Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan 80 mg /12,5 mg comprimidos revestidos por película Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan 160 mg /12,5 mg comprimidos revestidos por película Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan 160 mg /25 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan 80 mg /12,5 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido contém 80 mg de valsartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida. Excipiente com efeito conhecido: 51,950 mg de lactose mono-hidratada.

Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan 160 mg /12,5 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido contém 160 mg de valsartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida. Excipiente com efeito conhecido: 103,900 mg de lactose mono-hidratada.

Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan 160 mg /25 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido contém 160 mg de valsartan e 25 mg de hidroclorotiazida. Excipiente com efeito conhecido: 103,900 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película

Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan 80 mg /12,5 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película cor de pêssego, oval, biconvexo (12,5 mm x 6,4 mm), com impressão "VH1" num lado do comprimido e "M" no outro lado.

Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan 160 mg /12,5 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película avermelhado, oval, biconvexo (16,1 mm x 7,6 mm), com impressão "VH2" num lado do comprimido e "M" no outro lado.

Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan 160 mg /25 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película castanho, oval, biconvexo (16,1 mm x 7,6 mm), com impressão "VH3" num lado do comprimido e "M" no outro lado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial em adultos.

A associação de dose fixa de Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan está indicada em doentes cuja pressão arterial não esteja adequadamente controlada com valsartan ou hidroclorotiazida em monoterapia.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada de Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan é de um comprimido revestido por película por dia. É recomendada a titulação da dose com os componentes individuais. Em cada caso, a titulação da dose dos componentes individuais para a dosagem seguinte deve ser acompanhada de modo a reduzir o risco de hipotensão e outros acontecimentos adversas.

Quando for clinicamente apropriado, pode ser considerada a mudança direta da monoterapia para a associação de dose fixa em doentes cuja pressão arterial não esteja adequadamente controlada com valsartan ou hidroclorotiazida em monoterapia, desde que a sequência de titulação de dose dos componentes individuais seja seguida.

A resposta clínica a Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan deve ser avaliada após o início da terapêutica e se a pressão arterial se mantiver não controlada, a dose pode ser aumentada através do aumento de qualquer um dos componentes até à dose máxima de 320 mg/25 mg de Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan.

O efeito anti-hipertensivo está substancialmente presente no espaço de 2 semanas.

Na maior parte dos doentes, os efeitos máximos são observados no período de 4 semanas. No entanto, alguns doentes podem necessitar de um tratamento de 4-8 semanas. Isto deve ser tido em consideração durante a titulação de dose.

Modo de administração

Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan comprimidos pode ser tomado com ou sem alimentos e deve ser administrado com água.

Populações especiais

Compromisso renal Não é necessário proceder a um ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (Taxa de Filtração Glomerular (TFG) depuração de creatinina ≥30 ml/min). Devido ao componente hidroclorotiazida, Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan é contraindicado em doentes com compromisso renal grave (GFR < 30 ml/min) e anúria (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado sem colestase a dose de valsartan não deverá exceder os 80 mg (ver secção 4.4). Não é necessário ajuste da dose de hidroclorotiazida em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada. Devido ao componente Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan é contraindicado em doentes com compromisso hepático grave ou com cirrose biliar e colestase (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

Idosos Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos.

População pediátrica Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan não é recomendado em crianças com idades inferiores a 18 anos devido à falta de informação de segurança e eficácia.

4.3. Contraindicações

-Hipersensibilidade às substâncias ativas, a outros medicamentos derivados das sulfonamidas ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1. -Segundo e terceiro trimestre de gravidez (ver secções 4.4 e 4.6). -Compromisso hepática grave, cirrose biliar e colestase. -Compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min), anúria. -Hipocaliemia refratária, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática. -O uso concomitante de Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan com medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2 ) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Toxicidade respiratória aguda Foram notificados casos muito raros graves de toxicidade respiratória aguda, incluindo síndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS), após a toma de hidroclorotiazida. O edema pulmonar desenvolve-se tipicamente no espaço de minutos ou horas após a toma de hidroclorotiazida. No início, os sintomas incluem dispneia, febre, deterioração pulmonar e hipotensão. Em caso de suspeita de diagnóstico de ARDS, Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan deve ser retirado e deve ser administrado o tratamento adequado. A hidroclorotiazida não deve ser administrada a doentes que tenham apresentado anteriormente ARDS após a toma de hidroclorotiazida. Alterações dos eletrólitos séricos

Valsartan

Não é recomendada a utilização concomitante com suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos que possam aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.). A monitorização de potássio deve ser realizada apropriadamente.

Hidroclorotiazida

Foi referida hipocaliemia sob tratamento com diuréticos tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida. Recomenda-se a monitorização frequente do potássio sérico.

O tratamento com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, tem sido associado a hiponatremia e alcalose hipoclorémica. As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, aumentam a excreção urinária de magnésio, podendo provocar hipomagnesemia. A excreção do cálcio sofre uma redução por ação dos diuréticos tiazídicos. Este efeito pode provocar hipercalcemia. Tal como para qualquer doente a receber terapêutica com diuréticos, deve ser efetuada a determinação periódica dos eletrólitos séricos em intervalos apropriados.

Doentes com depleção de sódio e/ou do volume

Os doentes tratados com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, devem ser monitorizados para despiste de sinais clínicos de desequilíbrio hídrico ou de eletrólitos.

Nos doentes com depleção grave de sódio e/ou do volume, nomeadamente nos doentes tratados com doses elevadas de diuréticos, pode ocorrer hipotensão sintomática em casos raros após o início da terapêutica com Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan. A depleção de sódio e/ou do volume deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan.

Doentes com insuficiência cardíaca crónica grave ou outras situações com estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Em doentes cuja função renal possa depender da atividade do sistema renina-angiotensina- aldosterona (por ex., doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina tem sido associado a oligúria e/ou azotemia progressiva e, em casos raros, a insuficiência renal aguda e/ou morte. A avaliação de doentes com insuficiência cardíaca ou após enfarte do miocárdio devem incluir sempre a avaliação da função renal. A utilização de Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan em doentes com insuficiência cardíaca crónica grave não foi estabelecida.

