microbiológica durante a utilização de um recipiente individual (seringa) de solução diluída de treprostinilo, administrada através de perfusão intravenosa, foi estabelecida a uma temperatura de 37°C, até um máximo de 24 horas, em cloreto de polivinil, polipropileno e vidro (concentração tão baixa quanto 0,004 mg/ml). Para minimizar o risco de infeções sanguíneas, o período máximo de utilização de treprostinilo diluído não deve exceder as 24 horas. Outras condições e períodos de conservação após a primeira abertura são da responsabilidade do utilizador. Prazo de validade durante a utilização com administração intravenosa através de bomba implantável destinada à administração intravenosa de Tresuvi. A estabilidade química, física e microbiológica durante a utilização da solução diluída e não diluída de Tresuvi administrada por perfusão intravenosa foi demonstrada até 30 dias 04-05-2022

a 37°C com concentrações tão baixas quanto 0,5 mg/ml numa bomba implantável. Outros prazos e condições de armazenamento durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação (ver secção 6.3 para condições e períodos de conservação durante a utilização).

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

10 ml em frasco para injetáveis de vidro transparente tipo I de 10 ml com rolha de borracha revestida a Teflon e complementada com uma cápsula de fecho azul; cada embalagem exterior contém 1 frasco para injetáveis.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Tresuvi deve ser utilizado não diluído, se for administrado através de perfusão subcutânea contínua (ver secção 4.2). Tresuvi deve ser diluído com água estéril para preparações injetáveis ou com solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) para preparações injetáveis, se for administrado através de perfusão intravenosa contínua (ver secção 4.2). Tresuvi solução deve ser diluído com solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) para preparações injetáveis, se for administrado por perfusão intravenosa contínua através de uma bomba implantável colocada cirurgicamente (ver secção 4.2). Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Amomed Pharma GmbH Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Vienna Áustria

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

5781331

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO 24.09.2019

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO