Valomindo

1. NOME DO MEDICAMENTO

Valomindo 80 mg + 1,5 mg comprimidos de libertação modificada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Valomindo 80 mg + 1,5 mg comprimidos de libertação modificada Cada comprimido de libertação modificada contém 80 mg de valsartan e 1,5 mg de indapamida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos de libertação modificada

Valomindo 80 mg + 1,5 mg comprimidos de libertação modificada: comprimidos redondos, biconvexos, de duas camadas. Uma camada é rosa, mosqueada, marcada com VI1. A outra camada é branca a branco-amarelada. Dimensões do comprimido: diâmetro de aproximadamente 11 mm.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Valomindo é indicado para o tratamento da hipertensão essencial como terapêutica de substituição em doentes adultos adequadamente controlados com valsartan e indapamida administrados concomitantemente no mesmo nível de dose que na combinação, mas em comprimidos separados.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é de um comprimido por dia. A combinação de dose fixa não é adequada para terapêutica inicial.

Antes de mudar para Valomindo, os doentes devem estar controlados com doses estáveis dos componentes individuais, tomados em simultâneo. A dose de Valomindo deve basear-se nas doses dos componentes individuais da combinação no momento da mudança.

Se for necessária uma alteração da dose, esta deve ser efetuada através da titulação individual dos ingredientes da combinação livre.

Populações especiais

Doentes idosos Nos idosos, a creatinina plasmática deve ser ajustada em função da idade, peso e género. Os doentes idosos podem ser tratados com Valomindo quando a função renal é normal ou está minimamente afetada.

Compromisso renal Na insuficiência renal grave (depuração da creatinina abaixo de 30 ml/min), o tratamento está contraindicado. A tiazida e diuréticos análogos só são efetivos quando a função renal é normal ou está minimamente afetada.

Compromisso hepático Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado sem colestase, a dose de valsartan não deve exceder os 80 mg. Valomindo está contraindicado em doentes com insuficiência hepática grave, cirrose biliar e em doentes com colestase (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

População pediátrica Valomindo não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. A segurança e a eficácia de Valomindo não foram estabelecidas nestas populações.

Modo de administração Via oral. Valomindo pode ser tomado com ou sem alimentos e recomenda-se que seja administrado com água.

4.3. Contraindicações

− Hipersensibilidade ás substâncias ativas, ou a qualquer outra sulfonamida ou a qualquer outro componente deste medicamento listados na secção 6.1. − Insuficiência hepática grave, cirrose biliar, colestase ou encefalopatia hepática. − Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.4 e 4.6). − A utilização concomitante de Valomindo e medicamentos contendo aliscireno é contraindicada em doentes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG<60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1). − Insuficiência renal grave. − Hipocaliemia.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Potássio plasmático Não é recomendada a utilização concomitante de valsartan com suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros agentes que possam aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.). A monitorização do potássio deve ser efetuada de forma adequada.

A depleção potássica com hipocaliemia constitui o principal risco dos diuréticos tiazídicos e análogos. O risco de aparecimento de hipocaliemia (< 3,4 mmol/l) deve ser prevenido em certas populações de elevado risco, tais como idosos, desnutridos e/ou polimedicados, cirróticos com edemas e ascite, indivíduos com doença arterial coronária e com insuficiência cardíaca. Neste caso, a hipocaliemia aumenta a toxicidade cardíaca dos digitálicos e o risco de alterações de arritmias.

Os indivíduos com intervalo QT longo, quer seja de origem congénita ou iatrogénica, são igualmente de risco. A hipocaliemia, tal como a bradicardia, é um fator que pode levar ao aparecimento de arritmias graves potencialmente fatais, nomeadamente "torsades de pointes". É necessária uma monitorização mais frequente do potássio plasmático em todas as situações acima indicadas. A primeira medição do potássio plasmático deve ser efetuada durante a primeira semana após o início do tratamento.

A deteção de hipocaliemia exige a sua correção. A hipocaliemia associada a uma baixa concentração de magnésio sérico pode ser refratária ao tratamento, a menos que o magnésio sérico seja corrigido.

Sódio plasmático A depleção de sódio e/ou do volume deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com Valomindo.

O sódio plasmático deve ser medido antes do início do tratamento com indapamida, e depois em intervalos regulares. A queda do sódio plasmático pode ser inicialmente assintomática, pelo que é essencial uma monitorização regular, que deve ser ainda mais frequente nos idosos e nos doentes cirróticos (ver secções 4.8 e 4.9). Qualquer tratamento diurético pode de fato provocar hiponatremia, com consequências por vezes graves. A hiponatremia com hipovolémia pode ser responsável por desidratação e hipotensão ortostática.

A perda concomitante de iões cloreto pode levar a uma alcalose metabólica compensatória secundária: a incidência e o grau deste efeito são ligeiros.

Magnésio plasmático As tiazidas e diuréticos análogos, incluindo a indapamida, têm demonstrado aumentar a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia (ver secções 4.5 e 4.8).

Cálcio plasmático Os diuréticos tiazídicos e análogos podem diminuir a excreção urinária de cálcio e provocar um aumento ligeiro e transitório do cálcio plasmático. Uma franca hipercalcemia pode ser devida a um hiperparatiroidismo desconhecido prévio.

O tratamento deve ser interrompido antes de se avaliar a função paratiroide.

Glicemia A monitorização da glicemia é importante nos diabéticos, particularmente em presença de hipocaliemia.

Ácido úrico Nos doentes hiperuricémicos a tendência para as crises de gota pode estar aumentada.

Compromisso da função renal Os diuréticos tiazídicos e análogos só são completamente eficazes quando a função renal é normal ou quando está ligeiramente alterada (creatininemia inferior a valores da ordem de 25 mg/l, ou seja, 220 micromol/l no adulto). No idoso, o valor da creatininemia deve ser ajustado em função da idade, do peso e do sexo do doente.

A hipovolemia, secundária à perda de água e de sódio induzida pelo diurético no início do tratamento provoca redução da filtração glomerular, o que pode levar ao aumento da uremia e da creatininemia. Esta insuficiência renal funcional transitória não tem consequência no indivíduo com função renal normal, mas pode agravar uma insuficiência renal pré-existente.

Estenose arterial renal Em doentes com estenose arterial renal bilateral estenose de rim único, a utilização segura de valsartan ainda não foi estabelecida. A administração a curto prazo de valsartan em doze doentes com hipertensão renovascular, secundária a estenose arterial renal unilateral, não induziu quaisquer alterações significativas da hemodinâmica renal, creatinina sérica, ou azoto da ureia sanguínea (BUN). Contudo, uma vez que outros agentes com efeito sobre o sistema renina-angiotensina podem aumentar a ureia sanguínea, e a creatinina sérica, de doentes com estenose arterial renal unilateral, recomenda-se a monitorização da função renal com doentes tratados com valsartan.

Transplante renal Não há experiência sobre o uso seguro de valsartan em doentes com transplante renal recente.

Angioedema intestinal Foi notificado angioedema intestinal em doentes tratados com antagonistas dos recetores da angiotensina II, incluindo valsartan (ver secção 4.8). Estes doentes apresentaram dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia. Os sintomas resolveram-se após a descontinuação dos antagonistas dos recetores da angiotensina II. Se for diagnosticado angioedema intestinal, valsartan deve ser descontinuado e iniciada monitorização apropriada até à resolução completa dos sintomas.

Compromisso hepático Valomindo é contraindicado em doentes com compromisso hepático grave, cirrose biliar e em doentes com colestase (ver secção 4.3, 4.4 e 5.2).

Quando a função hepática está comprometida, os diuréticos análogos das tiazidas podem provocar encefalopatia hepática, particularmente em caso de desequilíbrio eletrolítico. Neste caso, a administração do diurético deve ser interrompida de imediato.

Hiperaldosteronismo primário Doentes com hiperaldosteronismo primário não devem ser tratados com valsartan, dado que o seu sistema renina-angiotensina não está ativado.

Estenose aórtica e da válvula mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva Tal como com todos os outros vasodilatadores, está indicado um cuidado especial nos doentes que sofram de estenose aórtica ou mitral, ou de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (HOCM).

Gravidez Os antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARA) não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com ARA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar, o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secção 4.3 e 4.6).

Antecedentes de angioedema Foram notificados casos de angioedema, incluindo edema da laringe e da glote, provocando obstrução das vias respiratórias e/ou edema da face, lábios, faringe e/ou língua, em doentes tratados com valsartan; alguns destes doentes desenvolveram anteriormente angioedema com outros medicamentos, incluindo inibidores da ECA. O Valomindo deve ser imediatamente descontinuado nos doentes que desenvolvam angioedema, e o Valomindo não deve ser readministrado (ver secção 4.8).

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II, ou aliscireno, aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II, ou aliscireno, é, portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1). Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA, e os antagonistas dos recetores da angiotensina II, não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Fotossensibilidade Foram notificados com tiazidas e diuréticos análogos das tiazidas (ver secção 4.8), casos de reações de fotossensibilidade. Se durante o tratamento ocorrerem reações de fotossensibilidade, recomenda-se a interrupção do tratamento. Se a readministração do diurético for considerada necessária, recomenda-se a proteção das áreas expostas ao sol ou aos raios UVA artificiais.

Desportistas Chama-se a atenção dos desportistas para o facto deste medicamento conter uma substância ativa, que pode originar resultados positivos nos controlos anti-doping.

Efusão coroidal, miopia aguda e glaucoma secundário agudo de ângulo fechado As sulfonamidas ou os medicamentos derivados das sulfonamidas podem causar uma reação idiossincrática que resulta em efusão coroidal com perda do campo visual, miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade visual ou dor ocular e geralmente ocorrem ao fim de horas ou semanas após o início do tratamento com o medicamento. Quando não tratado, o glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado pode levar à perda permanente da visão. O tratamento primário consiste em interromper o tratamento o mais rápido possível. Pode ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado incluem antecedentes de alergia a sulfonamidas ou à penicilina.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Associadas ao valsartan

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) com ARA, IECA ou aliscireno Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina- angiotensina-aldosterona (SRAA), através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II, ou aliscireno, está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda), em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Utilização concomitante não recomendada

Lítio: Foram relatados aumentos reversíveis das concentrações séricas do lítio e da toxicidade durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, ou antagonistas dos recetores da angiotensina II, incluindo valsartan. Caso esta associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio. Se está a tomar também algum diurético, o risco de toxicidade de lítio pode presumivelmente ser aumentada ainda mais.

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio e outras substâncias que podem aumentar os níveis de potássio: Se se considerar necessário utilizar um medicamento que afeta os níveis de potássio em associação com valsartan, aconselha-se a monitorização dos níveis de potássio. Cuidado necessário com utilização concomitante

Medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico > 3 g/dia), e AINEs não seletivos: Quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com AINEs, pode ocorrer a atenuação do efeito anti-hipertensor. Adicionalmente, a utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do risco de degradação da função renal e a um aumento no potássio sérico. Assim, recomenda-se a monitorização da função renal no início do tratamento, bem como a hidratação adequada do doente.

Transportadores: Os dados in vitro indicam que o valsartan é um substrato do transportador da captação hepática OATP1B1/OATP1B3 e transportador de efluxo hepático MRP2. A relevância clínica deste resultado é desconhecida. A administração concomitante de inibidores do transportador da captação (por exemplo, rifampicina, ciclosporina) ou transportador de efluxo (por exemplo, ritonavir) pode aumentar a exposição sistémica ao valsartan. Tome especial cuidado quando se inicia ou termina o tratamento concomitante com estes fármacos.

Outros Nos estudos de interações medicamentosas com valsartan, não foram observadas quaisquer interações clinicamente significativas com valsartan ou com qualquer um dos fármacos seguintes: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida.

Associadas à indapamida

Combinações não recomendadas

Lítio: Aumento do lítio plasmático com sinais de sobredosagem, tal como uma dieta sem sal (diminuição da excreção urinária do lítio). Contudo, se a utilização dos diuréticos for necessária, deve efetuar-se uma monitorização cuidadosa do lítio plasmático e adaptar a posologia.

Associações que necessitam de precauções de utilização

Medicamentos que induzem torsades de pointes, tais como, mas não limitados a: − antiarrítmicos classe Ia (p. ex., quinidina, hidroquinidina, disopiramida); − antiarrítmicos classe III (p. ex., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida, bretílio); − alguns antipsicóticos: fenotiazinas (p. ex., clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); − benzamidas (p. ex., amisulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida); − butirofenonas (p. ex., droperidol, haloperidol); − outros: bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, moxifloxacina, vincamina IV. Risco aumentado de arritmias ventriculares, particularmente torsades de pointes (a hipocaliemia é um fator de risco). Vigilância e, se necessário, correção da hipocaliemia antes da introdução desta associação. Monitorização clínica, dos eletrólitos plasmáticos e do ECG. Utilizar substâncias que não provoquem “torsades de pointes” em presença de hipocaliemia.

AINE (via sistémica) incluindo inibidores seletivos COX-2, ácido acetilsalicílico em doses elevadas (≥ 3 g/dia): Possível redução no efeito anti-hipertensor da indapamida. Risco de insuficiência renal aguda em doentes desidratados (diminuição da filtração glomerular). Hidratar o doente; monitorizar a função renal no início do tratamento.

Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA): Risco de hipotensão súbita e/ou insuficiência renal aguda, quando se inicia o tratamento com um IECA em presença de uma depleção de sódio pré-existente (particularmente em doentes com estenose da artéria renal). Na hipertensão, quando um tratamento diurético anterior tenha provocado depleção de sódio, é necessário: − ou interromper o diurético 3 dias antes do início do tratamento com o IECA., e se necessário, reiniciar um diurético hipocaliémico; − ou iniciar o IECA com doses baixas e aumentar a dose gradualmente.

Na insuficiência cardíaca congestiva, iniciar o tratamento com uma dose muito baixa de IECA, possivelmente após uma redução na dose do diurético hipocaliémico concomitante.

Em todos os casos, durante as primeiras semanas de tratamento com um IECA, monitorizar a função renal (creatinina plasmática).

Outros compostos que provocam hipocaliemia: anfotericina B (via IV), gluco e mineralocorticoides (via sistémica), tetracosactido, laxantes estimulantes: Risco aumentado de hipocaliemia (efeito aditivo). Monitorização do potássio plasmático e correção, se necessário. Ter particular atenção em caso de terapêutica digitálica concomitante. Utilizar laxantes não estimulantes.

Baclofeno: Aumento do efeito anti-hipertensor. Hidratar o doente e monitorizar a função renal no início do tratamento.

Digitálicos: A hipocaliemia e/ou hipomagnesemia favorecem os efeitos tóxicos dos digitálicos. Recomenda- se a monitorização do potássio e magnésio plasmáticos, do ECG e, se necessário, ajustar o tratamento.

Associações que requerem cuidados especiais: Alopurinol: O tratamento concomitante com indapamida pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Associações a ter em consideração: Diuréticos poupadores de potássio (amilorida, espironolactona, triamtereno): Embora as associações racionais sejam úteis para certos doentes, pode ainda ocorrer hipocaliemia ou hipercaliemia (particularmente em doentes com insuficiência renal ou diabetes). Monitorizar o potássio plasmático e o ECG e, se necessário, rever o tratamento.

Metformina: Risco aumentado da metformina induzir acidose láctica devido à possibilidade de insuficiência renal funcional associada aos diuréticos e particularmente aos diuréticos da ansa. Não utilizar a metformina quando a creatininemia ultrapassar 15 mg/l (135 micromoles/l) no homem e 12 mg/l (110 micromoles/l) na mulher.

Meios de contraste iodados: Em caso de desidratação provocada pelos diuréticos, risco aumentado de insuficiência renal aguda, em particular quando são utilizadas doses elevadas de meios de contraste iodados. Reidratação antes da administração do produto iodado.

Antidepressores imipramínicos, neurolépticos: Efeito anti-hipertensor e aumento do risco de hipotensão ortostática (efeito aditivo).

Cálcio (sais de): Risco de hipercalcemia por diminuição da eliminação urinária de cálcio.

Ciclosporina, tacrolímus: Risco de aumento da creatininemia sem qualquer alteração dos níveis circulantes de ciclosporina, mesmo na ausência de depleção hidrossódica.

Corticosteroides, tetracosactido (via sistémica): Diminuição do efeito anti-hipertensor (retenção hidrossódica pelos corticosteroides).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A administração de antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARA) não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4.). A administração de ARA está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4)

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade, após a exposição aos IECA durante o 1º trimestre de gravidez, não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados, relativos ao risco associado aos antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA), os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com ARA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar, a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas, cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a ARA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia); ver também secção 5.3 “Dados de segurança pré-clínica. No caso de a exposição a ARA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a ARA devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

A quantidade de dados sobre a utilização de indapamida em mulheres grávidas é limitada (menos de 300 gravidezes expostas) ou inexistente. A exposição prolongada à tiazida durante o terceiro trimestre da gravidez pode reduzir o volume plasmático, assim como o fluxo sanguíneo uteroplacentário, o que pode causar isquemia fetoplacentária e crescimento retardado.

Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Amamentação

Valomindo não deve ser utilizado durante a amamentação. Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de valsartan durante o aleitamento, a terapêutica com valsartan não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja estabelecido, particularmente em recém-nascidos ou lactentes pré-termo.

Existe informação insuficiente sobre a excreção da indapamida/metabolitos no leite humano. Pode ocorrer hipersensibilidade a medicamentos derivados das sulfonamidas. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. A indapamida está estreitamente relacionada com os diuréticos tiazídicos que têm sido associados, durante a amamentação, com a diminuição ou mesmo supressão da lactação.

Fertilidade Valsartan não teve efeitos adversos sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas com doses orais até 200 mg/kg/dia. Esta dose é 6 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente com 60 kg).

Os estudos de toxicidade reprodutiva não demonstraram efeitos na fertilidade dos ratos fêmeas e machos (ver secção 5.3). Não são antecipados efeitos na fertilidade humana.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Valsartan/indapamida podem causar reações diferentes em relação à diminuição da pressão arterial em casos individuais, especialmente no início do tratamento. Ao conduzir veículos ou operar máquinas, deve ter-se em conta que podem ocorrer tonturas ou cansaço.

4.8. Efeitos indesejáveis

− Muito frequentes (≥1/10) − Frequentes (≥1/100, <1/10) − Pouco frequentes (≥1/1000, <1/100) − Raros (≥1/10 000, <1/1000) − Muito raros (<1/10 000) − Desconhecidos (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Resumo do perfil de segurança Em estudos clínicos controlados realizados em doentes adultos com hipertensão, a incidência geral de reações adversas medicamentosas (RAMs) foi comparável ao placebo e é coerente com a farmacologia de valsartan. A incidência de RAMs não pareceu estar relacionada com a dose ou duração do tratamento e também não mostrou qualquer associação com género, idade ou raça. As RAMs notificadas de estudos clínicos com valsartan, a experiência pós- comercialização e resultados laboratoriais, estão listadas a seguir de acordo com a classe de sistema de órgãos.

As reações adversas com indapamida reportadas com mais frequência são as reações de hipocaliemia, hipersensibilidade, principalmente dermatológicas nos indivíduos com predisposição para reações alérgicas e asmáticas e erupções cutâneas maculopapulosas. A maioria dos efeitos indesejáveis referentes aos parâmetros clínicos ou laboratoriais são dose- dependente.

Resumo tabelado das reações adversas

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. MedDRA Classes de Efeitos indesejáveis Valsartan Indapamida sistemas de órgãos Agranulocitose – Muito raro Anemia aplástica – Muito raro Anemia hemolítica – Muito raro Doenças do sangue Leucopenia – Muito raro e do sistema linfático Trombocitopenia Desconhecido Muito raro Diminuição na hemoglobina, Diminuição do hematócrito, Desconhecido – Neutropenia Doenças do sistema Hipersensibilidade, incluindo Desconhecido – imunitário doença do soro Hipercalcemia – Muito raro Hipocaliemia (ver secção 4.4) – Frequente Doenças do Hiponatremia (ver secção 4.4) Desconhecido Pouco frequente metabolismo e da Hipocloremia – Raro nutrição Hipomagnesemia – Raro Aumento do potássio sérico Desconhecido – Vertigem Pouco frequente Raro Doenças do sistema Cefaleia – Raro nervoso Parestesia – Raro Sincope – Desconhecido Miopia – Desconhecido Visão turva – Desconhecido Compromisso ocular – Desconhecido Afeções oculares Glaucoma agudo de ângulo – Desconhecido fechado Efusão coroidal – Desconhecido Arritmia – Muito raro "Torsade de pointes" Cardiopatias (potencialmente fatal) (ver – Desconhecido secções 4.4 e 4.5) Hipotensão – Muito raro Vasculopatias Vasculite Desconhecido – Doenças respiratórias, Tosse Pouco frequente – torácicas e do mediastino Vómitos – Pouco frequente Náuseas – Raro Obstipação – Raro Doenças Boca seca – Raro gastrointestinais Pancreatite – Muito raro Dor abdominal Desconhecido – Angioedema intestinal Muito raro – Elevação dos valores da Afeções função hepática incluindo Desconhecido – hepatobiliares aumento da bilirrubina sérica Função hepática anormal – Muito raro Afeções Possibilidade de aparecimento hepatobiliares – Desconhecido de encefalopatia hepática em caso de insuficiência hepática (ver secções 4.3 e 4.4) Hepatite – Desconhecido Reações de hipersensibilidade Frequente Erupções cutâneas Frequente maculopapulosas Púrpura Pouco frequentes Angioedema Desconhecido Muito raro Urticária Muito raro Afeções dos tecidos Necrólise epidérmica tóxica Muito raro cutâneos e Síndrome de Stevens-Johnson Muito raro subcutâneos Possibilidade de agravamento de lúpus eritematoso agudo Desconhecido disseminado, preexistente Reações de fotossensibilidade Desconhecido (ver secção 4.4) Dermatite bolhosa, Erupção Desconhecido cutânea, Prurido Afeções musculosqueléticas Mialgia Desconhecido e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e Insuficiência renal Desconhecido Muito raro urinárias Elevação da creatinina sérica Desconhecido Doenças dos órgãos genitais e Disfunção erétil Pouco frequente da mama Perturbações gerais e alterações Fadiga Pouco frequente Raro no local de administração Eletrocardiograma com o intervalo QT prolongado (ver Desconhecido secções 4.4 e 4.5) Exames Aumento da glicemia (ver Desconhecido complementares de secção 4.4) diagnóstico Aumento da uricemia (ver Desconhecido secção 4.4) Aumento dos níveis das Desconhecido enzimas hepáticas

Descrição das reações adversas selecionadas Durante os estudos de fase II e III comparando indapamida 1,5 mg e 2,5 mg, a análise do potássio plasmático mostrou um efeito dose-dependente da indapamida: − Indapamida 1,5mg: Potássio plasmático < 3,4 mmol/l foi observado em 10% dos doentes e < 3,2 mmol/l em 4% dos doentes, após 4 a 6 semanas de tratamento. Após 12 semanas de tratamento, a média na redução do potássio plasmático foi de 0,23 mmol/l. − Indapamida 2,5 mg: Potássio plasmático < 3,4 mmol/l foi observado em 25% dos doentes e < 3,2 mmol/l em 10% dos doentes, após 4 a 6 semanas de tratamento. Após 12 semanas de tratamento, a média na redução do potássio plasmático foi de 0,41 mmol/l.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas

Associadas ao valsartan

Uma sobredosagem com valsartan pode resultar em hipotensão acentuada, que poderá levar a um nível deprimido de consciência, colapso circulatório e/ou choque.

Associadas à indapamida

A indapamida não mostrou toxicidade até 40 mg, ou seja, 27 vezes a dose terapêutica. Os sinais de intoxicação aguda manifestam-se sobretudo por distúrbios hidroelectrolíticos (hiponatremia, hipocaliemia). Clinicamente, possibilidade de náuseas, vómitos, hipotensão arterial, cãibras, vertigens, sonolência, estados confusionais, poliúria ou oligúria com possibilidade de anúria (por hipovolemia).

Tratamento

Associadas ao valsartan

As medidas terapêuticas dependem do tempo de ingestão, assim como do tipo e gravidade dos sintomas, sendo de primordial importância a estabilização das condições circulatórias. Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado em decúbito e deverá ser iniciada a correção de volume sanguíneo. É pouco provável que valsartan seja eliminado por hemodiálise.

Associadas à indapamida

As primeiras medidas consistem em eliminar rapidamente a(s) substância(s) ingerida(s), por lavagem gástrica e/ou administração de carvão ativado, seguido do restabelecimento do equilíbrio hidroeletrolítico num centro especializado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.2 – Aparelho cardiovascular, anti-hipertensores, modificadores do eixo renina angiotensina, antagonistas dos recetores da angiotensina. 3.4.1.1 - Aparelho cardiovascular, anti-hipertensores, diuréticos, tiazidas e análogos. Código ATC: C09DA03.

Valsartan

Mecanismo de ação

Valsartan é um antagonista dos recetores da angiotensina II (Ang II) oralmente ativo, potente e específico. Atua de forma seletiva no subtipo de recetores AT1, que é responsável pelas ações conhecidas da angiotensina II. O aumento dos níveis plasmáticos de Ang II, após o bloqueio do recetor AT1 com valsartan, pode estimular o recetor AT2 não bloqueado, que parece contrabalançar o efeito do recetor AT1. O valsartan não apresenta qualquer atividade agonista parcial no recetor AT1, e apresenta uma afinidade muito maior para o recetor AT1 (cerca de 20 000 vezes superior) que para o recetor AT2. O valsartan não se liga a, nem bloqueia, outros recetores hormonais ou canais iónicos reconhecidamente importantes na regulação cardiovascular.

Efeitos farmacodinâmicos

Valsartan não inibe a ECA (também conhecida como cininase II), que converte a Ang I em Ang II e degrada a bradiquinina. Dado não haver qualquer efeito sobre a ECA, e não haver potenciação de bradiquinina ou da substância P, é pouco provável que os antagonistas da angiotensina II sejam associados a tosse. Em ensaios clínicos, onde o valsartan foi comparado com um inibidor da ECA, a incidência da tosse seca foi significativamente menor (p<0,05) nos doentes tratados com valsartan do que nos doentes tratados com um inibidor da ECA (2,6% versus 7,9%, respetivamente). Num ensaio clínico realizado em doentes com antecedentes de tosse seca durante o tratamento com inibidor da ECA, ocorreu tosse em 19,5% dos indivíduos tratados com valsartan e em 19,0% dos tratados com um diurético tiazídico, comparativamente a 68,5% nos indivíduos tratados com um inibidor da ECA (p <0,05).

Indapamida

Mecanismo de ação

A indapamida é um derivado sulfonamídico com anel indólico, farmacologicamente relacionada aos diuréticos tiazídicos, a qual atua inibindo a reabsorção de sódio ao nível do segmento cortical de diluição.

Efeitos farmacodinâmicos

A indapamida aumenta a excreção urinária de sódio e de cloreto e, em menor grau, a excreção do potássio e do magnésio, aumentando deste modo a diurese e exercendo uma ação anti- hipertensora.

Eficácia clínica e segurança

Associadas ao valsartan

A administração de valsartan a doentes com resultados de hipertensão, provoca uma redução da pressão arterial sem afetar a frequência cardíaca. Na maioria dos doentes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti- hipertensora ocorre no intervalo de 2 horas, atingindo-se a redução máxima da pressão arterial no intervalo de 4-6 horas. O efeito anti-hipertensor persiste ao longo de 24 horas após a administração. Durante a administração de doses repetidas, o efeito hipertensor está substancialmente presente no espaço de 2 semanas e os efeitos máximos são obtidos no espaço de 4 semanas, mantendo-se durante o tratamento prolongado. Quando em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial. A interrupção súbita de valsartan não foi associada a hipertensão arterial de ressalto ou a outros acontecimentos adversos clínicos.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com antecedentes de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética. Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular, ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo, e os acontecimentos adversos, e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal), foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

Associadas à indapamida

Os estudos de fase II e III em monoterapia, demostraram um efeito anti-hipertensor que se prolongou por 24 h. Este efeito verificou-se em doses nas quais o efeito diurético foi de intensidade moderada. A atividade anti-hipertensora da indapamida está relacionada com uma melhoria do funcionamento arterial e uma diminuição da resistência periférica total e arteriolar. A indapamida reduz a hipertrofia ventricular esquerda. Os diuréticos tiazídicos e análogos apresentam um efeito terapêutico máximo até uma certa dose, enquanto que os efeitos indesejáveis continuam a aumentar. A dose não deve ser aumentada se o tratamento for ineficaz.

Também foi demonstrado, em certos doentes hipertensos a curto, médio e longo prazo, que a indapamida: − não interfere com o metabolismo lipídico: triglicéridos, colesterol LDL e colesterol HDL; − não interfere com o metabolismo glucídico, mesmo em doentes hipertensos diabéticos.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Valsartan

Absorção Após a administração oral de valsartan isoladamente, o pico das concentrações plasmáticas de valsartan é atingido em 2–4 horas, com comprimidos, e em 1–2 horas, com a formulação em solução. A biodisponibilidade média absoluta é de 23% e 39% com comprimidos e com a formulação em solução, respetivamente. A exposição sistémica e o pico de concentração plasmática de valsartan são cerca de 1,7 vezes e 2,2 vezes superiores com a solução em comparação com os comprimidos.

A alimentação diminui a exposição (conforme medida pela AUC) ao valsartan em cerca de 40% e a concentração plasmática máxima (Cmáx) em cerca de 50%, embora a partir das 8 h, as concentrações plasmáticas de valsartan após administração sejam semelhantes para os grupos alimentados e em jejum. Esta redução na AUC não é, contudo, acompanhada por uma redução clinicamente significativa no efeito terapêutico e o valsartan pode, por conseguinte, ser administrado com ou sem ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição de valsartan no estado estacionário, após administração intravenosa, é de cerca de 17 litros, indicando que o valsartan não se distribui nos tecidos de forma extensa. O valsartan apresenta uma elevada taxa de ligação às proteínas séricas (94-97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação O valsartan não é extensamente biotransformado na medida em que apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabolitos. Foi identificado um hidroximetabolito no plasma em baixas concentrações (menos do que 10% da AUC de valsartan). Este metabolito é farmacologicamente inativo.

Metabolismo O valsartan apresenta uma cinética de degradação multiexponencial (t½α < 1 h e t½ß cerca de 9 h). O valsartan é eliminado principalmente por excreção biliar nas fezes (cerca de 83% da dose) e renalmente na urina (cerca de 13% da dose), principalmente sob a forma de composto inalterado. Após administração intravenosa, a depuração de valsartan no plasma é de cerca de 2 l/h e a sua depuração renal é de 0,62 l/h (cerca de 30% da depuração total). A semivida de valsartan é de 6 horas.

Populações de risco

Idosos Nalguns indivíduos idosos foi observada uma exposição sistémica a valsartan ligeiramente mais elevada do que nos indivíduos jovens; esta diferença não foi, contudo, considerada clinicamente significativa.

Compromisso da função renal Conforme seria de esperar num composto em que a depuração renal perfaz apenas 30% da depuração plasmática total, não foi observada qualquer correlação entre a função renal e a exposição sistémica a valsartan. O ajuste posológico não se torna, deste modo, necessário em doentes com compromisso renal (depuração de creatinina > 10 ml/min). Não existe atualmente qualquer experiência sobre a utilização segura em doentes com depuração de creatinina <10 ml/min, nem em doentes a fazer diálise, pelo que o valsartan deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secções 4.2 e 4.4). O valsartan apresenta uma elevada taxa de ligação às proteínas plasmáticas e é pouco provável que seja eliminado através de diálise. Compromisso hepático Cerca de 70% da dose absorvida é eliminada na bílis, essencialmente na forma inalterada. Valsartan não passa por qualquer biotransformação digna de registo. Observou-se um duplicar da exposição (AUC) em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, em comparação com indivíduos saudáveis. Contudo, não foi observada correlação entre a concentração plasmática de valsartan e o grau de disfunção hepática. Valsartan não foi estudado em doentes com disfunção hepática grave (ver secção 4.2, 4.3 e 4.4).

Indapamida

Absorção A fração libertada de indapamida é rapidamente e totalmente absorvida pelo trato gastrointestinal. A ingestão de alimentos aumenta ligeiramente a velocidade de absorção, mas não tem influência sobre a quantidade de fármaco absorvido. Após administração única o pico plasmático é atingido cerca de 12 h após a toma, a administração repetida reduz a variação dos níveis plasmáticos entre 2 tomas. Existe uma variabilidade intraindividual.

Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas é de 79 %. A semi-vida de eliminação plasmática é de 14 a 24 h (em média 18 h). O estado estacionário é atingido após 7 dias. As administrações repetidas não provocam acumulação.

Eliminação A indapamida é essencialmente metabolizada no fígado; menos de 7% da dose é excretada como fármaco inalterado. Os metabolitos inativos são excretados na urina (70% da dose) e nas fezes (23% da dose).

Populações de risco

Compromisso da função renal Os parâmetros farmacocinéticos da indapamida não são modificados em doentes com insuficiência renal.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Valsartan Os dados não clínicos não revelam qualquer risco especial para o ser humano, estes foram baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dosagem repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Nos ratos, doses tóxicas a nível materno (600 mg/kg/dia), durante os últimos dias de gestação e aleitamento, levaram a menor sobrevivência, menos aumento de peso e atraso no desenvolvimento (descolamento do pavilhão da orelha e abertura do canal auricular) das crias (ver secção 4.6). Estas doses em ratos (600 mg/kg/dia) foram aproximadamente 18 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente de 60 kg). Em estudos não clínicos de segurança, doses elevadas de valsartan (200 a 600 mg/kg de peso corporal) provocaram em ratos a redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) e a evidência de alterações hemodinâmicas renais (ureia plasmática levemente aumentada e hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 a 600 mg/kg/dia) foram aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m2 (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente de 60 kg). Em macacos saguís com doses similares as alterações foram similares, apesar de apresentarem maior gravidade, particularmente nos rins, onde as alterações evoluíram para nefropatia, que incluiu aumento de ureia e creatinina. Foram também verificadas, em ambas as espécies, hipertrofia das células renais justaglomerulares. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica de valsartan, o qual produz uma hipotensão prolongada, particularmente nos macacos saguís. Para doses terapêuticas de valsartan no ser humano, a hipertrofia das células renais justaglomerulares parece não ter qualquer relevância.

Indapamida A indapamida tem demonstrado não possuir propriedades mutagénicas nem carcinogénicas. As doses mais elevadas administradas por via oral em diferentes espécies animais (40 a 8000 vezes a dose terapêutica) mostraram uma exacerbação das propriedades diuréticas da indapamida. Durante os estudos de toxicidade aguda com indapamida administrada por via intravenosa ou intraperitoneal, os principais sintomas de intoxicação estão relacionados com a atividade farmacológica da indapamida, isto é, bradipneia e vasodilatação periférica. Os estudos de toxicidade reprodutiva não demonstraram embriotoxicidade nem teratogenicidade. A fertilidade não foi comprometida, quer no rato macho, quer na fêmea.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Camada de valsartan Celulose microcristalina Crospovidona Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio

Camada de indapamida Celulose microcristalina Manitol Hipromelose Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio Carbómeros Óxido de ferro vermelho (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade. Este medicamento não necessita de condições especiais de temperatura de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Caixas de 10, 14, 28, 30, 56. 60, 84, 90 e 100 comprimidos de libertação modificada, acondicionados em blister (OPA/Alu/PVC//Alu). Caixas de 14, 28, 56 ou 84 comprimidos de libertação modificada, em embalagem calendário, acondicionados em blister (OPA/Alu/PVC//Alu).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Krka, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Eslovénia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: XXXXXXX – 10 comprimidos de libertação modificada, 80 mg + 1,5 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 14 comprimidos de libertação modificada, 80 mg + 1,5 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 28 comprimidos de libertação modificada, 80 mg + 1,5 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: 5893474 – 30 comprimidos de libertação modificada, 80 mg + 1,5 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 56 comprimidos de libertação modificada, 80 mg + 1,5 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 60 comprimidos de libertação modificada, 80 mg + 1,5 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 84 comprimidos de libertação modificada, 80 mg + 1,5 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 90 comprimidos de libertação modificada, 80 mg + 1,5 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu N.º de registo: XXXXXXX – 100 comprimidos de libertação modificada, 80 mg + 1,5 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu

N.º de registo: XXXXXXX – 14 comprimidos de libertação modificada, 80 mg + 1,5 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu, embalagem calendário N.º de registo: XXXXXXX – 28 comprimidos de libertação modificada, 80 mg + 1,5 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu, embalagem calendário N.º de registo: XXXXXXX – 56 comprimidos de libertação modificada, 80 mg + 1,5 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu, embalagem calendário N.º de registo: XXXXXXX – 84 comprimidos de libertação modificada, 80 mg + 1,5 mg, blister OPA/Alu/PVC//Alu, embalagem calendário

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO

NO MERCADO Data da primeira autorização: 4 de dezembro de 2024.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Fevereiro de 2025.