Vancomicina Normon MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Vancomicina Normon 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão Vancomicina Normon 1000 mg pó para concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Vancomicina Normon 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão Cada frasco contém 500 mg de cloridrato de vancomicina equivalente a 500000 UI de vancomicina. Quando reconstituído com 10 ml de água para preparações injetáveis, o concentrado para solução contém 50 mg/ml de vancomicina.

Vancomicina Normon 1000 mg pó para concentrado para solução para perfusão Cada frasco contém 1000 mg de cloridrato de vancomicina equivalente a 1000000 UI de vancomicina. Quando reconstituído com 20 ml de água para preparações injetáveis, o concentrado para solução contém 50 mg/ml de vancomicina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão. Pó liofilizado branco ou quase branco para concentrado para solução para perfusão. A solução reconstituída é límpida, incolor ou ligeiramente colorida.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Administração intravenosa A vancomicina é indicada em todos os grupos etários para o tratamento das seguintes infeções (ver secções 4.2, 4.4 e 5.1):

- infeções complicadas da pele e dos tecidos moles (ICPTM) - infeções ósseas e articulares - pneumonia adquirida na comunidade (PAC) - pneumonia adquirida no hospital (PAH), incluindo pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) - endocardite infeciosa.

A vancomicina também é indicada em todos os grupos etários para a profilaxia antibacteriana peri- operatória em doentes que estão em alto risco de desenvolver endocardite bacteriana, quando são submetidos a grandes procedimentos cirúrgicos.

Administração oral A vancomicina é indicada em todos os grupos etários para o tratamento de infeções por Clostridium difficile (ICD) (ver secções 4.2, 4.4 e 5.1).

Devem ser tidas em consideração as orientações oficiais sobre a utilização apropriada de agentes antibacterianos.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

1 Se for o caso, a vancomicina deve ser administrada em combinação com outros agentes antibacterianos.

Administração intravenosa A dose inicial deve ter como base o peso corporal total. Os ajustes de dose subsequentes devem basear-se nas concentrações séricas para atingir as concentrações terapêuticas pretendidas. A função renal deve ser tida em consideração para subsequentes doses e intervalos de administração.

Doentes com idade igual ou superior a 12 anos A dose recomendada é de 15 a 20 mg/kg de peso corporal a cada 8 a 12 h (não exceder 2 g por dose).

Em doentes em estado grave, uma dose de carga de 25-30 mg/kg de peso corporal pode ser utilizada para atingir rapidamente uma concentração sérica elevada de vancomicina.

Lactentes e crianças com idades entre um mês e menos de 12 anos A dose recomendada da vancomicina é de 10 a 15 mg/kg de peso corporal a cada 6 horas (ver secção 4.4).

Recém-nascidos de termo (desde o nascimento até 27 dias de idade pós-natal) e recém-nascidos prematuros (desde o nascimento até à data esperada do parto e mais 27 dias)

Para estabelecer o regime posológico para recém-nascidos, dever ser consultado um médico com experiência no tratamento de recém-nascidos. A tabela abaixo apresenta uma possível forma de dose de vancomicina para recém-nascidos (ver secção 4.4):

PMA (semanas) Dose (mg/kg) Intervalo de administração (h) <29 15 24 29-35 15 12 >35 15 8 PMA: idade pós-menstrual [(tempo decorrido entre o primeiro dia do último período menstrual e o nascimento (idade gestacional) mais o tempo decorrido após o nascimento (idade pós-natal)].

Profilaxia peri-operatória de endocardite bacteriana em todos os grupos etários A dose recomendada é uma dose inicial de 15 mg/kg antes da indução de anestesia. Dependo da duração da cirurgia, poderá ser necessária uma segunda dose de vancomicina.

Duração do tratamento A duração do tratamento sugerida é mostrada na tabela abaixo. Em qualquer caso, a duração do tratamento deve ser adaptada ao tipo e gravidade da infeção e da resposta clínica individual.

Indicação Duração do tratamento Infeções complicadas da pele e dos tecidos moles -não necrosante 7 a 14 dias -necrosante 4 a 6 semanas* Infeções ósseas e articulares 4 a 6 semanas** Pneumonia adquirida na comunidade 7 a 14 dias Pneumonia adquirida no hospital, incluindo 7 a 14 dias pneumonia associada à ventilação mecânica Endocardite infeciosa 4 a 6 semanas*** * Continuar até não ser necessário desbridamento adicional, o doente está clinicamente melhor, e sem febre durante 48 a 72 horas. ** Para as infeções de próteses articulares devem ser considerados ciclos mais prolongados de terapêutica supressiva oral com antibióticos adequados. *** Duração e necessidade da terapêutica de combinação é baseado no tipo de válvula e organismo.

Populações especiais

2 Idoso Podem ser necessárias doses de manutenção mais baixas devido à redução na função renal relacionada com a idade.

Compromisso renal Em doentes adultos e pediátricos com compromisso renal, deve ser administrada uma dose inicial, resultando em níveis séricos mínimos de vancomicina, em vez do regime posológico programado, particularmente em doentes com compromisso renal grave ou que se são submetidos a terapia de substituição renal (RRT) devido a diversos fatores que podem afetar os seus níveis de vancomicina.

Em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado, a dose inicial não deve ser reduzida. Em doentes com compromisso renal grave, é preferível prolongar o intervalo de administração do que administrar doses diárias inferiores.

A administração concomitante dos medicamentos que podem reduzir a depuração da vancomicina e/ou os seus efeitos indesejáveis deve ser tida em consideração (ver secção 4.4).