Não é, consequentemente, possível excluir que a inibição do sistema renina-angiotensina- aldosterona ou a utilização de Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan possa encontrar-se associada ao compromisso da função renal. Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan não deve ser usado nestes doentes.

Estenose da artéria renal

Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan não deve ser usado no tratamento da hipertensão em doentes com estenose arterial renal unilateral ou bilateral, ou estenose arterial de rim solitário, uma vez que a ureia no sangue e a creatinina sérica pode aumentar nestes doentes.

Hiperaldosteronismo primário

Doentes com hiperaldosteronismo primário não devem ser tratados com Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan dado que o seu sistema renina-angiotensina não está ativado.

Estenose aórtica e da válvula mitral, miocardiopatia obstrutiva hipertrófica

Tal como com todos os outros vasodilatadores, está indicado um cuidado especial nos doentes que sofram de estenose aórtica ou mitral ou de miocardiopatia obstrutiva hipertrófica (HOCM).

Compromisso renal

Não é necessário proceder a ajuste posológico nos doentes com disfunção renal com depuração de creatinina ≥30 ml/min (ver secção 4.2). Recomenda-se a monitorização periódica do potássio sérico, dos níveis de creatinina e de ácido úrico quando Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan é usado em doentes com disfunção renal. Transplante renal

Não há experiência sobre o uso seguro de Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan em doentes com transplante renal recente.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado sem colestase, Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan deve ser usado com precaução (ver secções 4.2 e 5.2). As tiazidas devem ser utilizadas com precaução em doentes com compromisso da função hepática ou doença hepática progressiva, uma vez que alterações menores do equilíbrio de fluidos e de eletrólitos podem precipitar coma hepático.

História de angioedema Angioedema, incluindo edema de laringe e glote, causando obstrução das vias aéreas e / ou inchaço da face, lábios, faringe e / ou língua tem sido reportada em doentes tratados com valsartan; alguns destes doentes já tinham tido anteriormente uma situação de angioedema com outros medicamentos incluindo inibidores da ECA. Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan deve ser imediatamente interrompido em doentes que desenvolvam angioedema, e não deve ser re- administrado (ver secção 4.8).

Angioedema intestinal Foi notificado angioedema intestinal em doentes tratados com antagonistas dos recetores da angiotensina II, [incluindo valsartan] (ver secção 4.8). Estes doentes apresentaram dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia. Os sintomas resolveram-se3 após a descontinuação dos antagonistas dos recetores da angiotensina II. Se for diagnosticado angioedema intestinal, valsartan deve ser descontinuado e iniciada monitorização apropriada até à resolução completa dos sintomas.

Cancro da pele não-melanoma

Em dois estudos epidemiológicos baseados no registo nacional de cancro da Dinamarca foi observado um aumento do risco de cancro da pele não-melanoma (NMSC) [carcinoma basocelular (BCC) e carcinoma espinocelular (SCC)] com uma dose cumulativa crescente de exposição a hidroclorotiazida (HCTZ). A atividade fotossensibilizadora da HCTZ pode atuar como mecanismo para o NMSC. Os doentes em tratamento com HCTZ devem ser informados do risco de NMSC e aconselhados a observar regularmente a sua pele. Quaisquer novas lesões da pele suspeitas devem ser imediatamente comunicadas ao médico. Os doentes devem ser aconselhados a tomar medidas preventivas tais como limitação da exposição à luz solar e à radiação ultravioleta e, em caso de exposição, a utilização de proteção adequada com vista a minimizar o risco de cancro da pele. As lesões cutâneas suspeitas devem ser rapidamente examinadas, nomeadamente através de exames histológicos de biópsias. A utilização de HCTZ também poderá ter que ser reavaliada em doentes com antecedentes de NMSC (ver também secção 4.8).

Lúpus eritematoso sistémico

Tem sido descrito que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, exacerbam ou ativam o lúpus eritematoso sistémico.

Outras alterações metabólicas Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glucose e aumentar os níveis séricos de colesterol, triglicéridos e ácido úrico. Em doentes diabéticos pode ser necessário ajuste posológico de insulina ou fármacos antidiabéticos orais.

As tiazidas podem reduzir a excreção urinária de cálcio e provocar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos no metabolismo do cálcio. Uma marcada hipercalcemia pode ser sintoma de hiperparatiroidismo subjacente. A terapêutica com tiazidas deve ser interrompida antes de se efetuarem testes à função paratiroideia.

Fotossensibilidade

Foram notificados casos de reação de fotossensibilidade com diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrerem reações de fotossensibilidade durante a terapêutica, recomenda-se a interrupção do tratamento. Se for considerado essencial retomar a administração de um diurético, recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou a UVA artificiais.

Gravidez

A terapêutica com Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARAIIs) não deve ser iniciada durante a gravidez. A menos que a continuação da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, doentes que planeiem engravidar devem mudar para terapêuticas anti-hipertensoras alternativas que tenham um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada a terapêutica com ARAIIs deve ser imediatamente interrompida e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

Gerais

Deve ter-se cuidado em doentes que tenham demonstrado anteriormente hipersensibilidade a outros agentes antagonistas dos recetores da angiotensina II. As reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida são mais prováveis em doentes com alergia e asma.

Efusão coroidal, glaucoma do Ângulo-Fechado agudo A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, tem sido associada com uma reação idiossincrática que resulta numa efusão coroidal com perda do campo visual, miopia transitória aguda e glaucoma do ângulo-fechado agudo. Os sintomas incluem um início agudo de acuidade visual diminuída ou dor ocular e ocorrem tipicamente algumas horas a semanas após o inicio do fármaco. Glaucoma do ângulo fechado agudo não tratado pode levar a perda de visão permanente. O tratamento primário é descontinuar a hidroclorotiazida o mais rápido possível. Pode ser necessário considerar tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer incontrolável. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma de ângulo fechado agudo podem incluir antecedentes de alergia à sulfonamida ou à penicilina.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). Como tal, o duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, não é recomendado (ver secções 4.5 e 5.1). Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e submetida a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

A utilização de aliscireno em associação com Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan é contraindicada em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2)(ver secção 4.3).

Excipientes Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido revestido por película, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações relacionadas tanto com valsartan como com hidroclorotiazida

Utilização concomitante não recomendada

Lítio Foram relatados aumentos reversíveis das concentrações séricas do lítio e da toxicidade durante a administração concomitante de lítio com inibidores da ECA, antagonistas do recetor da angiotensina II ou e tiazidas, incluindo hidroclorotiazida. Dado que a depuração renal do lítio é reduzida pelas tiazidas o risco de toxicidade do lítio pode, presumivelmente, aumentar ainda mais com Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan.. Caso esta associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio.

Utilização concomitante que requer precaução

Outros fármacos anti-hipertensores Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan pode aumentar os efeitos de outros fármacos com propriedades hipertensoras (por exemplo, guanetidina, metildopa, vasodilatadores, IECA, ARA, bloqueadores beta, bloqueadores dos canais do cálcio, inibidores diretos da renina).

Aminas pressoras (ex. noradrenalina, adrenalina) Possível redução de resposta às aminas pressoras. O significado clínico deste efeito é incerto e não o suficiente para impedir a sua utilização.

Medicamentos anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da COX- 2, ácido acetilsalicílico (>3 g/dia), e AINEs não seletivos Os AINEs podem atenuar o efeito anti-hipertensivo tanto dos antagonistas da angiotensina II como da hidroclorotiazida quando administrados simultaneamente. Adicionalmente, a utilização concomitante de Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan e AINEs pode levar a um aumento da degradação da função renal e a um aumento no potássio sérico. Assim, recomenda-se a monitorização da função renal no início do tratamento, bem como a hidratação adequada do doente. Interações relacionadas com valsartan Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) com IECAs, ARAs ou alicesreno Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina- angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Utilização concomitante não recomendada

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio e outras substâncias que podem aumentar os níveis de potássio. Se se considerar necessário utilizar um medicamento que afeta os níveis de potássio em associação com valsartan, aconselha-se a monitorização dos níveis de potássio.

Transportadores Dados in vitro indicam que o valsartan é um substrato do transportador da captação hepática OATP1B1/OATP1B3 e do transportador de efluxo hepático MRP2. A relevância clínica desta descoberta é desconhecida. A coadministração de inibidores do transportador da captação (por ex., rifampicina, ciclosporina) ou do transportador de efluxo (por ex., ritonavir) pode aumentar a exposição sistémica ao valsartan. Deve tomar-se precaução quando se inicia ou se conclui tratamento concomitante com estes fármacos.

Sem interações

Nos estudos de interações medicamentosas com valsartan, não foram observadas quaisquer interações clinicamente significativas com valsartan ou com qualquer um dos fármacos seguintes: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida. Digoxina e a indometacina podem interagir com o componente hidroclorotiazida de Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan (ver interações relacionadas com hidroclorotiazida).

Interações relacionadas com hidroclorotiazida

Utilização concomitante que requer precaução

Medicamentos que afetam o nível sérico de potássio O efeito hipocaliémico da hidroclorotiazida pode ser aumentado pela administração concomitante de diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, ácido salicílico e derivados)

Se estes medicamentos forem prescritos juntamente com a associação hidroclorotiazida-valsartan, é aconselhável a monitorização dos níveis plasmáticos de potássio. (ver secção 4.4).

Medicamentos que podem induzir “Torsade de pointes” Antiarrítmicos de classe Ia (por ex., quinidina, hidroquinidina, disopiramida) Antiarrítmicos de classe III (por ex., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida) Alguns antipsicóticos (por ex., tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amissulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol) Outros (por ex., bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina i.v., halofantrina, cetanserina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, terfenadina, vincamina i.v.).

Devido ao risco de hipocaliemia, a hidroclorotiazida deve ser administrada com precaução quando associada a medicamentos indutores de “torsade de pointes”, em particular antiarrítmicos de Classe Ia e Classe III e alguns antipsicóticos.

Medicamentos que afetam o nível sérico de sódio

O efeito hiponatrémico de diuréticos pode ser intensificado pela administração concomitante de fármacos como antidepressivos, antipsicóticos, antiepiléticos, etc. Recomenda-se precaução na administração de longo prazo destes fármacos.

Glicosidos digitálicos Podem ocorrer, como efeitos adversos, hipocaliemia ou hipomagnesemia induzidas pelas tiazidas, favorecendo o aparecimento de arritmias cardíacas induzidas pelos digitálicos.

Sais de cálcio e vitamina D A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou com sais de cálcio pode potenciar o aumento do cálcio sérico. A utilização concomitante de diuréticos do tipo tiazídicos com sais de cálcio pode causar hipercalcemia em doentes predispostos para hipercalcemia (por ex., hiperparatireoidismo, doença maligna ou situações mediadas pela vitamina D) ao aumentar a reabsorção tubular do cálcio.

Fármacos antidiabéticos (fármacos orais e insulina) As tiazidas podem alterar a tolerância à glicose. Pode ser necessário ajuste posológico do medicamento antidiabético.

A metformina deve ser utilizada com precaução devido ao risco de acidose láctica induzida por possível insuficiência renal funcional relacionada com a hidroclorotiazida.

Bloqueadores beta e diazóxido O uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com bloqueadores beta pode aumentar o risco de hiperglicemia. Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem aumentar o efeito hiperglicémico do diazóxido.

Medicamentos usados no tratamento da gota (probenecida, sulfinpirazona e alopurinol) Pode ser necessário o ajuste posológico das medicações uricosúricas uma vez que a hidroclorotiazida pode elevar o nível de ácido úrico sérico. Pode ser necessário o aumento da posologia do probenecida ou da sulfinpirazona. A administração concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Fármacos anticolinérgicos (por ex., atropina, biperideno) e outros medicamentos que afetam a mobilidade gástrica

A biodisponibilidade dos diuréticos de tipo tiazídico pode ser aumentada por fármacos anticolinérgicos, aparentemente devido a uma redução da motilidade gastrointestinal e da taxa de esvaziamento gástrico. Por outro lado, prevê-se que os medicamentos procinéticos, tais como a cisaprida possam diminuir a biodisponibilidade de diuréticos tiazídicos.

Amantadina As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina.

Resinas permutadoras de iões A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é diminuída pela colestiramina ou pelo colestipol. Tal pode resultar em efeitos sub-terapêuticos dos diuréticos tiazídicos. Contudo, escalonar a dose de hidroclorotiazida e da resina de modo a que a hidroclorotiazida seja administrada pelo menos 4 h antes ou 4-6h após a administração das resinas pode potencialmente minimizar a interação.

Fármacos citotóxicos (por ex., ciclofosfamida, metotrexato) As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

Relaxantes musculares esqueléticos não-despolarizantes (por ex., tubocurarina) As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, potenciam a ação dos relaxantes musculares esqueléticos, como os derivados do curare.

Ciclosporina O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e de complicações tipo gota.

Álcool, barbituratos ou narcóticos A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com substâncias que também têm um efeito anti-hipertensor (por ex., através da redução da atividade do sistema nervoso central simpático ou por atividade de vasodilatação direta) pode potenciar hipotensão ortostática.

Metildopa Foram notificados casos pontuais de anemia hemolítica em doentes que receberam tratamento concomitante de metildopa e hidroclorotiazida.

Carbamazepina Doentes a receber hidroclorotiazida concomitantemente com carbamazepina podem desenvolver hiponatremia. Consequentemente, estes doentes devem ser avisados da possibilidade de reações hiponatrémicas, e devem ser adequadamente monitorizados.

Meios de contraste iodados Em caso de desidratação induzida por diuréticos, existe risco acrescido de insuficiência renal aguda, especialmente com doses altas do produto iodado. Os doentes devem ser reidratados antes da administração.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Valsartan A utilização de Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARAIIs) não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização de ARAIIs está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após exposição aos IECA durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos Antagonistas dos Recetores da Angiotensina (ARAIIs), os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, a terapêutica com ARAIIs deve ser imediatamente interrompida e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa..

A exposição à terapêutica com ARAIIs durante o segundo e terceiro trimestres de gravides está reconhecidamente associada á indução de toxicidade fetal em humanos (função renal reduzida, oligoidrâmnios, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver também secção 5.3).

No caso de a exposição a ARAIIs ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio.

Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a ARAIIs devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver também secções 4.3. e 4.4).

Hidroclorotiazida A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

Amamentação Não existe informação relativa à utilização de valsartan durante a amamentação. A hidroclorotiazida é excretada no leite humano. Assim, não se recomenda o uso de Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan durante a amamentação. Dá-se preferência a tratamentos alternativos com perfis de segurança melhor estabelecidos durante a amamentação, especialmente durante a amamentação de um recém-nascido ou de um bebé prematuro.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos de Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Durante a condução de veículos ou utilização de máquinas, deverá ter-se em consideração a possibilidade de ocorrência de tonturas ou cansaço.

4.8. Efeitos indesejáveis

As reações adversas notificadas nos estudos clínicos e nos resultados laboratoriais que ocorrem mais frequentemente com valsartan mais associado a hidroclorotiazida do que com placebo e provenientes de notificações individuais pós-comercialização são apresentadas abaixo de acordo com as classes de sistemas de órgãos. Reações adversas que se sabe ocorrerem com cada componente administrado individualmente, mas que não foram observadas nos estudos clínicos, podem ocorrer durante o tratamento com valsartan/hidroclorotiazida.

As reações adversas medicamentosas são apresentadas por frequência, primeiro as mais frequentes, utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1. Frequência de reações adversas com valsartan/hidroclorotiazida

Frequentes Pouco frequentes Raros Muito raros Desconhecido

Doenças do Desidratação metabolismo e da nutrição Doenças do Parestesia Tonturas Síncope sistema nervoso Afeções oculares Visão turva Afeções do Acufenos ouvido e do labirinto Vasculopatias Hipotensão Doenças Tosse Edema respiratórias, pulmonar não torácicas e do cardiogénico mediastino Doenças Diarreia gastrointestinais Afeções Mialgia Artralgia musculosquelétic as e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e Função renal urinárias comprometida Perturbações Fadiga gerais e alterações no local de administração Exames Aumento do complementares ácido úrico de diagnóstico sérico, aumento da bilirrubina e creatinina séricas, hipocaliemia, hiponatremia, aumento da ureia plasmática, neutropenia

Informação adicional sobre os componentes individuais

Os efeitos indesejáveis anteriormente descritos com um dos componentes individuais podem ser potenciais efeitos indesejáveis com Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan mesmo se não observados nos estudos clínicos com este medicamento ou no período após comercialização.

Tabela 2. Frequência de reações adversas com valsartan

Frequentes Pouco Raros Muito raros Desconhecido frequentes Doenças do Redução da sangue e do hemoglobina, sistema linfático redução no hematócrito, trombocitopenia Doenças do Outras reações sistema de imunitário hipersensibilida de/alérgicas incluindo doença do soro Doenças do Aumento do metabolismo e potássio sérico, da nutrição hiponatremia Afeções do Vertigens ouvido e do labirinto Vasculopatias Vasculite Doenças Dor Angioedem gastrointestinais abdominal a intestinal Afeções Aumento dos hepatobiliares valores da função hepática Afeções dos Angioedema, tecidos cutâneos erupção cutânea, e subcutâneos dermatite bolhosa prurido Doenças renais Insuficiência e urinárias renal

Tabela 3. Frequência de reações adversas com hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida é prescrita há muitos anos, frequentemente em doses mais elevadas do que as administradas em Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan. As reações adversas seguintes foram notificadas em doentes tratados em monoterapia com diuréticos tiazídicos incluindo a hidroclorotiazida:

Muito Frequentes Pouco Raros Muito raros Desconhecido frequentes frequentes Neoplasias Cancro da pele benignas, não-melanoma malignas e não (carcinoma especificadas basocelular e (incluindo quistos carcinoma e pólipos) espinocelular) Doenças do Trombocitope Agranulocitos Anemia sangue e do nia por vezes e, leucopenia, aplástica sistema linfático com púrpura anemia hemolítica, depressão da medula óssea Doenças do Reações de sistema hipersensibilid imunitário ade Doenças do Hipocaliemia Hiponatremi Hipercalcemia, Alcalose metabolismo e da , aumentos a, hiperglicemia, hipoclorémica nutrição dos lípidos hipomagnese glicosúria e Hipercalcemia no sangue mia, agravamento (principalme hiperuricemi do estado nte com a metabólico doses diabético elevadas) Perturbações do Depressão, foro psiquiátrico perturbações do sono Doenças do Cefaleias, sistema nervoso Tonturas, parestesia Afeções oculares Insuficiência Efusão coroidal, visual glaucoma de ângulo fechado agudo Doenças Arritmias cardíacas cardíacas Vasculopatias Hipotensão ortostática Doenças Dificuldades respiratórias, respiratórias torácicas e do incluindo mediastino pneumonite e edema pulmonar Síndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS) (ver secção 4.4) Doenças Perda de Obstipação, Pancreatite gastrointestinais apetite, desconforto náuseas gastrointestina ligeiras e l vómitos Afeções Colestase hepatobiliares intra-hepática ou icterícia Afeções dos Urticária e Fotossensibiliz Vasculite Eritema tecidos cutâneos outras ação necrotizante, multiforme e subcutâneos formas de necrólise erupção epidérmica cutânea tóxica, reações do tipo lúpus eritematoso cutâneo, reativação do lúpus eritematoso cutâneo Afeções Espasmo musculosquelétic muscular as e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e Disfunção renal, urinárias insuficiência renal aguda Doenças dos Impotência órgãos genitais e da mama Perturbações Pirexia, astenia gerais e alterações no local de administração

Descrição de reações adversas selecionadas Cancro da pele não-melanoma: Com base nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos observou-se uma associação entre a HCTZ e o NMSC, dependente da dose cumulativa (ver também secções 4.4 e 5.1).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de diretamente ao:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 71 40 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas

Uma sobredosagem com valsartan pode resultar em hipotensão acentuada, que poderá levar a um nível deprimido de consciência, colapso circulatório e/ou choque. Adicionalmente, poderão ocorrer os seguintes sinais e sintomas devido a sobredosagem com o componente hidroclorotiazida: náuseas, sonolência, hipovolemia e alterações eletrolíticas associadas a arritmias cardíacas e espasmos musculares.

Tratamento

As medidas terapêuticas dependem do tempo de ingestão, assim como do tipo e gravidade dos sintomas, sendo de primordial importância a estabilização das condições circulatórias. Se ocorrer hipotensão o doente deve ser colocado em decúbito devendo proceder-se rapidamente à suplementação de sal e do volume. Valsartan não pode ser eliminado por hemodiálise, devido à sua forte ligação às proteínas plasmáticas; em contrapartida, é possível depurar a hidroclorotiazida através de diálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.1.1 Aparelho Cardiovascular. Anti-hipertensores. Diuréticos. Tiazidas e análogos;; 3.4.2.2 - Aparelho Cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina angiotensina. Inibidores da enzima de conversão de anfiotensina; código ATC: C09D A03.

Valsartan/hidroclorotiazida

Num ensaio sob dupla ocultação, aleatorizado, controlado com ativo em doentes não controlados adequadamente com hidroclorotiazida 12,5 mg, observaram-se reduções significativamente maiores da PA sistólica/diastólica média com a associação de valsartan/hidroclorotiazida 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) comparativamente com hidroclorotiazida 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) e hidroclorotiazida 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Além disso, uma percentagem significativamente maior de doentes respondeu (PA diastólica <90 mmHg ou redução ≥10 mmHg) a valsartan/ hidroclorotiazida 80/12,5 mg (60%) comparativamente com hidroclorotiazida 12,5 mg (25%) e hidroclorotiazida 25 mg (27%).

Num ensaio sob dupla ocultação, aleatorizado, controlado com ativo em doentes não controlados adequadamente com valsartan 80 mg, observaram-se reduções significativamente maiores da PA sistólica/diastólica média com a associação de valsartan/ hidroclorotiazida 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) comparativamente com valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) e valsartan 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Além disso, uma percentagem significativamente maior de doentes respondeu (PA diastólica <90 mmHg ou redução ≥10 mmHg) a valsartan/ hidroclorotiazida 80/12,5 mg (51%) comparativamente com valsartan 80 mg (36%) e valsartan 160 mg (37%).

Num ensaio sob dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo, com desenho fatorial comparando associações de várias doses de valsartan/ hidroclorotiazida com os componentes respetivos, observaram-se reduções significativamente maiores da PA sistólica/diastólica média com a associação de valsartan/hidroclorotiazida 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) comparativamente com placebo (1,9/4,1 mmHg) e com hidroclorotiazida 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) e valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Além disso, uma percentagem significativamente maior de doentes respondeu (PA diastólica <90 mmHg ou redução ≥10 mmHg) a valsartan/ hidroclorotiazida 80/12,5 mg (64%) comparativamente com placebo (29%) e hidroclorotiazida (41%).

Registaram-se reduções no potássio sérico dependentes da dose em ensaios clínicos controlados com valsartan + hidroclorotiazida. A redução no potássio sérico observou-se mais frequentemente em doentes que receberam 25 mg de hidroclorotiazida do que nos que receberam 12,5 mg de hidroclorotiazida. Em ensaios clínicos controlados com valsartan/ hidroclorotiazida o efeito da hidroclorotiazida na descida do potássio sérico foi atenuado pelo efeito poupador de potássio do valsartan.

Os efeitos benéficos do valsartan em associação com a hidroclorotiazida na mortalidade e morbilidade cardiovasculares são desconhecidos atualmente.

Estudos epidemiológicos mostraram que o tratamento prolongado com hidroclorotiazida reduz o risco de mortalidade e morbilidade cardiovascular.

Valsartan

Mecanismo de ação

Valsartan é um antagonista dos recetores da angiotensina II (Ang II) oralmente ativo e específico. Atua de forma seletiva no subtipo de recetores AT1, responsável pelas ações conhecidas da angiotensina II. O aumento dos níveis plasmáticos de Ang II após o bloqueio do recetor AT1 com valsartan pode estimular o recetor AT2 não bloqueado, que parece contrabalançar o efeito do recetor AT1. O valsartan não apresenta qualquer atividade agonista parcial no recetor AT1 e apresenta uma afinidade muito maior para o recetor AT1 (cerca de 20 000 vezes superior) que para o recetor AT2. O valsartan não se liga a, nem bloqueia, outros recetores hormonais ou canais iónicos reconhecidamente importantes na regulação cardiovascular.

Efeito farmacodinâmico Valsartan não inibe a ECA (também conhecida como cininase II) que converte a Ang I em Ang II e degrada a bradiquinina. Dado não haver qualquer efeito sobre a ECA e não haver potenciação de bradiquinina ou da substância P, é pouco provável que os antagonistas da angiotensina II sejam associados a tosse. Em ensaios clínicos onde o valsartan foi comparado com um inibidor da ECA, a incidência da tosse seca foi significativamente menor (P<0,05) nos doentes tratados com valsartan do que nos doentes tratados com um inibidor de ECA (2,6% versus 7,9%, respetivamente). Num estudo clínico realizado em doentes com história de tosse seca durante o tratamento com inibidor da ECA, ocorreu tosse em 19,5% dos indivíduos tratados com valsartan e em 19,0% dos tratados com um diurético tiazídico, comparativamente a 68,5% nos indivíduos tratados com um inibidor da ECA (P <0,05).

Eficácia e segurança clínica

A administração de valsartan a doentes com resultados de hipertensão provoca uma redução da pressão arterial sem afetar a frequência cardíaca. Na maioria dos doentes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade hipertensora ocorre no intervalo de 2 horas, atingindo- se a redução máxima da pressão arterial no intervalo de 4-6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste ao longo de 24 horas após a administração. Durante a administração reiterada, a redução máxima da pressão arterial com qualquer das doses é, geralmente, obtida em 2-4 semanas, sendo mantida durante o tratamento prolongado. Quando em associação com hidroclorotiazida, obtém- se uma redução adicional significativa na pressão arterial.

A retirada abrupta de valsartan não foi associada a hipertensão rebound ou a outros acontecimentos adversos.

Em doentes hipertensos com diabetes tipo 2 e microalbuminúria, o valsartan mostrou diminuir a excreção urinária de albumina. O estudo MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) avaliou a redução na excreção urinária de albumina (UAE) com valsartan (80-160 mg/uma vez por dia) versus amlodipina (5-10 mg/uma vez por dia), em 332 doentes com diabetes tipo 2 (idade média: 58 anos; 265 homens) com microalbuminúria (valsartan: 58 μg/min; amlodipina: 55,4 μg/min), pressão arterial normal ou alta e com função renal conservada (creatinina plasmática <120 μmol/l). Na semana 24, a UAE baixou (p<0,001) em 42% (-24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 a –19,1) com valsartan e cerca de 3% (–1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 a 14,9) com amlodipina apesar de taxas semelhantes de redução da pressão arterial em ambos os grupos.

O estudo Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) analisou mais aprofundadamente a eficácia de valsartan na redução de UAE em 391 doentes hipertensos (PA=150/88 mmHg) com diabetes tipo 2, albuminúria (média=102 μg/min; 20-700 μg/min) e função renal conservada (creatinina sérica média = 80 μmol/l). Os doentes foram aleatorizados para uma de 3 doses de valsartan (160, 320 e 640 mg/por dia) e tratados durante 30 semanas. A finalidade do estudo foi determinar a dose ótima de valsartan para reduzir a UAE em doentes hipertensos com diabetes tipo 2. Às 30 semanas, a variação percentual na UAE foi significativamente reduzida em 36% a partir da linha basal com valsartan 160 mg (95%CI: 22 a 47%), e 44% com valsartan 320 mg (95%CI: 31 a 54%). Concluiu-se que 160-320 mg de valsartan produziu reduções clinicamente significativas na UAE em doentes hipertensos com diabetes tipo 2.

Outros: duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II. O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem, assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

Hidroclorotiazida

Mecanismo de ação

O local de ação dos diuréticos tiazídicos reside, principalmente, no túbulo contornado distal renal. Foi demonstrado que existe um recetor de elevada afinidade no córtex renal, como local de ligação principal para a ação diurética da tiazida e inibição do transporte de NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação das tiazidas processa-se por inibição do cotransporte de Na+Cl-, talvez competindo para o local de ligação do Cl-, afetando assim os mecanismos de reabsorção dos eletrólitos: diretamente por aumento da excreção de sódio e cloretos numa quantidade aproximadamente idêntica e, indiretamente, pela redução do volume plasmático por esta ação diurética, com aumentos consequentes da atividade da renina plasmática, secreção de aldosterona e perda urinária de potássio, e uma diminuição do potássio sérico. A ligação renina- aldosterona é mediada pela angiotensina II, pelo que com administração concomitante de valsartan, a redução do potássio sérico é menos acentuada, conforme constatado com hidroclorotiazida em monoterapia.

Eficácia e segurança clínica

Cancro da pele não-melanoma: Com base nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos, observou-se uma associação entre a HCTZ e o NMSC, dependente da dose cumulativa. Um estudo incluiu uma população constituída por 71 533 casos de BCC e por 8 629 casos de SCC, em 1 430 833 e 172 462 controlos, respetivamente, da população em estudo. Uma utilização elevada de HCTZ (≥50 000 mg cumulativos) foi associada a uma taxa de probabilidade (OR) ajustada de 1,29 (95 % IC: 1,23-1,35) para BCC e 3,98 (95 % IC: 3,68-4,31) para SCC. Observou-se uma clara relação da resposta à dose cumulativa para BCC e SCC. Outro estudo revelou uma possível associação entre o carcinoma espinocelular (SCC) do lábio e a exposição à HCTZ: 633 casos de SCC do lábio foram identificados em 63 067 controlos da população, com base numa estratégia de amostragem em função do risco (risk-set sampling strategy)5. Foi demonstrada uma associação dose-resposta com uma taxa de probabilidade (OR) ajustada de 2,1 (95 % IC: 1,7-2,6), aumentando OR para 3,9 (95 % IC: 3,0-4,9) para uma utilização elevada (25 000 mg HCTZ) e para OR de 7,7 (95 % IC: 5,7-10,5) para a dose cumulativa mais elevada (aprox.100 000 mg HCTZ) (ver também secção 4.4).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Valsartan/hidroclorotiazida

A disponibilidade sistémica de hidroclorotiazida sofre uma redução de cerca de 30%, quando administrada concomitantemente com valsartan. A cinética de valsartan não é afetada, de modo acentuado, pela coadministração de hidroclorotiazida. Esta interação observada não tem impacto no uso combinado de valsartan e hidroclorotiazida, uma vez que os estudos clínicos demonstraram um efeito anti-hipertensivo evidente, superior ao obtido com qualquer dos fármacos administrados em monoterapia ou com o placebo.

Valsartan

Absorção

Após a administração oral de valsartan isoladamente, o pico das concentrações plasmáticas de valsartan é atingido em 2-4 horas. A biodisponibilidade média absoluta é de 23%. A alimentação diminui a exposição (conforme medida pela AUC) ao valsartan em cerca de 40% e a concentração plasmática máxima (Cmáx) em cerca de 50%, embora a partir das 8 h, as concentrações plasmáticas de valsartan pós administração sejam semelhantes para os grupos alimentados e em jejum. Esta redução na AUC não é, contudo, acompanhada por uma redução clinicamente significativa no efeito terapêutico e o valsartan pode, por conseguinte, ser administrado com ou sem ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição de valsartan no estado estacionário após administração intravenosa é de cerca de 17 litros indicando que o valsartan não se distribui nos tecidos de forma extensa. O valsartan apresenta uma elevada taxa de ligação às proteínas séricas (94-97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação

O valsartan não é extensamente biotransformado na medida em que apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabolitos. Foi identificado um hidroximetabolito no plasma em baixas concentrações (menos do que 10% da AUC de valsartan). Este metabolito é farmacologicamente inativo.

Eliminação

O valsartan apresenta uma cinética de degradação multiexponencial (t½α <1 h e t½ß cerca de 9 h). O valsartan é eliminado principalmente nas fezes (cerca de 83% da dose) e na urina (cerca de 13% da dose), principalmente sob a forma de composto inalterado. Após administração intravenosa, a depuração de valsartan no plasma é de cerca de 2 l/h e a sua depuração renal é de 0,62 l/h (cerca de 30% da depuração total). A semivida de valsartan é de 6 horas.

Hidroclorotiazida

Absorção

A absorção de hidroclorotiazida, após a administração de uma dose oral, é rápida (tmax de aproximadamente 2 horas). O aumento da AUC média é linear e proporcional à dose no intervalo terapêutico. O efeito dos alimentos na absorção da hidroclorotiazida tem pouco significado clínico. A biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 70% após a administração oral

Distribuição

As cinéticas de distribuição e de eliminação têm sido geralmente descritas por uma função de degradação biexponencial. O volume de distribuição aparente é 4-8 l/kg. A hidroclorotiazida em circulação está ligada a proteínas séricas (40-70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrócitos, aproximadamente em 1,8 vezes o nível plasmático.

Eliminação

A hidroclorotiazida é eliminada principalmente como fármaco inalterado. A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com uma semivida que alterna entre 6 a 15 horas na fase de eliminação terminal. Não existe nenhuma alteração na cinética da hidroclorotiazida na dosagem repetida e a acumulação é mínima quando a dosagem ocorre uma vez por dia. Mais de 95% da dose absorvida é eliminada como composto inalterado na urina. A depuração renal é composta de filtração passiva e secreção ativa no túbulo renal.

Populações especiais

Idosos Nalguns indivíduos idosos foi observada uma exposição sistémica ao valsartan ligeiramente mais elevada do que nos indivíduos jovens; esta diferença não foi, contudo, considerada clinicamente significativa.

Dados limitados sugerem que a depuração sistémica da hidroclorotiazida sofre uma redução tanto nos idosos saudáveis como nos idosos hipertensos, quando comparados com voluntários saudáveis jovens.

Compromisso renal Na dose recomendada de Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan não é necessário proceder a ajuste posológico em doentes com uma depuração de creatinina de 30-70 mL/min. Nos doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min) e nos doentes submetidos a diálise, não existem disponíveis dados relativos a Valsartan + Hidroclorotiazida Mylan. O valsartan apresenta uma forte ligação às proteínas plasmáticas, não sendo possível proceder à sua remoção por diálise, enquanto que a depuração da hidroclorotiazida será atingida por diálise. Na presença de insuficiência renal, os níveis plasmáticos máximos médios e os valores de AUC da hidroclorotiazida estão aumentados e a taxa de excreção urinária está reduzida. Em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada, foi observado um aumento de 3 vezes na AUC da hidroclorotiazida. Em doentes com insuficiência renal grave foi observado um aumento de 8 vezes na AUC. A hidroclorotiazida está contraindicada em doentes com insuficiência renal grave (ver secção 4.3).

A depuração renal de hidroclorotiazida é composta por filtração passiva e secreção ativa no túbulo renal. Conforme seria de esperar com um composto depurado quase exclusivamente por via renal, a função renal exerce um efeito marcado sobre a cinética da hidroclorotiazida (ver secção 4.3).

Compromisso hepático Num estudo farmacocinético realizado em doentes com disfunção hepática ligeira (n=6) a moderada (n=5), a exposição a valsartan sofreu um aumento de aproximadamente 2 vezes quando comparada com voluntários saudáveis (ver secções 4.2 e 4.4).

Não existem dados disponíveis sobre o uso de valsartan em doentes com disfunção hepática grave (ver secção 4.3). A doença hepática não afeta significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade potencial da associação valsartan - hidroclorotiazida após a administração oral foi investigada no rato e saguim, em estudos com uma duração máxima de seis meses. Não se obtiveram quaisquer dados passíveis de excluir o uso de doses terapêuticas no homem.

As alterações produzidas pela associação nos estudos de toxicidade crónica deverão ter sido causadas pelo componente valsartan. O rim constitui o órgão alvo da toxicologia, sendo a reação mais acentuada no saguim do que no rato. A associação produziu lesões renais (nefropatia com basofilia tubular, aumentos da ureia plasmática, da creatinina plasmática e do potássio sérico, aumentos do volume urinário e dos eletrólitos urinários a partir de 30 mg/kg/dia de valsartan + 9 mg/kg/dia de hidroclorotiazida no rato e 10 + 3 mg/kg/dia no saguim), provavelmente devido a alteração da hemodinâmica renal. No rato, estas doses correspondem respetivamente a 0,9 e 3,5 vezes a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de mg/m2. No saguim estas doses representam respetivamente 0,3 e 1,2 vezes a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de mg/m2. (Os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia de valsartan em associação com 25 mg/dia de hidroclorotiazida e um doente de 60 kg).

Doses altas da associação valsartan - hidroclorotiazida provocaram descida nos índices de glóbulos vermelhos (número de glóbulos vermelhos, hemoglobina, hematócrito, de 100 + 31 mg/kg/dia em ratos e 30 + 9 mg/kg/dia em saguins). No rato estas doses representam respetivamente, 3,0 e 12 vezes a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de mg/m2. Em saguins, estas doses representam, respetivamente, 0,9 e 3,5 vezes a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de mg/m2. (Os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia de valsartan em associação com 25 mg/dia de hidroclorotiazida e um doente de 60 kg).

Em saguins, observou-se lesão da mucosa gástrica (desde 30 + 9 mg/kg/dia). No rim a associação também provocou hiperplasia das arteríolas aferentes (a 600 + 188 mg/kg/dia em ratos e desde 30 + 9 mg/kg/dia em saguins). No saguim, as doses representam respetivamente, 0,9 e 3,5 vezes a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de mg/m2. No rato, estas doses representam respetivamente, 18 e 73 vezes a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de mg/m2. (Os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia de valsartan em associação com 25 mg/dia de hidroclorotiazida e um doente de 60 kg).

Os efeitos acima mencionados parecem dever-se aos efeitos farmacológicos de doses elevadas de valsartan (bloqueio da inibição, induzida pela angiotensina II, da libertação de renina, com estimulação das células produtoras de renina) ocorrendo igualmente com inibidores da ECA. Estes resultados não se revestem, aparentemente, de relevância para o uso de doses terapêuticas de valsartan em humanos.

A associação valsartan + hidroclorotiazida não foi testada quanto a mutagenicidade, quebra de cromossomas ou carcinogenicidade, dado não existirem indícios de interação entre as duas substâncias. Estes testes foram, contudo, realizados separadamente com valsartan e hidroclorotiazida, não se observando quaisquer sinais de mutagenicidade, quebra de cromossomas ou carcinogenicidade.

Nos ratos, doses tóxicas a nível materno (600 mg/kg/dia) durante os últimos dias de gestação e aleitamento levaram a menor sobrevivência, menos aumento de peso e atraso no desenvolvimento (descolamento do pavilhão da orelha e abertura do canal auricular) das crias (ver secção 4.6). Estas doses em ratos (600 mg/kg/dia) foram aproximadamente 18 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m2 (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente de 60 kg). Efeitos semelhantes foram observados com valsartan/hidroclorotiazida em ratos e coelhos. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (Segmento II) com valsartan/hidroclorotiazida em ratos e coelhos, não se observou evidência de teratogenecidade, no entanto, observou-se fetotoxicidade associada a toxicidade materna.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: sílica coloidal anidra estearato de magnésio/laurilsulfato de sódio celulose microcristalina, amido de milho pré-gelificado lactose mono-hidratada crospovidona povidona estearato de magnésio

Revestimento por película hipromelose dióxido de titânio (E171) macrogol talco vanilina óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro amarelo (E172),

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

Blisters: 3 anos. Frascos: 3 anos fechado. Após a abertura do frasco utilizar no prazo de 3 meses. Manter o frasco bem fechado.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de HDPE com tampa de rosca de PP contendo 98, 100, 200, 250 e 500 comprimidos.

Blister de OPA/Alu/PVC-Alumínio contendo 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 e 98 comprimidos; embalagem múltipla , contendo 98 comprimidos (2 embalagens de 49 comprimidos) para a dosagem de 80mg/12,5mg, 160mg/12,5 mg, 160mg/25 mg..

Blister de OPA/Alu/PVC-Alumínio contendo 28 comprimidos em embalagem calendário.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Viatris Ltd. Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlanda

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

80 mg + 12.5 mg Nº de Registo:5466040 - Blister - 14 comprimidos revestidos por película Nº de Registo:5466057 - Blister - 28 comprimidos revestidos por película Nº de Registo: 5466065 - Blister - 56 comprimidos revestidos por película

160 mg + 12.5 mg Nº de Registo: 5466073 - Blister - 14 comprimidos revestidos por película Nº de Registo: 5466107 - Blister - 28 comprimidos revestidos por película Nº de Registo: 5466115 - Blister - 56 comprimidos revestidos por película

160 mg+ 25 mg Nº de Registo: 5466123 - Blister - 14 comprimidos revestidos por película Nº de Registo: 5466131 - Blister - 28 comprimidos revestidos por película Nº de Registo: 5466149 - Blister - 56 comprimidos revestidos por película

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 11 de junho de 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO