Valsartan Mylan MG

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1. NOME DO MEDICAMENTO

Valsartan Mylan 40 mg Comprimidos revestidos por película Valsartan Mylan 80 mg Comprimidos revestidos por película Valsartan Mylan 160 mg Comprimidos revestidos por película Valsartan Mylan 320 mg Comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 40 mg de valsartan. Cada comprimido revestido por película contém 80 mg de valsartan. Cada comprimido revestido por película contém 160 mg de valsartan. Cada comprimido revestido por película contém 320 mg de valsartan.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película

Comprimidos revestidos por película, de cor amarela, ovais, biconvexos (9,2 × 3,7 mm), gravados com “VN” e “1” em cada um dos lados da ranhura numa das faces e “M” na outra face. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Comprimidos revestidos por película, de cor vermelho pálido, redondos, biconvexos, com bordos biselados (8,2 mm), com ranhura numa das faces e gravados com “VN 2” numa face e “M” na outra face. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Comprimidos revestidos por película, de cor amarela/amarela escura, ovais, biconvexos, com bordos biselados (14,2 × 5,7 mm), gravados com “M” do lado esquerdo da ranhura numa das faces e “VN 3” na outra face. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Comprimidos revestidos por película, de cor cinzenta escura, ovais, biconvexos (17,7 × 8,2 mm), gravado com “VN 4” numa face e “M” na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Hipertensão (apenas 40 mg)

Tratamento da hipertensão em crianças e adolescentes de 6 a menos de 18 anos de idade.

Hipertensão (apenas 80 mg, 160 mg e 320 mg)

Tratamento da hipertensão essencial em adultos, e hipertensão em crianças e adolescentes de 6 a menos de 18 anos de idade.

Enfarte do miocárdio recente (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg)

Tratamento de doentes adultos clinicamente estáveis com insuficiência cardíaca sintomática ou disfunção sistólica do ventrículo esquerdo assintomática após um enfarte do miocárdio recente (12 horas – 10 dias) (ver secções 4.4. e 5.1).

2 Insuficiência cardíaca (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg)

Tratamento de doentes adultos com insuficiência cardíaca sintomática quando os inibidores da ECA não são tolerados ou em doentes intolerantes a bloqueadores beta como terapêutica adicional a inibidores da ECA quando os antagonistas dos recetores mineralocorticoides não podem ser usados (ver secções 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Hipertensão (apenas 80 mg, 160 mg e 320 mg) A dose inicial recomendada de Valsartan Mylan é de 80 mg uma vez por dia. O efeito anti-hipertensor está presente substancialmente dentro de 2 semanas, e os efeitos máximos são atingidos em 4 semanas. Em alguns doentes cuja pressão arterial não está adequadamente controlada, a dose pode ser aumentada para 160 mg e para um máximo de 320 mg.

Valsartan Mylan pode também ser administrado com outros agentes anti-hipertensores (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). A adição de um diurético como a hidroclorotiazida irá diminuir a pressão arterial ainda mais nestes doentes.

Enfarte do miocárdio recente (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg) Em doentes clinicamente estáveis, a terapêutica pode ser iniciada logo ao fim de 12 horas após um enfarte do miocárdio. Após uma dose inicial de 20 mg duas vezes por dia, a dose de valsartan deve ser ajustada até 40 mg, 80 mg e 160 mg duas vezes por dia durante as semanas seguintes. A dose inicial é obtida a partir do comprimido divisível de 40 mg.

A dose máxima que se pretende atingir é de 160 mg duas vezes por dia. Em geral, recomenda-se que os doentes alcancem um nível de dose de 80 mg duas vezes por dia até duas semanas após o início do tratamento e que a dose máxima a atingir, 160 mg duas vezes por dia, seja alcançada ao fim de três meses, com base na tolerabilidade do doente. Se ocorrer hipotensão sintomática ou disfunção renal deve considerar-se uma redução da dose.

Valsartan Mylan pode ser usado em doentes tratados com outras terapêuticas pós-enfarte do miocárdio, por ex., trombolíticos, ácido acetilsalicílico, bloqueadores-beta, estatinas e diuréticos. A associação com inibidores da ECA não é recomendada (ver secções 4.4. e 5.1). A avaliação dos doentes no pós-enfarte do miocárdio deve incluir sempre a avaliação da função renal.

Insuficiência cardíaca (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg) A dose inicial recomendada de valsartan é de 40 mg duas vezes por dia. O ajuste crescente para 80 mg e 160 mg duas vezes por dia deve ser efetuado a intervalos de, pelo menos, duas semanas, até à dose mais elevada que for tolerada pelo doente. Deve ser considerada a redução da dose dos diuréticos concomitantes. A dose diária máxima administrada em ensaios clínicos é de 320 mg em doses divididas.

Valsartan Mylan pode ser administrado com outras terapêuticas para a insuficiência cardíaca. No entanto, a associação tripla de um inibidor da ECA, valsartan e um bloqueador beta ou um diurético poupador de potássio não é recomendada (ver secções 4.4 e 5.1). A avaliação dos doentes com insuficiência cardíaca deve incluir sempre a avaliação da função renal.

Informações adicionais sobre populações especiais

Idosos Não é necessário ajuste posológico em doentes idosos.

3 Compromisso renal Não é necessário ajuste posológico em doentes adultos com uma depuração de creatinina >10 ml/min (ver secções 4.4 e 5.2). A utilização concomitante de valsartan com aliscireno está contraindicada em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m²) (ver secção 4.3).

Diabetes Mellitus A utilização concomitante de valsartan com aliscireno está contraindicada em doentes com diabetes mellitus (ver secção 4.3).

Compromisso hepático Valsartan Mylan está contraindicado em doentes com compromisso hepático grave, cirrose biliar e em doentes com colestase (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2). Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado sem colestase, a dose de valsartan não deverá exceder os 80 mg.

População pediátrica

Hipertensão pediátrica Para crianças e adolescentes que não conseguem engolir os comprimidos, recomenda-se o uso da solução oral de valsartan. A exposição sistémica e o pico de concentração plasmática de valsartan é cerca de 1,7 e 2,2 vezes superiores com a solução em comparação com os comprimidos.

Crianças e adolescentes dos 6 a menos de 18 anos de idade Para os comprimidos de valsartan, a dose inicial é de 40 mg uma vez por dia em crianças com peso inferior a 35 kg e de 80 mg uma vez por dia em crianças com 35 kg de peso ou mais. A dose deve ser ajustada com base na resposta da pressão arterial e na tolerabilidade. As doses máximas estudadas em ensaios clínicos encontram-se na tabela abaixo. Doses mais elevadas do que as mencionadas não foram estudadas e portanto não são recomendadas.