A vancomicina é pouco dialisável por hemodiálise intermitente. No entanto, a utilização de membranas de alto fluxo e terapêutica de substituição renal contínua (CRRT) aumenta a depuração da vancomicina e geralmente requer a administração de uma dose de substituição (geralmente após a sessão de hemodiálise no caso de hemodiálise intermitente).

Adultos Os ajustes da dose em doentes adultos podem ser baseados na taxa de filtração glomerular (EGFR) com a seguinte fórmula:

Homens: [Peso (kg) x 140 - idade (anos)] / 72 x creatinina sérica (mg/dl) Mulheres: 0,85 x valor calculado pela fórmula acima.

A dose inicial habitual para doentes adultos é de 15 a 20 mg/kg, que podem ser administrados a cada 24 horas em doentes com depuração da creatinina entre 20 e 49 ml/min. Em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 20 ml/min), ou a fazer terapêutica de substituição da função renal, a frequência e a quantidade adequada de doses subsequentes dependerá em grande parte da modalidade de RRT e deve basear-se nos níveis mínimos de vancomicina sérica e na função renal residual (ver secção 4.4). Dependendo da situação clínica, poderá reter-se a próxima dose enquanto se aguarda pelos resultados dos níveis de vancomicina.

No doente com insuficiência renal em estado crítico, a dose de carga inicial (25 a 30 mg/kg) não deve ser reduzida.

População pediátrica Os ajustes da dose em doentes pediátricos com idade superior a 1 ano podem ser estimados com base na taxa de filtração glomerular (TFR) pela fórmula revista Schwartz: - TFR (ml/min / 1,73 m2) = (altura cm x 0,413) / creatinina sérica (mg/dl) -TFR (ml/min / 1,73 m2) = (altura cm x 36,2 / creatinina sérica (μmol/l)

Para recém-nascidos e crianças com idades inferiores a 1 ano, a fórmula de Schwartz não é aplicável e deve ser procurado aconselhamento especializado.

As recomendações orientadoras de dosagem para a população pediátrica estão listadas na tabela abaixo (seguem os mesmos princípios que para doentes adultos):

TRF (ml/min/1,73 m2) Dose IV Frequência 50-30 15 mg/kg 12 horas 29-10 15 mg/kg 24 horas <10 10-15 mg/kg Dose subsequente baseada nos Hemodiálise intermitente níveis*

3 Diálise peritoneal Terapia de substituição renal 15 mg/kg Dose subsequente baseada nos contínua níveis* * O tempo e a quantidade apropriados de doses subsequentes dependem em grande medida da modalidade de RRT e devem ser com base em níveis de vancomicina séricos obtidos antes da dose e na função renal residual. Dependendo da situação clínica, pode considerar-se reter a próxima dose até serem conhecidos os resultados dos níveis de vancomicina.

Compromisso hepático Não são necessários ajustes da dose em doentes com insuficiência hepática.

Gravidez Um significativo aumento da dose pode ser necessário para atingir concentrações séricas terapêuticas em mulheres grávidas (ver secção 4.6).

Doentes obesos Em doentes obesos, a dose inicial deve ser adaptada individualmente de acordo com o peso corporal total, como em doentes não-obesos.

Administração Oral

Doentes com idade superior a 12 anos

Tratamento da infeção por Clostridium difficile (ICD): A dosagem recomendada de vancomicina é de 125 mg a cada 6 horas durante 10 dias para o primeiro episódio de ICD não grave. Esta dose pode ser aumentada para 500 mg a cada 6 horas durante 10 dias no caso de doença grave ou complicada. A dose diária máxima não deve exceder 2 g.

Em doentes com múltiplas recidivas pode-se considerar tratar o episódio atual de ICD com vancomicina 125 mg quatro vezes por dia durante 10 dias, sendo que em seguida é possível reduzir gradualmente a dose para 125 mg por dia ou recorrer a um regime intermitente de 125-500 mg/dia a cada 2-3 dias, durante pelo menos 3 semanas.

Recém-nascidos, lactentes e crianças com idades inferiores a 12 anos A dose recomendada de vancomicina é de 10 mg/kg por via oral a cada 6 horas durante 10 dias. A dose máxima diária não deve exceder 2 g.

A duração do tratamento com vancomicina pode necessitar de adaptação à evolução clínica individual de cada doente. Sempre que possível, tratamento com o agente antibacteriano suspeito de ter causado a ICD deve ser interrompido. Uma reposição adequada de líquidos e eletrólitos deve ser assegurada.

Monitorização das concentrações séricas de vancomicina A frequência da monitorização terapêutica (TDM) tem de ser individualizada com base na situação clínica e resposta ao tratamento, pode ser necessária desde a monitorização diária que pode ser necessária em alguns doentes hemodinamicamente instáveis, até pelo menos uma vez por semana, em doentes estáveis e com uma boa resposta ao tratamento. Em doentes com função renal normal a concentração sérica de vancomicina deve ser monitorizada no segundo dia de tratamento, imediatamente antes da dose seguinte.

Em doentes submetidos a hemodiálise intermitente, as concentrações séricas de vancomicina devem ser monitorizadas antes do início da sessão de hemodiálise.

Após administração oral, a monitorização das concentrações séricas de vancomicina em doentes com doenças inflamatórias intestinais deve ser efetuada (ver secção 4.4).

Os níveis séricos terapêuticos (mínimos) de vancomicina devem ser normalmente de 10-20 mg/l, dependendo do local da infeção e da suscetibilidade do agente patogénico. Valores de 15-20 mg/l são

4 geralmente recomendados por laboratórios clínicos para abranger micro-organismos classificados de suscetíveis com MIC ≥1 mg/l (ver secções 4.4 e 5.1).

Os métodos baseados em modelos podem ser utilizados na previsão das doses individuais necessárias para alcançar uma curva de concentração AUC adequada. A abordagem baseada em modelos pode ser usada tanto no cálculo da dose inicial personalizada como nos ajustes de dose baseados nos resultados de TDM (ver secção 5.1).

Modo de administração

Administração intravenosa A vancomicina intravenosa é geralmente administrada por perfusão intermitente e as recomendações de dosagem apresentadas nesta secção para a via intravenosa correspondem a este tipo de administração. A vancomicina só deverá ser administrada por perfusão intravenosa lenta, com pelo menos uma hora de duração ou a uma velocidade máxima de 10 mg/min (o que tiver maior duração), e deverá estar suficientemente diluída (pelo menos 100 ml por 500 mg ou pelo menos 200 ml por 1000 mg) (ver secção 4.4).

Os doentes cuja ingestão de líquidos deve ser limitada podem também receber uma solução de 500 mg/50 ml ou 1000 mg/100 ml, embora o risco de efeitos indesejáveis relacionados com a perfusão pode estar aumentado como resultado das concentrações mais elevadas.

Para obter informações sobre a preparação da solução, consulte a secção 6.6.

A perfusão contínua da vancomicina pode ser considerada, por exemplo, em doentes com depuração instável da vancomicina.

Administração oral Pode ser utilizado o conteúdo dos frascos para a administração parentérica.

Cada dose deve ser reconstituída em 30 ml de água e bebida pelo doente ou administrada por sonda nasogástrica (ver secção 6.6).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 (ver secção 4.4).

A vancomicina não deve ser administrada por via intramuscular devido ao risco de necrose no local de administração.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Reações de hipersensibilidade As reações de hipersensibilidade graves e por vezes fatais são possíveis (ver secções 4.3 e 4.8). Em caso de reações de hipersensibilidade, o tratamento com vancomicina deve ser imediatamente descontinuado e devem ser iniciadas as medidas de emergência adequadas.

Em doentes que recebem vancomicina por um longo período ou em simultâneo com outros medicamentos que possam causar agranulocitose ou neutropenia, a contagem de leucócitos deve ser monitorizada em intervalos regulares. Todos os doentes a receber vancomicina devem ser periodicamente submetidos a estudos hematológicos, análises de urina e testes da função renal e hepática.

A vancomicina deve ser utilizada com precaução em doentes com história de reações alérgicas à teicoplanina, pois pode ocorrer desde uma hipersensibilidade cruzada até um choque anafilático fatal.

5 Efeitos cardiovasculares e cerebrovasculares Foram comunicados casos de síndrome de Kounis em pacientes tratados com vancomicina. A síndrome de Kounis foi definida como sintomas cardiovasculares secundários a uma reação alérgica ou hipersensível associada à constrição das artérias coronárias e potencialmente levando a enfarte do miocárdio.

Espectro de atividade antibacteriana A vancomicina tem um espectro de atividade antibacteriana limitado a organismos Gram-positivos. Não é adequada para utilização como agente terapêutico único no tratamento de alguns tipos de infeções, a menos que o agente patogénico esteja documentado e seja conhecido por ser suscetível ou que exista uma alta suspeita de que a vancomicina seja apropriada para o tratamento do agente patogénico (s).

A utilização racional de vancomicina deve ter em conta o espectro de actividade bacteriana, o perfil de segurança e a pertinência da terapêutica antibacteriana padrão para tratar o doente individual.

Ototoxicidade A ototoxicidade, que pode ser temporária ou permanente (ver secção 4.8), tem sido relatada em doentes com perda de audição anterior, que receberam doses intravenosas excessivas, ou que tenham recebido tratamento concomitante com outra substância ativa ototróxica, tais como os aminoglicósidos. A vancomicina deve também ser evitada em doentes com perda auditiva prévia. A perda auditiva pode ser precedida por zumbidos. A experiência com outros antibióticos sugere que a perda auditiva pode ser progressiva apesar da interrupção do tratamento. Para reduzir o risco de ototoxicidade, os níveis sanguíneos devem ser determinados periodicamente e é recomendado controlo periódico da função auditiva.

Os idosos são particularmente susceptíveis a danos auditivos. A monitorização da função auditiva e vestibular no idoso deve ser monitorizada durante e depois o tratamento. A utilização concomitante ou sequencial de outras substâncias ototóxicas deve ser evitada.

Reações relacionadas com a perfusão A administração rápida em bólus (isto é, durante vários minutos), pode estar associada a hipotensão exagerada (incluindo choque e, raramente, paragem cardíaca), a respostas do tipo histamínico e a erupção cutânea eritematosa ou maculopapular (“síndrome do homem vermelho" ou "síndroma do pescoço vermelho"). A vancomicina deve ser perfundida lentamente numa solução diluída (2,5 a 5,0 mg / ml) a uma taxa não superior a 10 mg/min, ao longo de um período não inferior a 60 minutos, para evitar reações relacionadas com a perfusão rápida. A interrupção da perfusão geralmente conduz à cessação imediata destas reações.

A frequência das reações relacionadas com a perfusão (hipotensão, rubor, eritema, prurido e urticária) aumenta com a administração concomitante de agentes anestésicos (ver secção 4.5). Este fenómeno pode ser reduzido pela administração da vancomicina por perfusão ao longo de pelo menos 60 minutos, antes da indução da anestesia.

Reações adversas cutâneas graves (SACRs) Reações adversas cutâneas graves (SACRs), incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET), reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) e pustulose exantematosa generalizada aguda (PEGA), que podem ser potencialmente fatais ou fatais, têm sido notificadas em associação com o tratamento com vancomicina (ver secção 4.8). A maioria dessas reações ocorreu dentro de poucos dias e até oito semanas após o início do tratamento com vancomicina. No momento da prescrição, os doentes devem ser informados sobre os sinais e sintomas e devem ser monitorizados de perto em relação a reações cutâneas. Se aparecerem sinais e sintomas sugestivos dessas reações, a vancomicina deve ser descontinuada imediatamente e deve ser considerado um

6 tratamento alternativo. Se o doente desenvolver uma SACR com a utilização de vancomicina, o tratamento com vancomicina não pode ser reiniciado em nenhum momento.

Reações relacionadas no local de administração Dor e tromboflebite podem ocorrer em muitos doentes a receber vancomicina intravenosa e são ocasionalmente graves. A frequência e gravidade de tromboflebite podem ser minimizados através da administração do medicamento lentamente como uma solução diluída (ver secção 4.2) e pela alteração regular dos locais de perfusão.

A eficácia e segurança de vancomicina não foram estabelecidas para as vias de administração intratecal, intralombar e intraventricular.

Nefrotoxicidade A vancomicina deve ser utilizada com precaução em doentes com insuficiência renal, incluindo anúria, uma vez que a possibilidade de desenvolverem efeitos tóxicos é muito maior na presença de elevadas e prolongadas concentrações sanguíneas. O risco de toxicidade é aumentado por concentrações sanguíneas elevadas ou por terapias prolongadas.

A monitorização regular dos níveis sanguíneos de vancomicina é indicada para terapêuticas com doses elevadas e para o uso a longo prazo, especialmente em doentes com disfunção renal ou distúrbios auditivos, assim como a receber administração simultânea de agentes nefrotóxicos ou ototóxico, respetivamente (ver secções 4.2 e 4.5).

Afeções oculares A vancomicina não está autorizada para utilização intracameral ou intravítrea, incluindo profilaxia de endoftalmite. Vasculite Retiniana Oclusiva Hemorrágica (VROH), incluindo perda permanente de visão, foram observadas em casos individuais após a utilização intracameral ou intravítrea de vancomicina durante ou após cirurgia às cataratas.

População pediátrica As recomendações posológicas atuais por via intravenosa para a população pediátrica, em particular para crianças com idade inferior a 12 anos, podem originar níveis sub-terapêuticos da vancomicina num número significativo de crianças. No entanto, a segurança de doses aumentadas de vancomicina não for devidamente avaliada e não é recomendado o uso de doses mais elevadas que 60 mg/kg/dia.

A vancomicina deve ser usada com particular precaução em recém-nascidos prematuros e lactentes novos, devido à imaturidade renal e ao possível aumento na concentração sérica da vancomicina. As concentrações sanguíneas devem, portanto, ser cuidadosamente monitorizadas nestas crianças. A administração concomitante de vancomicina e de agentes anestésicos tem sido associada a eritema e rubor do tipo histamínico em crianças. Da mesma forma, o uso concomitante de agentes nefrotóxicos tais como antibióticos aminoglicosídicos, AINES (por exemplo, ibuprofeno para o encerramento do canal arterial persistente) ou anfotericina B, está associado a um risco aumentado de nefrotoxicidade (ver secção 4.5) e por conseguinte, é recomendada monitorização dos níveis séricos da vancomicina e da função renal.

Administração nos idosos O decréscimo natural da filtração glomerular associado à idade pode dar origem a elevadas concentrações séricas de vancomicina se a dosagem não for ajustada (ver secção 4.2).

Interações medicamentosas com agentes anestésicos A depressão do miocárdio induzida pelos anestésicos pode ser exacerbada pela vancomicina. Durante a anestesia, as doses devem ser diluídas e administradas lentamente sob adequada monitorização cardíaca. As mudanças de posição devem ser adiadas até que a perfusão esteja concluída, para permitir o ajuste postural (ver secção 4.5).

Enterocolite pseudomembranosa

7 Em caso de diarreia grave persistente a possibilidade da enterocolite pseudomembranosa (que pode ser fatal) tem que ser tida em consideração (ver secção 4.8). Não devem ser administrados medicamentos antidiarreicos.

Superinfeção O uso prolongado da vancomicina pode resultar na proliferação de organismos não-susceptíveis. A observação cuidadosa dos doentes é essencial. Se ocorrer uma superinfeção durante o tratamento, devem ser tomadas as medidas adequadas.

Administração oral A administração intravenosa de vancomicina não é eficaz para o tratamento da infeção por Clostridium difficile. Para esta indicação, a vancomicina deve ser administrada por via oral.

Os testes à colonização do Clostridium difficile ou de outras toxinas não são recomendados em crianças novas com idade inferior a 1 ano devido à elevada taxa de colonização assintomática, a menos que surja diarreia grave em crianças com fatores de risco para estase, como a doença de Hirschsprung, atresia anal corrigida cirurgicamente ou outros distúrbios graves da motilidade. Outras etiologias alternativas devem procura-se para comprovar a enterocolite por Clostridium difficile.

