Venclyxto

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Venclyxto 10 mg comprimidos revestidos por película Venclyxto 50 mg comprimidos revestidos por película Venclyxto 100 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Venclyxto 10 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de venetoclax.

Venclyxto 50 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 50 mg de venetoclax.

Venclyxto 100 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 100 mg de venetoclax.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Venclyxto 10 mg comprimido revestido por película Comprimido amarelo claro, redondo, biconvexo com 6 mm de diâmetro com V gravado num dos lados e 10 no outro.

Venclyxto 50 mg comprimido revestido por película Comprimido bege, oblongo, biconvexo com 14 mm de comprimento e 8 mm de largura com V gravado num dos lados e 50 no outro.

Venclyxto 100 mg comprimido revestido por película Comprimido amarelo claro, oblongo, biconvexo com 17,2 mm de comprimento e 9,5 mm de largura com V gravado num dos lados e 100 no outro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Venclyxto é indicado para o tratamento de doentes adultos com leucemia linfocítica crónica (LLC) previamente não tratados: • em combinação com acalabrutinib com ou sem obinutuzumab • em combinação com obinutuzumab (ver secção 5.1) • em combinação com ibrutinib

Venclyxto em combinação com rituximab é indicado para o tratamento de doentes adultos com LLC que receberam pelo menos uma terapêutica prévia.

Venclyxto em monoterapia é indicado para o tratamento da LLC: • na presença de deleção 17p ou mutação TP53 em doentes adultos que não são elegíveis para ou com falência à terapêutica com um inibidor da via do recetor das células B, ou • na ausência de deleção 17p ou mutação TP53 em doentes adultos com falência à quimioimunoterapia e à terapêutica com um inibidor da via do recetor das células B.

Venclyxto em combinação com um agente hipometilante é indicado para o tratamento de doentes adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) recentemente diagnosticada, que não são elegíveis para quimioterapia intensiva.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com venetoclax deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. Os doentes tratados com venetoclax podem desenvolver síndrome de lise tumoral (SLT). As informações descritas nesta secção, incluindo a avaliação do risco, as medidas profiláticas, o esquema de titulação da dose, a monitorização laboratorial e as interações medicamentosas, devem ser seguidas para prevenir e reduzir o risco de SLT.

Posologia

Leucemia linfocítica crónica

Esquema de titulação da dose

A dose inicial é de 20 mg de venetoclax uma vez por dia durante 7 dias. A dose deve ser aumentada gradualmente durante um período de 5 semanas, até atingir a dose diária de 400 mg, conforme Tabela 1.

Tabela 1: Esquema de titulação da dose em doentes com LLC

Semana Dose diária de venetoclax 1 20 mg 2 50 mg 3 100 mg 4 200 mg 5 400 mg

O esquema de titulação da dose ao longo de 5 semanas está desenhado para reduzir gradualmente a carga tumoral (debulk) e reduzir o risco de SLT.

Venetoclax em combinação com acalabrutinib com ou sem obinutuzumab

O tratamento com venetoclax em combinação com acalabrutinib com ou sem obinutuzumab deve continuar até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou conclusão de 14 ciclos (cada ciclo tem 28 dias).

Administrar 100 mg de acalabrutinib por via oral no Dia 1 do Ciclo 1, aproximadamente a cada 12 horas, num total de 14 ciclos de tratamento. Cada ciclo tem 28 dias.

Iniciar o esquema de titulação da dose ao longo de 5 semanas com venetoclax (Tabela 1) no Dia 1 do Ciclo 3. Após conclusão do esquema de titulação da dose, a dose recomendada de venetoclax é de 400 mg uma vez ao dia até ao último dia do Ciclo 14.

Se venetoclax for administrado em combinação com acalabrutinib e obinutuzumab, administrar 100 mg de obinutuzumab no Dia 1 do Ciclo 2, seguidos de 900 mg, que podem ser administrados no Dia 1 ou no Dia 2. Administrar 1000 mg nos Dias 8 e 15 do Ciclo 2 e no Dia 1 dos Ciclos 3 a 7. Obinutuzumab é administrado durante um total de 6 ciclos.

Venetoclax em combinação com obinutuzumab

Venetoclax é administrado por um total de 12 ciclos, sendo cada ciclo de 28 dias: 6 ciclos em combinação com obinutuzumab, seguidos de 6 ciclos de venetoclax como agente único.

Administrar 100 mg de obinutuzumab no Dia 1 do Ciclo 1, seguidos de 900 mg, que podem ser administrados no Dia 1 ou no Dia 2. Administrar 1000 mg nos Dias 8 e 15 do Ciclo 1 e no Dia 1 de cada ciclo de 28 dias subsequente, por um total de 6 ciclos.

Iniciar o esquema de titulação da dose ao longo de 5 semanas com venetoclax (ver Tabela 1) no Dia 22 do Ciclo 1 e continuar até ao Dia 28 do Ciclo 2.

Após conclusão do esquema de titulação da dose, a dose recomendada de venetoclax é de 400 mg uma vez ao dia desde o Dia 1 do Ciclo 3 de obinutuzumab até ao último dia do Ciclo 12.

Venetoclax em combinação com ibrutinib

Iniciar ibrutinib (420 mg uma vez ao dia) como agente único durante 3 ciclos (1 ciclo tem 28 dias), seguido de 12 ciclos de venetoclax em combinação com ibrutinib. Com início no Dia 1 do Ciclo 4, administrar venetoclax de acordo com o esquema de titulação da dose (ver Tabela 1). Após conclusão do esquema de titulação da dose, os doentes devem continuar com 400 mg de venetoclax uma vez ao dia em combinação com 420 mg de ibrutinib por via oral uma vez ao dia até ao último dia do Ciclo 15.

Consultar o Resumo das Características do Medicamento de ibrutinib para obter informações adicionais.

Dose de venetoclax pós-titulação, quando utilizado em combinação com rituximab

A dose recomendada de venetoclax em combinação com rituximab é de 400 mg uma vez ao dia (ver secção 5.1 para informação detalhada sobre a terapêutica de combinação).

Administrar rituximab após o doente ter completado o esquema de titulação da dose e ter recebido a dose diária recomendada de 400 mg de venetoclax durante 7 dias.

Venetoclax é administrado durante 24 meses a partir do Dia 1 do Ciclo 1 de rituximab (ver secção 5.1).

Dose de venetoclax pós-titulação, quando utilizado em monoterapia

A dose recomendada de venetoclax é de 400 mg uma vez ao dia. O tratamento é continuado até à progressão da doença ou até deixar de ser tolerado pelo doente.

Leucemia mieloide aguda

O esquema posológico recomendado de venetoclax (incluindo titulação da dose) é apresentado na Tabela 2.

Tabela 2: Esquema de titulação da dose em doentes com LMA

Dia Dose diária de venetoclax 1 100 mg 2 200 mg 3 e seguintes 400 mg

A azacitidina deve ser administrada a 75 mg/m2 de área de superfície corporal (ASC) por via intravenosa ou subcutânea nos Dias 1-7 de cada ciclo de 28 dias com início no Dia 1 do Ciclo 1.

A decitabina deve ser administrada a 20 mg/m2 de ASC por via intravenosa nos Dias 1-5 de cada ciclo de 28 dias com início no Dia 1 do Ciclo 1.

A administração de venetoclax pode ser interrompida conforme necessário para o controlo de toxicidades hematológicas e recuperação do hemograma (ver Tabela 6).

Venetoclax, em combinação com um agente hipometilante, deve ser continuado até se observar progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Prevenção de síndrome de lise tumoral (SLT)

Os doentes tratados com venetoclax podem desenvolver SLT. Para detalhes sobre o controlo específico, deve ser consultada a secção abaixo, aplicável consoante a indicação terapêutica.

Leucemia linfocítica crónica

Venetoclax pode causar uma rápida redução do tumor e, assim, existir o risco de SLT durante a fase inicial de titulação da dose de 5 semanas em todos os doentes com LLC, independentemente da carga tumoral e de outras caraterísticas do doente. As alterações nos eletrólitos consistentes com SLT, e que necessitam de tratamento imediato, podem ocorrer logo 6 a 8 horas após a primeira dose de venetoclax e em cada aumento de dose. Os fatores específicos do doente quanto ao nível de risco de SLT devem ser avaliados e devem ser providenciadosaos doentes hidratação profilática e anti‑hiperuricémicos antes da primeira dose de venetoclax para reduzir o risco de SLT.

O risco de SLT é contínuo e baseia-se em diversos fatores, incluindo comorbilidades, particularmente uma função renal diminuída (depuração da creatinina [CrCl] <80 ml/min) e carga tumoral. A esplenomegalia pode contribuir para o risco global de SLT. O risco pode diminuir à medida que a carga tumoral diminui com o tratamento com venetoclax (ver secção 4.4).

Antes de iniciar venetoclax, deve realizar-se uma avaliação da carga tumoral, incluindo avaliação radiográfica (p. ex. TAC), a todos os doentes. Devem realizar-se análises bioquímicas ao sangue (potássio, ácido úrico, fósforo, cálcio e creatinina) e as alterações pré-existentes devem ser corrigidas.

A Tabela 3 abaixo descreve a profilaxia e monitorização de SLT recomendadas durante o tratamento com venetoclax, com base na determinação da carga tumoral a partir dos dados de estudos clínicos (ver secção 4.4). Adicionalmente, devem ser consideradas todas as comorbilidades do doente para uma profilaxia e monitorização adequadas ao risco, quer o doente se encontre em ambulatório ou no hospital.

Tabela 3: Profilaxia de SLT recomendada com base na carga tumoral em doentes com LLC

Monitorização das Carga tumoral Profilaxia análises bioquímicas ao sanguec,d Localização e a Anti- Hidratação frequência das hiperuricémicosb avaliações Baixa Todos os GL Oral Alopurinol Ambulatório <5 cm (1,5-2 l) • Para a primeira dose E de 20 mg e 50 mg: ALC <25 x 109/l pré-dose, 6 a 8 horas, 24 horas • Para aumentos de dose subsequentes: pré-dose Média Qualquer GL 5 cm Oral Alopurinol Ambulatório a <10 cm (1,5-2 l)

OU e considerar • Para a primeira dose ALC ≥25 x 109/l hidratação de 20 mg e 50 mg: intravenosa pré-dose, 6 a 8 horas, adicional 24 horas • Para aumentos de dose subsequentes: pré-dose • Para a primeira dose de 20 mg e 50 mg: considerar a hospitalização para doentes com CrCl <80 ml/min; ver abaixo para monitorização no hospital Alta Qualquer GL Oral (1,5-2 l) Alopurinol; No hospital ≥10 cm e intravenosa considerar • Para a primeira dose OU (150-200 ml/h, rasburicase se o de 20 mg e 50 mg: ALC ≥25 x 10 /l 9 conforme tolerado) ácido úrico inicial pré-dose, 4, 8, 12 e E for elevado 24 horas qualquer GL ≥5 cm Ambulatório • Para aumentos de dose subsequentes: pré-dose, 6 a 8 horas, 24 horas ALC = contagem linfocitária absoluta; CrCl = depuração da creatinina; GL = gânglio linfático. a Instruir os doentes a beber água diariamente, com início 2 dias antes e durante a fase de titulação da dose, especificamente antes e nos dias iniciais de administração da dose e em cada aumento de dose subsequente. Administrar hidratação intravenosa a doentes que não toleram hidratação oral. b Iniciar alopurinol ou um inibidor da xantina oxidase 2 a 3 dias antes do início de venetoclax. c Avaliar as análises bioquímicas ao sangue (potássio, ácido úrico, fósforo, cálcio e creatinina); rever em tempo real. d Nos aumentos de dose subsequentes, monitorizar as análises bioquímicas ao sangue às 6 a 8 horas e às 24 horas para doentes que continuem a apresentar risco de SLT.

Modificações de dose em caso de síndrome de lise tumoral e outras toxicidades

Leucemia linfocítica crónica

Poderá ser necessário interromper e/ou reduzir a dose devido a toxicidades. Consulte a Tabela 4 e a Tabela 5 para obter informações sobre as modificações de dose recomendadas para toxicidades relacionadas com venetoclax.

Consultar as informações de prescrição de cada um dos medicamentos utilizados em combinação com venetoclax para obter informações adicionais relativas a gestão de toxicidades.

Tabela 4: Modificações de dose de venetoclax recomendadas para toxicidadesa em LLC

Acontecimento Ocorrência Ação

Síndrome de lise tumoral

Alterações nas análises Qualquer Suspender a dose do dia seguinte. Se for resolvido bioquímicas ao sangue em 24 a 48 horas após a última dose, retomar na ou sintomas sugestivos mesma dose. de SLT Em caso de alterações nas análises bioquímicas ao sangue que necessitem de mais de 48 horas a serem resolvidas, retomar numa dose reduzida (ver Tabela 5).

Em caso de acontecimentos de SLT clínicab , retomar numa dose reduzida após a resolução (ver Tabela 5).

Toxicidades não hematológicas

Toxicidades não 1.ª ocorrência Interromper venetoclax. hematológicas de grau 3 Assim que os sintomas de toxicidade diminuírem ou 4 para grau 1 ou para o nível inicial, a terapêutica com venetoclax pode ser retomada na mesma dose. Não é necessário efetuar modificações de dose. 2.ª ocorrência e Interromper venetoclax. ocorrências subsequentes Seguir as orientações de redução de dose na Tabela 5 ao retomar o tratamento com venetoclax após a resolução. Pode verificar‑se uma redução superior de dose, em conformidade com a opinião do médico.

Toxicidades hematológicas Neutropenia de grau 3 1.ª ocorrência Interromper venetoclax. com infeção ou febre; ou Para reduzir os riscos de infeção associados à toxicidades neutropenia, pode ser administrado com hematológicas de grau 4 venetoclax um fator estimulante de colónias de (exceto linfopenia) granulócitos (G‑CSF), se clinicamente indicado. Assim que os sintomas de toxicidade diminuírem para grau 1 ou para o nível inicial, a terapêutica com venetoclax pode ser retomada na mesma dose.

2.ª ocorrência e Interromper venetoclax. ocorrências subsequentes Considerar a utilização de um G‑CSF, conforme clinicamente indicado. Seguir as orientações de redução de dose na Tabela 5 ao retomar o tratamento com venetoclax após a resolução. Pode verificar‑se uma redução superior de dose, em conformidade com a opinião do médico.

Considerar a descontinuação de venetoclax nos doentes que necessitam de reduções de dose para doses inferiores a 100 mg durante mais de 2 semanas. a As reações adversas foram classificadas de acordo com o NCI CTCAE, versão 4.0. b SLT clínica foi definida como SLT laboratorial com consequências clínicas, tais como insuficiência renal aguda, arritmias cardíacas, ou convulsões e/ou morte súbita (ver secção 4.8).

Tabela 5: Modificação de dose para SLT e outras toxicidades em doentes com LLC

Dose aquando da Dose de reinício interrupção (mga) (mg)

400 300 300 200 200 100 100 50 50 20 20 10 a A dose modificada deve ser continuada durante 1 semana antes do aumento de dose.

Nos doentes com uma interrupção de dose superior a 1 semana nas primeiras 5 semanas de titulação da dose, ou superior a 2 semanas após conclusão da fase de titulação da dose, o risco de SLT deve ser reavaliado para determinar se é necessário o reinício com uma dose reduzida (p. ex. todos ou alguns níveis da titulação de dose; ver Tabela 5).

Leucemia mieloide aguda

A titulação da dose diária de venetoclax é de 3 dias com azacitidina ou decitabina (ver Tabela 2).

Devem ser implementadas as medidas profiláticas listadas abaixo: Todos os doentes devem ter uma contagem de glóbulos brancos <25 × 109/l antes do início de venetoclax e pode ser necessária uma citorredução antes do tratamento.

Todos os doentes devem ser adequadamente hidratados e receber agentes anti-hiperuricémicos antes do início da primeira dose de venetoclax e durante a fase de titulação da dose.

Avaliar as análises bioquímicas ao sangue (potássio, ácido úrico, fósforo, cálcio e creatinina) e corrigir as alterações pré-existentes antes do início do tratamento com venetoclax.

Monitorizar as análises bioquímicas ao sangue para SLT na pré-dose, 6 a 8 horas após cada nova dose durante a titulação, e 24 horas após atingir a dose final.

Nos doentes com fatores de risco de SLT (p. ex., com blastos circulantes, elevado envolvimento da leucemia na medula óssea, níveis elevados de lactato desidrogenase [LDH] pré-tratamento ou função renal diminuída) devem ser consideradas medidas adicionais, incluindo o aumento da monitorização laboratorial e a redução da dose inicial de venetoclax.

Monitorizar os hemogramas frequentemente no dercurso da resolução das citopenias. As modificações e as interrupções da dose devido a citopenias dependem do estado de remissão. As modificações da dose de venetoclax devido a reações adversas são indicadas na Tabela 6.

Tabela 6: Modificações de dose recomendadas devido a reações adversas na LMA

Reações Adversas Ocorrência Modificação da dose Reações Adversas Hematológicas Neutropenia de grau 4 Ocorrência antes de atingir a Na maioria dos casos, não interromper (ANC < 500/microlitro) remissãoa venetoclax em combinação com azacitidina com ou sem febre ou ou decitabina devido a citopenias antes de infeção; ou atingir a remissão. trombocitopenia de Primeira ocorrência após ter Atrasar o ciclo subsequente de venetoclax em grau 4 (contagem de atingido a remissão e com combinação com azacitidina ou decitabina e plaquetas < 25 × 103/mic duração de pelo menos 7 dias monitorizar os hemogramas. Administrar o rolitro) fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) se clinicamente indicado para a neutropenia. Após a resolução para grau 1 ou 2, retomar venetoclax na mesma dose em combinação com azacitidina ou decitabina. Ocorrências subsequentes, em Atrasar o ciclo subsequente de venetoclax em ciclos após ter atingido a combinação com azacitidina ou decitabina e remissão e com duração de monitorizar os hemogramas. Administrar 7 dias ou mais oG-CSF se clinicamente indicado para a neutropenia. Após a resolução para grau 1 ou 2, retomar venetoclax na mesma dose em combinação com azacitidina ou decitabina, e reduzir a duração de venetoclax em 7 dias durante cada um dos ciclos subsequentes, para 21 dias em vez de 28 dias. Consultar as informações de prescrição de azacitidina para obter informações adicionais. Reações Adversas Não Hematológicas Toxicidades não Qualquer ocorrência Interromper venetoclax em caso de não hematológicas de grau 3 resolução com cuidados de suporte. ou 4 Após a resolução para grau 1 ou nível inicial, retomar venetoclax na mesma dose. a Considerar avaliação da medula óssea.