Peso Dose máxima estudada do comprimido em ensaios clínicos ≥18 kg a<35 kg 80 mg ≥35 kg a<80 kg 160 mg ≥80 kg a≤160 kg 320 mg

Para crianças que já iniciaram o tratamento com valsartan antes dos seis anos de idade, consulte a posologia para a solução oral de valsartan (crianças de 1 a menos de 6 anos de idade).

Crianças com menos de 6 anos de idade Para crianças de 1 a 5 anos de idade e para as que têm dificuldades em engolir o comprimido, recomenda-se a solução oral de valsartan. Os dados disponíveis estão descritos nas secções 4.8, e 5.1. A segurança e eficácia de valsartan em crianças com idade inferior a 1 ano não foram estabelecidas.

Mudar da solução oral de valsartan para os comprimidos de valsartan Se a mudança da solução oral de valsartan para comprimidos de valsartan for considerada essencial clinicamente, no início deve ser administrada a mesma dose em miligramas. Subsequentemente, a monitorização frequente da tensão arterial deve ser realizada tendo em conta a potencial subdosagem e a dose deve ser titulada com base na resposta da tensão arterial e na tolerabilidade.

Utilização em doentes pediátricos de 6 a menos de 18 anos com compromisso renal A utilização em doentes pediátricos com depuração de creatinina <30 ml/min e em doentes pediátricos a fazer diálise não foi estudada, por conseguinte o valsartan não é recomendado nestes doentes. Não é necessário ajuste posológico em doentes pediátricos com uma depuração de creatinina >30 ml/min. A função renal e o potássio sérico devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secções 4.4 e 5.2).

4 Utilização em doentes pediátricos de 6 a menos de 18 anos com compromisso hepático Tal como nos adultos, o valsartan é contraindicado em doentes pediátricos com compromisso hepático grave, cirrose biliar e em doentes com colestase (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2). Existe pouca experiência clínica com valsartan em doentes pediátricos com compromisso hepático ligeiro a moderado. A dose de valsartan não deve exceder os 80 mg nestes doentes.

Insuficiência cardíaca e enfarte do miocárdio recente em doentes pediátricos Valsartan Mylan não é recomendado no tratamento de insuficiência cardíaca ou enfarte do miocárdio recente em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Modo de administração Valsartan Mylan pode ser tomado independentemente das refeições e deve ser administrado com água.

4.3. Contraindicações

– Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. – Compromisso hepático grave, cirrose biliar e colestase. – Segundo e terceiro trimestre de gravidez (ver secções 4.4 e 4.6). – A utilização concomitante de valsartan com medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m²) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Hipercaliemia Não é recomendada a utilização concomitante com suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos que possam aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.). A monitorização de potássio deve ser realizada conforme apropriado.

Compromisso renal Não existe atualmente qualquer experiência sobre a utilização segura em doentes com depuração de creatinina <10 ml/min nem em doentes a fazer diálise, por conseguinte valsartan deve ser utilizado com precaução nestes doentes. Não é necessário ajuste da dose em doentes com uma depuração de creatinina >10 ml/min (ver secções 4.2 e 5.2).

Uso concomitante de ARAs – incluindo valsartan – ou IECAs com aliscireno em doentes com diabetes mellitus e compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73m2) (ver secções 4.3 e 4.5).

Compromisso hepático Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado sem colestase, valsartan deve ser usado com precaução (ver secções 4.2 e 5.2).

Doentes com depleção de sódio e/ou do volume Nos doentes com depleção grave de sódio e/ou do volume, nomeadamente nos doentes tratados com doses elevadas de diuréticos, pode ocorrer hipotensão sintomática em casos raros após o início da terapêutica com Valsartan Mylan. A depleção de sódio e/ou do volume deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com Valsartan Mylan, por exemplo, por redução da dose de diurético.

Estenose da artéria renal O uso seguro de valsartan ainda não foi estabelecido em doentes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose de rim único. A administração a curto prazo de valsartan em doze doentes com hipertensão renovascular secundária a estenose unilateral da artéria renal não induziu quaisquer alterações significativas da hemodinâmica renal, creatinina sérica ou azoto da ureia sanguínea (BUN). Contudo, uma vez que outros agentes com efeito sobre o sistema renina-angiotensina podem aumentar a ureia sanguínea e a creatinina sérica de

5 doentes com estenose unilateral da artéria renal, recomenda-se a monitorização da função renal com doentes tratados com valsartan.

Transplante renal Não há experiência sobre o uso seguro de valsartan em doentes com transplante renal recente.

Hiperaldesteronismo primário Doentes com hiperaldesteronismo primário não devem ser tratados com Valsartan Mylan dado que o seu sistema renina-angiotensina não está ativado.

Estenose aórtica e da válvula mitral, miocardiopatia obstrutiva hipertrófica Tal como com todos os outros vasodilatadores, está indicado um cuidado especial nos doentes que sofram de estenose aórtica ou mitral ou de miocardiopatia hipertrófica obstrutiva (HOCM).

Gravidez A terapêutica com Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARAIIs) não deve ser iniciada durante a gravidez. A menos que a continuação da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, doentes que planeiam engravidar devem mudar para terapêuticas anti-hipertensoras alternativas que tenham um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada a terapêutica com ARAIIs deve ser imediatamente interrompida e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

Enfarte do miocárdio recente (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg) A associação dupla de captopril e valsartan não demonstrou qualquer benefício clínico adicional, tendo aumentado o risco de efeitos adversos em comparação com o tratamento com as respetivas terapêuticas (ver secções 4.2 e 5.1). Por conseguinte, a associação de valsartan com um inibidor de ECA não é recomendada. Deve ser tida precaução ao iniciar a terapêutica em doentes no pós-enfarte do miocárdio. A avaliação dos doentes no pós-enfarte do miocárdio deve incluir sempre a avaliação da função renal (ver secção 4.2). O uso de valsartan em doentes no pós-enfarte do miocárdio resulta frequentemente em alguma redução na pressão arterial, mas a interrupção da terapêutica devido a hipotensão sintomática continuada não é geralmente necessária desde que sejam seguidas as instruções de dose (ver secção 4.2).

Insuficiência cardíaca (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg) O risco de reações adversas, especialmente hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda), pode aumentar quando valsartan é usado em associação com um inibidor da ECA. Em doentes com insuficiência cardíaca, a associação tripla de um inibidor da ECA, um bloqueador-beta e valsartan não demonstrou qualquer benefício clínico (ver secção 5.1). Esta associação aparentemente aumenta o risco de acontecimentos adversos e é, portanto, não recomendada. A associação tripla de um inibidor da ECA, um antagonista dos recetores mineralocorticoides e valsartan também não é recomendada. O uso destas associações deve estar sob supervisão de um especialista e sujeito a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Deverá ter-se precaução ao iniciar a terapêutica em doentes com insuficiência cardíaca. A avaliação dos doentes com insuficiência cardíaca deve incluir sempre a avaliação da função renal (ver secção 4.2).

O uso de valsartan em doentes com insuficiência cardíaca geralmente resulta em alguma redução na pressão arterial, mas a descontinuação da terapêutica devido a hipotensão sintomática contínua geralmente não é necessária quando as instruções posológicas fornecidas são seguidas (ver secção 4.2).

Em doentes cuja função renal possa depender da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da ECA tem sido associado com oligúria e/ou azotemia progressiva e, em casos raros, com insuficiência

6 renal aguda e/ou morte. Como o valsartan é um antagonista da angiotensina II, não pode ser excluído que o uso de valsartan pode ser associado com o compromisso da função renal.

Os inibidores da ECA e os antagonistas da angiotensina II não devem ser usados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Outras condições com estimulação do sistema renina-angiotensina Em doentes cuja função renal possa depender da atividade do sistema renina-angiotensina (por ex. doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina tem sido associado a oligúria e/ou azotemia progressiva e, em casos raros, a insuficiência renal aguda e/ou morte. Como o valsartan é um antagonista da angiotensina II, não se pode excluir que o uso de Valsartan Mylan possa estar associado a compromisso da função renal.

História de angioedema Angioedema, incluindo edema de laringe e glote, causando obstrução das vias aéreas e/ou edema da face, lábios, faringe e/ou língua tem sido notificado em doentes tratados com valsartan; alguns desses doentes apresentaram anteriormente angioedema com outros medicamentos incluindo inibidores da ECA. Valsartan Mylan deve ser imediatamente interrompido em doentes que desenvolvam angioedema, e valsartan não deve ser readministrado.

Angioedema intestinal Foi notificado angioedema intestinal em doentes tratados com antagonistas dos recetores da angiotensina II, [incluindo valsartan] (ver secção 4.8). Estes doentes apresentaram dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia. Os sintomas resolveram-se após a descontinuação dos antagonistas dos recetores da angiotensina II. Se for diagnosticado angioedema intestinal, valsartan deve ser descontinuado e iniciada monitorização apropriada até à resolução completa dos sintomas.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

População pediátrica

Compromisso renal A utilização em doentes pediátricos com uma depuração de creatinina <30 ml/min e em doentes pediátricos a fazer diálise não foi estudada, por conseguinte o valsartan não é recomendado nestes doentes. Não é necessário ajuste da dose em doentes pediátricos com uma depuração de creatinina >30 ml/min (ver secções 4.2 e 5.2). A função renal e o potássio sérico devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com valsartan. Isto aplica-se particularmente quando o valsartan é administrado na presença de outras perturbações (febre, desidratação) que podem afetar a função renal. O uso concomitante de ARAs – incluindo valsartan – ou IECAs com aliscireno é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m²) (ver secções 4.3 e 4.5).

Compromisso hepático Tal como nos adultos, valsartan é contraindicado em doentes pediátricos com compromisso hepático grave, cirrose biliar e em doentes com colestase (ver secções 4.3 e 5.2). Existe pouca experiência

7 clínica com valsartan em doentes pediátricos com compromisso hepático ligeiro a moderado. A dose de valsartan não deve exceder os 80 mg nestes doentes.

Valsartan Mylan contém sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Odor e/ou sabor de Valsartan Mylan Os doentes podem achar que este medicamento tem um odor e/ou sabor incomum. É normal e característico da substância ativa valsartan.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com ARAs, IECAs ou aliscireno:

O uso concomitante de antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA) – incluindo valsartan – ou de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs), com aliscireno em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m²) é contraindicada (ver secções 4.3 e 4.4).

Não é recomendada utilização concomitante

Lítio Foram relatados aumentos reversíveis das concentrações séricas do lítio e da toxicidade durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas do recetor da angiotensina II, incluindo valsartan. Caso esta associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio. Caso seja também utilizado um diurético, o risco de toxicidade de lítio pode ser, possivelmente, ainda mais aumentado.

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio e outras substâncias podem aumentar os níveis de potássio Se se considerar necessário utilizar um medicamento que afeta os níveis de potássio em associação com valsartan, aconselha-se a monitorização dos níveis de potássio.

Cuidado necessário com utilização concomitante

Medicamentos anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/dia), e AINEs não seletivos

Quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com AINEs, pode ocorrer a atenuação do efeito anti-hipertensor. Adicionalmente, a utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do risco de degradação da função renal e a um aumento no potássio sérico. Assim, recomenda-se a monitorização da função renal no início do tratamento, bem como a hidratação adequada do doente.

Transportadores Os dados in vitro indicam que o valsartan é o substrato do transportador de absorção hepática OATP1B1/OATP1B3 e do transportador de efluxo MRP2. A relevância clínica deste resultado é desconhecida. A administração concomitante de inibidores do transportador de absorção (por ex., rifampicina, ciclosporina) ou transportador de efluxo (por ex., ritonavir) pode aumentar a exposição sistémica ao valsartan. Devem exercer-se cuidados apropriados quando se inicia ou termina o tratamento concomitante com estes fármacos.

8 Outros Nos estudos de interações medicamentosas com valsartan, não foram observadas quaisquer interações clinicamente significativas com valsartan ou com qualquer um dos seguintes fármacos: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida.

População pediátrica Na hipertensão em crianças e adolescentes, onde as anomalias renais subjacentes são frequentes, recomenda-se precaução com a utilização concomitante de valsartan e outras substâncias inibidoras do sistema renina-angiotensina-aldosterona que podem aumentar o potássio sérico. A função renal e o potássio sérico devem ser cuidadosamente monitorizados.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A utilização de Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARA) não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização de ARAII é contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4.).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECA durante o 1º trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA), os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com ARA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar, a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a ARA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia); ver também secção 5.3. “Dados de segurança pré-clínica”. No caso de a exposição a ARA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio.

Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a ARA devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3. e 4.4.).

Amamentação Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de valsartan durante o aleitamento, a terapêutica com valsartan não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja estabelecido, particularmente em recém-nascidos e pré termo.

Fertilidade Valsartan não teve efeitos adversos sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou fêmeas com doses orais até 200 mg/kg/dia. Esta dose é 6 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m² (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente com 60 kg).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir. Durante a condução de veículos ou utilização de máquinas, deverá ter-se em consideração a possibilidade de ocorrência de tonturas ou cansaço com a toma de valsartan.

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4.8. Efeitos indesejáveis

Em estudos clínicos controlados realizados em doentes adultos com hipertensão, a incidência global de reações adversas (RAMs) foi comparável ao placebo e é coerente com a farmacologia de valsartan. A incidência de RAMs não pareceu estar relacionada com a dose ou duração do tratamento e também não mostrou qualquer associação com sexo, idade ou raça.

