Valsartan Ciclum MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Valsartan Ciclum 40 mg comprimidos revestidos por película Valsartan Ciclum 80 mg comprimidos revestidos por película Valsartan Ciclum 160 mg comprimidos revestidos por película Valsartan Ciclum 320 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Valsartan Ciclum 40 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 40 mg de valsartan. Excipientes com efeito conhecido: 1 comprimido contém 18,87 mg de lactose mono- hidratada.

Valsartan Ciclum 80 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 80 mg de valsartan. Excipientes com efeito conhecido: 1 comprimido contém 37,74 mg de lactose mono- hidratada.

Valsartan Ciclum 160 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 160 mg de valsartan. Excipientes com efeito conhecido: 1 comprimido contém 75,48 mg de lactose mono- hidratada.

Valsartan Ciclum 320 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 320 mg de valsartan. Excipientes com efeito conhecido: 1 comprimido contém 150,96 mg de lactose mono- hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos revestidos por película.

Valsartan Ciclum 40 mg comprimidos revestidos por película Comprimidos amarelos, biconvexos, redondos, com uma ranhura nos dois lados. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Valsartan Ciclum 80 mg comprimidos revestidos por película Comprimidos rosa, biconvexos, redondos, revestidos por película com uma ranhura nos dois lados. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Valsartan Ciclum 160 mg comprimidos revestidos por película Comprimidos amarelos, biconvexos, oblongos, revestidos por película com uma ranhura nos dois lados. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Valsartan Ciclum 320 mg comprimidos revestidos por película Comprimidos castanhos, biconvexos, oblongos revestidos por película com uma ranhura num dos lados. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Valsartan Ciclum 40 mg comprimidos revestidos por película

Hipertensão Tratamento da hipertensão em crianças e adolescentes de 6 a 18 anos de idade.

Enfarte do miocárdio recente Tratamento de doentes adultos clinicamente estáveis com insuficiência cardíaca sintomática ou disfunção sistólica ventricular esquerda assintomática após um enfarte do miocárdio recente (12 horas - 10 dias) (ver secções 4.4 e 5.1).

Insuficiência cardíaca Tratamento de doentes adultos com insuficiência cardíaca sintomática quando os inibidores da ECA não são tolerados ou em doentes intolerantes a bloqueadores beta como terapêutica adicional a inibidores da ECA quando os antagonistas dos recetores mineralocorticoides não podem ser usados (ver secções 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

Valsartan Ciclum 80 mg comprimidos revestidos por película

Hipertensão Tratamento da hipertensão essencial em adultos e hipertensão em crianças e adolescentes de 6 a 18 anos de idade.

Enfarte do miocárdio recente Tratamento de doentes adultos clinicamente estáveis com insuficiência cardíaca sintomática ou disfunção ventricular sistólica esquerda assintomática após um enfarte do miocárdio recente (12 horas - 10 dias) (ver secções 4.4 e 5.1).

Insuficiência cardíaca Tratamento de doentes adultos com insuficiência cardíaca sintomática quando os inibidores da ECA não são tolerados ou em doentes intolerantes a bloqueadores beta como terapêutica adicional a inibidores da ECA quando os antagonistas dos recetores mineralocorticoides não podem ser usados (ver secções 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

Valsartan Ciclum 160 mg comprimidos revestidos por película

Hipertensão Tratamento da hipertensão essencial em adultos e hipertensão em crianças e adolescentes de 6 a 18 anos de idade.

Enfarte do miocárdio recente Tratamento de doentes adultos clinicamente estáveis com insuficiência cardíaca sintomática ou disfunção sistólica ventricular esquerda assintomática após um enfarte do miocárdio recente (12 horas - 10 dias) (ver secções 4.4 e 5.1).

Insuficiência cardíaca Tratamento de doentes adultos com insuficiência cardíaca sintomática quando os inibidores da ECA não são tolerados ou em doentes intolerantes a bloqueadores beta como terapêutica adicional a inibidores da ECA quando os antagonistas dos recetores mineralocorticoides não podem ser usados (ver secções 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

Valsartan Ciclum 320 mg comprimidos revestidos por película

Hipertensão Tratamento da hipertensão essencial em adultos e hipertensão em crianças e adolescente de 6 a 18 anos de idade.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Valsartan Ciclum 40 mg comprimidos revestidos por película

Enfarte do miocárdio recente Em doentes clinicamente estáveis a terapêutica pode ser iniciada logo ao fim de 12 horas após um enfarte do miocárdio. Após uma dose inicial de 20 mg duas vezes por dia, a dose de valsartan pode ser ajustada para 40 mg, 80 mg e 160 mg duas vezes por dia durante as semanas seguintes. A dose inicial é obtida a partir do comprimido divisível de 40 mg. A dose máxima pretendida é 160 mg duas vezes por dia. Em geral é recomendado que os doentes atinjam o nível de dose de 80 mg duas vezes por dia até duas semanas após o início do tratamento e que a dose máxima pretendida seja atingida em três meses, com base na tolerabilidade do doente. Se ocorrer hipotensão sintomática ou disfunção renal, deve considerar-se uma redução da dose. O valsartan pode ser utilizado em doentes tratados com outras terapêuticas para o pós- enfarte do miocárdio, por ex.: trombolíticos, ácido acetilsalicílico, bloqueadores beta, estatinas e diuréticos. A combinação com inibidores da ECA não é recomendada (ver secções 4.4 e 5.1). A avaliação de doentes pós-enfarte do miocárdio deve sempre incluir uma avaliação da função renal.

Insuficiência cardíaca A dose inicial recomendada de Valsartan Ciclum é de 40 mg duas vezes ao dia. O ajuste crescente para 80 mg e 160 mg duas vezes por dia deve ser efetuado a intervalos de pelo menos duas semanas até à dose mais elevada tolerada pelo doente. Deve ser considerada a redução da dose de diuréticos concomitantes. A dose diária máxima administrada em ensaios clínicos é de 320 mg em doses repartidas. Valsartan pode ser administrado em associação com outras terapêuticas para a insuficiência cardíaca. Contudo, a associação tripla de um inibidor da ECA, valsartan e um bloqueador beta ou um diurético poupador de potássio não é recomendada (ver secções 4.4 e 5.1). A avaliação de doentes com insuficiência cardíaca deve incluir sempre a avaliação da função renal.

Valsartan Ciclum 80 mg comprimidos revestidos por película

Hipertensão A dose inicial recomendada de Valsartan Ciclum é de 80 mg uma vez por dia. O efeito anti-hipertensivo verifica-se substancialmente dentro de 2 semanas e o efeito máximo é obtido dentro de 4 semanas. Em alguns doentes em que a pressão sanguínea não está controlada adequadamente, a dose pode ser aumentada para 160 mg e para um máximo de 320 mg. O Valsartan Ciclum também pode ser administrado com outros fármacos anti- hipertensores (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). A adição de um diurético como a hidroclorotiazida irá diminuir ainda mais a pressão sanguínea nestes doentes.

Enfarte do miocárdio recente Em doentes clinicamente estáveis, a terapia pode ser iniciada logo ao fim de 12 horas após um enfarte do miocárdio. Após uma dose inicial de 20 mg duas vezes ao dia, a dose de valsartan deve ser ajustada para 40 mg, 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia nas semanas seguintes. A dose inicial é obtida a partir do comprimido divisível de 40 mg. A dose máxima pretendida é 160 mg duas vezes por dia. Em geral é recomendado que os doentes atinjam o nível de dose de 80 mg duas vezes por dia até duas semanas após o início do tratamento e que a dose máxima pretendida seja atingida em três meses, com base na tolerabilidade do doente. Se ocorrer hipotensão sintomática ou disfunção renal, deve considerar-se uma redução da dose. O valsartan pode ser utilizado em doentes tratados com outras terapêuticas para o pós- enfarte do miocárdio, por ex.: trombolíticos, ácido acetilsalicílico, bloqueadores beta, estatinas e diuréticos. A combinação com inibidores da ECA não é recomendada (ver secções 4.4 e 5.1). A avaliação de doentes pós-enfarte do miocárdio deve sempre incluir uma avaliação da função renal.