Modificações de dose para utilização com inibidores do CYP3A

A utilização concomitante de venetoclax com inibidores fortes ou moderados do CYP3A aumenta a exposição a venetoclax (isto é, Cmax e AUC) e pode aumentar o risco de SLT, no início e durante a fase de titulação da dose, e de outras toxicidades (ver secção 4.5).

Em doentes com LLC, a utilização concomitante de venetoclax com inibidores fortes do CYP3A é contraindicada no início e durante a fase de titulação da dose (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5).

Em todos os doentes, se for necessário utilizar um inibidor do CYP3A, seguir as recomendações para gestão de interações medicamentosas resumidas na Tabela 7. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados em relação a sinais de toxicidade e a dose poderá ter de ser ainda mais ajustada. A dose de venetoclax utilizada antes de se iniciar o inibidor do CYP3A deve ser retomada 2 a 3 dias após a descontinuação do inibidor (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5).

Tabela 7: Gestão de potenciais interações de venetoclax com inibidores do CYP3A

Inibidor Fase LLC LMA Dia 1 – 10 mg Início e fase de titulação Dia 2 – 20 mg Contraindicado da dose Dia 3 – 50 mg Inibidor forte do Dia 4 – 100 mg ou menos CYP3A Dose diária estável Reduzir a dose de venetoclax para 100 mg ou menos (Após fase de titulação da (ou em pelo menos 75% se já modificada por outros dose) motivos) Inibidor moderado do Todas Reduzir a dose de venetoclax em pelo menos 50% CYP3Aa a Em doentes com LLC, evitar a utilização concomitante de venetoclax com inibidores moderados do CYP3A no início e durante a fase de titulação da dose. Considerar medicamentos alternativos ou reduzir a dose de venetoclax conforme descrito nesta tabela.

Omissão de dose

Se o doente falhar uma dose de venetoclax nas 8 horas seguintes à hora habitual da toma, o doente deve tomar a dose esquecida o mais rapidamente possível no mesmo dia. Caso tenham passado mais de 8 horas da hora habitual da toma, o doente não deve tomar a dose esquecida e deve prosseguir o esquema posológico habitual no dia seguinte.

Se o doente vomitar após a toma de uma dose, não deve ser tomada qualquer dose adicional nesse dia. A próxima dose prescrita deve ser tomada à hora habitual no dia seguinte.

Populações especiais

Idosos

Não são necessários ajustes posológicos específicos em doentes idosos (com idade ≥65 anos) (ver secção 5.1).

Compromisso renal

Os doentes com função renal reduzida (CrCl <80 ml/min) podem necessitar de profilaxia e monitorização mais intensivas para reduzir o risco de SLT no início e durante a fase de titulação da dose (ver “Prevenção de síndrome de lise tumoral (SLT)” acima).Venetoclax deve ser administrado a doentes com compromisso renal grave (CrCl ≥15 ml/min e <30 ml/min) ou doença renal terminal (DRT) com necessidade de diálise (CrCl <15 ml/min) apenas se o benefício superar o risco e os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente em relação a sinais de toxicidade, devido ao risco aumentado de SLT (ver secção 4.4).

Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado, grave ou doença renal terminal (DRT) com necessidade de diálise (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Não são recomendados ajustes posológicos em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. Doentes com compromisso hepático moderado devem ser monitorizados cuidadosamente em relação a sinais de toxicidade no início e durante a fase de titulação da dose (ver secção 4.8).

Em doentes com compromisso hepático grave recomenda-se uma redução de dose de pelo menos 50% ao longo do tratamento (ver secção 5.2). Estes doentes devem ser monitorizados cuidadosamente em relação a sinais de toxicidade (ver secção 4.8).

População pediátrica

A segurança e eficácia de venetoclax em crianças com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos nas secções 4.8, 5.1 e 5.2, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

Venclyxto comprimidos revestidos por película são para administração por via oral. Os doentes devem ser instruídos a engolir os comprimidos inteiros com água, aproximadamente à mesma hora todos os dias. Os comprimidos devem ser tomados com uma refeição a fim de evitar o risco de falta de eficácia (ver secção 5.2). Os comprimidos não devem ser mastigados, esmagados ou partidos antes de engolir.

Durante a fase de titulação da dose, venetoclax deve ser tomado de manhã, para facilitar a monitorização laboratorial.

Produtos que contenham toranja, laranjas de Sevilha e carambola devem ser evitados durante o tratamento com venetoclax (ver secção 4.5).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Em doentes com LLC, utilização concomitante de inibidores fortes do CYP3A no início e durante a fase de titulação da dose (ver secções 4.2 e 4.5).

Em todos os doentes, utilização concomitante de preparados que contenham erva de São João (ver secções 4.4 e 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Síndrome de lise tumoral

Síndrome de lise tumoral, incluindo acontecimentos fatais e insuficiência renal que necessitou de diálise, ocorreu em doentes tratados com venetoclax (ver secção 4.8).

Venetoclax pode causar uma rápida redução do tumor e, assim, existir o risco de SLT no início e durante a fase de titulação da dose. As alterações nos eletrólitos consistentes com SLT, e que necessitam de tratamento imediato, podem ocorrer logo 6 a 8 horas após a primeira dose de venetoclax e em cada aumento de dose. Durante a vigilância pós‑comercialização, foi notificada a ocorrência de SLT, incluindo acontecimentos fatais, após uma dose única de 20 mg de venetoclax. As informações descritas na secção 4.2, incluindo a avaliação do risco, as medidas profiláticas, o esquema de titulação e modificação da dose, a monitorização laboratorial e as interações medicamentosas, devem ser seguidas para prevenir e reduzir o risco de SLT.

O risco de SLT é contínuo e baseia-se em diversos fatores, incluindo comorbilidades (particularmente uma função renal diminuída), carga tumoral e esplenomegalia em LLC.

Todos os doentes devem ser avaliados em relação ao risco e devem receber profilaxia adequada para a SLT, incluindo hidratação e anti-hiperuricémicos. As análises bioquímicas ao sangue devem ser monitorizadas e as alterações controladas imediatamente. Medidas mais intensivas (hidratação intravenosa, monitorização frequente, hospitalização) devem ser utilizadas se o risco global for superior. A dosagem deve ser interrompida, se necessário; ao reiniciar venetoclax, as orientações sobre as modificações de dose devem ser seguidas (ver Tabela 4 e Tabela 5). Devem ser seguidas as instruções para “Prevenção de síndrome de lise tumoral (SLT)” (ver secção 4.2).

A utilização concomitante deste medicamento com inibidores fortes ou moderados do CYP3A aumenta a exposição a venetoclax e pode aumentar o risco de SLT no início e durante a fase de titulação da dose (ver secções 4.2 e 4.3). Os inibidores de gp-P ou BCRP também podem aumentar a exposição a venetoclax (ver secção 4.5).

Neutropenia e infeções

Em doentes com LLC, foi notificada neutropenia de grau 3 ou 4 em doentes tratados com venetoclax em estudos de combinação e em estudos em monoterapia (ver secção 4.8).

Em doentes com LMA, são frequentes neutropenias de grau 3 ou 4 antes do início do tratamento. As contagens de neutrófilos podem agravar-se com venetoclax em combinação com um agente hipometilante. A neutropenia pode reaparecer com os ciclos de terapia subsequentes.

Durante o período de tratamento devem ser monitorizados os hemogramas completos. Recomendam- se interrupções ou reduções de dose em doentes com neutropenia grave (ver secção 4.2).

Foram notificadas infeções graves incluindo sépsis associada a morte (ver secção 4.8). É necessária a monitorização de quaisquer sinais e sintomas de infeção. As infeções suspeitas devem receber tratamento imediato, incluindo antimicrobianos, interrupção ou redução de dose e utilização de fatores de crescimento (p. ex., G‑CSF) conforme apropriado (ver secção 4.2).

Imunização

A segurança e eficácia da imunização com vacinas vivas atenuadas durante ou após a terapêutica com venetoclax não foram estudadas. As vacinas vivas não devem ser administradas durante o tratamento e posteriormente até à recuperação das células B.

Indutores do CYP3A

A coadministração de indutores do CYP3A4 pode conduzir à redução da exposição a venetoclax e, consequentemente, a um risco de falta de eficácia. A utilização concomitante de venetoclax com indutores fortes ou moderados do CYP3A4 deve ser evitada (ver secções 4.3 e 4.5).

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contracetivo altamente eficaz enquanto tomam venetoclax (ver secção 4.6).

Excipientes com efeito conhecido

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Venetoclax é metabolizado predominantemente pelo CYP3A.

Agentes que podem alterar as concentrações plasmáticas de venetoclax

Inibidores do CYP3A

A coadministração de cetoconazol 400 mg uma vez por dia, um inibidor forte do CYP3A, gp-P e BCRP, durante 7 dias em 11 doentes, aumentou para 2,3 vezes a Cmax e para 6,4 vezes a AUC de venetoclax. A coadministração de ritonavir 50 mg uma vez por dia, um inibidor forte do CYP3A e gp- P, durante 14 dias em 6 indivíduos saudáveis aumentou para 2,4 vezes a Cmax e para 7,9 vezes a AUC de venetoclax. Em comparação com venetoclax 400 mg administrado isoladamente, a coadministração

de 300 mg de posaconazol, um inibidor forte do CYP3A e gp-P, com venetoclax 50 mg e 100 mg durante 7 dias, em 12 doentes, aumentou a Cmax de venetoclax para 1,6 vezes e 1,9 vezes e a AUC para 1,9 vezes e 2,4 vezes, respetivamente. Estima-se que a coadministração de venetoclax com outros inibidores fortes do CYP3A4 aumente a AUC de venetoclax em média 5,8 a 7,8 vezes.

Em doentes que necessitam de utilizar venetoclax concomitantemente com inibidores fortes do CYP3A (p. ex. itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ex. ciprofloxacina, diltiazem, eritromicina, fluconazol, verapamilo), o esquema posológico de venetoclax deve ser administrado de acordo com a Tabela 7. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados em relação a sinais de toxicidade e a dose poderá ter de ser ainda mais ajustada. A dose de venetoclax utilizada antes de se iniciar o inibidor do CYP3A deve ser retomada 2 a 3 dias após a descontinuação do inibidor (ver secção 4.2).

Produtos que contenham toranja, laranjas de Sevilha e carambola devem ser evitados durante o tratamento com venetoclax, pois contêm inibidores do CYP3A.

Inibidores de gp-P e BCRP

Venetoclax é um substrato de gp-P e BCRP. A coadministração de uma dose única de 600 mg de rifampicina, um inibidor de gp-P, em 11 indivíduos saudáveis aumentou a Cmax em 106% e a AUC em 78% de venetoclax. A utilização concomitante de venetoclax com inibidores da gp-P e BCRP deve ser evitada no início e durante a fase de titulação da dose; se tiver de ser utilizado um inibidor de gp-P e BCRP, os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente em relação a sinais de toxicidade (ver secção 4.4).

Ibrutinib

Em estudos de ibrutinib (420 mg) em combinação com venetoclax (400 mg) em doentes com LLC, observou-se um aumento da exposição a venetoclax (aproximadamente 1,8 vezes com base na AUC) em comparação com dados de venetoclax em monoterapia.

Indutores do CYP3A

A coadministração de rifampicina 600 mg uma vez por dia, um indutor forte do CYP3A, durante 13 dias em 10 indivíduos saudáveis, reduziu a Cmax em 42% e a AUC em 71% de venetoclax. Deve ser evitada a utilização concomitante de venetoclax com indutores fortes do CYP3A (p. ex. carbamazepina, fenitoína, rifampicina) ou indutores moderados do CYP3A (p. ex. bosentano, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina). Devem considerar-se tratamentos alternativos com menor indução do CYP3A. Os preparados que contenham erva de São João são contraindicados durante o tratamento com venetoclax, pois a eficácia pode ser reduzida (ver secção 4.3).

Azitromicina

Num estudo de interação medicamentosa em 12 voluntários saudáveis, a coadministração de azitromicina 500 mg no primeiro dia, seguido de azitromicina 250 mg uma vez por dia, durante 4 dias, diminuiu em 25% a Cmax e em 35% a AUC de venetoclax. Não é necessário ajuste de dose durante o tratamento de curta duração com azitromicina quando administrada concomitantemente com venetoclax.

Agentes redutores do ácido gástrico

Com base na análise farmacocinética da população, os agentes redutores do ácido gástrico (p. ex. inibidores da bomba de protões, antagonistas do recetor H2, antiácidos) não afetam a biodisponibilidade de venetoclax.

Sequestrantes dos ácidos biliares

Não é recomendada a coadministração de sequestrantes dos ácidos biliares com venetoclax, uma vez que pode reduzir a absorção de venetoclax. Se for necessário coadministrar um sequestrante dos ácidos biliares com venetoclax, deve seguir-se a informação descrita no RCM do sequestrante dos ácidos biliares para reduzir o risco de uma interação, e venetoclax deve ser administrado pelo menos 4-6 horas após o sequestrante.

Agentes que podem ter as suas concentrações plasmáticas alteradas por venetoclax

Varfarina

Num estudo de interação medicamentosa em três voluntários saudáveis, a administração de uma dose única de 400 mg de venetoclax com 5 mg de varfarina resultou num aumento de 18% a 28% na Cmax e AUC de R-varfarina e S-varfarina. Uma vez que venetoclax não foi doseado até atingir o estado estacionário, recomenda-se que a razão normalizada internacional (INR) seja cuidadosamente monitorizada em doentes que estão a receber varfarina.

Substratos de gp-P, BCRP e OATP1B1

Venetoclax é um inibidor in vitro de gp-P, BCRP e OATP1B1. Num estudo de interação medicamentosa, a administração de uma dose única de 100 mg de venetoclax com 0,5 mg de digoxina, um substrato de gp-P, resultou num aumento de 35% na Cmax e de 9% na AUC de digoxina. Deve ser evitada a coadministração de substratos de gp-P ou BCRP de janela terapêutica estreita (p. ex. digoxina, dabigatrano, everolímus, sirolímus) com venetoclax.

Se houver necessidade de administrar um substrato de gp-P ou BCRP, de janela terapêutica estreita, este deve ser utilizado com precaução. No caso de um substrato de gp-P ou BCRP administrado oralmente que seja sensível à inibição no trato gastrointestinal (p. ex. dabigatrano etexilato), a sua administração deve ser separada da administração de venetoclax tanto quanto possível para minimizar uma potencial interação.

Se uma estatina (substrato de OATP) for utilizada concomitantemente com venetoclax, recomenda-se que o doente seja cuidadosamente monitorizado em relação a toxicidade relacionada com a estatina.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção nas mulheres

As mulheres devem evitar engravidar enquanto estiverem a tomar Venclyxto e durante pelo menos 30 dias depois de terminar o tratamento. Deste modo, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos altamente eficazes enquanto estiverem a tomar venetoclax e durante 30 dias após descontinuação do tratamento. Atualmente, desconhece-se se venetoclax pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais, pelo que as mulheres que utilizam contracetivos hormonais devem adicionar um método de barreira.

Gravidez

Com base em estudos de toxicidade embriofetal em animais (ver secção 5.3), venetoclax pode provocar lesão fetal quando administrado a mulheres grávidas.

Não existem dados adequados e bem controlados sobre a utilização de venetoclax em mulheres grávidas. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Venetoclax não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos altamente eficazes.

Amamentação

Desconhece-se se venetoclax ou os seus metabolitos são excretados no leite humano.

Não pode ser excluído um risco para a criança em amamentação.

A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Venclyxto.

Fertilidade

Não existem dados em humanos sobre o efeito de venetoclax na fertilidade. Com base na toxicidade testicular em cães em exposições clinicamente relevantes, a fertilidade masculina pode ser comprometida pelo tratamento com venetoclax (ver secção 5.3). Antes de iniciar o tratamento, considerar o aconselhamento sobre conservação de esperma em alguns doentes do sexo masculino.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Venclyxto sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Foram notificadas fadiga e tonturas em alguns doentes em tratamento com venetoclax, as quais devem ser consideradas durante a avaliação da capacidade do doente em conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Leucemia linfocítica crónica

O perfil de segurança global de Venclyxto baseia-se em dados de 1187 doentes com LLC tratados em estudos clínicos com venetoclax em combinação com obinutuzumab, ibrutinib ou rituximab ou em monoterapia. A avaliação de segurança incluiu doentes de três estudos de fase 3 (CLL14, GLOW e MURANO), de três estudos de fase 2 (CAPTIVATE, M13-982 e M14-032) e de um estudo de fase 1 (M12-175). O estudo CLL14 foi um estudo controlado, aleatorizado, no qual 212 doentes com LLC previamente não tratados e com comorbilidades receberam venetoclax em combinação com obinutuzumab. O estudo GLOW foi um estudo aberto, aleatorizado, no qual 106 doentes com LLC previamente não tratados receberam venetoclax em combinação com ibrutinib. O estudo MURANO foi um estudo controlado, aleatorizado, no qual 194 doentes com LLC previamente tratados receberam venetoclax em combinação com rituximab. O estudo CAPTIVATE foi um estudo multicêntrico de 2 coortes, no qual 323 doentes com LLC previamente não tratados receberam venetoclax em combinação com ibrutinib. Nos estudos M13-982, M14-032 e M12-175, 352 doentes com LLC previamente tratados, tendo incluído 212 doentes com deleção 17p e 146 doentes com falência à terapêutica com um inibidor da via do recetor das células B, foram tratados com venetoclax em monoterapia (ver secção 5.1).

As reações adversas que ocorreram mais frequentemente (≥20%), de qualquer grau, em doentes em tratamento com venetoclax nos estudos de combinação com obinutuzumab, ibrutinib ou rituximab foram diarreia, neutropenia, náuseas, infeção do trato respiratório superior, fadiga e vómitos. Nos estudos em monoterapia, as reações adversas mais frequentes foram neutropenia/contagem diminuída de neutrófilos, diarreia, náuseas, anemia, fadiga e infeção do trato respiratório superior.

As reações adversas graves notificadas mais frequentemente (≥2%) em doentes tratados com venetoclax em combinação com obinutuzumab, ibrutinib ou rituximab foram pneumonia, neutropenia febril, sépsis, neutropenia, anemia, diarreia e SLT. Nos estudos em monoterapia as reações adversas graves mais frequentemente notificadas (≥2%) foram pneumonia e neutropenia febril.

A segurança de venetoclax em combinação com acalabrutinib com ou sem obinutuzumab foi avaliada no estudo AMPLIFY, um estudo controlado, aleatorizado, de 575 doentes com LLC previamente não tratados sem deleção (17p) ou mutação TP53. Dos 291 doentes tratados com venetoclax em combinação com acalabrutinib, as reações de qualquer grau que ocorreram mais frequentemente

(≥20%) foram infeções, neutropenia, cefaleias, equimoses, diarreia e dor musculosquelética. A reação adversa de grau ≥3 notificada mais frequentemente (≥5%) foi neutropenia. Dos 284 doentes tratados com venetoclax em combinação com acalabrutinib e obinutuzumab, as reações adversas de qualquer grau que ocorreram mais frequentemente (≥20%) foram infeções, neutropenia, cefaleias, equimoses, diarreia, náuseas e dor musculosquelética. As reações adversas de grau ≥3 notificadas mais frequentemente (≥5%) foram neutropenia e trombocitopenia.

Leucemia mieloide aguda

O perfil de segurança global de Venclyxto baseia-se em dados de 314 doentes com leucemia mieloide aguda (LMA) recentemente diagnosticada tratados em estudos clínicos com venetoclax em combinação com um agente hipometilante (azacitidina ou decitabina) (VIALE-A de fase 3 aleatorizado e M14-358 de fase 1 não aleatorizado).

No estudo VIALE-A, as reações adversas que ocorreram mais frequentemente (≥20%) de qualquer grau, em doentes tratados com venetoclax em combinação com azacitidina, foram trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril, náuseas, diarreia, vómitos, anemia, fadiga, pneumonia, hipocaliemia e apetite diminuído.

As reações adversas graves notificadas mais frequentemente (≥5%) em doentes tratados com venetoclax em combinação com azacitidina foram neutropenia febril, pneumonia, sépsis e hemorragia.

No estudo M14-358, as reações adversas que ocorreram mais frequentemente (≥20%) de qualquer grau, em doentes tratados com venetoclax em combinação com decitabina, foram trombocitopenia, neutropenia febril, náuseas, hemorragia, pneumonia, diarreia, fadiga, tonturas/síncope, vómitos, neutropenia, hipotensão, hipocaliemia, apetite diminuído, cefaleias, dor abdominal e anemia. As reações adversas graves notificadas mais frequentemente (≥5%) foram neutropenia febril, pneumonia, bacteriemia e sépsis.

A taxa de mortalidade aos 30 dias no estudo VIALE-A foi de 7,4% (21/283) com venetoclax em combinação com azacitidina e de 6,3% (9/144) no braço placebo com azacitidina.

A taxa de mortalidade aos 30 dias no estudo M14-358 com venetoclax em combinação com decitabina foi de 6,5% (2/31).

Tabela de reações adversas As reações adversas estão indicadas por classes de sistemas de órgãos MedDRA e frequência. As frequências são definidas como muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raros (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

Leucemia linfocítica crónica

As frequências de reações adversas notificadas com Venclyxto, em combinação com obinutuzumab, ibrutinib ou rituximab ou em monoterapia em doentes com LLC são resumidas na Tabela 8.

Tabela 8: Reações adversas medicamentosas notificadas em doentes com LLC tratados com venetoclax

Classes de sistemas Todos os grausa Grau ≥3ª de órgãos Frequência Pneumonia Infeção do trato Muito frequentes respiratório superior Infeção do trato urinário Infeções e Sépsis infestações Pneumonia Sépsis Frequentes Infeção do trato urinário Infeção do trato respiratório superior Neutropenia Neutropenia Doenças do sangue Muito frequentes Anemia Anemia e do sistema Linfopenia linfático Neutropenia febril Frequentes Neutropenia febril Linfopenia Hipercaliemia Muito frequentes Hiperfosfatemia Hipocalcemia Doenças do Síndrome de lise tumoral metabolismo e da Hipercaliemia nutrição Síndrome de lise tumoral Hiperfosfatemia Frequentes Hiperuricemia Hipocalcemia Hiperuricemia

Diarreia Diarreia Vómitos Muito frequentes Náuseas Doenças Obstipação gastrointestinais Vómitos Frequentes Náuseas Pouco frequentes Obstipação Perturbações gerais e alterações Muito frequentes Fadiga no local de administração Frequentes Fadiga Aumento da creatinina no Exames Frequentes sangue complementares de Aumento da creatinina no diagnóstico Pouco frequentes sangue ªApenas é apresentada a frequência mais elevada observada nos estudos (baseada nos estudos CLL14, GLOW, CAPTIVATE, MURANO, M13-982, M14-032 e M12-175).

AMPLIFY Quando venetoclax é administrado em combinação com acalabrutinib com ou sem obinutuzumab, consultar o RCM de acalabrutinib para obter uma descrição das reações adversas antes do início do tratamento.

Leucemia mieloide aguda

As frequências de reações adversas notificadas com Venclyxto em combinação com um agente hipometilante em doentes com LMA são resumidas na Tabela 9.

Tabela 9: Reações adversas medicamentosas notificadas em doentes com LMA tratados com venetoclax

Classes de sistemas Frequência Todos os grausa Grau ≥3a de órgãos Pneumoniab Pneumoniab Muito Sépsisb Sépsisb Infeções e infestações frequentes Infeção do trato urinário Frequentes Infeção do trato urinário Neutropeniab Neutropeniab Doenças do sangue e Muito Neutropenia febril Neutropenia febril do sistema linfático frequentes Anemiab Anemiab Trombocitopeniab Trombocitopeniab Muito Hipocaliemia Hipocaliemia Doenças do frequentes Apetite diminuído metabolismo e da Frequentes Síndrome de lise tumoral Apetite diminuído nutrição Pouco Síndrome de lise tumoral frequentes Muito Tonturas/síncopeb frequentes Cefaleias Doenças do sistema Frequentes Tonturas/síncopeb nervoso Pouco Cefaleias frequentes Muito Hipotensão Hemorragiab frequentes Hemorragiab Vasculopatias Frequentes Hipotensão Doenças Muito Dispneia respiratórias, frequentes torácicas e do Frequentes Dispneia mediastino Náuseas Diarreia Muito Vómitos frequentes Estomatite Doenças Dor abdominal gastrointestinais Náuseas Frequentes Diarreia Vómitos Pouco Estomatite frequentes Afeções Frequentes Colecistite/colelitíaseb Colecistite/colelitíaseb hepatobiliares Afeções Muito Artralgia musculoesqueléticas frequentes e dos tecidos Pouco conjuntivos Artralgia frequentes Perturbações gerais e Muito Fadiga alterações no local de frequentes Astenia administração Fadiga Frequentes Astenia

Exames Muito Peso diminuído complementares de frequentes Bilirrubinemia aumentada diagnóstico Peso diminuído Frequentes Bilirrubinemia aumentada a Apenas é apresentada a frequência mais elevada observada nos estudos (baseada nos estudos VIALE-A e M14-358). b Inclui vários termos de reações adversas.

Descontinuação e reduções de dose devido a reações adversas

Leucemia linfocítica crónica

Descontinuações devido a reações adversas ocorreram em 8% dos doentes tratados com venetoclax em combinação com acalabrutinib e em 20% dos doentes tratados com venetoclax em combinação com acalabrutinib e obinutuzumab no estudo AMPLIFY.

Descontinuações devido a reações adversas ocorreram em 16% dos doentes tratados com venetoclax em combinação com obinutuzumab ou rituximab nos estudos CLL14 e MURANO e em 21% e 7% dos doentes tratados com venetoclax em combinação com ibrutinib nos estudos GLOW e CAPTIVATE, respetivamente. Nos estudos de venetoclax em monoterapia, 11% dos doentes descontinuaram o tratamento devido a reações adversas.

Reduções de dose devido a reações adversas ocorreram em 14% dos doentes tratados com venetoclax em combinação com acalabrutinib e em 21% dos doentes tratados com venetoclax em combinação com acalabrutinib e obinutuzumab no estudo AMPLIFY.

Reduções de dose devido a reações adversas ocorreram em 21% dos doentes tratados com venetoclax em combinação com obinutuzumab no estudo CLL14, em 26% e 20% dos doentes tratados com venetoclax em combinação com ibrutinib nos estudos GLOW e CAPTIVATE , respetivamente, em 15% dos doentes tratados com venetoclax em combinação com rituximab no estudo MURANO e em 14% dos doentes tratados com venetoclax nos estudos em monoterapia.

Interrupções de dose devidas a reações adversas ocorreram em 50% dos doentes tratados com venetoclax em combinação com acalabrutinib e em 65% dos doentes tratados com venetoclax em combinação com acalabrutinib e obinutuzumab no estudo AMPLIFY. A reação adversa que mais frequentemente levou a interrupção da dose de venetoclax no estudo AMPLIFY foi neutropenia (33% e 26% com ou sem obinutuzumab, respetivamente).

Interrupções de dose devidas a reações adversas ocorreram em 74% dos doentes tratados com venetoclax em combinação com obinutuzumab no estudo CLL14, em 67% dos doentes tratados com venetoclax em combinação com ibrutinib no estudo GLOW e em 71% dos doentes tratados com venetoclax em combinação com rituximab no estudo MURANO; a reação adversa que mais frequentemente levou a interrupção da dose de venetoclax foi neutropenia (41%, 19% e 43% nos estudos CLL14, GLOW e MURANO, respetivamente). Nos estudos de venetoclax em monoterapia, ocorreram interrupções de dose devidas a reações adversas em 40% dos doentes; a reação adversa que mais frequentemente levou a interrupção da dose foi neutropenia (5%).

Leucemia mieloide aguda

No estudo VIALE-A, as descontinuações de venetoclax devido a reações adversas ocorreram em 24% dos doentes tratados com a combinação de venetoclax e azacitidina. As reduções de dose de venetoclax devido a reações adversas ocorreram em 2% dos doentes. As interrupções de dose de venetoclax devido a reações adversas ocorreram em 72% dos doentes. De entre os doentes que alcançaram a depuração da leucemia ao nível da medula óssea, 53% foram submetidos a interrupção da dose para ANC <500/microlitro. As reações adversas que mais frequentemente levaram a

interrupção da dose (>10%) de venetoclax foram neutropenia febril, neutropenia, pneumonia e trombocitopenia.

No estudo M14-358, as descontinuações devido a reações adversas ocorreram em 26% dos doentes tratados com a combinação de venetoclax e decitabina. As reduções de dose devido a reações adversas ocorreram em 6% dos doentes. As interrupções de dose devido a reações adversas ocorreram em 65% dos doentes; as reações adversas que mais frequentemente levaram a interrupção da dose (≥5%) de venetoclax foram neutropenia febril, neutropenia/contagem diminuída de neutrófilos, pneumonia, contagem diminuída de plaquetas e contagem diminuída de glóbulos brancos.

Descrição das reações adversas selecionadas

Síndrome de lise tumoral

A síndrome de lise tumoral é um risco identificado importante quando se inicia venetoclax.

Leucemia linfocítica crónica

Nos estudos de dose de Fase 1 iniciais, com uma fase de titulação mais curta (2 a 3 semanas) e uma dose inicial mais elevada, a incidência de SLT foi de 13% (10/77; 5 SLT laboratoriais; 5 SLT clínicas), incluindo 2 acontecimentos fatais e 3 acontecimentos de insuficiência renal aguda, 1 necessitou de diálise.

O risco de SLT foi reduzido após revisão do regime posológico e modificação para inclusão de medidas de profilaxia e monitorização. Nos estudos clínicos de venetoclax, os doentes com qualquer gânglio linfático mensurável ≥ 10 cm, ou com ambos ALC ≥25 x 109/l e qualquer gânglio linfático mensurável ≥5 cm, foram hospitalizados para permitir hidratação e monitorização mais intensivas no primeiro dia de administração de 20 mg e 50 mg durante a fase de titulação (ver secção 4.2).

Em 168 doentes com LLC que iniciaram uma dose diária de 20 mg aumentando durante 5 semanas para uma dose diária de 400 mg nos estudos M13-982 e M14-032, a taxa de SLT foi de 2%. Todos os acontecimentos foram SLT laboratorial (alterações laboratoriais que cumpriram ≥2 dos seguintes critérios com intervalo de menos de 24 horas entre eles: potássio >6 mmol/l, ácido úrico >476 µmol/l, cálcio <1,75 mmol/l ou fósforo >1,5 mmol/l; ou foram notificados como acontecimentos de SLT) e ocorreram em doentes com gânglio(s) linfático(s) ≥5 cm ou ALC ≥25 x 109/l. Nestes doentes não foi observada SLT com consequências clínicas, como insuficiência renal aguda, arritmias cardíacas ou morte súbita e/ou convulsões. Todos os doentes apresentaram CrCl ≥50 ml/min.

No estudo de fase 3 (MURANO) aberto, aleatorizado, a incidência de SLT foi de 3% (6/194) em doentes tratados com venetoclax + rituximab. Após terem sido incluídos no estudo 77/389 doentes, o protocolo foi alterado de forma a incorporar as atuais medidas de profilaxia e monitorização de SLT, descritas na “Posologia” (ver secção 4.2). Todos os acontecimentos de SLT ocorreram durante a fase de titulação da dose de venetoclax e foram resolvidos em 2 dias. Todos os seis doentes completaram a fase de titulação da dose e atingiram a dose diária recomendada de 400 mg de venetoclax. Não foi observada qualquer SLT clínica nos doentes que seguiram o atual esquema de titulação da dose de 5 semanas e as medidas de profilaxia e monitorização de SLT (ver secção 4.2). As taxas de alterações laboratoriais de grau ≥3 relevantes para a SLT foram hipercaliemia 1%, hiperfosfatemia 1% e hiperuricemia 1%.

No estudo de fase 3 (CLL14) aberto, aleatorizado, a incidência de SLT foi de 1,4% (3/212) em doentes tratados com venetoclax + obinutuzumab. Os três acontecimentos de SLT foram resolvidos e não levaram ao abandono do estudo. Em dois casos, a administração de obinutuzumab foi adiada devido aos acontecimentos de SLT.

No estudo de fase 3 (AMPLIFY), aberto, aleatorizado, a incidência de SLT foi de 0,3% (1/291) em doentes tratados com venetoclax + acalabrutinib e de 0,4% (1/284) em doentes tratados com venetoclax + acalabrutinib + obinutuzumab. A administração de obinutuzumab foi adiada devido ao

acontecimento de SLT. Ambos os casos foram SLT laboratorial, que foi resolvida e não levou ao abandono do estudo.

Não foram observados acontecimentos adversos de SLT no estudo de fase 3 aleatorizado GLOW.

A incidência de SLT laboratorial foi de 0,3% (1/323) no estudo de fase 2 CAPTIVATE, de braço único, notificada num doente na coorte guiada por MRD (doença residual mínima).

Durante a vigilância pós‑comercialização, foi notificada a ocorrência da SLT, incluindo acontecimentos fatais, após uma dose única de 20 mg de venetoclax (ver secções 4.2 e 4.4).

Leucemia mieloide aguda

No estudo de fase 3 (VIALE-A) aleatorizado com venetoclax em combinação com azacitidina, a incidência de SLT foi de 1,1% (3/283, 1 SLT clínica). O estudo exigiu a redução da contagem de glóbulos brancos para <25 x 109/l antes do início de venetoclax e um esquema de titulação da dose, além das medidas padrão de profilaxia e monitorização (ver secção 4.2). Todos os casos de SLT ocorreram durante a titulação da dose.

No estudo M14-358, não foram notificados quaisquer acontecimentos de SLT laboratorial ou clínica com venetoclax em combinação com decitabina.

Neutropenia e infeções A neutropenia é um risco identificado no tratamento com Venclyxto.

Leucemia linfocítica crónica

No estudo AMPLIFY, foi notificada neutropenia/contagem diminuída de neutrófilos/neutropenia febril (todos os graus) em 37% dos doentes tratados no braço venetoclax + acalabrutinib. 26% dos doentes necessitaram de interrupção de dose e 0,7% dos doentes descontinuaram venetoclax devido a neutropenia/contagem diminuída de neutrófilos/neutropenia febril. Foi notificada neutropenia/contagem diminuída de neutrófilos/neutropenia febril de grau ≥3 em 32% dos doentes. Foram notificadas infeções de grau ≥3 em 12% dos doentes e infeções graves em 12% dos doentes. Ocorreram infeções fatais em 3,1% dos doentes (COVID-19 ou pneumonia COVID-19 as mais frequentemente notificadas).