As RAMs notificadas em estudos clínicos, experiência pós-comercialização e resultados laboratoriais estão listadas a seguir de acordo com a classe de sistema de órgãos.

As reações adversas estão ordenadas por frequência, primeiro as mais frequentes, utilizando a seguinte convenção: Muito frequentes (≥1/10); Frequentes (≥1/100 a<1/10); Pouco frequentes (≥1/1.000 a<1/100); Raros (≥1/10.000 a<1/1.000); Muito raros (≥1/10.000 a<1/1.000); Desconhecidos (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

As reações adversas são ordenadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Relativamente a todas as RAMs relatadas da experiência pós-comercialização e resultados laboratoriais, não é possível aplicar qualquer frequência de RAM, pelo que a sua frequência vem indicada como “desconhecido”.

10 Hipertensão

Doenças do sangue e do sistema linfático Desconhecido Diminuição na hemoglobina, diminuição do hematócrito, neutropenia, trombocitopenia Doenças do sistema imunitário Desconhecido Hipersensibilidade incluindo doença do soro Doenças do metabolismo e da nutrição Desconhecido Aumento do potássio sérico, hiponatremia Afeções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes Vertigens Vasculopatias Desconhecido Vasculite Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes Tosse Doenças gastrointestinais Pouco frequentes Dor abdominal Muito raros Angioedema intestinal Afeções hepatobiliares Desconhecido Elevação dos valores da função hepática incluindo aumento da bilirrubina sérica Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Desconhecido Angioedema, dermatite bolhosa, erupção cutânea, prurido Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Desconhecido Mialgia Doenças renais e urinárias Desconhecido Compromisso e insuficiência renal, elevação da creatinina sérica Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes Fadiga

População pediátrica

Hipertensão

O efeito anti-hipertensor de valsartan foi avaliado em dois ensaios clínicos, aleatorizados, em dupla ocultação (cada um deles seguido por um período de extensão ou estudo) e um estudo aberto. Estes estudos incluíram 771 doentes pediátricos de 6 a menos de 18 anos de idade com e sem doença renal crónica (DRC), dos quais 560 doentes receberam valsartan. Com exceção de casos isolados de doenças gastrointestinais (tal como dor abdominal, náuseas, vómitos) e tonturas, não foram identificadas diferenças relevantes em relação ao tipo, frequência e gravidade das reações adversas entre o perfil de segurança para os doentes pediátricos de 6 a menos de 18 anos de idade e o anteriormente notificado para os doentes adultos.

A avaliação neurocognitiva e do desenvolvimento dos doentes pediátricos de 6 a 16 anos de idade revelou não existir em geral impacto adverso clinicamente relevante após tratamento com valsartan com duração até um ano.

Foi realizada uma análise conjunta de 560 doentes pediátricos com hipertensão (com 6 a 17 anos de idade) que receberam monoterapia com valsartan [n=483] ou terapêutica anti-hipertensiva combinada incluindo valsartan [n=77]. Dos 560 doentes, 85 (15,2%) apresentavam DRC (TFG inicial < 90 ml/min/1,73 m²). De um modo geral, 45 (8,0%) doentes abandonaram um estudo devido a eventos adversos. De um modo geral, 111 (19,8%) doentes experimentaram uma reação adversa medicamentosa (RAM), sendo cefaleia (5,4%), tonturas (2,3%) e hipercaliemia (2,3%) as mais frequentes. Em doentes com DRC, as RAM mais frequentes foram hipercaliemia (12,9%), cefaleia

11 (7,1%), aumento da creatinina no sangue (5,9%) e hipotensão (4,7%). Em doentes sem DRC, as RAM mais frequentes foram cefaleia (5,1%) e tonturas (2,7%). Observaram-se RAM com maior frequência em doentes que receberam valsartan em combinação com outros medicamentos anti-hipertensivos do que valsartan isoladamente.

O efeito anti-hipertensor de valsartan em crianças entre 1 e menos de 6 anos de idade foi avaliado em três estudos clínicos, aleatorizados, com dupla ocultação (cada um deles seguido por um período de extensão ou estudo). No primeiro estudo em 90 crianças entre 1 e menos de 6 anos de idade, observaram-se duas mortes e casos isolados de fortes elevações das transaminases hepáticas. Estes casos ocorreram numa população com comorbilidades significativas. Não foi estabelecida uma relação causal com valsartan. Nos dois estudos subsequentes em que 202 crianças entre 1 e menos de 6 anos de idade foram aleatorizadas, não ocorreram mortes nem elevações significativas das transaminases com o tratamento com valsartan. Numa análise conjunta dos dois estudos subsequentes em 202 crianças hipertensas (entre 1 e menos de 6 anos de idade), todos os doentes receberam monoterapia com valsartan nos períodos de dupla ocultação (excluindo o período de abstinência de placebo). Destes, 186 doentes continuaram no estudo de extensão ou em período de fase aberta. Dos 202 doentes, 33 (16,3%) apresentavam DRC (TFGe inicial < 90 ml/min). No período de dupla ocultação, dois doentes (1%) interromperam o tratamento devido a um acontecimento adverso e, durante o período de fase de abertura ou extensão, quatro doentes (2,1%) interromperam o tratamento devido a um acontecimento adverso. No período de dupla ocultação, 13 (7,0%) doentes sofreram pelo menos uma RAM. As RAM mais frequentes foram vómitos n=3 (1,6%) e diarreia n=2 (1,1%). Ocorreu uma RAM (diarreia) no grupo de DRC. No período de fase aberta, 5,4% dos doentes (10/186) tiveram, pelo menos uma RAM. A RAM mais frequente foi a diminuição do apetite que foi notificada por dois doentes (1,1%). Tanto no período de dupla ocultação como no período de fase aberta, foi notificada hipercaliemia para um doente em cada período. Não ocorreram casos de hipotensão ou tonturas nos períodos de dupla ocultação ou de fase aberta.

A hipercaliemia foi mais frequentemente observada em crianças e adolescentes entre 1 e menos de 18 anos de idade com doença renal crónica subjacente (DRC). O risco de hipercaliemia pode ser superior em crianças entre 1 e 5 anos de idade, em comparação com crianças entre 6 e menos de 18 anos de idade.

O perfil de segurança visto em estudos clínicos controlados em doentes adultos no pós-enfarte do miocárdio e/ou com insuficiência cardíaca varia em relação ao perfil de segurança geral visto em doentes hipertensos. Tal pode estar relacionado com a doença subjacente dos doentes. As RAMs que ocorreram em doentes adultos no pós-enfarte do miocárdio e/ou doentes com insuficiência cardíaca estão listadas abaixo.