Potencial para absorção sistémica A absorção pode estar aumentada em doentes com doenças inflamatórias da mucosa intestinal ou com colite pseudomembranosa induzida por Clostridium difficile. Estes doentes podem estar em risco para o desenvolvimento de reações adversas, especialmente se a função renal se encontra comprometida. Quanto maior for a disfunção, maior o risco do desenvolvimento de reações adversas associadas à administração parentérica de vancomicina. As concentrações séricas da vancomicina devem ser monitorizadas no caso de doenças inflamatórias da mucosa intestinal.

Nefrotoxicidade Deverá ser realizada monitorização contínua da função renal em doentes com disfunção renal subjacente ou que receberam terapia concomitante com um aminoglicósido ou com outros fármacos nefrotóxicos.

Ototoxicidade Poderão ser úteis testes em série da função auditiva para minimizar o risco de ototoxicidade em doentes com perda de audição subjacente, ou que se encontram a receber terapia concomitante com um agente ototóxico tal como um aminoglicósido.

Interações medicamentosas com agentes antimotilidade e inibidores da bomba de protões Os agentes antimotilidade devem ser evitados e o uso de inibidores de bomba de protões deve ser reavaliado.

Desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos A vancomicina administrada por via oral aumenta a possibilidade do desenvolvimento de populações de enterococos resistentes à vancomicina no trato gastrointestinal. Como consequência, é aconselhável a utilização prudente da vancomicina por via oral.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

A administração concomitante de vancomicina e agentes anestésicos tem sido associada a eritema e flushing tipo-histamínico e reações anafilatoides (ver secção 4.4.). Existem evidências em como a frequência de eventos relacionados com a perfusão pode ser minimizada pela administração de vancomicina por perfusão 60 minutos antes da indução anestésica. Quando administrada durante a anestasia, as doses devem ser diluídas para 5mg/ml ou menos e administradas lentamente sob rigorosa monitorização cardíaca. As mudanças de posição devem ser adiadas até que a perfusão esteja concluída, para permitir o ajuste postural.

8 A utilização simultânea ou subsequente de outros fármacos potencialmente ototóxicos ou nefrotóxicos, como anfotericina B, aminoglicósidos, bacitracina, poliximixina B, colistina, viomicina, cisplatina, diuréticos da ansa, AINEs ou piperacilina / tazobactam, pode aumentar a toxicidade da vancomicina e, caso sejam necessários, devem ser administrados com precaução e monitorização adequada (ver secção 4.4).

Administração oral: a interrupção da administração de inibidores da bomba de protões e agentes antimotilidade deve ser considerada em linha com as orientações locais para infeções por Clostridium difficile.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Estudos teratogénicos foram realizados em ratos e coelhos aplicando, respectivamente, doses 5 e 3 vezes superiores às utilizadas no humano e não revelaram evidências de perigos para o feto devido à vancomicina. Num estudo clínico controlado, os potenciais efeitos ototóxico e nefrotóxico do cloridrato de vancomicina em lactentes foram estudados quando o medicamento foi administrado a mulheres grávidas para tratar infeções estafilocócicas graves complicadas pelo abuso de drogas intravenosas. Foi detectado cloridrato de vancomicina no cordão umbilical. Não foi detetada perda auditiva neurossensorial ou nefrotoxicidade atribuiveis à vancomicina. Um lactente, cuja mãe foi tratada com vancomicina no terceiro trimestre de gravidez, experenciou perda auditiva conductivanque não foi atribuida à vancomicina. Uma vez que a vancomicina foi administrada apenas no segundo e terceiro trimestre de gravidez, não se sabe se causa dano fetal. A vancomicina deve ser administrada durante a gravidez apenas de estritamente necessários e os níveis sanguíneos devem ser monitorizados cuidadosamente para minimizar o risco de toxicidade fetal. Foi reportado, contudo, que doentes grávidas podem necessitar de doses significativamente aumentadas de vancomicina para atingir concentrações séricas terapêuticas.

Aleitamento A vancomicina é eliminada através do leite materno. A vancomicina deve ser administrada com precaução em mulheres a amamentar. É improvável que o lactente possa absorver uma quantidade significativa de vancomicina para o seu tracto gastrointestinal.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Vancomicina Normon sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Foram notificadas reações adversas cutâneas graves (SCARs), incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET), reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) e pustulose exantematosa generalizada aguda (PEGA) em associação com o tratamento com vancomicina (ver secção 4.4).

As reações adversas mais comuns são flebite, reações pseudo-alérgicas e vermelhidão da parte superior do corpo ("síndrome do pescoço vermelho") relacionada com uma rápida infusão intravenosa de vancomicina.

Formulações parentéricas para uso oral: A absorção da vancomicina a partir do trato gastrointestinal é negligenciável. No entanto, no caso de inflamação grave da mucosa intestinal, especialmente quando em conjunto com insuficiência renal, efeitos secundários normalmente associados à vancomicina administrada por via parentérica podem ocorrer.

Lista tabelar de reações adversas

9 Dentro de cada agrupamento por frequência os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

As reações adversas listadas abaixo são definidas utilizando a seguinte convenção MedDRA e a respetiva organização por grupos sistémicos:

Muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, <1/10); pouco frequentes (≥ 1 / 1.000, <1/100); raros (≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raros (<1 / 10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Classes de sistemas de órgãos Frequência Reacção adversa Doenças do sangue e do sistema linfático Raro Neutropenia reversível, agranulocitose, eosinofilia, trombocitopenia, pancitopenia. Desconhecida Anemia hemolítica Doenças do sistema imunitário Raro Reações de hipersensibilidade, reações anafiláticas Doenças hepatobiliares comum Aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase Afeções do ouvido e do labirinto Pouco frequente Défice auditivo permanente ou transitório Raro Vertigens, acufenos, tonturas Distúrbios cardíacos Muito raro Paragem cardíaca Desconhecida Síndrome de Kounis Vasculopatias Frequente Diminuição da tensão arterial Raro Vasculite Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequente Dispneia, estridor Doenças gastrointestinais Raro Náusea Muito raro Enterocolite pseudomembranosa Desconhecido Vómito, Diarreia Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequente Rubor da parte superior do corpo ("síndrome do homem vermelho"), exantema e inflamação da mucosa, prurido, urticária Muito raro Dermatite exfoliativa, síndrome de Stevens- Johnson, dermatose bolhosa IgA linear, Necrólise epidérmica tóxica (NET) Desconhecido Eosinofilia e sintomas sistémicos (síndrome de DRESS), PEAG (Pustulose exantematosa aguda generalizada) Doenças renais e urinárias Frequente Insuficiência renal, marcada primeiramente pelo aumento da creatinina sérica e da ureia sérica Raro Nefrite intersticial, insuficiência renal aguda Desconhecido Necrose tubular aguda Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequente Flebite, vermelhidão da parte superior do corpo e da face

10 Raro Febre por efeito de fármaco, calafrios, dor e espasmos musculares dos músculos do peito e das costas

Descrição das reações adversas selecionadas A neutropenia reversível surge geralmente uma semana ou mais após o início do tratamento intravenoso ou depois de uma dose total superior a 25 g.

Durante ou logo após a perfusão rápida, podem ocorrer reações anafiláticas/anafilatoides, incluindo sibilos. Estas reações diminuem quando a administração é interrompida, geralmente entre 20 minutos a 2 horas depois. A vancomicina deve ser perfundida lentamente (ver secções 4.2. e 4.4.). Após injeção intramuscular, pode ocorrer necrose.

Acufenos, possivelmente precedendo o início da surdez, devem ser considerados como uma indicação para interromper o tratamento.

Ototoxicidade foi primeiramente reportada em doentes que receberam doses elevadas, ou em doentes a receber tratamento concomitante com outros medicamentos ototóxicos como aminoglicósidos, ou em doentes com uma redução pré-existente na função renal ou auditiva.

População pediátrica O perfil de segurança é geralmente consistente entre crianças e doentes adultos. Nefrotoxicidade foi descrita em crianças, geralmente associada a outros agentes nefrotóxicos tais como aminoglicósidos.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

São recomendados cuidados de suporte com manutenção da filtração glomerular. A vancomicina é insuficientemente removida do sangue por hemodiálise ou diálise peritoneal. Foi reportado que a hemoperfusão com resina Amberlite XAD-4 tem benefício limitado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antibacterianos glicopeptídeos. Código ATC: A07AA09 via oral, J01XA01 via intravenosa.

Mecanismo de ação A vancomicina é um antibiótico glicopeptídeotricíclico que inibe a síntese da parede celular nas bactérias suscetíveis através da ligação com elevada afinidade para o terminal D-alanil-D-alanina de

11 unidades precursoras da parede celular. Este fármaco é bactericida para microrganismos em divisão. Adicionalmente, prejudica a permeabilidade da membrana celular bacteriana e a síntese de RNA.

Relação Farmacocinética / farmacodinâmica A vancomicina exibe atividade independente da concentração, com a área sob a curva de concentração (AUC) dividida pela concentração inibitória mínima (MIC) do organismo alvo como o parâmetro primário para prever a eficácia. Com base em resultados de estudos in vitro, em animais e dados limitados em humanos, foi estabelecida uma relação AUC / MIC de 400 como um objetivo PK/PD para alcançar a eficácia clínica com a vancomicina. Este objetivo é alcançado quando as MICs são ≥ 1,0 mg/l, é necessária uma dosagem na faixa superior e concentrações séricas elevadas (15-20 mg/l) (ver secção 4.2).

Mecanismo de resistência A resistência adquirida aos glicopeptídeos é mais comum em enterococos e baseia-se na aquisição de vários complexos de genes van que modificam o alvo D-alanil-D-alaninapara D-alanil-D-lactato ou D- alanil-D-serina, que formam uma ligação fraca à vancomicina. Em alguns países, o aumento dos casos de resistência é observado principalmente em enterococos; as estirpes de Enterococcus faecium multirresistentes são particularmente alarmantes.

Os genes van são raros em Staphylococcus aureus, em que alterações na estrutura da parede celular resultam em suscetibilidade "intermédia", que muitas vezes é heterogénea. Foram também descritas variedades de Staphylococcus resistentes a meticilina (MRSA) com suscetibilidade reduzida à vancomicina. No entanto, esta suscetibilidade não é bem conhecida. São necessários vários elementos genéticos e múltiplas mutações.

Não existe resistência cruzada entre a vancomicina e outras classes de antibióticos. A resistência cruzada com outros antibióticos glicopeptídeos, como a teicoplanina, pode ocorrer. O desenvolvimento secundário de resistência durante a terapêutica é raro.

Sinergismo A combinação da vancomicina com um antibiótico aminoglicósido tem um efeito sinérgico contra muitas estirpes de Staphylococcus aureus, grupos de não-enterococos D-estreptococos, enterococos e estreptococos do grupo viridans. A combinação da vancomicina com uma cefalosporina tem um efeito sinérgico contra algumas estirpes de Staphylococcus epidermidis resistentes à oxacilina, e a combinação da vancomicina com rifampicina tem um efeito sinérgico contra os Staphylococcus epidermidis e um efeito sinérgico parcial contra algumas estirpes de Staphylococcus aureus. Como a vancomicina em combinação com uma cefalosporina pode também ter um efeito antagonista contra algumas estirpes de Staphylococcus epidermidis e em combinação com rifampicina contra algumas estirpes de Staphylococcus aureus, é útil efetuar um teste de sinergismo.

Devem ser obtidas amostras bacterianas a fim de isolar e identificar os organismos e para determinar a sua suscetibilidade à vancomicina.

Pontos críticos do teste de suscetibilidade A vancomicina é ativa contra bactérias gram-positivas como estafilococos, estreptococos, enterococos, pneumococos e clostrídios. As bactérias gram-negativas são resistentes.

A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para as espécies selecionadas e a obtenção de informações sobre a resistência é desejável, particularmente no tratamento de infeções graves. Deve ser solicitado aconselhamento especializado quando a prevalência local da resistência é tal que o uso do agente é questionável contra alguns tipos de infeções. Esta informação proporciona apenas um guia aproximado para determinar a probabilidade de os microrganismos serem sensíveis à vancomicina.

Os pontos críticos de concentração inibitória mínima (MIC) estabelecidos pelo Comité Europeu de Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST) são os seguintes:

12 Suscetível Resistente Staphylococcus aureus1 ≤ 2 mg/l > 2 mg/l Estafilococos coagulase- ≤ 4 mg/l > 4 mg/l negativos1 Enterococcus spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l Streptococcus grupos A, B, C ≤ 2 mg/l > 2 mg/l eG Streptococcus pneumoniae ≤ 2 mg/l > 2 mg/l Anaeróbios Gram-positivos ≤ 2 mg/l > 2 mg/l 1 S. aureus com valores de MIC de 2 mg /l de vancomicina estão no limite da distribuição tipo selvagem e pode haver uma resposta clínica desfavorável.

Espécies normalmente suscetíveis Gram positivas Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus resistente à meticilina Staphylococcus sp. coagulase-negativos Sterptococcus spp. Sterptococcus pneumoniae Enterococcus spp. Staphylococcus spp.

Espécies anaeróbicas Clostridium spp. exceto Clostridium innocuum Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp. Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema Enterococcus faecium Inerentemente resistentes Todas as bactérias Gram negativas

Espécies aeróbicas Gram positivas Erysipelothrix rhusiopathiae, Heterofermentative Lactobacillus Leuconostoc spp. Pediococcus spp.

Espécies Anaeróbicas Clostridium innocuum O aparecimento de resistência à vancomicina difere de um hospital para outro e, portanto, deve ser contactado um laboratório microbiológico local para obter a informação local pertinente.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção A vancomicina é administrada intravenosamente para o tratamento de infeções sistémicas.

No caso de doentes com uma função renal normal, a infusão intravenosa de múltiplas doses de 1 g de vancomicina (15 mg/kg) durante 60 minutos produz concentrações plasmáticas médias aproximadas de 50-60 mg/l, 20-25 mg/l e 10/05 mg/l, imediatamente, 2 horas e 11 horas após completar a infusão, respetivamente. Os níveis no plasma obtidos após a administração de múltiplas doses são semelhantes aos obtidos após uma única dose.

13 A vancomicina geralmente não é absorvida para a corrente sanguínea após administração oral. No entanto, a absorção pode ocorrer após administração oral em doentes com colite pseudomembranosa. Isto pode levar a uma acumulação da vancomicina em doentes com insuficiência renal concomitante.

Distribuição O volume de distribuição é de cerca de 60 L/1,73 m2 da superfície corporal. Para concentrações séricas de vancomicina de 10 mg/l a 100 mg/l, a ligação do fármaco às proteínas plasmáticas é de cerca de 30- 55%, medida por ultrafiltração.

A vancomicina difunde-se facilmente através da placenta e é distribuída para o sangue do cordão umbilical. Em meninges não-inflamadas, a vancomicina atravessa a barreira hematoencefálica apenas com pouca extensão.

Biotransformação A vancomicina sofre reduzido metabolismo. Depois da administração parentérica é excretada quase completamente como uma substância microbiologicamente ativa (aprox. 75-90% em 24 horas) através de filtração glomerular pelos rins.

Eliminação O tempo de semivida da vancomicina é de 4 a 6 horas em doentes com função renal normal e 2.2-3 horas em crianças. A depuração plasmática é de cerca de 0,058 L/kg/h e a depuração renal cerca de 0,048 L/kg/h. Nas primeiras 24 horas, cerca de 80% de uma dose administrada da vancomicina é excretada na urina por filtração glomerular. A disfunção renal atrasa a excreção da vancomicina. Em doentes anéfricos, a semivida média é de 7,5 dias. Devido aos efeitos ototóxicos da terapia com vancomicina é recomendada monitorização auxiliar das concentrações plasmáticas.

A excreção biliar é insignificante (inferior a 5% da dose). Embora a vancomicina não seja eliminada de forma eficiente por hemodiálise ou diálise peritoneal, têm sido descritos aumentos da depuração de vancomicina com hemoperfusão e hemofiltração. Após administração oral apenas uma fração da dose administrada é recuperada na urina. Em contraste, são encontradas concentrações elevadas de vancomicina nas fezes (> 3100 mg / kg com doses de 2 g / dia).

Linearidade / não-linearidade A concentração da vancomicina geralmente aumenta proporcionalmente ao aumento da dose. As concentrações plasmáticas durante a administração de múltiplas doses são semelhantes às observadas após a administração de uma dose única.

Características em grupos específicos

Compromisso renal A vancomicina é eliminada primariamente por filtração glomerular. Em doentes com compromisso da função renal a semivida de eliminação da vancomicina é prolongada e a depuração total sistémica é reduzida. Subsequentemente, a dose ótima deve ser calculada em linha com as recomendações posológicas indicadas na secção 4.2. Posologia e modo de administração.

Compromisso hepático A farmacocinética da vancomicina não sofre alterações em doentes com compromisso hepático.

Mulheres grávidas Doses significativamente aumentadas poderão ser necessárias para atingir concentrações séricas terapêuticas em mulheres grávidas (ver secção 4.6).

Doentes obesos A distribuição de vancomicina pode estar alterada em doentes com excesso de peso devido ao aumento do volume de distribuição, da depuração renal e a possíveis alterações na ligação às proteínas

14 plasmáticas. Nestas subpopulações foram detetadas concentrações séricas de vancomicina mais elevadas do que o esperado em adultos saudáveis do sexo masculino (ver secção 4.2).

População pediátrica A PK da vancomicina demonstrou grande variabilidade interindividual em recém-nascidos prematuros e de termo. Em recém-nascidos, após administração intravenosa, o volume de distribuição da vancomicina varia entre 0,38 e 0,97 L/kg, de forma semelhante aos valores dos adultos, enquanto que a depuração varia entre 0,63 e 1,4 mL /kg/min. A semivida varia entre 3,5 e 10 h e é mais longa que nos adultos, refletindo os valoresmenores de depuração habitualmente encontrados nos recém- nascidos.

Em lactentes e crianças mais velhas, o volume de distribuição varia entre 0,26 e 1,05 L/kg, enquanto que a depuração varia entre 0,33 e 1,87 mL/kg/min.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Embora não tenham sido realizados estudos em animais para avaliar o potencial carcinogénico, não foi detectado potencial mutagénico da vancomicina em testes laboratoriais standard. Não foram realizados estudos de fertilidade bbdefinitivos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Ácido clorídrico (para ajuste do pH).

6.2. Incompatibilidades

A solução de vancomicina tem um pH baixo que pode causar instabilidade química e física quando misturada com outros compostos. A mistura com soluções alcalinas deve ser evitada.

A existência de precipitação ou coloração deve ser visualmente verificada em cada solução parentérica.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos excepto os mencionados na secção 6.6.

6.3. Prazo de validade

Embalagem fechada do pó para concentrado para solução para perfusão 500 mg: 24 meses 1000 mg: 18 meses

Concentrado reconstituído A solução deve ser imediatamente diluída após reconstituição.

Produto diluído Do ponto de vista microbiológico e físico-químico, o medicamento deve ser imediatamente utilizado.

Administração oral Deve ser imediatamente tomado após reconstituição.

6.4. Precauções especiais de conservação

Embalagem fechada do pó para concentrado para solução para perfusão Conservar a temperatura inferior a 30ºC.

15 Manter o frasco na embalagem de origem para proteger da luz.

Condições de conservação após reconstituição do medicamento, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Vancomicina Normon 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão Frasco de vidro Tipo I de 12ml fechado com rolha de borracha e selado com cápsula de alumínio com sistema flip-off.

Vancomicina Normon 1000 mg pó para concentrado para solução para perfusão Frasco de vidro Tipo I de 20ml fechado com rolha de borracha e selado com cápsula de alumínio com sistema flip-off.

Apresentação em caixas de cartão contendo 1 ou 100 frascos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

O pó deve ser reconstiuído e o concentrado resultanete deve ser diuído antes de utilizado.

Preparação do concentrado reconstituído Reconstituir no momento da sua utilização. Adicionar 10 ml de água para preparações injetáveis ao conteúdo de um frasco de 500 mg de pó liofilizado ou 20 ml de água para preparações injetáveis ao conteúdo de um frasco de 1000 mg.

Aparência do concentrado reconstituído Solução límpida, sem cor e sem partículas visíveis. Um ml de concentrado reconstituído contém 50 mg de vancomicina. Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

Preparação da solução para perfusão diluída final Soluções reconstituídas contendo 50 mg/ml de vancomicina devem ser diluídas imediatamente após reconstituição.

Diluentes adequados: Cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) Glucose 50 mg7ml (5%)

As soluções devem ser visualmente verificadas antes da administração parentérica. Administrar apenas soluções límpidas e isenta de partículas.

Perfusão intermitente A solução reconstituída contendo 500 mg de vancomicina (50 mg/ml) deve ser diluída seguidamente com pelo menos 100 ml de diluente (para 5 mg/ml). A solução reconstituída contendo 1000 mg de vancomicina (50 mg/ml) deve ser diluída seguidamente com pelo menos 200 ml de diluente (para 5 mg/ml). A concentração de vancomicina na solução para perfusão não deve exceder 5 mg/ml. A dose necessária deve ser administrada lentamente por via intravenosa a uma taxa não superior a 10 mg/minuto, durante pelo menos 60 minutos ou tempo superior.

Administração oral A dose a administrar deve ser reconstituída com 30 ml de água e dada ao doente para beber.

Eliminação Os frascos são de utilização única. Os medicamentos não utilizados devem ser eliminados.

16 Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios NORMON, S.A. Av. Infante D. Henrique, 333H Piso 3, Esc. 42 1800 – 282 Lisboa Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

17