No estudo AMPLIFY, foi notificada neutropenia/contagem diminuída de neutrófilos/neutropenia febril (todos os graus) em 50% dos doentes tratados no braço venetoclax + acalabrutinib + obinutuzumab. 33% dos doentes necessitaram de interrupção de dose e 1% dos doentes descontinuaram venetoclax devido a neutropenia/contagem diminuída de neutrófilos/neutropenia febril. Foi notificada neutropenia/contagem diminuída de neutrófilos/neutropenia febril de grau ≥3 em 46% dos doentes. Foram notificadas infeções de grau ≥3 em 24% dos doentes e infeções graves em 24% dos doentes. Ocorreram infeções fatais em 6% dos doentes (COVID-19 ou pneumonia COVID-19 as mais frequentemente notificadas).

No estudo CLL14, foi reportada neutropenia (todos os graus) em 58% dos doentes alocados no braço venetoclax + obinutuzumab; 41% dos doentes tratados com venetoclax + obinutuzumab necessitaram de interrupção de dose e 2% dos doentes descontinuaram venetoclax devido a neutropenia. Foi reportada neutropenia de grau 3 em 25% dos doentes e neutropenia de grau 4 em 28% dos doentes. A duração mediana de neutropenia de grau 3 ou 4 foi de 22 dias (intervalo: 2 a 363 dias). Foi reportada neutropenia febril em 6% dos doentes, infeções de grau ≥3 em 19% e infeções graves em 19% dos doentes. Ocorreram mortes devido a infeção em 1,9% dos doentes durante o tratamento e em 1,9% dos doentes após descontinuação do tratamento.

No braço venetoclax + ibrutinib do estudo GLOW, foi notificada neutropenia/contagem diminuída de neutrófilos de todos os graus em 42% dos doentes, incluindo acontecimentos de grau 3 ou 4 em 35% dos doentes. Dezanove por cento dos doentes necessitaram de interrupção de dose e 8% reduziram a

dose de venetoclax devido a neutropenia/contagem diminuída de neutrófilos. No braço venetoclax + ibrutinib versus o braço obinutuzumab + clorambucilo, respetivamente, foi reportado o seguinte: neutropenia febril em 2% versus 3%, infeções de grau ≥3 em 17% versus 11% e infeções graves em 12% versus 9%.

No estudo CAPTIVATE, foi notificada neutropenia/contagem diminuída de neutrófilos de todos os graus em 47% dos doentes no braço venetoclax + ibrutinib, incluindo acontecimentos de grau 3 ou 4 em 37% dos doentes. Catorze por cento dos doentes necessitaram de interrupção de dose, 4% reduziram a dose e 1 doente (0,3%) descontinuou venetoclax devido a neutropenia/contagem diminuída de neutrófilos. Foi notificada neutropenia febril em 1%, infeções de grau ≥3 em 8% e infeções graves em 8% dos doentes.

No estudo MURANO, foi reportada neutropenia (todos os graus) em 61% dos doentes alocados no braço venetoclax + rituximab. 43% dos doentes tratados com venetoclax + rituximab necessitaram de interrupção de dose e 3% dos doentes descontinuaram venetoclax devido a neutropenia. Foi reportada neutropenia de grau 3 em 32% dos doentes e neutropenia de grau 4 em 26% dos doentes. A duração mediana de neutropenia de grau 3 ou 4 foi de 8 dias (intervalo: 1 a 712 dias). No tratamento com venetoclax + rituximab, foi reportada neutropenia febril em 4% dos doentes, infeções de grau ≥3 em 18% e infeções graves em 21% dos doentes.

Leucemia mieloide aguda

No estudo VIALE-A, foi notificada neutropenia de grau ≥3 em 45% dos doentes. Também foram notificados no braço venetoclax + azacitidina versus braço placebo + azacitidina, respetivamente: neutropenia febril 42% versus 19%, infeções de grau ≥3 64% versus 51% e infeções graves 57% versus 44%.

No estudo M14-358, foi notificada neutropenia em 35% (de todos os graus) e 35% (grau 3 ou 4) dos doentes no braço venetoclax + decitabina.

População pediátrica

O perfil de segurança de venetoclax em doentes pediátricos baseia-se em dados de um estudo de fase 1 aberto (M13-833) em 140 doentes pediátricos e jovens adultos com neoplasias recidivantes ou refratárias (ver secção 5.1). Não foram identificados novos riscos ou preocupações com a segurança no estudo.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não existe antídoto específico para venetoclax. Os doentes que sofrerem sobredosagem devem ser cuidadosamente monitorizados e devem receber tratamento de suporte apropriado. Durante a fase de titulação da dose, o tratamento deve ser interrompido e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados em relação a sinais e sintomas de SLT (febre, calafrios, náuseas, vómitos, confusão, falta de ar, convulsões, batimento cardíaco irregular, urina escura ou turva, cansaço anormal, dor muscular ou articular, dor e distensão abdominal), em conjunto com outras toxicidades (ver secção 4.2). A diálise não resulta na remoção do venetoclax.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX52

Mecanismo de ação

Venetoclax é um inibidor potente e seletivo da proteína anti-apoptótica BCL-2 presente no linfoma das células B. Nas células de LLC e LMA foi demonstrada a sobreexpressão de BCL-2, que medeia a sobrevivência da célula tumoral e tem sido associada a resistência à quimioterapia. Venetoclax liga-se diretamente à fenda de ligação BH3 de BCL-2, deslocando as proteínas pró-apoptóticas com domínio BH3, como a BIM, para iniciar a permeabilização da membrana externa mitocondrial (MOMP), ativação da caspase, e morte celular programada. Em estudos não-clínicos, venetoclax demonstrou atividade citotóxica em células tumorais que sobreexpressam BCL-2.

Efeitos farmacodinâmicos

Eletrofisiologia cardíaca O efeito de doses múltiplas de venetoclax até 1200 mg uma vez por dia no intervalo QTc foi avaliado num estudo aberto de braço único em 176 doentes. Venetoclax não teve efeito no intervalo QTc e não houve relação entre a exposição a venetoclax e a alteração no intervalo QTc.

Eficácia e segurança clínicas

Leucemia linfocítica crónica

Venetoclax em combinação com acalabrutinib com ou sem obinutuzumab no tratamento de doentes com LLC previamente não tratados – estudo ACE-CL-311 (AMPLIFY)

Um estudo de fase 3, aberto, multicêntrico, aleatorizado (1:1:1) de 867 doentes avaliou a eficácia e segurança de venetoclax + acalabrutinib versus venetoclax + acalabrutinib + obinutuzumab versus escolha do investigador por quimioimunoterapia, quer FCR (fludarabina + ciclofosfamida + rituximab) ou BR (bendamustina + rituximab) em doentes com LLC previamente não tratados. O estudo AMPLIFY incluiu doentes com LLC previamente não tratados sem deleção (17p) ou mutação TP53 com 18 anos ou mais. O ensaio permitiu aos doentes receber agentes antitrombóticos, exceto varfarina e outros antagonistas da vitamina K.

Os doentes foram aleatorizados numa relação de 1:1:1 em 3 braços para receber:

• Venetoclax + acalabrutinib: foi administrado acalabrutinib 100 mg duas vezes ao dia com início no Dia 1 do Ciclo 1 durante um total de 14 ciclos ou até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. No Dia 1 do Ciclo 3, os doentes iniciaram o esquema de titulação da dose ao longo de 5 semanas com venetoclax, que começou em 20 mg e aumentou semanalmente para 50 mg, 100 mg, 200 mg e, por fim, 400 mg uma vez ao dia. Venetoclax foi administrado durante um total de 12 ciclos. Cada ciclo tinha 28 dias.

• Venetoclax + acalabrutinib + obinutuzumab: foi administrado acalabrutinib 100 mg duas vezes ao dia com início no Dia 1 do Ciclo 1 durante um total de 14 ciclos ou até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. No Dia 1 do Ciclo 3, os doentes iniciaram o esquema de titulação da dose ao longo de 5 semanas com venetoclax, que começou em 20 mg e aumentou semanalmente para 50 mg, 100 mg, 200 mg e, por fim, 400 mg uma vez ao dia. Venetoclax foi administrado durante um total de 12 ciclos. Foi administrado obinutuzumab 1000 mg no Dia 1 ou no Dia 1 e 2 (100 mg no Dia 1 e 900 mg no Dia 1 ou 2), 8 e 15 do Ciclo 2, seguido de 1000 mg no Dia 1 dos Ciclos 3-7. Cada ciclo tinha 28 dias.

• Escolha do investigador por quimioimunoterapia (FCR/BR): o Fludarabina + ciclofosfamida + rituximab (FCR): foram administradas fludarabina (25 mg/m2) e ciclofosfamida (250 mg/m2) nos Dias 1-3 até um máximo de 6 ciclos. Rituximab foi administrado numa dose de 375 mg/m2 no Dia 1 do Ciclo 1 e de 500 mg/m2 no Dia 1 dos Ciclos 2 a 6. Cada ciclo tinha 28 dias. o Bendamustina + rituximab (BR): foi administrada bendamustina 90 mg/m2 nos Dias 1 e 2 até um máximo de 6 ciclos. Rituximab foi administrado numa dose de 375 mg/m2 no Dia 1 do Ciclo 1 e de 500 mg/m2 no Dia 1 dos Ciclos 2 a 6. Cada ciclo tinha 28 dias.

Os doentes foram estratificados por idade (> 65 anos ou ≤ 65 anos), estado de mutação IGHV (mutado versus não mutado), estadio Rai (de alto risco [≥ 3] versus não de alto risco) e região geográfica (América do Norte versus Europa Ocidental versus outra). A Tabela 10 resume as características demográficas e da doença na avaliação inicial da população em estudo.

Tabela 10: Características demográficas na avaliação inicial em doentes com LLC previamente não tratados (AMPLIFY)

Característica Venetoclax + Venetoclax + FCR/BR acalabrutinib acalabrutinib + N=291 obinutuzumab N=290 N=286 Idade, anos; mediana (intervalo) 61 (31-84) 61 (29-81) 61 (26-86) Homens; % 61,2 69,2 63,1 Caucasianos; % 91,1 86,7 86,9 Índice de desempenho do ECOG 0-1; 90,0 95,1 90,3 % Tempo mediano desde o diagnóstico 28,5 26,1 29,6 até à aleatorização (meses) Doença volumosa com gânglios ≥ 5 38,8 35,0 42,8 cm; % Citogenética/Categoria FISH; % Deleção 11q 17,5 19,6 15,9 Cariótipo complexo (≥ 3 anomalias) 15,5 16,1 14,5 IGHV não mutado; % 57,4 59,1 59,3 Estadio Rai; % 0 1,0 0,3 1,4 I 16,2 21,3 21,4 II 35,7 37,8 33,4 III 23,7 17,8 20,3 IV 23,4 22,7 23,4

O objetivo primário foi a PFS avaliada por IRC do braço venetoclax + acalabrutinib versus a escolha do investigador por quimioimunoterapia (FCR/BR) conforme avaliado pelos critérios do IWCLL 2018. Os objetivos de eficácia adicionais foram a PFS avaliada por IRC do braço venetoclax + acalabrutinib + obinutuzumab versus a escolha do investigador (FCR/BR) e OS em ambos os braços venetoclax + acalabrutinib vs. a escolha do investigador (FCR/BR) e venetoclax + acalabrutinib + obinutuzumab vs. a escolha do investigador (FCR/BR).

Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 11. A curva de Kaplan-Meier para IRC-PFS é apresentada na Figura 1.

Tabela 11: Resultados de eficácia em doentes com LLC previamente não tratados (AMPLIFY)

Venetoclax + Venetoclax + acalabrutinib FCR/BRa acalabrutinib + N=290 N=291 obinutuzumab N=286 Sobrevivência livre de progressão* Número de acontecimentos 89 (30,6) 56 (19,6) 95 (32,8) (%) PD, n (%) 77 (26,5) 23 (8,0) 66 (22,8) Acontecimentos fatais (%) 12 (4,1) 33 (11,5) 29 (10,0) Mediana (IC de 95%), meses NE (51,1; NE) NE (NE; NE) 47,6 (43,3; NE) HR† (IC de 95%)) 0,65 (0,49; 0,87) 0,42 (0,30; 0,59) - Valor-p 0,0038 ˂ 0,0001 - Sobrevivência globalb Acontecimentos fatais (%) 23 (7,9) 37 (12,9) 44 (15,2) HR† (IC de 95%)) 0,42 (0,25, 0,70)c 0,75 (0,48, 1,16) - IC = intervalo de confiança; NE = não avaliável; PD = progressão da doença. * Segundo a avaliação IRC. † Com base no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado. a Segundo a escolha do investigador, 143 doentes foram planeados para receber FCR e 147 doentes foram planeados para receber BR. b Dados de sobrevivência global de 6 meses de seguimento adicional da análise interina de PFS. c O valor-p não é significativo após ajuste para multiplicidade.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão avaliada por IRC (população com intenção de tratar) do estudo AMPLIFY Sobrevivência livre de progressão (%)

Venetoclax + acalabrutinib (N = 291) Venetoclax + acalabrutinib + obinutuzumab (N = 286) FCR/BR (N=290)

N.º de doentes em risco Venetoclax + acalabrutinib (N = 291) Venetoclax + acalabrutinib + obinutuzumab (N = 286)

FCR/BR (N = 290

Tempo (mês)

Venetoclax em combinação com obinutuzumab no tratamento de doentes com LLC previamente não tratados – estudo BO25323 (CLL14)

Um estudo de fase 3, aberto, multicêntrico, aleatorizado (1:1) avaliou a eficácia e segurança de venetoclax + obinutuzumab versus obinutuzumab + clorambucilo em doentes com LLC previamente não tratados e com comorbilidades (pontuação total >6 na Cumulative Illness Rating Scale [CIRS] ou taxa de depuração da creatinina [CrCl] <70 ml/min). Os doentes que participaram no estudo foram

avaliados relativamente ao risco de SLT e receberam profilaxia adequada antes da administração de obinutuzumab. Todos os doentes receberam obinutuzumab a 100 mg no Dia 1 do Ciclo 1, seguidos de 900 mg, que podiam ser administrados no Dia 1 ou no Dia 2, e em seguida doses de 1000 mg nos Dias 8 e 15 do Ciclo 1, e no Dia 1 de cada ciclo subsequente, durante um total de 6 ciclos. No Dia 22 do Ciclo 1, os doentes alocados no braço venetoclax + obinutuzumab iniciaram o esquema de titulação da dose de 5 semanas com venetoclax, tendo continuado até ao Dia 28 do Ciclo 2. Após conclusão do esquema de titulação da dose, os doentes continuaram com venetoclax 400 mg uma vez ao dia desde o Dia 1 do Ciclo 3 até ao último dia do Ciclo 12. Cada ciclo foi de 28 dias. Os doentes aleatorizados para o braço obinutuzumab + clorambucilo receberam 0,5 mg/kg de clorambucilo por via oral no Dia 1 e no Dia 15 dos Ciclos 1-12. Os doentes continuaram a ser seguidos para avaliação da progressão da doença e da sobrevivência global (OS) após a conclusão da terapêutica.

As caraterísticas demográficas e da doença na avaliação inicial eram semelhantes entre os braços do estudo. A idade mediana foi de 72 anos (intervalo: 41 a 89 anos), 89% eram caucasianos e 67% eram homens; 36% e 43% estavam no estadio B e C de Binet, respetivamente. A pontuação CIRS mediana foi de 8,0 (intervalo: 0 a 28) e 58% dos doentes apresentaram CrCl <70 ml/min. Verificou-se deleção 17p em 8% dos doentes, mutações TP53 em 10%, deleção 11q em 19% e gene IgVH não mutado em 57%. O tempo mediano de seguimento aquando da análise primária foi de 28 meses (intervalo: 0 a 36 meses).

Na avaliação inicial, a contagem linfocitária mediana foi de 55 x 109 células/l em ambos os braços do estudo. No Dia 15 do Ciclo 1, a contagem mediana diminuiu para 1,03 x 109 células/l (intervalo: 0,2 a 43,4 x 109 células/l) no braço obinutuzumab + clorambucilo e 1,27 x 109 células/l (intervalo: 0,2 a 83,7 x 109 células/l) no braço venetoclax + obinutuzumab.

A sobrevivência livre de progressão (PFS) foi avaliada pelos investigadores utilizando as normas orientadoras do International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) atualizadas pelo National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) (2008).

Aquando da análise primária (data de fecho dos dados 17 de agosto de 2018), 14% (30/216) dos doentes no braço venetoclax + obinutuzumab tiveram um acontecimento de PFS de progressão da doença ou de morte, em comparação com 36% (77/216) no braço obinutuzumab + clorambucilo, de acordo com a avaliação dos investigadores (razão de risco [HR]: 0,35 [intervalo de confiança [IC] de 95%: 0,23; 0,53]; p<0,0001, teste log‑rank estratificado). A PFS mediana não foi atingida em nenhum braço do estudo.

A sobrevivência livre de progressão também foi avaliada por uma Comissão de Revisão Independente (IRC) e foi consistente com a PFS avaliada pelos investigadores.

A taxa de resposta global (ORR) avaliada pelo investigador foi de 85% (IC 95%: 79,2; 89,2) e de 71% (IC 95%: 64,8; 77,2) nos braços venetoclax + obinutuzumab e obinutuzumab + clorambucilo, respetivamente (p=0,0007, teste de Cochran-Mantel-Haenszel). A taxa de resposta completa + resposta completa com recuperação incompleta da medula (CR+CRi), avaliada pelo investigador, foi de 50% e de 23% nos braços venetoclax + obinutuzumab e obinutuzumab + clorambucilo, respetivamente (p<0,0001, teste de Cochran-Mantel-Haenszel).

A doença residual mínima (MRD) no fim do tratamento foi avaliada através do ensaio com oligonucleotídeos de alelos específicos para reação em cadeia da polimerase (ASO-PCR). A negatividade de MRD foi definida como menos de uma célula de LLC por 104 leucócitos. As taxas de negatividade de MRD no sangue periférico foram de 76% (IC 95%: 69,2; 81,1) no braço venetoclax + obinutuzumab em comparação com 35% (IC 95%: 28,8; 42,0) no braço obinutuzumab + clorambucilo (p<0,0001). De acordo com o protocolo, a MRD na medula óssea só deveria ser avaliada em doentes com resposta (CR/CRi e resposta parcial [PR]). As taxas de negatividade de MRD na medula óssea foram de 57% (IC 95%: 50,1; 63,6) no braço venetoclax + obinutuzumab e de 17% (IC 95%: 12,4; 22,8) no braço obinutuzumab + clorambucilo (p<0,0001).

Seguimento de 65 meses

A eficácia foi avaliada após um tempo mediano de seguimento de 65 meses (data de fecho dos dados 8 de novembro de 2021). Os resultados de eficácia para o seguimento de 65 meses do estudo CLL14 são apresentados na Tabela 12. A curva de Kaplan-Meier de PFS avaliada pelo investigador é apresentada na Figura 2.

Tabela 12: Resultados de eficácia avaliados pelo investigador no estudo CLL14 (seguimento de 65 meses)

Objetivo Venetoclax + Obinutuzumab + obinutuzumab clorambucilo N = 216 N = 216 Sobrevivência livre de progressão Número de acontecimentos (%) 80 (37) 150 (69) Mediana, meses (IC 95%) NR (64,8; NE) 36,4 (34,1; 41,0) Razão de risco (HR), estratificada (IC 95%) 0,35 (0,26; 0,46) Sobrevivência global Número de acontecimentos (%) 40 (19) 57 (26) Razão de risco (HR), estratificada (IC 95%) 0,72 (0,48; 1,09) IC = intervalo de confiança; NE = não avaliável; NR = não atingido

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão avaliada pelo investigador (população com intenção-de-tratar [ITT]) no estudo CLL14 com seguimento de 65 meses Sobrevivência livre de progressão

Obinutuzumab + Clorambucilo (N=216) Venetoclax + Obinutuzumab (N=216) Censurado N.º de doentes em risco Patients Obinutuzumab at Risk + Clorambucilo Venetoclax + Obinutuzumab

Tempo (meses)

O benefício na PFS do tratamento com venetoclax + obinutuzumab versus o tratamento com obinutuzumab + clorambucilo foi observado em todos os subgrupos de doentes avaliados, incluindo doentes de alto risco com deleção 17p e/ou mutação TP53 e/ou IgVH não mutado.

Venetoclax em combinação com ibrutinib no tratamento de doentes com LLC previamente não tratados – estudo CLL3011 (GLOW)

O GLOW foi um estudo de fase 3, aberto, aleatorizado de venetoclax em combinação com ibrutinib versus clorambucilo em combinação com obinutuzumab realizado em doentes com LLC ativa previamente não tratados, com 65 anos ou mais, e doentes adultos < 65 anos com uma pontuação CIRS > 6 ou CrCL ≥ 30 a < 70 ml/min. Os doentes com deleção 17p ou mutações TP53 conhecidas foram excluídos. Os doentes (n = 211) foram aleatorizados 1:1 para receber venetoclax em combinação com ibrutinib ou clorambucilo em combinação com obinutuzumab.

Os doentes no braço venetoclax + ibrutinib receberam ibrutinib como agente único durante 3 ciclos, seguido de venetoclax em combinação com ibrutinib durante 12 ciclos (incluindo titulação da dose ao longo de 5 semanas com venetoclax). Cada ciclo tinha 28 dias. Ibrutinib foi administrado numa dose diária de 420 mg. Venetoclax foi administrado de acordo com o esquema de titulação da dose ao longo de 5 semanas e, posteriormente, na dose diária recomendada de 400 mg (ver secção 4.2).

Os doentes aleatorizados para o braço clorambucilo + obinutuzumab receberam tratamento durante 6 ciclos. Obinutuzumab foi administrado numa dose de 1000 mg nos Dias 1 (ou 100 mg no Dia 1 e 900 mg no Dia 2), 8 e 15 do Ciclo 1. Nos Ciclos 2 a 6, foi administrado obinutuzumab 1000 mg no Dia 1. Clorambucilo foi administrado numa dose de 0,5 mg/kg de peso corporal nos Dias 1 e 15 dos Ciclos 1 a 6. Os doentes com progressão confirmada pelos critérios do IWCLL após a conclusão de qualquer um dos regimes de duração fixa puderam ser tratados com ibrutinib como agente único.

A idade mediana foi de 71 anos (intervalo: 47 a 93 anos), 58% eram homens e 96% eram caucasianos. Todos os doentes apresentavam um índice de desempenho do ECOG no início do estudo de 0 (35%), 1 (53%) ou 2 (12%). No início do estudo, 18% dos doentes apresentavam deleção 11q e 52% IGHV não mutado. Na avaliação inicial de risco de síndrome de lise tumoral, 25% dos doentes apresentavam uma carga tumoral elevada. Após 3 ciclos de terapêutica inicial com ibrutinib como agente único, 2% dos doentes apresentavam carga tumoral elevada. Considerou-se uma carga tumoral elevada como qualquer gânglio linfático ≥ 10 cm; ou qualquer gânglio linfático ≥ 5 cm e uma contagem absoluta de linfócitos ≥ 25 × 109/L.

Com um tempo mediano de seguimento no estudo de 28 meses, os resultados de eficácia para o estudo GLOW, avaliados por IRC de acordo com critérios do IWCLL 2008, são apresentados na Tabela 13, a curva de Kaplan-Meier para PFS é apresentada na Figura 3 e as taxas de negatividade de MRD são apresentadas na Tabela 14.

Tabela 13: Resultados de eficácia do estudo CLL3011 (GLOW) em doentes com LLC previamente não tratados

Objetivoa Venetoclax + ibrutinib Clorambucilo + obinutuzumab N = 106 N = 105 Sobrevivência livre de progressão Número de acontecimentos (%) 22 (21) 67 (64) Mediana (IC de 95%), meses NE (31,2; NE) 21 (16,6; 24,7) HR (IC de 95%) 0,22 (0,13; 0,36) Valor-pb <0,0001 Taxa de resposta completa (%)c 39 11 IC de 95% (29,4; 48,0) (5,3; 17,5) Valor-pd <0,0001 Taxa de resposta global (%)e 87 85 IC de 95% (80,3; 93,2) (77,9; 91,6) IC = intervalo de confiança; CR = resposta completa; HR = razão de risco; IRC = Comité de avaliação independente; NE = não avaliável; nPR = resposta parcial nodular; PR = resposta parcial. a Com base na avaliação IRC. b Teste log-rank estratificado. c Inclui 3 doentes no braço venetoclax + ibrutinib com uma resposta completa com recuperação medular incompleta (CRi). d Teste de qui-quadrado de Cochran-Mantel-Haenszel. e Resposta global = CR+CRi+nPR+PR.

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão (população ITT) em doentes com LLC previamente não tratados no estudo CLL3011 (GLOW) % de doentes sem acontecimentos

Meses desde a data de aleatorização Doentes em risco

Ibr+Ven

Clb+Ob

Ibr+Ven Clb+Ob

O efeito do tratamento na PFS de venetoclax + ibrutinib versus clorambucilo + obinutuzumab foi consistente nos subgrupos predefinidos, incluindo a população de alto risco (mutação TP53, deleção 11q ou IGHV não mutado), com PFS HR de 0,23 (IC de 95% [0,13; 0,41]).

Com um tempo de seguimento mediano de 28 meses, os dados de sobrevivência global não estavam maduros, com um total de 23 mortes: 11 (10%) no braço venetoclax + ibrutinib e 12 (11%) no braço clorambucilo + obinutuzumab.

Tabela 14: Taxas de negatividade de doença residual mínima em doentes com LLC previamente não tratados no estudo CLL3011 (GLOW)

Ensaio NGSa Citometria de fluxob Venetoclax + Clorambucilo + Venetoclax + Clorambucilo + ibrutinib obinutuzumab ibrutinib obinutuzumab N=106 N=105 N=106 N=105 Taxa de negatividade de MRD Medula óssea, n (%) 59 (56) 22 (21) 72 (68) 24 (23) IC de 95% (46,2; 65,1) (13,2; 28,7) (59,0; 76,8) (14,8; 30,9) Valor-p <0,0001 Sangue periférico, n (%) 63 (59) 42 (40) 85 (80) 49 (47) IC de 95% (50,1; 68,8) (30,6; 49,4) (72,6; 87,8) (37,1; 56,2) Taxa de negatividade de MRD a 3 meses após conclusão do tratamento Medula óssea, n (%) 55 (51,9) 18 (17,1) 60 (56,6) 17 (16,2) IC de 95% (42,4; 61,4) (9,9; 24,4) (47,2; 66,0) (9,1; 23,3) Sangue periférico, n (%) 58 (54,7) 41 (39,0) 65 (61,3) 43 (41,0) IC de 95% (45,2; 64,2) (29,7; 48,4) (52,0; 70,6) (31,5; 50,4) IC = intervalo de confiança; NGS = sequenciação de nova geração. Os valores-p são do teste de qui-quadrado de Cochran-Mantel-Haenszel. Exceto o valor-p da taxa de negatividade de MRD na medula óssea por NGS, que é a análise MRD primária e o primeiro objetivo secundário principal do estudo GLOW, todos os outros valores-p são nominais. a Com base no limiar de 10-4 utilizando um ensaio de sequenciação de nova geração (clonoSEQ). b MRD avaliada por citometria de fluxo do sangue periférico ou da medula óssea por laboratório central. O cut-off para um estado negativo foi < 1 célula LLC por 104 leucócitos.

Doze meses após a conclusão do tratamento, as taxas de negatividade de MRD no sangue periférico foram de 49% (52/106) por ensaio NGS e 55% (58/106) por citometria de fluxo em doentes tratados com venetoclax + ibrutinib e, no ponto temporal correspondente, foram de 12% (13/105) por ensaio NGS e 16% (17/105) por citometria de fluxo em doentes tratados com clorambucilo + obinutuzumab.

Foi notificada SLT em 6 doentes tratados com clorambucilo + obinutuzumab e não foi notificada SLT com venetoclax em combinação com ibrutinib.

Seguimento de 64 meses

A eficácia foi avaliada após um tempo mediano de seguimento de 64 meses no estudo GLOW (data de fecho dos dados 24 de fevereiro de 2024). A razão de risco da PFS por investigador foi de 0,27 [IC de 95% (0,18; 0,39), p nominal<0,0001, não controlado por erros de tipo 1]. A mediana de PFS foi de 65 meses [IC de 95% (58,7; NE)] no braço venetoclax + ibrutinib e de 23 meses [IC de 95% (16,9; 31,2)] no braço clorambucilo + obinutuzumab.

Com um tempo mediano de seguimento no estudo de 64 meses, foram observados 20 (19%) acontecimentos fatais no braço venetoclax + ibrutinib versus 40 (38%) acontecimentos fatais no braço clorambucilo + obinutuzumab. A razão de risco para OS foi de 0,462 (IC de 95%: 0,269 0,791, p nominal=0,0039, não controlado por erros de tipo 1).

A curva de Kaplan-Meier para OS é apresentada na Figura 4.

Figura 4: Curva de Kaplan-Meier para sobrevivência global (população ITT) em doentes com LLC previamente não tratados no estudo CLL3011 (GLOW) (seguimento de 64 meses) % de doentes sem acontecimentos

Meses desde a data de aleatorização Doentes em risco Ibr+Ven Clb+Ob

Ibr+Ven Clb+Ob

Venetoclax em combinação com ibrutinib no tratamento de doentes com LLC previamente não tratados – estudo PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)

O CAPTIVATE foi um estudo de fase 2, multicêntrico, de 2 coortes, que avaliou a descontinuação da terapia guiada por MRD e da terapêutica de duração fixa (DF) com venetoclax em combinação com ibrutinib, realizado em doentes adultos de 70 anos ou menos, com LLC ativa previamente não tratados. O estudo incluiu 323 doentes, dos quais 159 participaram em terapêutica DF, que consistiu em 3 ciclos de ibrutinib como agente único, seguidos de venetoclax em combinação com ibrutinib durante 12 ciclos (incluindo titulação da dose ao longo de 5 semanas). Cada ciclo tinha 28 dias. Ibrutinib foi administrado numa dose diária de 420 mg. Venetoclax foi administrado de acordo com o esquema de titulação da dose ao longo de 5 semanas e, posteriormente, na dose diária recomendada de 400 mg (ver secção 4.2).

Os doentes com progressão confirmada pelos critérios do IWCLL após a conclusão do regime DF poderiam voltar a ser tratados com ibrutinib como agente único.

Na coorte DF, a idade mediana foi de 60 anos (intervalo: 33 a 71 anos), 67% eram homens e 92% eram caucasianos. Todos os doentes apresentavam um índice de desempenho do ECOG no início do estudo de 0 (69%) ou 1 (31%). No início do estudo, 13% dos doentes apresentavam deleção 17p, 18% apresentavam deleção 11q, 17% apresentavam deleção 17p ou mutação TP53, 56% apresentavam IGHV não mutado e 19% apresentavam cariótipo complexo. Na avaliação inicial de risco de síndrome de lise tumoral, 21% dos doentes apresentavam uma carga tumoral elevada. Após 3 ciclos de terapêutica inicial com ibrutinib como agente único, 1% dos doentes apresentavam carga tumoral elevada. Considerou-se uma carga tumoral elevada como qualquer gânglio linfático ≥ 10 cm; ou qualquer gânglio linfático ≥ 5 cm e uma contagem absoluta de linfócitos ≥ 25 × 109/L.

Com um tempo mediano de seguimento no estudo de 28 meses, os resultados de eficácia do estudo CAPTIVATE foram avaliados por IRC de acordo com critérios do IWCLL 2008 e são apresentados na Tabela 15 e as taxas de negatividade de MRD são apresentadas na Tabela 16.

Tabela 15: Resultados de eficácia do estudo PCYC-1142-CA (CAPTIVATE); coorte de duração fixaa em doentes com LLC previamente não tratados

Objetivoa Venetoclax + ibrutinib

Sem deleção 17p Todos (N=136) (N=159) Taxa de resposta global, n (%)b 130 (96) 153 (96) IC de 95% (%) (92,1; 99,0) (93,3; 99,2)

Taxa de resposta completa, n (%)c 83 (61,0) 95 (59,7) IC de 95% (%) (52,8; 69,2) (52,1; 67,4) Duração mediana de CR, meses NE (0,03+; 24,9+) NE (0,03+; 24,9+) (intervalo)d IC = intervalo de confiança; CR = resposta completa; CRi = resposta completa com recuperação medular incompleta; nPR = resposta parcial nodular; PR = resposta parcial; NE = não avaliável. a Com base na avaliação IRC. b Resposta global = CR + CRi + nPR + PR. c Inclui 3 doentes com uma resposta completa com recuperação medular incompleta (CRi). d Um sinal “+” indica uma observação censurada.

Tabela 16. Taxas de negatividade de doença residual mínima em doentes com LLC previamente não tratados no estudo PCYC-1142-CA (CAPTIVATE); coorte de duração fixa

Objetivo Venetoclax + ibrutinib Sem deleção 17p Todos (N = 136) (N = 159) Taxa de negatividade de MRD Medula óssea, n (%) 84 (62) 95 (60) IC de 95% (53,6; 69,9) (52,1; 67,4) Sangue periférico, n (%) 104 (77) 122 (77) IC de 95% (69,3; 83,6) (70,2; 83,3) Taxa de negatividade de MRD a 3 meses após conclusão do tratamento Medula óssea, n (%) 74 (54,4) 83 (52,2) IC de 95% (46,0; 62,8) (44,4; 60,0) Sangue periférico, n (%) 78 (57,4) 90 (56,6) IC de 95% (49,0; 65,7) (48,9; 64,3) IC = intervalo de confiança. MRD avaliada por citometria de fluxo do sangue periférico ou da medula óssea por laboratório central. O cut- off para um estado negativo foi < 1 célula LLC por 104 leucócitos.

Na coorte de duração fixa, não foi notificada SLT em doentes tratados com venetoclax em combinação com ibrutinib.

LLC com deleção 17p/TP53 no estudo PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)

Em doentes com deleção 17p/mutação TP53 (n = 27) a taxa de resposta global com base na avaliação do IRC foi de 96,3%; a taxa de resposta completa foi de 55,6% e a duração mediana de resposta completa não foi alcançada (intervalo: 4,3 a 22,6 meses). A taxa de negatividade de MRD em doentes com deleção 17p/mutação TP53 3 meses após a conclusão do tratamento, na medula óssea e no sangue periférico foi de 40,7% e 59,3%, respetivamente.

Venetoclax em combinação com rituximab no tratamento de doentes com LLC que receberam pelo menos um tratamento prévio – estudo GO28667 (MURANO)

Um estudo de fase 3, aberto, multicêntrico, aleatorizado (1:1), avaliou a eficácia e segurança de venetoclax + rituximab versus bendamustina + rituximab em doentes com LLC previamente tratados. Os doentes alocados no braço venetoclax + rituximab completaram o esquema de titulação da dose de 5 semanas com Venclyxto, seguido de 400 mg uma vez por dia durante 24 meses, a partir do Dia 1 do Ciclo 1 de rituximab, na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Rituximab foi iniciado após o esquema de titulação da dose de 5 semanas a 375 mg/m2 no Ciclo 1 e a 500 mg/m2 nos Ciclos 2-6. Cada ciclo foi de 28 dias. Os doentes aleatorizados para o braço bendamustina + rituximab receberam bendamustina a 70 mg/m2 nos Dias 1 e 2 durante 6 ciclos e rituximab conforme descrito acima.

A idade mediana foi de 65 anos (intervalo: 22 a 85); 74% eram homens, e 97% eram caucasianos. O tempo mediano desde o diagnóstico foi de 6,7 anos (intervalo: 0,3 a 29,5). O número mediano de linhas terapêuticas prévias foi de 1 (intervalo: 1 a 5); e incluiu agentes alquilantes (94%), anticorpos anti-CD20 (77%), inibidores da via do recetor das células B (2%) e análogos da purina prévios (81% incluindo 55% fludarabina + ciclofosfamida + rituximab (FCR)). Na avaliação inicial, 47% dos doentes apresentavam um ou mais gânglios ≥5 cm, e 68% apresentavam ALC ≥25 x 109/l. Verificou- se deleção 17p em 27% dos doentes, mutações TP53 em 26%, deleção 11q em 37%, e gene IgVH não mutado em 68%. O tempo mediano de seguimento para a avaliação primária foi de 23,8 meses (intervalo: 0,0 a 37,4 meses).

A sobrevivência livre de progressão foi avaliada pelos investigadores, utilizando as normas orientadoras do IWCLL atualizadas pelo NCI-WG (2008).

Aquando da análise primária (data de fecho dos dados 8 de maio de 2017), 16% (32/194) dos doentes no braço venetoclax + rituximab tinham tido um acontecimento de PFS, em comparação com 58% (114/195) no braço bendamustina + rituximab (HR: 0,17 [IC 95%: 0,11; 0,25]; p<0,0001, teste log‑rank estratificado). Os acontecimentos de PFS incluíram 21 acontecimentos de progressão da doença e 11 acontecimentos de morte no braço venetoclax + rituximab, e 98 acontecimentos de progressão da doença e 16 acontecimentos de morte no braço bendamustina + rituximab. A PFS mediana não foi atingida no braço venetoclax + rituximab e foi de 17,0 meses (IC 95%: 15,5; 21,6) no braço bendamustina + rituximab.

As estimativas de PFS a 12 e a 24 meses foram de 93% (IC 95%: 89,1; 96,4) e de 85% (IC 95%: 79,1; 90,6) no braço venetoclax + rituximab e de 73% (IC 95%: 65,9; 79,1) e de 36% (IC 95%: 28,5; 44,0) no braço bendamustina + rituximab, respetivamente.

Os resultados de eficácia da análise primária foram também avaliados por uma IRC, demonstrando uma redução estatisticamente significativa de 81% no risco de progressão ou morte para os doentes tratados com venetoclax + rituximab (HR: 0,19 [IC 95%: 0,13; 0,28]; p<0,0001).

A ORR avaliada pelo investigador para doentes tratados com venetoclax + rituximab foi de 93% (IC 95%: 88,8; 96,4), com uma taxa de CR + CRi de 27%, taxa de resposta parcial ganglionar (nPR) de 3% e taxa de PR de 63%. Para doentes tratados com bendamustina + rituximab, a ORR foi de 68% (IC 95%: 60,6; 74,2), com uma taxa de CR + CRi de 8%, taxa de nPR de 6% e taxa de PR de 53%. A duração de resposta (DOR) mediana não foi atingida com um tempo de seguimento mediano de aproximadamente 23,8 meses. A ORR avaliada pela IRC para doentes tratados com venetoclax + rituximab foi de 92% (IC 95%: 87,6; 95,6), com uma taxa de CR + CRi de 8%, taxa de nPR de 2% e taxa de PR de 82%. Para doentes tratados com bendamustina + rituximab, a ORR avaliada pela IRC foi de 72% (IC 95%: 65,5; 78,5), com uma taxa de CR + CRi de 4%, taxa de nPR de 1% e taxa de PR de 68%. A discrepância nas taxas de CR entre a avaliação pela IRC e a avaliação pelo investigador foi devida à interpretação de adenopatia residual nas TAC. Dezoito doentes no braço venetoclax + rituximab e 3 doentes no braço bendamustina + rituximab revelaram medula óssea negativa e gânglios linfáticos <2 cm.

A MRD no fim do tratamento de combinação foi avaliada através de ASO-PCR e/ou citometria de fluxo. A negatividade de MRD foi definida como menos de uma célula de LLC por 104 leucócitos. As taxas de negatividade de MRD no sangue periférico foram de 62% (IC 95%: 55,2; 69,2) no braço venetoclax + rituximab em comparação com 13% (IC 95%: 8,9; 18,9) no braço bendamustina + rituximab. Dos doentes com resultados disponíveis de MRD no sangue periférico, 72% (121/167) no braço venetoclax + rituximab e 20% (26/128) no braço bendamustina + rituximab revelaram ser MRD-negativos. As taxas de negatividade de MRD na medula óssea foram de 16% (IC 95%: 10,7; 21,3) no braço venetoclax + rituximab e de 1% (IC 95%: 0,1; 3,7) no braço bendamustina + rituximab. Dos doentes com resultados disponíveis de MRD na medula óssea, 77% (30/39) no braço venetoclax + rituximab e 7% (2/30) no braço bendamustina + rituximab revelaram ser MRD-negativos.

A OS mediana não tinha sido atingida em nenhum dos braços de tratamento. Ocorreu morte em 8% (15/194) dos doentes tratados com venetoclax + rituximab e em 14% (27/195) dos doentes tratados com bendamustina + rituximab (razão de risco (HR): 0,48 [IC 95%: 0,25; 0,90]).

Na data de fecho dos dados, 12% (23/194) dos doentes no braço venetoclax + rituximab e 43% (83/195) dos doentes no braço bendamustina + rituximab tinham iniciado uma nova terapêutica anti-leucémica ou morrido (razão de risco (HR) estratificada: 0,19; [IC 95%: 0,12; 0,31]). O tempo mediano até à próxima terapêutica anti-leucémica ou morte não foi alcançado no braço venetoclax + rituximab e foi de 26,4 meses no braço bendamustina + rituximab.

Seguimento de 59 meses

A eficácia foi avaliada após um tempo mediano de seguimento de 59 meses (data de fecho dos dados 8 de maio de 2020). Os resultados de eficácia para o seguimento de 59 meses do estudo MURANO são apresentados na Tabela 17.

Tabela 17: Resultados de eficácia avaliados pelo investigador no estudo MURANO (seguimento de 59 meses)

Objetivo Venetoclax + Bendamustina + rituximab rituximab N = 194 N = 195 Sobrevivência livre de progressão Número de acontecimentos (%)a 101 (52) 167 (86) Mediana, meses (IC 95%) 54 (48,4; 57,0) 17 (15,5; 21,7) Razão de risco (HR), estratificada (IC 95%) 0,19 (0,15; 0,26) Sobrevivência global Número de acontecimentos (%) 32 (16) 64 (33) Razão de risco (HR) (IC 95%) 0,40 (0,26; 0,62) Estimativa a 60 meses, % (IC 95%) 82 (76,4; 87,8) 62 (54,8; 69,6) Tempo até à próxima terapêutica anti-leucémica Número de acontecimentos (%)b 89 (46) 149 (76) Mediana, meses (IC 95%) 58 (55,1; NE) 24 (20,7; 29,5) Razão de risco (HR), estratificada (IC 95%) 0,26 (0,20; 0,35) Negatividade de MRDc Sangue periférico no fim do tratamento, n (%)d 83 (64) NAf Estimativa de PFS a 3 anos após o fim do tratamento, % 61 (47,3; 75,2) NAf (IC 95%)e Estimativa de OS a 3 anos após o fim do tratamento, % 95 (90,0; 100,0) NAf (IC 95%)e IC = intervalo de confiança; MRD = doença residual mínima; NE = não avaliável; OS = sobrevivência global; PFS = sobrevivência livre de progressão; NA = não aplicável. a 87 e 14 acontecimentos no braço venetoclax + rituximab deveram-se a progressão da doença e morte, em comparação com 148 e 19 acontecimentos no braço bendamustina + rituximab, respetivamente.

b 68 e 21 acontecimentos no braço venetoclax + rituximab deveram-se a início de nova terapêutica anti-leucémica e morte, em comparação com 123 e 26 acontecimentos no braço bendamustina + rituximab, respetivamente. cA doença residual mínima foi avaliada através de oligonucleotídeos de alelos específicos para reação em cadeia da polimerase

(ASO‑PCR) e/ou citometria de fluxo. O valor limite (cut-off) para um estado negativo foi de uma célula LLC por 10 4 leucócitos. dEm doentes que completaram o tratamento com venetoclax sem progressão da doença (130 doentes). e Em doentes que completaram o tratamento com venetoclax sem progressão da doença e foram MRD-negativos (83 doentes). fNenhum equivalente à visita de fim do tratamento no braço bendamustina + rituximab.

No total, 130 doentes no braço venetoclax + rituximab completaram 2 anos de tratamento com venetoclax sem progressão da doença. Para estes doentes, a estimativa de PFS a 3 anos pós-tratamento foi de 51% (IC 95%: 40,2; 61,9).

A curva de Kaplan-Meier de PFS avaliada pelo investigador é apresentada na Figura 5.

Figura 5: Curva de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão avaliada pelo investigador (população com intenção-de-tratar (ITT)) no estudo MURANO (data de fecho dos dados 8 de maio de 2020) com seguimento de 59 meses Sobrevivência livre de progressão

Bendamustina + Rituximab N = 195 Venclyxto + Rituximab N = 194 Censurados

N.º de doentes em risco Bendamustina + Rituximab Venclyxto+ Rituximab

Tempo (meses) Resultados da análise de subgrupos

O benefício na PFS observado com venetoclax + rituximab quando comparado com bendamustina + rituximab foi observado de modo consistente em todos os subgrupos de doentes avaliados, incluindo doentes de alto risco com deleção 17p/mutação TP53 e/ou IgVH não mutado (Figura 6).

Figura 6: Forest plot de sobrevivência livre de progressão avaliada pelo investigador em subgrupos do estudo MURANO (data de fecho dos dados 8 de maio de 2020) com seguimento de 59 meses

Bendamustina+ Venetoclax+ Rituximab Rituximab (N = 195) (N = 194) Venetoclax Bendamust + ina+ Total Mediana Mediana Razão de IC 95% Rituximab Rituximab Subgrupos n n (meses) n (meses) risco (HR) Wald superior superior

Todos os doentes 389 195 17,0 194 53,6 0,21 (0,16; 0,27)

Deleção cromossoma 17p (central) Normal 250 123 21,6 127 55,1 0,19 (0,13; 0,27) Anormal 92 46 14,6 46 47,9 0,27 (0,16; 0,45) Mutação p53 e/ou deleção 17p (central) Não mutado 201 95 22,9 106 56,6 0,18 (0,12; 0,26) Mutado 147 75 14,2 72 45,3 0,26 (0,17; 0,38) Grupo etário 65 (anos) < 65 186 89 15,4 97 49,0 0,20 (0,14; 0,29) ≥ 65 203 106 21,7 97 57,0 0,20 (0,14; 0,30) Grupo etário 75 (anos) < 75 336 171 16,4 165 53,5 0,21 (0,16; 0,28) ≥ 75 53 24 20,0 29 64,5 0,24 (0,12; 0,51) Número de linhas de tratamento prévias 1 228 117 16,4 111 54,0 0,18 (0,13; 0,26) >1 161 78 18,6 83 53,1 0,25 (0,17; 0,38) Doença volumosa (gânglios linfáticos de maior diâmetro) < 5 cm 197 97 16,6 100 53,8 0,21 (0,14; 0,30) ≥ 5 cm 172 88 15,8 84 48,4 0,19 (0,13; 0,29) Mutação IgVH na avaliação inicial Mutado 104 51 24,2 53 NE 0,14 (0,07; 0,26) Não mutado 246 123 15,7 123 52,2 0,19 (0,13; 0,26) Refratária vs. em recaída à terapêutica prévia mais recente Refratária 59 29 13,6 30 31,9 0,34 (0,17; 0,66) Em recaída 330 166 18,6 164 53,8 0,19 (0,14; 0,25)

Deleção 17p foi determinada com base em avaliação por laboratório central. Razão de risco (HR) não-estratificada é apresentada no eixo-X numa escala logarítmica. NE = não avaliável.

Análise final de sobrevivência global (seguimento de 86 meses)

À data da análise final de OS (data de fecho dos dados 3 de agosto de 2022), um total de 144 doentes aleatorizados tinha morrido, 60/194 doentes (31%) no braço venetoclax + rituximab e 84/195 doentes (43%) no braço bendamustina + rituximab. A OS mediana não foi atingida no braço venetoclax + rituximab e foi de 88 meses no braço bendamustina + rituximab. O risco de morte estimado diminuiu em 47% nos doentes tratados com venetoclax + rituximab (HR estratificado = 0,53;

IC 95%: 0,37; 0,74). A análise final de OS não foi controlada por erro tipo I. A curva de Kaplan-Meier da sobrevivência global é mostrada na Figura 7.

Figura 7: Curva de Kaplan-Meier da sobrevivência global (população com intenção de tratar) no estudo MURANO (data de fecho dos dados 3 de agosto de 2022) com seguimento de 86 meses

Venetoclax em monoterapia no tratamento de doentes com LLC com deleção 17p ou mutação TP53 – estudo M13-982

A segurança e eficácia de venetoclax em 107 doentes com LLC com deleção 17p tratados anteriormente foram avaliadas num estudo aberto, de braço único, multicêntrico (M13-982). Os doentes seguiram um esquema de titulação da dose de 4 a 5 semanas, iniciando com 20 mg e aumentando para 50 mg, 100 mg, 200 mg e finalmente 400 mg uma vez por dia. Os doentes continuaram a receber venetoclax 400 mg uma vez por dia até se observar progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A idade mediana foi de 67 anos (intervalo: 37 a 85 anos); 65% eram homens, e 97% eram caucasianos. O tempo mediano desde o diagnóstico foi de 6,8 anos (intervalo: 0,1 a 32 anos; N=106). O número mediano de tratamentos prévios anti-LLC foi de 2 (intervalo: 1 a 10 tratamentos); 49,5% com um análogo de nucleósido, 38% com rituximab, e 94% com um agente alquilante (incluindo 33% com bendamustina). Na avaliação inicial, 53% dos doentes apresentavam um ou mais gânglios ≥5 cm, e 51% apresentavam ALC ≥25 x 109/l. Dos doentes, 37% (34/91) eram refratários à fludarabina, 81% (30/37) apresentavam o gene IgVH não mutado, e 72% (60/83) apresentavam mutação TP53. O tempo mediano em tratamento aquando da avaliação foi de 12 meses (intervalo: 0 a 22 meses).

O objetivo primário de eficácia foi a ORR, avaliada por uma IRC, utilizando as normas orientadoras do IWCLL atualizadas pelo NCI-WG (2008). Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 18. Os dados de eficácia são apresentados para 107 doentes com data de fecho dos dados 30 de abril de 2015. Um grupo adicional de 51 doentes foi incluído numa coorte de extensão de segurança. Os resultados de eficácia avaliados pelo investigador são apresentados para 158 doentes com data de fecho dos dados posterior, 10 de junho de 2016. O tempo mediano de tratamento dos 158 doentes foi de 17 meses (intervalo: 0 a 34 meses).

Tabela 18: Resultados de eficácia em doentes com LLC com deleção 17p tratados anteriormente (estudo M13-982)

Objetivo Avaliação IRC Avaliação do Investigador (N = 107)a (N = 158)b Data de fecho dos dados 30 de abril de 2015 10 de junho de 2016 ORR, % 79 77 (IC 95%) (70,5; 86,6) (69,9; 83,5) CR + CRi, % 7 18 nPR, % 3 6 PR, % 69 53 DOR, meses, mediana (IC NR 27,5 (26,5; NR) 95%) PFS, % (IC 95%) Estimativa a 12 meses 72 (61,8; 79,8) 77 (69,1; 82,6) Estimativa a 24 meses NA 52 (43; 61) PFS, meses, mediana NR 27,2 (21,9; NR) (IC 95%) TTR, meses, mediana 0,8 (0,1-8,1) 1,0 (0,5-4,4) (intervalo) a Um doente não apresentava a deleção 17p. b Inclui um grupo adicional de 51 doentes da coorte de extensão de segurança. IC = intervalo de confiança; CR = resposta completa; CRi = resposta completa com recuperação incompleta da medula; DOR = duração da resposta; IRC = comissão de revisão independente; nPR = PR ganglionar; NA = não disponível; NR = não atingido; ORR = taxa de resposta global; PFS = sobrevivência livre de progressão; PR = resposta parcial; TTR = tempo até à primeira resposta.

A doença residual mínima (MRD) foi avaliada através de citometria de fluxo em 93 dos 158 doentes que atingiram CR, CRi, ou PR com doença remanescente limitada pelo tratamento com venetoclax. A negatividade de MRD foi definida como um resultado inferior a 0,0001 (<1 célula de LLC por 104 leucócitos na amostra). Vinte e sete por cento (42/158) dos doentes foram MRD-negativos no sangue periférico, incluindo 16 doentes que também foram MRD-negativos na medula óssea.

Venetoclax em monoterapia no tratamento de doentes com LLC que não responderam à terapêutica com um inibidor da via do recetor das células B – estudo M14-032

A eficácia e segurança de venetoclax em doentes com LLC que foram tratados anteriormente e não responderam à terapêutica com ibrutinib ou idelalisib foram avaliadas num estudo (M14-032) de fase 2 aberto, multicêntrico, não aleatorizado. Os doentes receberam venetoclax através de um regime de titulação da dose recomendado. Os doentes continuaram a receber venetoclax 400 mg uma vez por dia até se observar progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

No momento de fecho dos dados (26 de julho de 2017), 127 doentes foram incluídos e tratados com venetoclax. Destes, 91 doentes tinham recebido terapêutica anterior com ibrutinib (Braço A) e 36 tinham recebido terapêutica anterior com idelalisib (Braço B). A idade mediana foi de 66 anos (intervalo: 28 a 85 anos), 70% eram homens, e 92% eram caucasianos. O tempo mediano desde o diagnóstico foi de 8,3 anos (intervalo: 0,3 a 18,5 anos; N=96). As alterações cromossómicas foram deleção 11q (34%, 43/127), deleção 17p (40%, 50/126), mutação TP53 (38%, 26/68) e IgVH não mutado (78%, 72/92). Na avaliação inicial, 41% dos doentes apresentavam um ou mais gânglios ≥5 cm e 31% apresentavam ALC ≥25 x 109/l. O número mediano de tratamentos oncológicos prévios foi de 4 (intervalo: 1 a 15) em doentes tratados com ibrutinib e 3 (intervalo: 1 a 11) em doentes tratados com idelalisib. Globalmente, 65% dos doentes receberam anteriormente análogos de nucleósido, 86% rituximab, 39% outros anticorpos monoclonais, e 72% agente alquilante (incluindo

41% com bendamustina). Aquando da avaliação, a duração mediana de tratamento com venetoclax foi de 14,3 meses (intervalo: 0,1 a 31,4 meses).

O objetivo primário de eficácia foi a taxa de resposta global (ORR), de acordo com as normas orientadoras IWCLL atualizadas pelo NCI-WG. As avaliações de resposta foram realizadas às 8 semanas, 24 semanas e, posteriormente, a cada 12 semanas.

Tabela 19: Resultados de eficácia avaliados pelo investigador em doentes que não responderam à terapêutica com um inibidor da via do recetor das células B (estudo M14-032)

Objetivo Braço A Braço B Total (falências de (falências de (N = 127) ibrutinib) idelalisib) (N = 91) (N = 36) ORR, % 65 67 65 (IC 95%) (54,1; 74,6) (49,0; 81,4) (56,4; 73,6) CR + CRi, % 10 11 10 nPR, % 3 0 2 PR, % 52 56 53 PFS, % (IC 95%) Estimativa a 12 meses 75 (64,7; 83,2) 80 (63,1; 90,1) 77 (68,1; 83,4) Estimativa a 24 meses 51 (36,3; 63,9) 61 (39,6; 77,4) 54 (41,8; 64,6) PFS, meses, mediana 25 (19,2; NR) NR (16,4; NR) 25 (19,6; NR) (IC 95%) OS, % (IC 95%) Estimativa a 12 meses 91 (82,8; 95,4) 94,2 (78,6; 98,5) 92 (85,6; 95,6) TTR, meses, mediana 2,5 (1,6-14,9) 2,5 (1,6-8,1) 2,5 (1,6-14,9) (intervalo) Presença de deleção 17p e/ou mutação TP53 ORR, % (IC 95%) Sim (n=28) (n=7) (n=35) 61 (45,4; 74,9) 58 (27,7; 84,8) 60 (46,6; 73,0) Não (n=31) (n=17) (n=48) 69 (53,4; 81,8) 71 (48,9; 87,4) 70 (57,3; 80,1) IC = intervalo de confiança; CR = resposta completa; CRi = resposta completa com recuperação incompleta da medula; nPR = PR ganglionar; NR = não atingido; ORR = taxa de resposta global; OS = sobrevivência global; PFS = sobrevivência livre de progressão; PR = resposta parcial; TTR = tempo até à primeira resposta.

Os dados de eficácia foram também avaliados por uma IRC (comissão de revisão independente) e demonstraram uma ORR combinada de 70% (Braço A: 70%; Braço B: 69%). Um doente (com falência a ibrutinib) alcançou CRi. A ORR em doentes com deleção 17p e/ou mutação TP53 foi de 72% (33/46) (IC 95%: 56,5; 84,0) no Braço A e de 67% (8/12) (IC 95%: 34,9; 90,1) no Braço B. Nos doentes sem deleção 17p e/ou mutação TP53, a ORR foi de 69% (31/45) (IC 95%: 53,4; 81,8) no Braço A e de 71% (17/24) (IC 95%: 48,9; 87,4) no Braço B.

As OS e DOR medianas não foram atingidas com um tempo de seguimento mediano de aproximadamente 14,3 meses para o Braço A e 14,7 meses para o Braço B.

Vinte e cinco por cento (32/127) dos doentes foram MRD-negativos no sangue periférico, incluindo 8 doentes que também foram MRD-negativos na medula óssea.

Leucemia mieloide aguda

Venetoclax foi estudado em doentes adultos que tinham ≥ 75 anos de idade, ou que tinham comorbilidades que impediam o uso de quimioterapia de indução intensiva, com base em pelo menos um dos seguintes critérios: índice de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2-3 na avaliação inicial, comorbilidade cardíaca ou pulmonar grave, compromisso hepático moderado, depuração da creatinina (CrCl) < 45 ml/min ou outra comorbilidade.

Venetoclax em combinação com azacitidina no tratamento de doentes com LMA recentemente diagnosticada - estudo M15-656 (VIALE-A)

O VIALE-A foi um estudo de fase 3 aleatorizado (2:1), em dupla ocultação e controlado por placebo que avaliou a eficácia e segurança de venetoclax em combinação com azacitidina em doentes com LMA recentemente diagnosticada, que não eram elegíveis para quimioterapia intensiva.

Os doentes do VIALE-A completaram o esquema de titulação diária de 3 dias até uma dose final de 400 mg uma vez por dia durante o primeiro ciclo de 28 dias de tratamento (ver secção 4.2) e depois receberam venetoclax 400 mg por via oral uma vez por dia nos ciclos subsequentes.Azacitidina a 75 mg/m2 foi administrada por via intravenosa ou subcutânea nos Dias 1-7 de cada ciclo de 28 dias, com início no Dia 1 do Ciclo 1. Durante a titulação, os doentes receberam profilaxia de SLT e foram hospitalizados para monitorização. Após o tratamento do Ciclo 1, se a avaliação da medula óssea confirmasse uma remissão, definida como menos de 5% de blastos da leucemia, e perante uma citopenia de grau 4, o venetoclax ou o placebo foram interrompidos até 14 dias ou até ANC ≥500/microlitro e contagem de plaquetas ≥50 × 103/microlitro. Em doentes com doença resistente no final do Ciclo 1, foi realizada uma avaliação da medula óssea após o Ciclo 2 ou 3 e conforme clinicamente indicado. A azacitidina foi retomada no mesmo dia que o venetoclax ou o placebo após a interrupção (ver secção 4.2). A redução da dose de azacitidina foi implementada no estudo clínico para o controlo da toxicidade hematológica (ver Resumo das Características do Medicamento da azacitidina). Os doentes continuaram a receber ciclos de tratamento até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Um total de 431 doentes foram aleatorizados: 286 para o braço venetoclax + azacitidina e 145 para o braço placebo + azacitidina. As caraterísticas demográficas e da doença na avaliação inicial eram semelhantes entre os braços venetoclax + azacitidina e placebo + azacitidina. Globalmente, a idade mediana foi de 76 anos (intervalo: 49 a 91 anos), 76% eram caucasianos, 60% eram homens e o índice de desempenho do ECOG na avaliação inicial era de 0 ou 1 para 55% dos doentes, 2 para 40% dos doentes e 3 para 5% dos doentes. Havia 75% dos doentes com LMA de novo e 25% com LMA secundária. Na avaliação inicial, 29% dos doentes tinha uma contagem de blastos na medula óssea <30%, 22% dos doentes tinha uma contagem de blastos na medula óssea ≥30% a <50% e 49% tinha ≥50%. O risco citogenético intermédio ou alto encontrava-se presente em 63% e 37% dos doentes, respetivamente. Foram identificadas as seguintes mutações: mutações TP53 em 21% (52/249), mutação IDH1e/ou IDH2 em 24% (89/372), 9% (34/372) com IDH1, 16% (58/372) com IDH2, 16% (51/314) com FLT3 e 18% (44/249) com NPM1.

Os objetivos primários de eficácia do estudo foram a sobrevivência global (OS), medida desde a data da aleatorização até à morte por qualquer causa, e a taxa de CR composta (resposta completa + resposta completa com recuperação incompleta do hemograma [CR+CRi]). O tempo mediano de seguimento global aquando da análise foi de 20,5 meses (intervalo: <0,1 a 30,7 meses).

Venetoclax + azacitidina demonstrou uma redução de 34% no risco de morte em comparação com placebo + azacitidina (p <0,001). Os resultados são apresentados na Tabela 20.

Tabela 20: Resultados de eficácia no VIALE-A

Objetivo Venetoclax + azacitidina Placebo + azacitidina

Sobrevivência globala (N=286) (N=145) Número de acontecimentos n (%) 161 (56) 109 (75) Sobrevivência mediana, 14,7 9,6 meses (11,9; 18,7) (7,4; 12,7) (IC 95%) Razão de risco (HR)b 0,66 (IC 95%) (0,52; 0,85) valor-pb <0,001

Taxa de CR+CRic (N=147) (N=79) n (%) 96 (65) 20 (25) (IC 95%) (57; 73) (16; 36) valor-pd <0,001 IC = intervalo de confiança; CR = (resposta completa) foi definida como contagem absoluta de neutrófilos >1.000/microlitro, plaquetas >100.000/microlitro, independência de transfusões de glóbulos vermelhos e medula óssea com <5% de blastos. Ausência de blastos circulantes e blastos com bastonetes de Auer; ausência de doença extramedular; CRi = resposta completa com recuperação incompleta do hemograma. a Estimativa de Kaplan-Meier aquando da segunda análise interina (data de fecho dos dados a 4 de janeiro de 2020). b A estimativa de razão de risco (HR) (venetoclax + azacitidina vs. placebo + azacitidina) baseia-se no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado por citogenética (risco intermédio, risco alto) e idade (18 a <75, ≥75) conforme determinado na aleatorização; valor-p baseado no teste log-rank estratificado pelos mesmos fatores. c A taxa de CR+CRi advém de uma análise interina planeada dos primeiros 226 doentes aleatorizados com 6 meses de tempo de seguimento aquando da primeira análise interina (data de fecho dos dados a 1 de outubro de 2018). d O valor-p advém do teste de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por idade (18 a <75, ≥75) e risco citogenético (risco intermédio, risco alto) conforme determinado na aleatorização.

Figura 8: Curva de Kaplan-Meier para a sobrevivência global no VIALE-A

PROB ABILI DADE DE NÃO TER ACON TECI MENT OS

PBO+AZA VEN+AZA

Número em Risco PBO+AZA VEN+AZA

TEMPO (MESES)

Os principais objetivos secundários de eficácia são apresentados na Tabela 21.

Tabela 21: Objetivos de eficácia adicionais no VIALE-A

Objetivo Venetoclax + azacitidina Placebo + azacitidina N=286 N=145 Taxa de CR n (%) 105 (37) 26 (18) (IC 95%) (31; 43) (12; 25) valor-pa <0,001 DOR medianab, meses 17,5 13,3 (IC 95%) (15,3; -) (8,5; 17,6) Taxa de CR+CRi n (%) 190 (66) 41 (28) (IC 95%) (61; 72) (21; 36) DOR medianab, meses 17,5 13,4 (IC 95%) (13,6; -) (5,8; 15,5) Taxa de CR+CRi ao início do Ciclo 2, n (%) 124 (43) 11 (8) (IC 95%) (38; 49) (4; 13) valor-pa <0,001 Taxa de independência transfusional, plaquetas n (%) 196 (69) 72 (50) (IC 95%) (63; 74) (41; 58) valor-pa <0,001 Taxa de independência transfusional, glóbulos vermelhos n (%) 171 (60) 51 (35) (IC 95%) (54; 66) (27; 44) valor-pa <0,001

Taxa de MRD com CR+CRid n (%) 67 (23) 11 (8) (IC 95%) (19; 29) (4; 13) valor-pa <0,001 Sobrevivência livre de acontecimentos Número de acontecimentos, n (%) 191 (67) 122 (84) EFS medianae, meses 9,8 7,0 (IC 95%) (8,4; 11,8) (5,6; 9,5) Razão de risco (HR) (IC 95%)c 0,63 (0,50; 0,80) valor-pc <0,001 IC = intervalo de confiança; CR = resposta completa; CRi = resposta completa com recuperação incompleta do hemograma; DOR = duração da resposta; EFS = sobrevivência livre de acontecimentos; MRD = doença residual mínima/mensurável; n = número de respostas ou número de acontecimentos; - = não atingido.

A CR (resposta completa) foi definida como contagem absoluta de neutrófilos >1.000/microlitro, plaquetas >100.000/microlitro, independência de transfusões de glóbulos vermelhos e medula óssea com <5% de blastos. Ausência de blastos circulantes e blastos com bastonetes de Auer; ausência de doença extramedular.

A independência transfusional foi definida como um período de pelo menos 56 dias consecutivos (≥56 dias) sem transfusão após a primeira dose do medicamento em estudo e na ou antes da última dose do medicamento em estudo + 30 dias, ou antes de recidiva ou progressão da doença ou antes do início da terapia pós-tratamento, o que ocorrer primeiro. a O valor-p advém do teste de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por idade (18 a <75, ≥75) e risco citogenético (risco intermédio, risco alto) conforme determinado na aleatorização. b A DOR (duração da resposta) foi definida como o tempo desde a primeira resposta de CR para DOR com CR, desde a primeira resposta de CR ou CRi para DOR com CR+CRi, até à primeira data de recidiva morfológica confirmada, doença progressiva confirmada ou morte devido à progressão da doença, o que tiver ocorrido primeiro. A DOR mediana advém da estimativa de Kaplan-Meier. c A estimativa de razão de risco (venetoclax + azacitidina vs. placebo + azacitidina) baseia-se no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado por idade (18 a <75, ≥75) e citogenética (risco intermédio, risco alto) conforme determinado na aleatorização; valor-p baseado no teste log-rank estratificado pelos mesmos fatores. d A taxa de resposta de MRD com CR+CRi é definida como a % de doentes que atingem uma CR ou CRi e demonstraram uma resposta de MRD de <10-3 de blastos na medula óssea, conforme determinada por um ensaio de citometria de fluxo multicolor central padronizado. e Estimativa de Kaplan-Meier.

Dos doentes com a mutação FLT3, as taxas de CR+CRi foram de 72% (21/29; [IC 95%: 53, 87]) e 36% (8/22; [IC 95%: 17, 59]) nos braços venetoclax + azacitidina e placebo + azacitidina, respetivamente (p=0,021).

Dos doentes com mutações IDH1/IDH2, as taxas de CR+CRi foram de 75% (46/61; [IC 95%: 63, 86]) e 11% (3/28; [IC 95%: 2, 28]) nos braços venetoclax + azacitidina e placebo + azacitidina, respetivamente (p<0,001).

Dos doentes que eram dependentes de transfusões de glóbulos vermelhos na avaliação inicial e tratados com venetoclax + azacitidina, 49% (71/144) tornaram-se independentes de transfusões. Dos doentes que eram dependentes de transfusões de plaquetas na avaliação inicial e tratados com venetoclax + azacitidina, 50% (34/68) tornaram-se independentes de transfusões.

O tempo mediano até à primeira resposta de CR ou CRi foi de 1,3 meses (intervalo: 0,6 a 9,9 meses) com o tratamento venetoclax + azacitidina. O tempo mediano até à melhor resposta de CR ou CRi foi de 2,3 meses (intervalo: 0,6 a 24,5 meses).

Figura 9: Forest plot de sobrevivência global por subgrupos do VIALE-A Placebo + Azacitidina Venetoclax + Azacitidina HR (IC 95%) Venetoclax + Azacitidina

Mediana Mediana vs. Placebo + Azacitidina n/N (%) (Meses) n/N(%) (Meses) Todos os indivíduos 109/145 (75,2) 9,6 161/286 (56,3) 14,7 0,64 (0,50; 0,82)

Idade (Anos)

18 - <65 3/5 (60,0) 13,2 7/10 (70,0) 15,2 0,95 (0,24; 3,69)

65 - <75 33/53 (62,3) 15,2 59/102 (57,8) 15,2 0,88 (0,57; 1,35)

≥ 75 73/87 (83,9) 8,5 95/174 (54,6) 14,1 0,54 (0,39; 0,73)

ECOG Inicial

Grau <2 65/81 (80,2) 10,6 89/157 (56,7) 16,2 0,61 (0,44; 0,84)

Grau ≥2 44/64 (68,8) 8,6 72/129 (55,8) 13,3 0,70 (0,48; 1,03)

Tipo de LMA

De Novo 80/110 (72,7) 9,6 120/214 (56,1) 14,1 0,67 (0,51; 0,90)

Secundária 29/35 (82,9) 10,6 41/72 (56,9) 16,4 0,56 (0,35; 0,91)

Relacionada com a terapia 8/9 (88,9) 11,3 15/26 (57,7) 16,4 0,55 (0,23; 1,32)

Risco Citogenético

Intermédio 62/89 (69,7) 12,4 84/182 (46,2) 20,8 0,57 (0,41; 0,79)

Alto 47/56 (83,9) 6,0 77/104 (74,0) 7,6 0,78 (0,54; 1,12) Marcador Molecular (Laboratório Central)

FLT3 19/22 (86,4) 8,6 19/29 (65,5) 12,7 0,66 (0,35; 1,26)

IDH1/2 24/28 (85,7) 6,2 29/61 (47,5) - 0,34 (0,20; 0,60)

TP53 13/14 (92,9) 5,4 34/38 (89,5) 5,8 0,76 (0,40; 1,45)

NPM1 14/17 (82,4) 13,0 16/27 (59,3) 15,0 0,73 (0,36; 1,51) LMA Relacionada com Alterações Mielodisplásicas (LMA-MRC)

Sim 38/49 (77,6) 11,3 56/92 (60,9) 12,7 0,73 (0,48; 1,11)

Não 71/96 (74,0) 8,5 105/194 (54,1) 16,4 0,62 (0,46; 0,83) Contagem de Blastos na Medula Óssea <30% 28/41 (68,3) 12,4 46/85 (54,1) 14,8 0,72 (0,45; 1,15)

30-<50% 26/33 (78,8) 9,3 36/61 (59,0) 16,8 0,57 (0,34; 0,95)

≥50% 55/71 (77,5) 8,4 79/140 (56,4) 12,4 0,63 (0,45; 0,89) Favorece VEN+AZA Favorece PBO+AZA

- = Não atingido. Para o objetivo secundário pré-especificado de OS no subgrupo da mutação IDH1/2, p<0,0001 (teste log-rank não-estratificado). Razão de risco (HR) não-estratificada é apresentada no eixo-X numa escala logarítmica. Venetoclax em combinação com azacitidina ou decitabina no tratamento de doentes com LMA recentemente diagnosticada - M14-358

O estudo M14-358 foi um estudo clínico de fase 1/2 não aleatorizado, de venetoclax em combinação com azacitidina (n=84) ou decitabina (n=31) em doentes com LMA recentemente diagnosticada, que não eram elegíveis para quimioterapia intensiva. Os doentes receberam venetoclax iniciado por uma titulação diária até uma dose final de 400 mg uma vez por dia. A administração de azacitidina no M14-358 foi semelhante à do estudo aleatorizado VIALE-A. A decitabina a 20 mg/m2 foi administrada por via intravenosa nos Dias 1-5 de cada ciclo de 28 dias com início no Dia 1 do Ciclo 1.

O tempo mediano de seguimento foi de 40,4 meses (intervalo: 0,7 a 42,7 meses) para venetoclax + decitabina.

A idade mediana dos doentes tratados com venetoclax + decitabina foi de 72 anos (intervalo: 65-86 anos), 87% eram caucasianos, 48% eram homens e 87% tinham uma pontuação ECOG de 0 ou 1. A taxa de CR+CRi foi de 74% (IC 95%: 55, 88) em combinação com decitabina.

Doentes idosos

Dos 194 doentes com LLC previamente tratados que receberam venetoclax em combinação com rituximab, 50% tinham 65 ou mais anos de idade.

Dos 107 doentes que foram avaliados para eficácia no estudo M13-982, 57% tinham 65 ou mais anos de idade.

Dos 127 doentes que foram avaliados para eficácia no estudo M14-032, 58% tinham 65 ou mais anos de idade.

Dos 352 doentes avaliados para segurança nos 3 estudos clínicos abertos em monoterapia, 57% tinham 65 ou mais anos de idade.

Dos 283 doentes com LMA recentemente diagnosticada tratados no estudo clínico VIALE-A (braço venetoclax + azacitidina), 96% tinham ≥65 anos de idade e 60% tinham ≥75 anos de idade.

Dos 31 doentes tratados com venetoclax em combinação com decitabina no estudo clínico M14-358, 100% tinham ≥65 anos de idade e 26% tinham ≥75 anos de idade.

Não se observaram diferenças clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre os doentes mais velhos e mais jovens nos estudos de combinação e nos estudos em monoterapia.

População pediátrica

A segurança, eficácia e farmacocinética de venetoclax foram avaliadas num estudo de fase 1 aberto, multicêntrico e de duas partes (M13-833) de venetoclax em monoterapia ou em combinação com quimioterapia em 140 doentes pediátricos e jovens adultos com neoplasias recidivantes ou refratárias. Os doentes receberam venetoclax isoladamente ou em combinação com quimioterapia, numa dose ajustada à idade ou ao peso, de modo a corresponder a uma dose-alvo diária equivalente em adultos de 400 mg ou 800 mg continuamente ou de forma intermitente (dias 1-10) em ciclos de 21 dias.

A Parte 1 incluiu 22 doentes numa coorte de determinação da dose (LMA (n=10), leucemia linfoblástica aguda [LLA] (n=5), neuroblastoma (n=3) e tumores sólidos (n=4)) e 18 doentes numa coorte de aumento/diminuição da dose (neuroblastoma (n=7) e tumores sólidos (n=11)).

A Parte 2 do estudo incluiu 100 doentes com os seguintes diagnósticos: LMA (n=27), LLA (n=26), linfoma não-Hodgkin [LNH] (n=2), neuroblastoma (n=26) e uma coorte exploratória de outros

tumores com expressão de BCL-2 ou LLA com fator de transcrição do fator de leucemia 3-hepático (n=19; tumores sólidos n=8 e outros tumores n=11). No geral, nas Partes 1 e 2, a idade mediana dos doentes foi de 6 anos (intervalo: 0 a 17 anos) para doentes com LMA, 9 anos (intervalo: 0 a 25 anos) para doentes com LLA, 12 anos (intervalo: 3 a 21 anos) para doentes com LNH, 8 anos (intervalo: 1 a 17 anos) para doentes com neuroblastoma, 16 anos (intervalo: 3 a 24 anos) para doentes com tumores sólidos e 10 anos (intervalo: 5 a 19 anos) para doentes com outros tumores.

As análises de eficácia incluíram doentes da Parte 1 e da Parte 2 (n=129) e excluíram doentes da coorte exploratória de outros tumores. A ORR foi de 24% e a taxa de CR foi de 16% na coorte de LMA, com uma DOR mediana estimada de 2,6 meses (IC 95%: 0,5; 7,9). A ORR foi de 42% (CR total) na coorte de LLA, com uma DOR mediana estimada de 10,2 meses (IC 95%: 2,8; 14,2). Um dos dois doentes na coorte de LNH alcançou uma resposta parcial; a DOR foi de 1,4 meses. Não foi possível estimar a DOR mediana, e conclusões significativas são limitadas devido ao reduzido tamanho da amostra. A ORR foi de 31% e a taxa de CR foi de 22% na coorte de neuroblastoma, com uma DOR mediana estimada de 9,3 meses (IC 95%: 3,9; NE). A ORR foi de 22% e a taxa de CR foi de 4% na coorte de tumores sólidos, com uma DOR mediana estimada de 11,1 meses (IC 95%: 3,1; NE).

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Venclyxto em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento de neoplasiass malignas do tecido hematopoético e linfoide (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após múltiplas administrações orais, a concentração plasmática máxima de venetoclax foi atingida 5-8 horas após a toma. A AUC de venetoclax em estado estacionário aumentou proporcionalmente ao longo do intervalo de dose de 150-800 mg. Com uma refeição com baixo teor de gordura, a Cmax média de venetoclax em estado estacionário (± desvio padrão) foi de 2,1 ± 1,1 μg/ml e a AUC24 foi de 32,8 ± 16,9 μg•h/ml na dose de 400 mg uma vez por dia.

Efeito dos alimentos A administração com uma refeição com baixo teor de gordura aumentou a exposição a venetoclax em aproximadamente 3,4 vezes e a administração com uma refeição com elevado teor de gordura aumentou a exposição a venetoclax em 5,1- a 5,3-vezes, em comparação com condições em jejum. Recomenda-se que venetoclax seja administrado com uma refeição (ver secção 4.2).

Distribuição

Venetoclax liga-se fortemente às proteínas plasmáticas humanas, com uma fração livre no plasma <0,01 numa gama de concentração de 1-30 micromolar (0,87-26 µg/ml). A razão média sangue/plasma foi de 0,57. A estimativa populacional para o volume de distribuição aparente (Vdss/F) de venetoclax variou entre 256-321 l nos doentes.

Biotransformação

Estudos in vitro demonstraram que venetoclax é predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 CYP3A4. O M27 foi identificado como um metabolito principal no plasma, com uma atividade inibitória contra BCL-2 que é pelo menos 58-vezes inferior à de venetoclax in vitro.

Estudos de interação in vitro

Coadministração com substratos de CYP e UGT

Estudos in vitro indicaram que venetoclax não é um inibidor ou indutor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 em concentrações clinicamente relevantes. Venetoclax é um inibidor fraco de CYP2C8, CYP2C9 e UGT1A1 in vitro, mas não se prevê que cause inibição clinicamente relevante. Venetoclax não é um inibidor de UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7.

Coadministração com substratos/inibidores de proteínas de transporte

Venetoclax é um substrato de gp-P e BCRP, bem como um inibidor de gp-P e BCRP e um inibidor fraco de OATP1B1 in vitro (ver secção 4.5). Não é expectável que venetoclax iniba OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2K em concentrações clinicamente relevantes.

Eliminação

A estimativa populacional para a semivida de eliminação em fase terminal de venetoclax foi de aproximadamente 26 horas. Venetoclax apresenta uma acumulação mínima, com uma razão de acumulação de 1,30-1,44. Após uma administração oral única de 200 mg de [14C]-venetoclax radiomarcado em indivíduos saudáveis, >99,9% da dose foi recuperada nas fezes e <0,1% da dose foi excretada na urina durante 9 dias. Venetoclax inalterado totalizou 20,8% da dose radioativa administrada excretada nas fezes. A farmacocinética de venetoclax não se altera ao longo do tempo.

Populações especiais

População pediátrica

Com base na análise farmacocinética em doentes pediátricos com neoplasias recidivantes/refratárias, a utilização de dosagem baseada no peso para doentes com 2 anos ou idade superior produziria exposições plasmáticas de venetoclax que são comparáveis entre diferentes subgrupos de peso pediátrico e comparáveis às observadas em doentes adultos a receber 400 mg de venetoclax, conforme a Tabela 22.

Tabela 22: Exposições a venetoclax para grupos de peso pediátrico em doentes com 2 anos ou idade superior numa dose equivalente em adultos de 400 mg

Subgrupo 10 - ≤ 20 kg 20 - ≤ 30 kg 30 - ≤ 45 kg ≥ 45 kg pediátrico Adultos (5) (4) (6) (13) (n) AUC24* 22,4 ± 13,1 27,5 ± 27,5 38,3 ± 36,9 26,0 ± 24,3 32,8 ± 16,9 (mcg•h/ml) *Média ± desvio padrão

Compromisso renal

Com base numa análise farmacocinética da população que incluiu 321 indivíduos com compromisso renal ligeiro (CrCl ≥60 e <90 ml/min), 219 indivíduos com compromisso renal moderado (CrCl ≥30 e <60 ml/min), 5 indivíduos com compromisso renal grave (CrCl ≥15 e <30 ml/min) e 224 indivíduos com função renal normal (CrCl ≥90 ml/min), as exposições a venetoclax em indivíduos com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave são semelhantes às dos indivíduos que apresentam função renal normal. A farmacocinética de venetoclax foi estudada em 6 doentes com doença renal terminal (DRT) com necessidade de diálise. Após uma dose única de 100 mg de venetoclax, a Cmax e a AUC do venetoclax não ligado em indivíduos com DRT num dia sem diálise foram comparáveis aos de indivíduos com função renal normal. A Cmax e AUC do venetoclax não ligado num dia com diálise foram aproximadamente 1,8 a 1,9 vezes as exposições num dia sem diálise, no entanto, o intervalo das exposições individuais totais e do venetoclax não ligado num dia com diálise foi, em geral, comparável ao intervalo correspondente em indivíduos com função renal normal. Adicionalmente, durante a diálise, as concentrações plasmáticas de venetoclax foram comparáveis entre as amostras

arteriais e venosas, o que indica que a diálise não tem impacto na depuração do venetoclax (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

Com base numa análise farmacocinética da população que incluiu 74 indivíduos com compromisso hepático ligeiro, 7 indivíduos com compromisso hepático moderado e 442 indivíduos com função hepática normal, as exposições a venetoclax são semelhantes em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e moderado e função hepática normal. Compromisso hepático ligeiro foi definido como valores de bilirrubina total normal e aspartato aminotransferase (AST) > limite superior do normal (ULN) ou bilirrubina total >1,0 a 1,5 vezes ULN, compromisso hepático moderado como valores de bilirrubina total >1,5 a 3,0 vezes ULN, e compromisso hepático grave como valores de bilirrubina total >3,0 ULN.

Num estudo específico sobre compromisso hepático, a Cmax e a AUC de venetoclax em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A; n = 6) ou moderado (Child-Pugh B; n = 6) foram semelhantes aos indivíduos com função hepática normal, após receberem uma dose única de 50 mg de venetoclax. Em indivíduos com compromisso hepático grave (Child-Pugh C; n = 5), a média da Cmax de venetoclax foi semelhante aos indivíduos com função hepática normal, mas a AUC inf de venetoclax foi, em média, 2,7 vezes superior (intervalo: sem alteração até 5 vezes superior) à AUCinf de venetoclax nos indivíduos com função hepática normal (ver secção 4.2).

Efeitos da idade, sexo, peso e raça

Com base em análises farmacocinéticas da população, idade, sexo e peso não têm efeito na depuração de venetoclax. A exposição é 67% mais elevada em indivíduos asiáticos comparativamente a indivíduos não asiáticos. Esta diferença não é considerada clinicamente relevante.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

As toxicidades observadas com venetoclax nos estudos em animais incluíram reduções, dependentes da dose, na quantidade de linfócitos e glóbulos vermelhos. Ambos os efeitos foram reversíveis após descontinuação da administração de venetoclax. A recuperação linfocitária ocorreu 18 semanas após o tratamento. Ambas as células T e B foram afetadas, mas as reduções mais significativas ocorreram com as células B.

Venetoclax também provocou necrose celular única em diversos tecidos, incluindo a bexiga e pâncreas exócrino, sem evidência de rutura da integridade do tecido ou disfunção orgânica; estas observações foram de magnitude mínima a ligeira.

Após aproximadamente 3 meses de administração diária em cães, venetoclax causou descoloração branca do pêlo progressiva, devido a perda do pigmento melanina no pêlo.

Carcinogenicidade/genotoxicidade

Venetoclax e o principal metabolito humano M27 não foram carcinogénicos num estudo de carcinogenicidade com uma duração de 6 meses, realizado em ratinhos transgénicos (Tg.rasH2), com doses orais até 400 mg/kg/dia de venetoclax e um nível de dose única de 250 mg/kg/dia de M27. As margens de exposição (AUC), relativamente à AUC clínica para 400 mg/dia, foram de aproximadamente 2 vezes para venetoclax e 5,8 vezes para M27.

Venetoclax não foi genotóxico no ensaio de mutagenicidade bacteriana, ensaio de aberração cromossómica in vitro e ensaio do micronúcleo em ratinho in vivo. O metabolito M27 foi negativo para genotoxicidade nos ensaios de mutagenicidade bacteriana e aberração cromossómica.

Toxicidade reprodutiva

Não foram observados efeitos na fertilidade em estudos de fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce em ratinhos machos e fêmeas. Foi observada toxicidade testicular (perda de células germinais) nos estudos de toxicidade geral em cães com exposições de 0,5 a 18 vezes a exposição AUC humana numa dose de 400 mg. A reversibilidade desta observação não foi demonstrada.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratinhos, venetoclax foi associado ao aumento da perda pós-implantação e redução do peso do corpo fetal com exposições de 1,1 vezes a exposição AUC humana numa dose de 400 mg. O principal metabolito humano M27 foi associado a perda pós- implantação e a reabsorções em exposições de, aproximadamente, 9 vezes a exposição M27-AUC humana numa dose de 400 mg de venetoclax. Em coelhos, venetoclax produziu toxicidade materna, mas não toxicidade fetal, com exposições de 0,1 vezes a exposição AUC humana numa dose de 400 mg.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Venclyxto 10 mg comprimidos revestidos por película

Núcleo do comprimido

Copovidona (K 28) Sílica coloidal anidra (E551) Polissorbato 80 (E433) Fumarato sódico de estearilo Hidrogenofosfato de cálcio anidro (E341 (ii))

Revestimento por película

Óxido de ferro amarelo (E172) Álcool polivinílico (E1203) Dióxido de titânio (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b)

Venclyxto 50 mg comprimidos revestidos por película

Núcleo do comprimido

Copovidona (K 28) Sílica coloidal anidra (E551) Polissorbato 80 (E433) Fumarato sódico de estearilo Hidrogenofosfato de cálcio anidro (E341 (ii))

Revestimento por película

Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro negro (E172) Álcool polivinílico (E1203) Dióxido de titânio (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b)

Venclyxto 100 mg comprimidos revestidos por película

Núcleo do comprimido

Copovidona (K 28) Sílica coloidal anidra (E551) Polissorbato 80 (E433) Fumarato sódico de estearilo Hidrogenofosfato de cálcio anidro (E341 (ii))

Revestimento por película

Óxido de ferro amarelo (E172) Álcool polivinílico (E1203) Dióxido de titânio (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

Venclyxto 10 mg comprimidos revestidos por película 2 anos.

Venclyxto 50 mg comprimidos revestidos por película 2 anos.

Venclyxto 100 mg comprimidos revestidos por película 3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Venclyxto comprimidos revestidos por película são fornecidos em: • blisters: blisters de folha de alumínio PVC/PE/PCTFE contendo 1, 2 ou 4 comprimidos revestidos por película • frascos: frascos de PEAD com tampa de polipropileno resistente à abertura por crianças selada por indução contendo 120 comprimidos.

Venclyxto 10 mg comprimidos revestidos por película Os comprimidos revestidos por película são fornecidos em embalagens contendo 10 ou 14 comprimidos (em blisters de 2 comprimidos).

Venclyxto 50 mg comprimidos revestidos por película Os comprimidos revestidos por película são fornecidos em embalagens contendo 5 ou 7 comprimidos (em blisters de 1 comprimido).

Venclyxto 100 mg comprimidos revestidos por película Os comprimidos revestidos por película são fornecidos em embalagens: • contendo 7 (em blisters de 1 comprimido) ou 14 comprimidos (em blisters de 2 comprimidos); ou uma embalagem múltipla contendo 112 comprimidos (4 x 28 comprimidos (em blisters de 4 comprimidos)) • contendo 360 comprimidos (3 frascos com 120 comprimidos cada).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/16/1138/001 (10 mg, 10 comprimidos) EU/1/16/1138/002 (10 mg, 14 comprimidos) EU/1/16/1138/003 (50 mg, 5 comprimidos) EU/1/16/1138/004 (50 mg, 7 comprimidos) EU/1/16/1138/005 (100 mg 7 comprimidos) EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 comprimidos) EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 x 28) comprimidos) EU/1/16/1138/008 (100 mg, 360 comprimidos)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 5 de dezembro de 2016 Data da última renovação: 11 de agosto de 2023

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.