12 Pós-enfarte do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca (estudado apenas em doentes adultos)

Doenças do sangue e do sistema linfático Desconhecido Trombocitopenia Doenças do sistema imunitário Desconhecido Hipersensibilidade incluindo doença do soro Doenças do metabolismo e da nutrição Pouco frequentes Hipercaliemia Desconhecido Aumento do potássio sérico, hiponatremia Doenças do sistema nervoso Frequentes Tonturas, tontura postural Pouco frequentes Síncope, cefaleia Afeções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes Vertigens Cardiopatias Pouco frequentes Insuficiência cardíaca Vasculopatias Frequentes Hipotensão, hipotensão ortostática Desconhecida Vasculite Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes Tosse Doenças gastrointestinais Pouco frequentes Náuseas, diarreia Muito raros Angioedema intestinal Afeções hepatobiliares Desconhecido Elevação dos valores da função hepática Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes Angioedema Desconhecido Dermatite bolhosa, erupção cutânea, prurido Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Desconhecido Mialgia Doenças renais e urinárias Frequentes Compromisso e insuficiência renal Pouco frequentes Insuficiência renal aguda, elevação da creatinina sérica Desconhecido Aumento do azoto da ureia sanguínea Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes Astenia, fadiga

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através de:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

13

4.9. Sobredosagem

Sintomas Uma sobredosagem com valsartan pode resultar em hipotensão acentuada, que poderá levar a um nível deprimido de consciência, colapso circulatório e/ou choque.

Gestão As medidas terapêuticas dependem do tempo de ingestão, assim como do tipo e gravidade dos sintomas; sendo de primordial importância a estabilização das condições circulatórias.

Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado em decúbito e deverá ser iniciada a correção de volume sanguíneo.

É pouco provável que valsartan seja eliminado por hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.2 – Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina angiotensina. Antagonista dos recetores da angiotensina, código ATC: C09CA03

Mecanismo de ação Valsartan é um antagonista dos recetores da angiotensina II (Ang II) oralmente ativo, potente e específico. Atua de forma seletiva no subtipo de recetores AT1, responsável pelas ações conhecidas da angiotensina II. O aumento dos níveis plasmáticos de Ang II após o bloqueio do recetor AT1 com valsartan pode estimular o recetor AT2 não bloqueado, que parece contrabalançar o efeito do recetor AT1.

O valsartan não apresenta qualquer atividade agonista parcial no recetor AT1 e apresenta uma afinidade muito maior para o recetor AT1 (cerca de 20 000 vezes superior) que para o recetor AT2. O valsartan não se liga a, nem bloqueia, outros recetores hormonais ou canais iónicos reconhecidamente importantes na regulação cardiovascular.

Valsartan não inibe a ECA (também conhecida como cininase II) que converte a Ang I em Ang II e degrada a bradiquinina. Dado não haver qualquer efeito sobre a ECA e não haver potenciação de bradiquinina ou da substância P, é pouco provável que os antagonistas da angiotensina II sejam associados a tosse. Em ensaios clínicos onde o valsartan foi comparado com um inibidor da ECA, a incidência da tosse seca foi significativamente menos (p<0,05) nos doentes tratados com valsartan do que nos doentes tratados com um inibidor de ECA (2,6% versus 7,9% respetivamente). Num estudo clínico realizado em doentes com história de tosse seca durante o tratamento com inibidor da ECA, ocorreu tosse em 19,5% dos indivíduos tratados com valsartan e em 19,0% dos tratados com um diurético tiazídico, comparativamente a 68,5% nos indivíduos tratados com um inibidor da ECA (p<0,05).

Eficácia e segurança clínicas

Enfarte do miocárdio recente (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg) O ensaio Valsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) foi um estudo aleatorizado, controlado, multinacional, em dupla ocultação, em 14 703 doentes com enfarte agudo do miocárdio e sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (manifestada como uma fração de ejeção ≤40% por ventriculografia de radionuclídeos ou ≤35% por ecocardiografia ou angiografia ventricular de contraste). Os doentes foram aleatorizados no intervalo de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de enfarte do miocárdio para valsartan, captopril ou a associação de ambos. A duração média

14 do tratamento foi de dois anos. O objetivo de eficácia primário foi a altura para mortalidade por todas as causas. O valsartan foi tão eficaz como o captopril na redução da mortalidade por todas as causas após enfarte do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi semelhante nos grupos valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). Associar valsartan com captopril não resultou em benefício relativamente ao captopril isoladamente. Não se verificaram diferenças entre valsartan e captopril na mortalidade por todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapêuticas com linha de base ou doença subjacente. O valsartan foi também eficaz a prolongar o tempo e reduzir a mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio recorrente, paragem cardíaca com ressuscitação e AVC não fatal (objetivo secundário composto).

O perfil de segurança de valsartan foi coerente com o percurso clínico de doentes tratados no cenário pós-enfarte do miocárdio. Relativamente à função renal, foi observado o aumento para o dobro da creatinina sérica em 4,2% dos doentes tratados com valsartan, 4,8% dos doentes tratados com valsartan + captopril e 3,4% dos doentes tratados com captopril. As interrupções provocadas por vários tipos de disfunção renal ocorreram em 1,1% dos doentes tratados com valsartan, 1,3% de doentes tratados com valsartan + captopril e 0,8% de doentes tratados com captopril. Deverá incluir-se uma avaliação da função renal na avaliação de doentes no pós-enfarte do miocárdio.

Não se verificaram diferenças na mortalidade por todas as causas, mortalidade ou morbilidade cardiovascular quando se administraram bloqueadores-beta juntamente com a associação de valsartan + captopril, valsartan isoladamente ou captopril isoladamente. Independente do tratamento, a mortalidade foi inferior no grupo de doentes tratados com um bloqueador-beta, sugerindo que o conhecido benefício dos bloqueadores-beta nesta população foi mantido neste ensaio.

Insuficiência cardíaca (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg) Val-HeFT foi um ensaio clínico, aleatorizado, controlado, multinacional de valsartan em comparação com placebo na morbilidade e mortalidade em 5010 doentes com insuficiência cardíaca das classes II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA a receber a terapêutica convencional com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <40% e diâmetro diastólico interno ventricular esquerdo (LVIDD) >2,9 cm/m². A terapêutica na linha de base incluiu inibidores da ECA (93%), diuréticos (86%), digoxina (67%) e bloqueadores-beta (36%). A duração média do seguimento foi de aproximadamente dois anos. A dose diária média de valsartan no Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve dois objetivos de eficácia principais: a mortalidade por todas as causas (tempo de sobrevida) e a mortalidade composta e a morbilidade por insuficiência cardíaca (tempo até ao primeiro evento mórbido) definida como morte, morte súbita com reanimação, hospitalização por insuficiência cardíaca ou administração de agentes vasodilatadores ou inotrópicos intravenosos durante quatro horas ou mais sem hospitalização. A mortalidade por todas as causas foi semelhante (p=NS) nos grupos de valsartan (19,7%) e de placebo (19,4%). O principal benefício foi uma redução de 27,5% (IC 95%: 17 a 37%) no risco para o tempo até à primeira hospitalização por insuficiência cardíaca (13,9% vs. 18,5%). Resultados que pareciam favorecer o placebo (mortalidade e morbilidade composta foi 21,9% no placebo vs. 25,4% no grupo de valsartan) foram observados nos doentes a receber a associação tripla de um inibidor de ECA, um bloqueador-beta e valsartan. Num subgrupo de doentes que não estavam a tomar um inibidor de ECA (n=366), os benefícios de morbilidade foram superiores. Neste subgrupo, a mortalidade por todas as causas baixou significativamente com valsartan comparativamente com placebo em 33% (IC 95%: 6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) e o risco de mortalidade e morbilidade composta baixou significativamente em 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

Em doentes a receber um inibidor de ECA sem um bloqueador-beta, a mortalidade por todas as causas foi semelhante (p=NS) nos grupos de valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). O risco de mortalidade e morbilidade composta baixou significativamente em 18,3% (IC 95%: 8% a 28%) com valsartan comparativamente com placebo (31,0% vs. 36,3%). Na população geral do estudo Val-HeFT, os doentes tratados com valsartan apresentaram uma melhoria significativa na classe da NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia, fadiga, edema e ralas quando comparados com o placebo. Os doentes tratados com valsartan

15 tiveram uma melhor qualidade de vida, tal como demonstrado pela mudança na pontuação na escala Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life a partir da linha de base até ao objetivo de eficácia, do que o placebo. A fração de ejeção nos doentes tratados com valsartan foi significativamente aumentada e o diâmetro diastólico interno ventricular esquerdo significativamente reduzido desde a linha de base até ao objetivo de eficácia, em comparação com o placebo.

Hipertensão (apenas 80 mg, 160 mg e 320 mg) A administração de Valsartan Mylan a doentes com resultados de hipertensão provoca uma redução da pressão arterial sem afetar a frequência cardíaca. Na maioria dos doentes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti- hipertensora ocorre no intervalo de 2 horas, atingindo-se a redução máxima da pressão arterial no intervalo de 4-6 horas. O efeito anti-hipertensor persiste ao longo de 24 horas após a dosagem. Durante a administração de doses repetidas, o efeito hipertensivo está substancialmente presente no espaço de 2 semanas e os efeitos máximos são obtidos no espaço de 4 semanas, mantendo-se durante o tratamento prolongado. Quando em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial. A interrupção súbita de Valsartan Mylan não foi associada a exacerbação da hipertensão ou a outros acontecimentos adversos clínicos. Em doentes hipertensos com diabetes tipo 2 e microalbuminúria, o valsartan mostrou diminuir a excreção urinária de albumina. O estudo MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) avaliou a redução na excreção urinária de albumina (UAE) com valsartan (80-160 mg/uma vez por dia) versus amlodipina (5-10 mg/uma vez por dia), em 332 doentes com diabetes tipo 2 (idade média: 58 anos; 265 homens) com microalbuminúria (valsartan: 58 µg/min; amlodipina: 55,4 µg/min), pressão arterial normal ou alta e com função renal conservada (creatinina plasmática <120 µmol/l). Às 24 semanas, a UAE baixou (p<0,001) em 42% (–24,2 µg/mín; IC 95%: –40,4 a –19,1) com valsartan e cerca de 3% (–1,7 µg/mín; IC 95%: –5,6 a 14,9) com amlodipina apesar de taxas semelhantes de redução da pressão arterial em ambos os grupos.

O estudo Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) analisou mais aprofundadamente a eficácia de valsartan na redução de UAE em 391 doentes hipertensos (PA=150/88 mmHg) com diabetes tipo 2, albuminúria (média=102 µg/mín; 20-700 µg/mín) e função renal conservada (creatinina sérica média = 80 µmol/l). Os doentes foram aleatorizados para uma de 3 doses de valsartan (160, 320 e 640 mg/por dia) e tratados durante 30 semanas. A finalidade do estudo foi determinar a dose ótima de valsartan para reduzir a UAE em doentes hipertensos com diabetes tipo 2. Às 30 semanas, a alteração percentual na UAE foi significativamente reduzida em 36% a partir da linha de base com valsartan 160 mg (IC 95%: 22 a 47%), e 44% com valsartan 320 mg (IC 95%: 31 a 54%). Concluiu-se que 160-320 mg de valsartan produziu reduções clinicamente significativas na UAE em doentes hipertensos com diabetes tipo 2.

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

16 O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

População pediátrica

Hipertensão

O efeito anti-hipertensor de valsartan foi avaliado em quatro estudos aleatorizados, em dupla ocultação, em 561 doentes pediátricos de 6 a menos de 18 anos de idade e 165 doentes pediátricos de 1 a 6 anos de idade. Afeções renais e urinárias e obesidade foram as condições médicas subjacentes mais frequentes que potencialmente contribuíam para a hipertensão nas crianças envolvidas nestes estudos.

Experiência clínica em crianças com 6 anos de idade ou mais Num estudo clínico envolvendo 261 doentes pediátricos hipertensos de 6 a 16 anos de idade, os doentes com peso <35 kg receberam 10, 40 ou 80 mg de valsartan em comprimidos diariamente (dose baixa, média e alta), e os doentes com ≥35 kg receberam 20, 80 e 160 mg de valsartan em comprimidos diariamente (dose baixa, média e alta). Ao fim de 2 semanas, o valsartan reduziu a pressão arterial sistólica e diastólica de forma dependente da dose. No total, os três níveis de dose de valsartan (baixo, médio e alto) reduziram significativamente a pressão arterial sistólica respetivamente em 8, 10, 12 mmHg relativamente aos valores iniciais. Os doentes voltaram a ser aleatorizados para continuarem a receber a mesma dose de valsartan ou para mudarem para placebo. Nos doentes que continuaram a receber as doses média e alta de valsartan, a pressão arterial sistólica em vale era -4 e - 7 mmHg mais baixa do que nos doentes que receberam o tratamento com placebo. Nos doentes a receber a dose mais baixa de valsartan, a pressão arterial sistólica em vale foi semelhante à dos doentes que receberam o tratamento com placebo. Globalmente, o efeito anti-hipertensivo dependente da dose de valsartan foi consistente em todos os subgrupos demográficos.

Num segundo estudo clínico envolvendo 300 doentes pediátricos hipertensos de 6 a menos de 18 anos de idade, os doentes elegíveis foram aleatorizados para receber comprimidos de enalapril ou valsartan durante 12 semanas. As crianças com peso entre 18 kg e<35 kg receberam 80 mg de valsartan ou 10 mg de enalapril; as com peso entre 35 kg e<80 kg receberam 160 mg de valsartan ou 20 mg de enalapril; as com 80 kg receberam 320 mg de valsartan ou 40 mg de enalapril. As reduções na pressão arterial sistólica foram comparáveis em doentes que receberam valsartan (15 mmHg) e enalapril (14 mm Hg) (valor p-não inferioridade <0,0001). Observaram-se resultados consistentes nas reduções de pressão arterial diastólica com reduções de 9,1 mmHg e 8,5 mmHg com valsartan e enalapril, respetivamente.

Num terceiro estudo clínico aberto, envolvendo 150 doentes pediátricos com hipertensão, com 6 a 17 anos de idade, os doentes elegíveis (TA sistólica ≥ 95 nos percentis de idade, género e altura) receberam valsartan durante 18 meses para avaliar a segurança e a tolerabilidade. Dos 150 doentes que participaram neste estudo, 41 doentes também receberam medicação anti-hipertensiva concomitante. Os doentes foram tratados com base nas respetivas categorias de peso para as doses de iniciação e de manutenção. Os doentes com peso > 18 e < 35 kg, ≥ 35 e < 80 kg e ≥ 80 e < 160 kg receberam 40 mg, 80 mg e 160 mg e as doses foram ajustadas para 80 mg, 160 mg e 320 mg, respetivamente, após uma semana. Metade dos doentes incluídos (50,0%, n=75) apresentou DRC, entre estes 29,3% (44) dos doentes com DRC em estádio 2 (TFG 60 – 89 ml/min/1,73 m²) ou estádio 3 (TFG 30 – 59 ml/min/1,73 m²). As reduções médias da tensão arterial sistólica foram de 14,9 mmHg em todos os doentes (valor basal de 133,5 mmHg), 18,4 mmHg em doentes com DRC (valor basal de 131,9 mmHg) e 11,5 mmHg em doentes sem DRC (valor basal de 135,1 mmHg). A percentagem de

17 doentes que alcançaram o controlo da TA global (TA sistólica e diastólica no percentil < 95) foi ligeiramente superior no grupo com DRC (79,5%) em comparação com o grupo sem DRC (72,2%).

Experiência clínica em crianças com menos de 6 anos de idade Foram realizados três estudos clínicos com 291 doentes entre 1 e 5 anos de idade. Nestes estudos não foram incluídas crianças com menos de 1 ano de idade. No primeiro estudo em 90 doentes, não foi demonstrada uma resposta à dose, mas, no segundo estudo em 75 doentes, doses mais elevadas de valsartan estiveram associadas a maiores reduções da tensão arterial. O terceiro estudo foi um estudo com dupla ocultação aleatorizado de 6 semanas para avaliar a resposta à dose de valsartan em 126 crianças de 1 a 5 anos com hipertensão arterial, com ou sem DRC aleatorizada para 0,25 mg/kg ou 4 mg/kg de peso corporal. No ponto final, a redução da tensão arterial sistólica média (TASM)/tensão arterial diastólica média (TADM) com 4,0 mg/kg de valsartan em relação a 0,25 mg/kg de valsartan foi de 8,5/6,8 mmHg e 4,1/0,3 mmHg, respetivamente; (p=0,0157/p<0,0001). Da mesma forma, o subgrupo de DRC também apresentou reduções em TASM/TADM com 4,0 mg/kg de valsartan em relação a 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg vs 1,2/ +1,3 mmHg).

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com valsartan em todos os subgrupos da população pediátrica na insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca após enfarte do miocárdio recente. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção: Após a administração oral de valsartan isoladamente, o pico das concentrações plasmáticas de valsartan é atingido em 2–4 horas. A biodisponibilidade média absoluta é de 23%. A alimentação diminui a exposição (conforme medida pela AUC) ao valsartan em cerca de 40% e a concentração plasmática máxima (Cmax) em cerca de 50%, embora a partir das 8 h, as concentrações plasmáticas de valsartan pós administração sejam semelhantes para os grupos alimentados e em jejum. Esta redução na AUC não é, contudo, acompanhada por uma redução clinicamente significativa no efeito terapêutico e o valsartan pode, por conseguinte, ser administrado com ou sem ingestão de alimentos.

Distribuição: O volume de distribuição de valsartan no estado estacionário após administração intravenosa é de cerca de 17 litros indicando que o valsartan não se distribui nos tecidos de forma extensa. O valsartan apresenta uma elevada taxa de ligação às proteínas séricas (94-97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação: O valsartan não é extensamente biotransformado na medida em que apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabolitos. Foi identificado um hidroximetabolito no plasma em baixas concentrações (menos do que 10% da AUC de valsartan). Este metabolito é farmacologicamente inativo.

Eliminação: O valsartan apresenta uma cinética de degradação multiexponencial (t½α<1 h e t½ß cerca de 9 h). O valsartan é eliminado principalmente por excreção biliar nas fezes (cerca de 83% da dose) e renalmente na urina (cerca de 13% da dose), principalmente sob a forma de composto inalterado. Após administração intravenosa, a depuração plasmática de valsartan é de cerca de 2 l/h e a sua depuração renal é de 0,62 l/h (cerca de 30% da depuração total). A semivida do valsartan é de 6 horas.

Em doentes com insuficiência cardíaca (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg): O tempo médio até à concentração máxima e o tempo de semivida de eliminação do valsartan nos doentes com insuficiência cardíaca são semelhantes aos observados nos voluntários saudáveis. Os valores de AUC e Cmax de valsartan são quase proporcionais ao aumento da dose ao longo do intervalo de doses clínicas (40 mg a 160 mg duas vezes por dia). O fator de acumulação médio é de

18 cerca de 1,7. A depuração aparente do valsartan após a administração oral é de cerca de 4,5 l/h. A idade não afeta a depuração aparente nos doentes com insuficiência cardíaca.

Populações especiais

Idosos Nalguns indivíduos idosos foi observada uma exposição sistémica a valsartan ligeiramente mais elevada do que nos indivíduos jovens; esta diferença não foi, contudo, considerada clinicamente significativa.

Compromisso renal Conforme seria de esperar num composto em que a depuração renal perfaz apenas 30% da depuração plasmática total, não foi observada qualquer correlação entre a função renal e a exposição sistémica a valsartan. O ajuste da dose não se torna, deste modo, necessário em doentes com insuficiência renal (depuração de creatinina >10 ml/min). Não existe atualmente qualquer experiência sobre a utilização segura em doentes com depuração de creatinina <10 ml/min nem em doentes a fazer diálise, por conseguinte valsartan deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secções 4.2 e 4.4). O valsartan apresenta uma elevada taxa de ligação às proteínas plasmáticas e é pouco provável que seja eliminado através de diálise.

Compromisso hepático Cerca de 70% da dose absorvida é eliminada na bílis, essencialmente na forma inalterada. Valsartan não passa por qualquer biotransformação digna de registo. Observou-se um duplicar da exposição (AUC) em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada em comparação com indivíduos saudáveis. Contudo, não foi observada correlação entre a concentração plasmática de valsartan e o grau de disfunção hepática. Valsartan Mylan não foi estudado em doentes com insuficiência hepática grave (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4).

População pediátrica Num estudo em 26 doentes hipertensos pediátricos (de 1 a 16 anos de idade) a quem foi administrada uma dose única de uma suspensão de valsartan (média: 0,9 a 2 mg/kg, com uma dose máxima de 80 mg), a depuração (litros/h/kg) de valsartan foi comparável em todas as idades de 1 aos 16 anos e semelhante à dos adultos a receber a mesma formulação.

Compromisso renal A utilização em doentes pediátricos com depuração de creatinina <30 ml/min e em doentes pediátricos a fazer diálise não foi estudada, por conseguinte o valsartan não é recomendado nestes doentes. Não é necessário ajuste da dose em doentes pediátricos com uma depuração de creatinina >30 ml/min. A função renal e o potássio sérico devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secções 4.2 e 4.4).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico.

Nos ratos, doses tóxicas a nível materno (600 mg/kg/dia) durante os últimos dias de gestação e aleitamento levaram a menor sobrevivência, menos aumento de peso e atraso no desenvolvimento (descolamento do pavilhão da orelha e abertura do canal auricular) das crias (ver secção 4.6). Estas doses em ratos (600 mg/kg/dia) foram aproximadamente 18 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m² (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente de 60 kg).

Em estudos não clínicos de segurança, doses elevadas de valsartan (200 a 600 mg/kg de peso corporal) provocaram em ratos a redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócritos) e evidência de alterações hemodinâmicas renais (ureia plasmática levemente aumentada e hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 a 600 mg/kg/dia) foram

19 aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m² (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente de 60 kg).

Em macacos saguis com doses similares as alterações foram similares apesar de com maior gravidade, particularmente nos rins onde as alterações evoluíram para nefropatia que incluiu aumento de ureia e creatinina.

Foram também verificadas em ambas as espécies hipertrofia das células renais justaglomerulares. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica de valsartan, o qual produz uma hipotensão prolongada, particularmente nos macacos saguís. Para doses terapêuticas de valsartan no ser humano, a hipertrofia das células renais justaglomerulares parece não ter qualquer relevância.

População pediátrica A administração oral diária a ratos recém-nascidos/juvenis (desde o dia 7 pós-natal ao dia 70 pós- natal) de valsartan com doses tão baixas quanto 1 mg/kg/dia (cerca de 10-35% da dose pediátrica máxima recomendada de 4 mg/kg/dia numa base de exposição sistémica) provocou lesões renais irreversíveis e persistentes. Estes efeitos acima mencionados representam um efeito farmacológico exagerado esperado com inibidores da enzima de conversão da angiotensina e com bloqueadores dos recetores tipo 1 da angiotensina II; estes efeitos são observáveis se os ratos forem tratados durante os primeiros 13 dias de vida. Este período coincide com 36 semanas de gestação em seres humanos, o que poderia ocasionalmente prolongar-se até 44 semanas após a conceção em seres humanos. Os ratos, no estudo com valsartan em juvenis, foram tratados até ao dia 70, e os efeitos na maturação renal (4-6 semanas pós-natal) não podem ser excluídos. A maturação renal funcional é um processo contínuo durante o primeiro ano de vida em seres humanos. Consequentemente, não pode ser excluída uma relevância clínica em crianças <1 ano de idade, enquanto os dados pré-clínicos não indicam uma questão de segurança em crianças com mais de 1 ano de idade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido Celulose microcristalina Crospovidona Povidona Croscarmelose sódica Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio

Revestimento por película Hipromelose (E464) Dióxido de titânio (E171) Macrogol / PEG 8000 Vanilina Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro preto (E172) [40, 160 e 320 mg] Óxido de ferro vermelho (E172) [80, 160 e 320 mg]

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

20

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Valsartan Mylan comprimidos revestidos por película encontra-se disponível nos seguintes tipos de embalagem. – Embalagem com frasco de HDPE (embalagem comercial) constituída por um frasco de HDPE branco com tampa de polipropileno branca opaca com uma película de selagem. – Embalagem com frasco de HDPE com dessecante (embalagem comercial) constituída por um frasco de HDPE branco com tampa de polipropileno branca opaca com uma película de selagem e dessecante (silica gel). – Embalagem de blister cold form (embalagem comercial) constituída por laminado moldado pelo frio (folha de alumínio laminada com poliamida de um dos lados e PVC do outro lado, isto é, OPA/Alu/PVC) de um lado e alumínio duro temperado revestido com laca de selagem pelo calor do outro lado. – Embalagem de blister triplex de PVC/PE/PVDC-Alumínio

Valsartan Mylan está disponível em embalagens de blister de 7, 10, 14, 28, 30, 56, 90, 98, 100 comprimidos e frascos de HDPE contendo 56, 98, 500, 1000 comprimidos. Frascos de HDPE com dessecante contendo 28, 30 comprimidos. Valsartan Mylan 160 mg e 320 mg também está disponível em embalagem múltipla com blister, contendo 98 comprimidos (2 embalagens de 49 comprimidos).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Mylan, Lda. Av. D. João II, Edifício Atlantis, N.º 44C – 7.3 e 7.4 1990-095 Lisboa

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 5407366 – 14 comprimidos revestidos por película, 40 mg, blister N.º de registo: 5407374 – 28 comprimidos revestidos por película, 40 mg, blister N.º de registo: 5407408 – 56 comprimidos revestidos por película, 40 mg, blister

N.º de registo: 5407416 – 14 comprimidos revestidos por película, 80 mg, blister N.º de registo: 5407424 – 28 comprimidos revestidos por película, 80 mg, blister N.º de registo: 5407432 – 56 comprimidos revestidos por película, 80 mg, blister

N.º de registo: 5407440 – 14 comprimidos revestidos por película, 160 mg, blister N.º de registo: 5407457 – 28 comprimidos revestidos por película, 160 mg, blister N.º de registo: 5407465 – 56 comprimidos revestidos por película, 160 mg, blister

N.º de registo: 5407473 – 14 comprimidos revestidos por película, 320mg, blister N.º de registo: 5407507 – 28 comprimidos revestidos por película, 320 mg, blister N.º de registo: 5407515 – 56 comprimidos revestidos por película, 320 mg, blister

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9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de setembro de 2011 Data da última renovação: 25 de março de 2019

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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