Insuficiência cardíaca A dose inicial recomendada de Valsartan Ciclum é de 40 mg duas vezes ao dia. O ajuste crescente para 80 mg e 160 mg duas vezes por dia deve ser efetuado a intervalos de pelo menos duas semanas até à dose mais elevada tolerada pelo doente. Deve ser considerada a redução da dose de diuréticos concomitantes. A dose diária máxima administrada em ensaios clínicos é de 320 mg em doses repartidas. Valsartan pode ser administrado em associação com outras terapêuticas para a insuficiência cardíaca. Contudo, a associação tripla de um inibidor da ECA, valsartan e um bloqueador beta ou um diurético poupador de potássio não é recomendada (ver secções 4.4 e 5.1). A avaliação de doentes com insuficiência cardíaca deve incluir sempre a avaliação da função renal.

Valsartan Ciclum 160 mg comprimidos revestidos por película

Hipertensão A dose inicial recomendada de Valsartan Ciclum é de 80 mg uma vez por dia. O efeito anti-hipertensivo verifica-se substancialmente dentro de 2 semanas e o efeito máximo é obtido dentro de 4 semanas. Em alguns doentes em que a pressão sanguínea não está controlada adequadamente, a dose pode ser aumentada para 160 mg e para um máximo de 320 mg. O Valsartan Ciclum também pode ser administrado com outros fármacos anti- hipertensores (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). A adição de um diurético como a hidroclorotiazida irá diminuir ainda mais a pressão sanguínea nestes doentes. Enfarte do miocárdio recente Em doentes clinicamente estáveis, a terapia pode ser iniciada logo ao fim de 12 horas após um enfarte do miocárdio. Após uma dose inicial de 20 mg duas vezes ao dia, a dose de valsartan deve ser ajustada para 40 mg, 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia nas semanas seguintes. A dose inicial é obtida a partir do comprimido divisível de 40 mg. A dose máxima pretendida é 160 mg duas vezes por dia. Em geral é recomendado que os doentes atinjam o nível de dose de 80 mg duas vezes por dia até duas semanas após o início do tratamento e que a dose máxima pretendida seja atingida em três meses, com base na tolerabilidade do doente. Se ocorrer hipotensão sintomática ou disfunção renal, deve considerar-se uma redução da dose. O valsartan pode ser utilizado em doentes tratados com outras terapêuticas para o pós- enfarte do miocárdio, por ex.: trombolíticos, ácido acetilsalicílico, bloqueadores beta, estatinas e diuréticos. A combinação com inibidores da ECA não é recomendada (ver secções 4.4 e 5.1). A avaliação de doentes pós-enfarte do miocárdio deve sempre incluir uma avaliação da função renal.

Insuficiência cardíaca A dose inicial recomendada de Valsartan Ciclum é de 40 mg duas vezes ao dia. O ajuste crescente para 80 mg e 160 mg duas vezes por dia deve ser efetuado a intervalos de pelo menos duas semanas até à dose mais elevada tolerada pelo doente. Deve ser considerada a redução da dose de diuréticos concomitantes. A dose diária máxima administrada em ensaios clínicos é de 320 mg em doses repartidas. Valsartan pode ser administrado em associação com outras terapêuticas para a insuficiência cardíaca. Contudo, a associação tripla de um inibidor da ECA, valsartan e um bloqueador beta ou um diurético poupador de potássio não é recomendada (ver secções 4.4 e 5.1). A avaliação de doentes com insuficiência cardíaca deve incluir sempre a avaliação da função renal.

Valsartan Ciclum 320 mg comprimidos revestidos por película

Hipertensão A dose inicial recomendada de Valsartan Ciclum é de 80 mg uma vez por dia. O efeito anti-hipertensivo verifica-se substancialmente dentro de 2 semanas e o efeito máximo é obtido dentro de 4 semanas. Em alguns doentes em que a pressão sanguínea não está controlada adequadamente, a dose pode ser aumentada para 160 mg e para um máximo de 320 mg. O Valsartan Ciclum também pode ser administrado com outros fármacos anti- hipertensores (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). A adição de um diurético como a hidroclorotiazida irá diminuir ainda mais a pressão sanguínea nestes doentes.

Informação adicional para populações especiais

Idosos Não é necessário um ajuste de dose em doentes idosos.

Insuficiência renal Não é necessário um ajuste da dose para doentes adultos com uma depuração de creatinina >10 mL/min (ver secções 4.4 e 5.2).

Insuficiência hepática Valsartan Ciclum é contraindicado em doentes com insuficiência hepática grave e em doentes com colestase (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2). Em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada sem colestase, a dose de valsartan não deve exceder os 80 mg.

Doentes pediátricos

Hipertensão pediátrica

Crianças e adolescentes de 6 a 18 anos de idade A dose inicial é de 40 mg uma vez por dia em crianças com peso inferior a 35 kg e de 80 mg uma vez por dia em crianças com 35 kg de peso ou mais. A dose deve ser ajustada com base na resposta da pressão arterial. As doses máximas estudadas em ensaios clínicos encontram-se na tabela abaixo. Doses mais elevadas do que as mencionadas não foram estudadas e portanto não são recomendadas.

Peso Dose máxima estudada em ensaios clínicos ≥18 kg a <35 kg 80 mg ≥35 kg a <80 kg 160 mg ≥80 kg a ≤160 kg 320 mg

Crianças com menos de 6 anos de idade A informação disponível encontra-se descrita nas secções 4.8, 5.1 e 5.2. No entanto, a segurança e a eficácia de valsartan em crianças de 1 a 6 anos de idade não foram estabelecidas.

Utilização em doentes pediátricos de 6 a 18 anos com disfunção renal A utilização em doentes pediátricos com depuração de creatinina <30 mL/min e em doentes pediátricos a fazer diálise não foi estudada, por conseguinte o valsartan não é recomendado nestes doentes. Não é necessário ajustamento da dose em doentes pediátricos com uma depuração de creatinina >30 mL/min. A função renal e o potássio sérico devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secções 4.4 e 5.2).

Utilização em doentes pediátricos de 6 a 18 anos com disfunção hepática Tal como nos adultos, o Valsartan Ciclum é contraindicado em doentes pediátricos com disfunção hepática grave, cirrose biliar e em doentes com colestase (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2). Existe pouca experiência clínica com Valsartan em doentes pediátricos com disfunção hepática ligeira a moderada. A dose de valsartan não deve exceder os 80 mg nestes doentes.

Insuficiência cardíaca e enfarte do miocárdio recente em doentes pediátricos Valsartan Ciclum não é recomendado no tratamento de insuficiência cardíaca ou enfarte do miocárdio recente em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Método de administração Valsartan Ciclum pode ser tomado independentemente das refeições e deve ser administrado com água.

4.3. Contraindicações

- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1. - Insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase. - Segundo e terceiro trimestre de gravidez (ver secções 4.4 e 4.6). - O uso concomitante de Valsartan Ciclum com medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Hipercaliémia Não é recomendado o uso concomitante de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos que podem aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.). Deve ser feita uma monitorização apropriada dos níveis de potássio.

Insuficiência renal Não existe atualmente qualquer experiência sobre a utilização segura em doentes com depuração de creatinina <10 ml/min nem em doentes a fazer diálise, por conseguinte valsartan deve ser utilizado com precaução nestes doentes. Não é necessário ajustamento da dose em doentes com uma depuração de creatinina> 10 ml/min. (ver secção 4.2 e 5.2).

Insuficiência hepática Em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada sem colestase, Valsartan Ciclum deve ser usado com precaução (ver secção 4.2 e 5.2).

Doentes com depleção de sódio e/ou volume Em doentes com depleção grave de sódio e/ou depleção de volume, nomeadamente nos doentes tratados com doses elevadas de diuréticos, pode ocorrer hipotensão sintomática em casos raros após o inicio da terapêutica com Valsartan Ciclum. A depleção de sódio e/ou volume deve ser corrigida antes de se começar o tratamento com Valsartan Ciclum, por exemplo por redução da dose do diurético.

Estenose da artéria renal Em doentes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose de rim único, o uso seguro de valsartan não foi estabelecido. A administração de valsartan a curto-prazo a doze doentes com hipertensão renovascular secundária a estenose da artéria renal unilateral não induziu quaisquer alterações significativas na hemodinâmica renal, creatinina sérica ou azoto da ureia sanguínea (BUN). Contudo, uma vez que outros fármacos com efeito sobre o sistema renina- angiotensina podem aumentar a ureia sanguínea e a creatinina sérica de doentes com estenose arterial renal unilateral, recomenda-se a monitorização da função renal quando os doentes são tratados com valsartan.

Transplante renal Atualmente não existe experiência sobre o uso seguro de Valsartan Ciclum em doentes que sofreram recentemente um transplante renal.

Hiperaldosteronismo primário Doentes tratados com hiperaldosteronismo primário não devem ser tratados com Valsartan Ciclum uma vez que o seu sistema renina-angiotensina não está ativado.

Estenose aórtica e da válvula mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva Tal como com todos os outros vasodilatadores, é indicado especial cuidado em doentes que sofrem de estenose aórtica ou mitral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (CMHO).

Gravidez A terapêutica com Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARAIIs) não deve ser iniciada durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com ARAIIs seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secção 4.3. e 4.6.).

História de angioedema Angioedema, incluindo inchaço da laringe e da glote, causando obstrução das vias respiratórias e/ou inchaço da face, lábios, faringe, e/ou língua foi observado em doentes tratados com Valsartan; alguns dos doentes sofreram previamente de angioedema com outros medicamentos incluindo inibidores da ACE. O valsartan deve ser imediatamente descontinuado em doentes que desenvolveram angioedema e não deve ser readministrado.

Angioedema intestinal Foi notificado angioedema intestinal em doentes tratados com antagonistas dos recetores da angiotensina II, incluindo valsartan (ver secção 4.8). Estes doentes apresentaram dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia. Os sintomas resolveram-se após a descontinuação dos antagonistas dos recetores da angiotensina II. Se for diagnosticado angioedema intestinal, valsartan deve ser descontinuado e iniciada monitorização apropriada até à resolução completa dos sintomas.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1). Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Apenas para Valsartan Ciclum 40 mg/80 mg/160 mg Comprimidos revestidos por película:

Enfarte do miocárdio recente A associação de captopril e valsartan não demonstrou qualquer benefício clínico adicional, tendo aumentado o risco de efeitos adversos em comparação com os respetivos tratamentos (ver secções 4.2 e 5.1). Assim, a associação de valsartan com um inibidor da ECA não é recomendada. Deve ser tido cuidado ao iniciar a terapêutica em doentes no pós-enfarte do miocárdio. A avaliação dos doentes no pós-enfarte do miocárdio deve incluir sempre a avaliação da função renal (ver secção 4.2.). O uso de valsartan em doentes no pós-enfarte do miocárdio resulta frequentemente nalguma redução na pressão sanguínea, mas a interrupção da terapêutica devido a hipotensão sintomática continuada não é geralmente necessária desde que sejam seguidas as instruções de dose (ver secção 4.2). Insuficiência cardíaca O risco de reações adversas, especialmente hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda), pode aumentar quando Valsartan Ciclum é usado em associação com um inibidor da ECA. Em doentes com insuficiência cardíaca, a associação tripla de um inibidor da ECA, um bloqueador beta e Valsartan Ciclum não demonstrou qualquer benefício clínico (ver secção 5.1). Esta associação aparentemente aumenta o risco de acontecimentos adversos, e é portanto não recomendada. A associação tripla de um inibidor da ECA, um antagonista dos recetores mineralocorticoides e valsartan também não é recomendada. O uso destas associações deve estar sob supervisão de um especialista e sujeito a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Deverá ter-se precaução ao iniciar a terapêutica em doentes com insuficiência cardíaca. A avaliação dos doentes com insuficiência cardíaca deve incluir sempre a avaliação da função renal (ver secção 4.2).

O uso de Valsartan Ciclum em doentes com insuficiência cardíaca geralmente resulta em alguma redução da pressão arterial, mas a descontinuação da terapêutica devido a hipotensão sintomática contínua geralmente não é necessária quando as instruções posológicas fornecidas são seguidas (ver secção 4.2).

Em doentes cuja função renal possa depender da atividade do sistema-renina- angiotensina-aldosterona (por exemplo doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da ECA tem sido associado com oligúria e/ou azotemia progressiva e, em casos raros, com insuficiência renal aguda e/ou morte. Como o valsartan é um antagonista dos recetores da angiotensina II, não pode ser excluído que o uso de Valsartan Ciclum pode ser associado com o compromisso da função renal.

Os ínibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Apenas para Valsartan Ciclum 320 mg Comprimidos revestidos por película:

Outras condições com estimulação do sistema renina-angiotensina Em doentes cuja função renal depende da atividade do sistema renina-angiotensina (ex.: doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina tem sido associado com oligúria e/ou azotémia progressiva e em casos raros com insuficiência renal aguda e/ou morte. Como o valsartan é um antagonista da angiotensina II, não se pode excluir que o uso de Valsartan Ciclum possa estar associado a insuficiência da função renal.

Para Valsartan Ciclum 40 mg/80 mg/160 mg/320 mg Comprimidos revestidos por película:

População pediátrica

Disfunção renal A utilização em doentes pediátricos com uma depuração de creatinina <30 ml/min e em doentes pediátricos a fazer diálise não foi estudada, por conseguinte o valsartan não é recomendado nestes doentes. Não é necessário ajustamento da dose em doentes pediátricos com uma depuração de creatinina> 30 ml/min (ver secções 4.2 e 5.2). A função renal e o potássio sérico devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com valsartan. Isto aplica-se particularmente quando o valsartan é administrado na presença de outras perturbações (febre, desidratação) que podem afetar a função renal. Disfunção hepática Tal como nos adultos, o Valsartan Ciclum é contraindicado em doentes pediátricos com disfunção hepática grave, cirrose biliar e em doentes com colestase (ver secções 4.3 e 5.2). Existe pouca experiência clínica com Valsartan Ciclum em doentes pediátricos com disfunção hepática ligeira a moderada. A dose de valsartan não deve exceder os 80 mg nestes doentes.

Excipientes Lactose: Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou mal absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento (ver secção 6.1).

Sódio: Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina- angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Uso concomitante não é recomendado

Lítio Foram relatados aumentos reversíveis das concentrações séricas do lítio e da toxicidade durante o uso concomitante de inibidores da ECA ou antagonistas dos recetores da angiotensina II, incluindo valsartan. Se a combinação se provar necessária, é recomendado a monitorização cuidada das concentrações séricas de lítio. Se for também utilizado um diurético, o risco de toxicidade com lítio pode presumivelmente aumentar.

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio e outras substâncias que podem aumentar os níveis de potássio. Se um medicamento que afeta os níveis de potássio for considerado necessário ser utilizado em combinação com valsartan, é aconselhável a monitorização dos níveis de potássio.

É necessário cuidado com o uso concomitante

Medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico >3 g/dia e AINEs não seletivos Quando os antagonistas dos recetores da angiotensina II são administrados simultanemente com AINEs, pode ocorrer diminuição do efeito anti-hipertensivo. Além disso, o uso concomitante de antagonistas dos recetores da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do risco de degradação da função renal e a um aumento do potássio sérico. Assim, recomenda-se a monitorização da função renal no início do tratamento, bem como uma hidratação adequada do doente.

Transportadores Os dados in vitro indicam que o valsartan é um substrato do transportador da captação hepática OATP1B1/OATP1B3 e transportador de efluxo hepático MRP2. A relevância clínica deste resultado é desconhecida. A administração concomitante de inibidores do transportador da captação (por exemplo, rifampicina, ciclosporina) ou transportador de efluxo (por exemplo, ritonavir) pode aumentar a exposição sistémica ao valsartan. Tome especial cuidado quando se inicia ou termina o tratamento concomitante com estes fármacos.

Outros Em estudos de interações medicamentosas com o valsartan, não foram encontradas nenhumas interações com significado clínico de valsartan com qualquer uma das seguintes substâncias: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida.

População pediátrica Na hipertensão em crianças e adolescentes, onde as anomalias renais subjacentes são frequentes, recomenda-se precaução com a utilização concomitante de valsartan e outras substâncias inibidoras do sistema renina-angiotensina-aldosterona que podem aumentar o potássio sérico. A função renal e o potássio sérico devem ser cuidadosamente monitorizados

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez A administração de Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARAIIs) não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4.). A administração de ARA está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4.).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECA durante o 1º trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos ARAIIs, os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com ARAIIs seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a ARAIIs durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligoidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliémia) (ver secção 5.3.). No caso de a exposição a ARAIIs ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a ARAIIs devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3. e 4.4.).

Aleitamento Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de valsartan durante o aleitamento, a terapêutica com Valsartan Ciclum não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja estabelecido, particularmente em recém-nascidos e pré termo.

Fertilidade Valsartan não teve efeitos adversos sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas com doses orais até 200 mg/kg/dia. Esta dose é 6 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente com 60-kg).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Ao conduzir veículos ou utilizar máquinas há que ter em conta que podem ocorrer ocasionalmente tonturas ou fadiga.

4.8. Efeitos indesejáveis

Em ensaios clínicos controlados em doentes adultos com hipertensão, a incidência global de efeitos adversos foi comparável à do placebo e é consistente com a farmacologia do valsartan. A incidência de efeitos adversos não pareceu estar relacionada com a dose ou com a duração do tratamento e também não demonstrou associação com o sexo, idade ou raça.

Os efeitos adversos de ensaios clínicos, experiência pós-comercialização e achados laboratoriais são apresentados abaixo, de acordo com as classes de sistemas de órgãos.

Os efeitos adversos estão ordenados por frequência, aparecendo primeiro os mais frequentes, usando a seguinte convenção: Muito frequentes: ≥ 1/10 Frequentes: ≥ 1/100 a < 1/10 Pouco ≥ 1/1.000 a < 1/100 frequentes: Raros: ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Muito raros: < 1/10.000 Desconhecida: não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis Dentro de cada grupo de frequências, os efeitos adversos estão agrupados de forma decrescente da gravidade. Para todos os efeitos adversos relatados da experiência pós-comercialização e dos achados laboratoriais, não é possível aplicar nenhuma frequência dos efeitos adversos e, por isso, são mencionados com uma frequência “desconhecida”.

Hipertensão

Sistema de Classe e Pouco frequente Muito raro Desconhecido Órgão Doenças do sangue e Diminuição na do sistema linfático hemoglobina, Diminuição do hematócrito, Neutropenia, Trombocitopenia Doenças do sistema Hipersensibilidade imunitário incluindo doença do soro Doenças do Aumento do potássio metabolismo e da sérico, hiponatrémia nutrição Afeções do ouvido e do Vertigens labirinto Vasculopatias Vasculite Doenças respiratórias, Tosse torácicas e do mediastino Doenças Dor abdominal Angioedema gastrointestinais intestinal Afeções hepatobiliares Elevação dos valores da função hepática incluindo aumento da bilirrubina sérica Afeções dos tecidos Angioedema, Erupção cutâneos e subcutâneos cutânea, Prurido Afeções Mialgia musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e Falência e disfunção urinárias renal, Elevação da creatinina sérica Perturbações gerais e Fadiga alterações no local de administração

População pediátrica

Hipertensão O efeito anti-hipertensivo de valsartan foi avaliado em dois ensaios clínicos aleatorizados, em dupla ocultação em 561 doentes pediátricos de 6 a 18 anos de idade. Com exceção de casos isolados de distúrbios gastrointestinais (como dor abdominal, náuseas, vómitos) e tonturas não foram identificadas diferenças relevantes em relação ao tipo, frequência e gravidade das reações adversas entre o perfil de segurança para os doentes pediátricos de 6 a 18 anos de idade e o anteriormente reportado para os doentes adultos.

A avaliação neurocognitiva e do desenvolvimento dos doentes pediátricos de 6 a 16 anos de idade revelou não existir em geral impacto adverso clinicamente relevante após tratamento com valsartan com duração até um ano.

Num estudo aleatorizado, duplamente oculto, em 90 crianças de 1 a 6 anos , seguido de uma extensão de ensaio aberto de um ano, observaram-se duas mortes e casos isolados de fortes elevações das transaminases hepáticas. Estes casos ocorreram numa população com comorbilidades significativas. Não foi estabelecida uma relação causal com valsartan. Num segundo estudo em que foram aleatorizadas 75 crianças de 1 a 6 anos de idade, não ocorreram mortes nem elevações significativas das transaminases com o tratamento com valsartan.

A hipercaliémia foi mais frequentemente observada em crianças e adolescentes de 6 a 18 anos com doença renal crónica subjacente.

O perfil de segurança observado em ensaios clínicos controlados em doentes adultos com pós-enfarte do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca varia do perfil de segurança observado em doentes hipertensos. Isto pode estar relacionado com a doença subjacente do doente. Os efeitos adversos que ocorrem em doentes adultos com pós-enfarte do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca são apresentados em baixo:

Pós-enfarte do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca (estudado apenas em doentes adultos)

Sistema de Classe Frequente Pouco Muito raro Desconhecido e Órgão frequente Doenças do sangue Trombocitopenia e do sistema linfático Doenças do Hipersensibilidade sistema imunitário incluindo doença do soro Doenças do Hipercaliémia Aumento do metabolismo e da potássio sérico, nutrição hiponatrémia

Doenças do Tonturas, Síncope, sistema nervoso Tontura Cefaleia postural Afeções do ouvido Vertigens e do labirinto Cardiopatias Insuficiência cardíaca. Vasculopatias Hipotensão, Vasculite Hipotensão ortostática Doenças Tosse respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças Náuseas, Angioedema gastrointestinais Diarreia intestinal Afeções Elevação dos hepatobiliares valores da função hepática Afeções dos tecidos Angioedema Dermatite cutâneos e bulhosa, rash, subcutâneos Prurido Afeções Mialgia musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e Disfunção e Insuficiência Aumento do azoto urinárias insuficiência renal aguda, da ureia renal Elevação da sanguínea creatinina sérica Perturbações Astenia, Fadiga gerais e alterações no local de administração Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas A sobredosagem com Valsartan Ciclum pode resultar numa hipotensão marcada que pode levar a uma depressão do nível de consciência, colapso circulatório e/ou choque.

Tratamento As medidas terapêuticas dependem do tempo da ingestão e do tipo e gravidade dos sintomas; a estabilização da condição circulatória é de importância primordial. Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado em decúbito e deve ser corrigido o volume sanguíneo. O valsartan é pouco provável de ser removido por hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.2 – Aparelho cardiovascular - Anti-hipertensores - Modificadores do eixo renina angiotensina - Antagonistas dos receptores da angiotensina. Código ATC: C09CA03

O valsartan é um antagonista dos recetores da angiotensina II (Ang II) oralmente ativo, potente e específico. Actua de forma selectiva no subtipo de receptores AT1, responsável pelas acções conhecidas da angiotensina II. O aumento dos níveis plasmáticos de Ang II após o bloqueio dos recetores AT1 com valsartan pode estimular os receptores AT2 não bloqueados, que parecem contrabalançar o efeito dos receptores AT1. O valsartan não apresenta a actividade agonista parcial no receptor AT1 e apresenta uma afinidade muito maior para o receptor AT1 (20 000 vezes superior) que para o receptor AT2. O valsartan não se liga ou bloqueia outros receptores de hormonas ou canais iónicos reconhecidamente importantes na regulação cardiovascular.

O valsartan não inibe a ECA (também conhecida como cininase II) que converte a Ang I em Ang II e degrada a bradiquinina. Uma vez que não há nenhum efeito na ECA e não há potenciação da bradiquinina ou substância P, os antagonistas dos receptores da angiotensina II são pouco prováveis de serem associados com tosse. Em ensaios clínicos em que o valsartan foi comparado com um inibidor da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) nos doentes tratados com valsartan do que nos doentes tratados com um inibidor da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Num ensaio clínico realizado em doentes com história de tosse seca durante a terapêutica com inibidor da ECA, 19,5% dos indivíduos do ensaio tratados com valsartan e 19,0% dos tratados com um diurético tiazídico experienciaram tosse, comparativamente a 68,5% dos indivíduos tratados com um inibidor da ECA (p < 0,05).

Valsartan Ciclum 40 mg comprimidos revestidos por película

Enfarte do miocárdio recente O ensaio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) foi um estudo aleatorizado, controlado, multinacional, em dupla ocultação, em 14.703 doentes com enfarte agudo do miocárdio e sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de disfunção sistólica ventricular esquerda (manifestada como uma fração de ejeção ≤40% por ventriculografia de radionuclídeos ou ≤35% por ecocardiografia ou angiografia ventricular de contraste). Os doentes foram aleatorizados no intervalo de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de enfarte do miocárdio para valsartan, captopril ou a associação de ambos. A duração média do tratamento foi de dois anos. O parâmetro de avaliação primário foi o tempo para mortalidade por todas as causas. O valsartan foi tão eficaz como o captopril na redução da mortalidade por todas as causas após enfarte do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi semelhante nos grupos valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). Associar valsartan com captopril não resultou em mais benefício relativamente ao captopril isoladamente. Não se verificaram diferenças entre valsartan e captopril na mortalidade por todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença subjacente. O valsartan foi também eficaz a prolongar o tempo e reduzir a mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio recorrente, paragem cardíaca com ressuscitação e AVC não fatal (parâmetro de avaliação secundário composto).

O perfil de segurança do valsartan foi consistente com o curso clínico dos doentes tratados no pós-enfarte do miocárdio. Quanto à função renal, observou-se que a creatinina sérica duplicou em 4,2% dos doentes tratados com valsartan, em 4,8% dos doentes tratados com valsartan + captopril e em 3,4% dos doentes tratados com captopril. A descontinuação devido a vários tipos de disfunção renal ocorreu em 1,1% dos doentes tratados com valsartan, em 1,3% dos doentes tratados com valsartan+captopril e em 0,8% dos doentes tratados com captopril. Uma avaliação da função renal deve ser incluída na avaliação dos doentes pós-enfarte do miocárdio.

Não se verificaram diferenças na mortalidade por todas as causas, mortalidade ou morbilidade cardiovascular quando se administraram bloqueadores beta juntamente com a associação de valsartan + captopril, valsartan isoladamente ou captopril isoladamente. Independente do tratamento, a mortalidade foi inferior no grupo de doentes tratados com um bloqueador beta, sugerindo que o conhecido benefício dos bloqueadores beta nesta população foi mantido neste ensaio.

Insuficiência cardíaca VAL-HeFT foi um ensaio clínico aleatorizado, controlado, multinacional de valsartan em comparação com placebo na morbilidade e mortalidade em 5010 doentes com insuficiência cardíaca das classes II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA a receber a terapêutica convencional com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <40% e diâmetro diastólico interno ventricular esquerdo >2,9 cm/m2. A terapêutica de base incluiu inibidores da ECA (93%), diuréticos (86%), digoxina (67%) e bloqueadores beta (36%). A duração média do seguimento foi de aproximadamente dois anos. A dose diária média de valsartan no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2 parâmetros de avaliação principais: a mortalidade por todas as causas (tempo de sobrevida) e a mortalidade composta e a morbilidade por insuficiência cardíaca (tempo até ao primeiro evento mórbido) definida como morte, morte súbita com reanimação, hospitalização por insuficiência cardíaca ou administração de fármacos vasodilatadores ou inotrópicos intravenosos durante quatro horas ou mais sem hospitalização. A mortalidade por todas as causas foi semelhante (p=NS) nos grupos do valsartan (19,7%) e do placebo (19,4%). O benefício principal foi a redução do risco em 27,5% (95% CI: 17 a 37%) para o tempo para a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca (13,9% vs. 18,5%). Os resultados parecendo favorecer o placebo (a mortalidade composta e morbilidade foi 21,9% no placebo vs. 25,4% no grupo do valsartan) foram observados para os doentes a receber a combinação tripla de um inibidor da ECA, um bloqueador beta e valsartan. Num subgrupo de doentes que não receberam um inibidor da ECA (n=366), os benefícios da morbilidade foram melhores. Neste subgrupo a mortalidade por todas as causas foi significativamente reduzida com o valsartan comparada com o placebo em 33% (95% CI: – 6% a 58%) (17.3% valsartan vs. 27,1% placebo) e o risco da mortalidade composta e morbilidade foi significativamente reduzido em 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo). Em doentes a receber um inibidor da ECA sem um bloqueador beta, a mortalidade por todas as causas foi semelhante (p=NS) no grupo do valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). O risco de mortalidade composta e morbilidade foi significativamente reduzido em 18,3% (95% CI: 8% a 28%) com o valsartan comparado com o placebo (31.0% vs. 36.3%).

Na população geral do estudo Val-HeFT, os doentes tratados com valsartan apresentaram uma melhoria significativa na classe da NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia, fadiga, edema e fervores quando comparados com o placebo. Os doentes tratados com valsartan tiveram uma melhor qualidade de vida, tal como demonstrado pela pontuação na escala Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life a partir do valor basal até ao parâmetro de avaliação, do que o placebo. A fração de ejeção nos doentes tratados com valsartan foi significativamente aumentada e o diâmetro diastólico interno ventricular esquerdo significativamente reduzido desde o valor basal até ao parâmetro de avaliação, em comparação com o placebo.

Valsartan Ciclum 80 mg/160 mg comprimidos revestidos por película

Hipertensão A administração de valsartan a doentes com hipertensão provoca uma redução da pressão sanguínea sem afectar a frequência cardíaca. Na maioria dos doentes, após a administração de uma dose oral única, o início da actividade anti-hipertensiva ocorre no intervalo de 2 horas, atingindo-se a redução máxima da pressão sanguínea no intervalo de 4-6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste ao longo de 24 horas após a administração. Durante a administração de doses repetidas, o efeito anti-hipertensivo está substancialmente presente dentro de 2 semanas e os efeitos máximos são atingidos dentro de 4 semanas e persistem durante a terapêutica de longo-prazo. Em associação com hidroclorotiazida obtém-se uma redução adicional significativa na pressão sanguínea. A interrupção súbita de valsartan não está associada a exacerbação da hipertensão ou a quaisquer outros efeitos adversos clínicos. Em doentes hipertensos com diabetes tipo 2 e microalbuminúria, o valsartan mostrou reduzir a excreção urinária da albumina. O estudo MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) avaliou a redução na excreção urinária de albumina (UAE) com valsartan (80-160 mg/od) versus amlodipina (5-10 mg/od), em 332 doentes diabéticos tipo 2 (idade média: 58 anos; 265 homens) com microalbuminúria (valsartan: 58 µg/min; amlodipina: 55,4 µg/min), pressão sanguínea normal ou elevada e função renal preservada (creatinina sanguínea <120 µmol/l). Às 24 semanas, a UAE foi reduzida (p<0,001) em 42% (–24,2 µg/min; 95% CI: –40,4 a –19,1) com valsartan e aproximadamente 3% (–1,7 µg/min; 95% CI: –5,6 a 14,9) com amlodipina, apesar das taxas de redução da pressão sanguínea semelhantes nos dois grupos. O estudo Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) examinou ainda a eficácia do valsartan em reduzir a UAE em 391 doentes hipertensos (PS=150/88 mmHg) com diabetes tipo 2, albuminúria (média=102 µg/min; 20-700 µg/min) e função renal preservada (média da creatinina sérica = 80 µmol/l). Os doentes foram aleatorizados para uma das 3 doses de valsartan (160, 320 and 640 mg/od) e tratados durante 30 semanas. O objectivo do estudo foi determinar a dose óptima de valsartan para a redução da UAE em doentes hipertensos com diabetes tipo 2. Ao fim de 30 semanas a percentagem de mudança na UAE foi significativamente reduzida em 36% do nível basal com valsartan 160 mg (95%CI: 22 a 47%), e em 44% com valsartan 320 mg (95%CI: 31 a 54%). Conclui-se que 160-320 mg de valsartan produziram clinicamente reduções relevantes na UAE em doentes hipertensos com diabetes tipo 2. Enfarte do miocárdio recente O ensaio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) foi um estudo aleatorizado, controlado, multinacional, em dupla ocultação, em 14.03 doentes com enfarte agudo do miocárdio e sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de disfunção sistólica ventricular esquerda (manifestada como uma fração de ejeção ≤40% por ventriculografia de radionuclídeos ou ≤35% por ecocardiografia ou angiografia ventricular de contraste). Os doentes foram aleatorizados no intervalo de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de enfarte do miocárdio para valsartan, captopril ou a associação de ambos. A duração média do tratamento foi de dois anos. O parâmetro de avaliação primário foi o tempo para mortalidade por todas as causas. O valsartan foi tão eficaz como o captopril na redução da mortalidade por todas as causas após enfarte do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi semelhante nos grupos valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). Associar valsartan com captopril não resultou em mais benefício relativamente ao captopril isoladamente. Não se verificaram diferenças entre valsartan e captopril na mortalidade por todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença subjacente. O valsartan foi também eficaz a prolongar o tempo e reduzir a mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio recorrente, paragem cardíaca com ressuscitação e AVC não fatal (parâmetro de avaliação secundário composto). O perfil de segurança do valsartan foi consitente com o curso clínico dos doentes tratados no pós-enfarte do miocárdio. Quanto à função renal, observou-se que a creatinina sérica duplicou em 4,2% dos doentes tratados com valsartan, em 4,8% dos doentes tratados com valsartan + captopril e em 3,4% dos doentes tratados com captopril. A descontinuação devido a vários tipos de disfunção renal ocorreu em 1,1% dos doentes tratados com valsartan, em 1,3% dos doentes tratados com valsartan + captopril e em 0,8% dos doentes tratados com captopril. Uma avaliação da função renal deve ser incluida na avaliação dos doentes pós-enfarte do miocárdio. Não se verificaram diferenças na mortalidade por todas as causas, mortalidade ou morbilidade cardiovascular quando se administraram bloqueadores beta juntamente com a associação de valsartan + captopril, valsartan isoladamente ou captopril isoladamente. Independente do tratamento, a mortalidade foi inferior no grupo de doentes tratados com um bloqueador beta, sugerindo que o conhecido benefício dos bloqueadores beta nesta população foi mantido neste ensaio.

Insuficiência cardíaca VAL-HeFT foi um ensaio clínico aleatorizado, controlado, multinacional de valsartan em comparação com placebo na morbilidade e mortalidade em 5010 doentes com insuficiência cardíaca das classes II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA a receber a terapêutica convencional com fracção de ejecção do ventrículo esquerdo <40% e diâmetro diastólico interno ventricular esquerdo >2,9 cm/m2. A terapêutica de base incluiu inibidores da ECA (93%), diuréticos (86%), digoxina (67%) e bloqueadores beta (36%). A duração média do seguimento foi de aproximadamente dois anos. A dose diária média de valsartan no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2 parâmetros de avaliação principais: a mortalidade por todas as causas (tempo de sobrevida) e a mortalidade composta e a morbilidade por insuficiência cardíaca (tempo até ao primeiro evento mórbido) definida como morte, morte súbita com ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca ou administração de fármacos vasodilatadores ou inótrópicos intravenosos durante quatro horas ou mais sem hospitalização. A mortalidade por todas as causas foi semelhante (p=NS) nos grupos do valsartan (19,7%) e do placebo (19,4%). O benefício principal foi a redução do risco em 27,5% (95% CI: 17 a 37%) para o tempo para a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca (13,9% vs. 18,5%). Os resultados parecendo favorecer o placebo (a mortalidade composta e morbilidade foi 21,9% no placebo vs. 25,4% no grupo do valsartan) foram observados para os doentes a receber a combinação tripla de um inibidor da ECA, um bloqueador beta e valsartan. Num subgrupo de doentes que não receberam um inibidor da ECA (n=366), os benefícios da morbilidade foram melhores. Neste subgrupo a mortalidade por todas as causas foi significativamente reduzida com o valsartan comparada com o placebo em 33% (95% CI: –6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) e o risco da mortalidade composta e morbilidade foi significativamente reduzido em 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo). Em doentes a receber um inibidor da ECA sem um bloqueador beta, a mortalidade por todas as causas foi semelhante (p=NS) no grupo do valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). O risco de mortalidade composta e morbilidade foi significativamente reduzido em 18,3% (95% CI: 8% a 28%) com o valsartan comparado com o placebo (31,0% vs. 36,3%). Na população geral do estudo Val-HeFT, os doentes tratados com valsartan apresentaram uma melhoria significativa na classe da NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia, fadiga, edema e fervores quando comparados com o placebo. Os doentes tratados com valsartan tiveram uma melhor qualidade de vida, tal como demonstrado pela pontuação na escala Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life a partir do valor basal até ao parâmetro de avaliação, do que o placebo. A fracção de ejecção nos doentes tratados com valsartan foi significativamente aumentada e o diâmetro diastólico interno ventricular esquerdo significativamente reduzido desde o valor basal até ao parâmetro de avaliação, em comparação com o placebo.

Valsartan Ciclum 320 mg Comprimidos revestidos por película

Hipertensão

A administração de valsartan a doentes com hipertensão provoca uma redução da pressão sanguínea sem afectar a frequência cardíaca. Na maioria dos doentes, após a administração de uma dose oral única, o início da actividade anti-hipertensiva ocorre no intervalo de 2 horas, atingindo-se a redução máxima da pressão sanguínea no intervalo de 4-6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste ao longo de 24 horas após a administração. Durante a administração de doses repetidas, o efeito anti-hipertensivo está substancialmente presente dentro de 2 semanas e os efeitos máximos são atingidos dentro de 4 semanas e persistem durante a terapêutica de longo-prazo. Em associação com hidroclorotiazida obtém-se uma redução adicional significativa na pressão sanguínea. A interrupção súbita de valsartan não está associada a exacerbação da hipertensão ou a quaisquer outros efeitos adversos clínicos. Em doentes hipertensos com diabetes tipo 2 e microalbuminúria, o valsartan mostrou reduzir a excreção urinária da albumina. O estudo MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) avaliou a redução na excreção urinária de albumina (UAE) com valsartan (80-160 mg/od) versus amlodipina (5-10 mg/od), em 332 doentes diabéticos tipo 2 (idade média: 58 anos; 265 homens) com microalbuminúria (valsartan: 58 µg/min; amlodipina: 55,4 µg/min), pressão sanguínea normal ou elevada e função renal preservada (creatinina sanguínea <120 µmol/l). Às 24 semanas, a UAE foi reduzida (p<0.001) em 42% (–24,2 µg/min; 95% CI: –40,4 a –19,1) com valsartan e aproximadamente 3% (–1,7 µg/min; 95% CI: –5.6 a 14,9) com amlodipina, apesar das taxas de redução da pressão sanguínea semelhantes nos dois grupos. O estudo Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) examinou ainda a eficácia do valsartan em reduzir a UAE em 391 doentes hipertensos (PS=150/88 mmHg) com diabetes tipo 2, albuminúria (média=102 µg/min; 20-700 µg/min) e função renal preservada (média da creatinina sérica = 80 µmol/l). Os doentes foram aleatorizados para uma das 3 doses de valsartan (160, 320 and 640 mg/od) e tratados durante 30 semanas. O objectivo do estudo foi determinar a dose óptima de valsartan para a redução da UAE em doentes hipertensos com diabetes tipo 2. Ao fim de 30 semanas a percentagem de mudança na UAE foi significativamente reduzida em 36% do nível basal com valsartan 160 mg (95%CI: 22 a 47%), e em 44% com valsartan 320 mg (95%CI: 31 a 54%). Conclui-se que 160-320 mg de valsartan produziram clinicamente reduções relevantes na UAE em doentes hipertensos com diabetes tipo 2.

Valsartan Ciclum 40 mg, 80 mg, 160 mg, 320 mg Comprimidos revestidos por película

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II. O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética. Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

População pediátrica

Hipertensão O efeito anti-hipertensivo de valsartan foi avaliado em quatro estudos aleatorizados, em dupla ocultação em 561 doentes pediátricos de 6 a 18 anos de idade e 165 doentes pediátricos de 1 a 6 anos de idade. Afeções renais e urinárias e obesidade foram as condições médicas subjacentes mais frequentes que potencialmente contribuíam para a hipertensão nas crianças envolvidas nestes estudos.

Experiência clínica em crianças com 6 anos de idade ou mais Num estudo clínico envolvendo 261 doentes pediátricos hipertensos de 6 a 16 anos de idade, os doentes com peso <35 kg receberam 10, 40 ou 80 mg de valsartan em comprimidos diariamente (dose baixa, média e alta), e os doentes com ≥35 kg receberam 20, 80 e 160 mg de valsartan em comprimidos diariamente (dose baixa, média e alta). Ao fim de 2 semanas o valsartan reduziu a pressão arterial sistólica e diastólica de forma dependente da dose. No total, os três níveis de dose de valsartan (baixo, médio e alto) reduziram significativamente a pressão arterial sistólica respetivamente em 8, 10, 12 mm Hg relativamente aos valores iniciais. Os doentes voltaram a ser aleatorizados para continuarem a receber a mesma dose de valsartan ou para mudarem para placebo. Nos doentes que continuaram a receber as doses média e alta de valsartan, a pressão arterial sistólica no vale era -4 e -7 mm Hg mais baixa do que nos doentes que receberam o tratamento com placebo. Nos doentes a receber a dose mais baixa de valsartan, a pressão arterial sistólica no vale foi semelhante à dos doentes que receberam o tratamento com placebo. Globalmente, o efeito anti-hipertensivo dependente da dose de valsartan foi consistente em todos os sub-grupos demográficos.

Num outro estudo clínico envolvendo 300 doentes pediátricos hipertensos de 6 a 18 anos de idade, os doentes elegíveis foram aleatorizados para receber comprimidos de enalapril ou valsartan durante 12 semanas. As crianças com peso entre ≥18 kg e <35 kg receberam 80 mg de valsartan ou 10 mg de enalapril, as com peso entre ≥35 kg e <80 kg receberam 160 mg de valsartan ou 20 mg de enalapril, as com ≥80 kg receberam 320 mg de valsartan ou 40 mg de enalapril. As reduções na pressão arterial sistólica foram comparáveis em doentes que receberam valsartan (15 mmHg) e enalapril (14 mmHg) (valor p-não inferioridade <0,0001). Observaram-se resultados consistentes nas reduções de pressão arterial diastólica com reduções de 9,1 mmHg e 8,5 mmHg com valsartan e enalapril, respetivamente.

Experiência clínica em crianças com menos de 6 anos de idade Foram realizados dois estudos clínicos com doentes de 1 a 6 anos de idade com 90 e 75 doentes, respetivamente. Nestes estudos não foram incluídas crianças com menos de 1 ano de idade. No primeiro estudo, a eficácia de valsartan foi confirmada comparativamente com placebo mas não foi demonstrada uma resposta à dose. No segundo estudo, doses mais elevadas de valsartan estiveram associadas a maiores reduções da PA, mas a tendência da resposta à dose não atingiu significado estatístico e a diferença do tratamento comparativamente com placebo não foi significativa. Devido a estas inconsistências, o valsartan não é recomendado neste grupo etário (ver secção 4.8). A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com valsartan em todos os sub-grupos da população pediátrica na insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca após enfarte do miocárdio recente. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Após administração oral de valsartan isoladamente, o pico das concentrações plasmáticas de valsartan é atingido em 2-4 horas, com comprimidos e 1-2 horas com a formulação em solução. A biodisponibildade média absoluta é de 23% e 39% com comprimidos e formulação em solução, respectivamente. Os alimentos diminuem a exposição (medida pela AUC) ao valsartan em cerca de 40% e o pico da concentração plasmática (Cmax) em cerca de 50%, embora a partir das 8 h após a toma as concentrações de valsartan no plasma sejam semelhantes para os grupos pós-prandial e em jejum. Esta redução na AUC não é, contudo, acompanhada pela redução clinicamente significativa do efeito terapêutico e o valsartan pode por isso ser tomado com ou sem alimentos.

Distribuição Após administração intravenosa, o volume de distribuição do estado estacionário do valsartan é cerca de 17 litros, indicando que o valsartan não se distribui extensivamente pelos tecidos. O valsartan tem uma elevada taxa de ligação às proteínas plasmáticas (94–97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação O valsartan não é extensamente biotransformado uma vez que apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabolitos. Um hidroximetabolito foi identificado no plasma em concentrações baixas (menos de 10% da AUC do valsartan). Este metabolito é farmacologicamente inactivo.

Excreção O valsartan mostra uma cinética de degradação multiexponencial (t½ α <1h e t½ β cerca de 9h). O valsartan é principalmente eliminado por excreção biliar nas fezes (cerca de 83% da dose) e por via renal na urina (cerca de 13% da dose), principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, a depuração plasmática do valsartan é cerca de 2 l/h e a sua depuração renal é 0,62 l/h (cerca de 30% da depuração total). A semi-vida do valsartan é 6 horas.

Valsartan Ciclum 40 mg/80 mg/160 mg Comprimidos revestidos por película

Em doentes com insuficiência cardíaca O tempo médio até à concentração máxima e o tempo de semi-vida de eliminação do valsartan nos doentes com insuficiência cardíaca são semelhantes aos observados nos voluntários saudáveis. Os valores de AUC e Cmax de valsartan são quase proporcionais ao aumento da dose ao longo do intervalo de doses clínicas (40 mg a 160 mg duas vezes por dia). O factor de acumulação médio é de cerca de 1,7. A depuração aparente do valsartan após a administração oral é de cerca de 4,5 l/h. A idade não afecta a depuração aparente nos doentes com insuficiência cardíaca.

Valsartan Ciclum 40 mg/80 mg/160 mg/320 mg Comprimidos revestidos por película Populações especiais

Idosos Nalguns indivíduos idosos foi observada uma exposição sistémica ao valsartan ligeiramente mais elevada do que nos indivíduos jovens; contudo, esta diferença não mostrou significado clinico.

Insuficiência renal Conforme seria de esperar num composto em que a depuração renal perfaz apenas 30% da depuração plasmática total, não foi observada qualquer correlação entre a função renal e a exposição sistémica ao valsartan. O ajuste da dose não se torna, deste modo, necessário em doentes com insuficiência renal (depuração de creatinina >10 ml/min). Actualmente não há experiência relativa ao uso seguro em doentes com a depuração da creatinina <10 ml/min e doentes sujeitos a diálise, por isso, o valsartan deve ser usado com cuidado nestes doentes (ver secções 4.2 e 4.4). O valsartan liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas e é pouco provável que seja removido por diálise.

Insuficiência hepática Aproximdamente 70% da dose absorvida é eliminada na bílis, essencialmente de forma inalterada. O valsartan não sofre nenhuma biotransformação relevante. Foi observada uma exposição duplicada (AUC) em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, comparando com indivíduos saudáveis. Contudo, não se observou nenhuma correlação entre a concentração plasmática de valsartan versus o grau de disfunção hepática. O valsartan não foi estudado em doentes com disfunção hepática grave (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4).

População pediátrica Num estudo em 26 doentes hipertensos pediátricos (de 1 a 16 anos de idade) a quem foi administrada uma dose única de uma suspensão de valsartan (média: 0,9 a 2 mg/kg, com uma dose máxima de 80 mg), a depuração (litros/h/kg) de valsartan foi comparável em todas as idades de 1 aos 16 anos e semelhante à dos adultos a receber a mesma formulação.

Disfunção renal A utilização em doentes pediátricos com depuração de creatinina <30 ml/min e em doentes pediátricos a fazer diálise não foi estudada, por conseguinte o valsartan não é recomendado nestes doentes. Não é necessário ajustamento da dose em doentes pediátricos com uma depuração de creatinina >30 ml/min. A função renal e o potássio sérico devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secções 4.2 e 4.4).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Em ratos, doses tóxicas a nível materno (600 mg/kg/dia) durante os últimos dias de gestação e lactação levaram a uma diminuição da sobrevivência, diminuição do ganho de peso e atraso no desenvolvimento (descolamento do pavilhão da orelha e abertura do canal auditivo) das crias (ver secção 4.6). Estas doses nos ratos (600 mg/kg/dia) são aproximadamente 18 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m2 (nos cálculos assumiu-se uma dose oral de 320 mg/dia e um doente de 60 kg). Em estudos não clínicos de segurança, doses elevadas de valsartan (200 a 600 mg/kg de peso corporal) provocaram em ratos a redução dos parâmetros das células sanguíneas vermelhas (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) e a evidência de alterações hemodinâmicas renais (ureia plasmática levemente aumentada e hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses nos ratos (600 mg/kg/dia) são aproximadamente 18 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m2 (nos cálculos assumiu-se uma dose oral de 320 mg/dia e um doente de 60 kg). Em macacos saguís com doses similares, as alterações foram semelhantes embora com maior gravidade, particularmente nos rins onde as alterações evoluíram para nefropatia que incluiu aumento de ureia e creatinina. Foram também verificadas em ambas as espécies hipertrofia das células renais justaglomerulares. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela acção farmacológica de valsartan, o qual produz uma hipotensão prolongada, particularmente nos macacos saguís. Para doses terapêuticas de valsartan no homem, a hipertrofia das células renais justaglomerulares parece não ter qualquer relevância.

População pediátrica A administração oral diária a ratos recém-nascidos/juvenis (desde o dia 7 pós-natal ao dia 70 pós-natal) de valsartan com doses tão baixas quanto 1 mg/kg/dia (cerca de 10-35% da dose pediátrica máxima recomendada de 4 mg/kg/dia numa base de exposição sistémica) provocou lesões renais irreversíveis e persistentes. Estes efeitos acima mencionados representam um efeito farmacológico exagerado esperado com inibidores da enzima de conversão da angiotensina e com bloqueadores dos recetores tipo 1 da angiotensina II; estes efeitos são observáveis se os ratos forem tratados durante os primeiros 13 dias de vida. Este período coincide com 36 semanas de gestação em seres humanos, o que poderia ocasionalmente prolongar-se até 44 semanas após a conceção em seres humanos. Os ratos, no estudo com valsartan em juvenis, foram tratados até ao dia 70, e os efeitos na maturação renal (4-6 semanas pós-natal) não podem ser excluídos. A maturação renal funcional é um processo contínuo durante o primeiro ano de vida em seres humanos. Consequentemente, não pode ser excluída uma relevância clínica em crianças <1 ano de idade, enquanto os dados pré-clínicos não indicam uma questão de segurança em crianças com mais de 1 ano de idade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo: Lactose mono-hidratada Celulose pulverizada Hipromelose Croscarmelose sódica Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio

Revestimento: Hipromelose Macrogol 8000 Dióxido de titânio (E171) Talco

Valsartan Ciclum 40 mg/160 mg comprimidos revestidos por película Óxido de ferro amarelo (E172)

Valsartan Ciclum 80 mg comprimidos revestidos por película Óxido de ferro vermelho (E172)

Valsartan Ciclum 320 mg comprimidos revestidos por película Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro preto (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

40 mg: 5 anos 80 mg: 5 anos 160 mg: 4 anos 320 mg: 4 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30 °C.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de alumínio PVC/PVDC

Valsartan Ciclum 40 mg comprimidos revestidos por película Embalagens de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90 e 98 comprimidos revestidos por película

Valsartan Ciclum 80 mg comprimidos revestidos por película Embalagens de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 e 100 comprimidos revestidos por película

Valsartan Ciclum 160 mg comprimidos revestidos por película Embalagens de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 e 100 comprimidos revestidos por película

Valsartan Ciclum 320 mg comprimidos revestidos por película Embalagens de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112, 126, 154, 168, 182 e 196 comprimidos revestidos por película

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ciclum Farma Unipessoal, Lda. Quinta da Fonte Edifício D. Amélia, Piso 1, Ala B, 2770-229 Paço de Arcos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Comprimidos 40 mg 5439138 - Blister - 14 unidade(s) 5439146 - Blister - 28 unidade(s) 5439153 - Blister - 56 unidade(s)

Comprimidos 80 mg 5439161 - Blister - 14 unidade(s) 5439179 - Blister - 28 unidade(s) 5439203 - Blister - 56 unidade(s)

Comprimidos 160 mg 5439229 - Blister - 56 unidade(s) 5439211 - Blister - 28 unidade(s) Comprimidos 320 mg 5439237 - Blister - 28 unidade(s) 5439401 - Blister - 56 unidade(s)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

07 de Fevereiro de 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO