Venlafaxina Mylan MG

17-04-2024

17-04-2024

1. NOME DO MEDICAMENTO

Venlafaxina Mylan 37,5 mg cápsulas de libertação prolongada Venlafaxina Mylan 75 mg cápsulas de libertação prolongada Venlafaxina Mylan 150 mg cápsulas de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Para a dosagem de 37,5 mg Cada cápsula de libertação prolongada contém 42,43 mg de venlafaxina, cloridrato equivalente a 37,5 mg de venlafaxina. Para a dosagem de 75 mg Cada cápsula de libertação prolongada contém 84,86 mg de venlafaxina, cloridrato equivalente a 75 mg de venlafaxina. Para a dosagem de 150 mg Cada cápsula de libertação prolongada contém 169,71 mg de venlafaxina, cloridrato equivalente a 150 mg de venlafaxina. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula de libertação prolongada. Dosagem de 37,5 mg Cápsulas de cor branca, de tamanho 0, opacas, com a impressão “VEN” na cabeça da cápsula e “37,5” no corpo. Dosagem de 75 mg Cápsulas de cor bege rosado, de tamanho 0, opacas, com a impressão “VEN” na cabeça da cápsula e “75” no corpo. Dosagem de 150 mg Cápsulas de cor escarlate, de tamanho 00, opacas, com a impressão “VEN” na cabeça da cápsula e “150” no corpo.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento de episódios depressivos major. Prevenção da recorrência de episódios depressivos major. Tratamento da perturbação de ansiedade generalizada. Tratamento da perturbação de ansiedade social. Tratamento da perturbação de pânico, com ou sem agorafobia.

4.2. Posologia e modo de administração

17-04-2024

Posologia Episódios depressivos major A dose inicial recomendada de venlafaxina de libertação prolongada é de 75 mg administrados uma vez por dia. Os doentes que não respondam a uma dose inicial de 75 mg/dia poderão beneficiar de aumentos da dose até uma dose máxima de 375 mg/dia. Os aumentos da dose podem ser efetuados com intervalos de 2 semanas ou mais. Se justificado clinicamente pela gravidade dos sintomas, os aumentos das doses podem ser efetuados com intervalos mais frequentes, mas nunca inferiores a 4 dias. Dado o risco de acontecimentos adversos relacionados com a dose, os aumentos da dose devem ser feitos apenas após avaliação clínica (ver secção 4.4). Deve ser mantida a dose efetiva mais baixa. Os doentes devem receber tratamento durante um período de tempo suficiente, geralmente durante vários meses ou mais. O tratamento deve ser reavaliado periodicamente, caso a caso. Pode ser apropriado o tratamento prolongado para a prevenção da recorrência de episódios depressivos major (EDM). Na maioria dos casos, a dose recomendada na prevenção de EDM é idêntica à utilizada para tratar o episódio atual. Deve continuar-se a utilização de medicamentos antidepressivos pelo menos seis meses após a remissão. Perturbação de ansiedade generalizada A dose inicial recomendada de venlafaxina de libertação prolongada é de 75 mg, administrados uma vez por dia. Os doentes que não respondam a uma dose inicial de 75 mg/dia poderão beneficiar de aumentos da dose até uma dose máxima de 225 mg/dia. Os aumentos da dosagem podem ser efetuados com intervalos de 2 semanas ou mais. Dado o risco de acontecimentos adversos relacionados com a dose, os aumentos da dose devem ser feitos apenas após avaliação clínica (ver secção 4.4). Deve ser mantida a dose efetiva mais baixa. Os doentes devem receber tratamento durante um período de tempo suficiente, geralmente durante vários meses ou mais. O tratamento deve ser reavaliado, periodicamente, caso a caso. Perturbação de ansiedade social A dose recomendada de venlafaxina de libertação prolongada é de 75 mg, administrados uma vez por dia. Não existe evidência de que doses mais elevadas possam conferir um benefício adicional. Contudo, se o doente individualmente não responder a uma dose inicial de 75 mg/dia, poderão considerar-se aumentos da dose até uma dose máxima de 225 mg/dia. Os aumentos da dose podem ser efetuados com intervalos de 2 semanas ou mais. 17-04-2024 Dado o risco de acontecimentos adversos relacionados com a dose, os aumentos da dose devem ser feitos apenas após avaliação clínica (ver secção 4.4). Deve ser mantida a dose efetiva mais baixa. Os doentes devem receber tratamento durante um período de tempo suficiente, geralmente durante vários meses ou mais. O tratamento deve ser reavaliado, periodicamente, caso a caso. Perturbação de pânico Recomenda-se a utilização de uma dose de 37.5 mg/dia de venlafaxina de libertação prolongada durante 7 dias. A dose deve então ser aumentada para 75 mg/dia. Os doentes que não respondam a uma dose de 75 mg/dia podem beneficiar de aumentos da dose até 225 mg/dia. Os aumentos da dose podem ser efetuados com intervalos de 2 semanas ou mais. Dado o risco de acontecimentos adversos relacionados com a dose, os aumentos da dose devem ser feitos apenas após avaliação clínica (ver secção 4.4). Deve ser mantida a dose efetiva mais baixa. Os doentes devem receber tratamento durante um período de tempo suficiente, geralmente durante vários meses ou mais. O tratamento deve ser reavaliado, periodicamente, caso a caso. Doentes idosos Com base apenas na idade não se consideram necessárias alterações específicas da posologia habitual de venlafaxina. Contudo, recomenda-se precaução no tratamento dos idosos (por exemplo, devido à possibilidade de compromisso renal e de alterações potenciais da sensibilidade e afinidade da neurotransmissão que ocorrem com o envelhecimento). Deve utilizar-se sempre a dose efetiva mais baixa e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando for necessário efetuar um aumento da dose. População pediátrica Não se recomenda a utilização de venlafaxina em crianças e adolescentes. Os estudos clínicos controlados realizados em crianças e adolescentes com perturbações depressivas major não demonstraram eficácia e os resultados não suportam a utilização de venlafaxina nestes doentes (ver secções 4.4 e 4.8). Não foi estabelecida a eficácia e a segurança de venlafaxina noutras indicações em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade. Doentes com compromisso hepático Nos doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado deve, em geral considerar-se uma redução da dose de venlafaxina de 50%. Contudo, dada a variabilidade interindividual observada na depuração, é desejável a individualização da dose. Os dados de doentes com compromisso hepático grave são limitados. Recomenda-se precaução e deve considerar-se uma redução da dose de 50% ou mais. Deve avaliar- se o benefício potencial em relação com o risco do tratamento de doentes com compromisso hepático grave. 17-04-2024

Doentes com compromisso renal Recomenda-se precaução na utilização em doentes com uma taxa de filtração glomerular (TFG) entre 30 e 70 ml/min, apesar de não ser necessário proceder a uma alteração da posologia. Nos doentes que requerem hemodiálise e em doentes com compromisso renal grave (TFG < 30 ml/min), a dose deve ser reduzida de 50%. Dada a variabilidade interindividual na depuração nestes doentes, é desejável a individualização da dose. Reações de privação observadas na descontinuação do tratamento com venlafaxina A descontinuação abrupta do tratamento deve ser evitada. Quando o tratamento com venlafaxina for descontinuado a dose deve ser gradualmente diminuída durante um período de pelo menos uma a duas semanas, de forma a reduzir o risco de reações de privação (ver secções 4.4 e 4.8). Contudo, o período de tempo necessário para a redução e a quantidade da redução da dose podem depender da dose, da duração da terapêutica e de cada doente. Em alguns doentes, a suspensão poderá ter de decorrer muito gradualmente, durante vários meses ou períodos ainda mais longos. Se no decurso de uma diminuição da dose, ou da descontinuação do tratamento, ocorrerem sintomas intoleráveis deverá ser avaliada a necessidade de retomar a dose anteriormente prescrita. Subsequentemente, o médico poderá continuar com a redução da dose, mas de forma mais gradual. Modo de administração Para via oral. Recomenda-se que a venlafaxina, cápsulas de libertação prolongada, seja tomada com alimentos, aproximadamente à mesma hora todos os dias. As cápsulas devem ser ingeridas inteiras com um líquido e não devem ser divididas, esmagadas, mastigadas ou dissolvidas. Os doentes que estejam a tomar venlafaxina, comprimidos de libertação imediata, podem alterar a terapêutica para venlafaxina, cápsulas de libertação prolongada, com uma dose diária equivalente mais próxima. Por exemplo, pode substituir-se venlafaxina comprimidos de libertação imediata a 37,5 mg duas vezes por dia por cápsulas de libertação prolongada a 75 mg uma vez por dia. Pode ser necessário efetuar ajustes individuais da dose. As cápsulas de libertação prolongada de venlafaxina contêm esferoides que libertam lentamente o fármaco no trato digestivo. A porção insolúvel destes esferoides é eliminada e pode observar-se nas fezes.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Está contraindicada a utilização concomitante com inibidores da monoaminoxidase (IMAO) irreversíveis, devido ao risco de síndrome serotoninérgica com sintomas tais como agitação, tremores e hipertermia. O tratamento com venlafaxina só pode iniciar-se decorridos pelo menos 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO irreversível. 17-04-2024 Após a interrupção do tratamento com a venlafaxina devem aguardar-se no mínimo 7 dias antes de se iniciar um IMAO irreversível (ver secções 4.4 e 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Sobredosagem Os doentes devem ser aconselhados a não consumir álcool, considerando os seus efeitos no SNC e o potencial de agravamento clínico das condições psiquiátricas, bem como o potencial de interações adversas com venlafaxina, incluindo os efeitos depressores no SNC (secção 4.5). Foi notificada sobredosagem com a venlafaxina, na maioria dos casos, em associação com álcool e/ou outros medicamentos, incluindo casos com resultados fatais (secção 4.9). Deverá ser prescrita a menor dose de venlafaxina, consistente com o controlo adequado do doente, a fim de reduzir o risco de sobredosagem (ver 4.9) Suicídio/ideação suicida ou agravamento da situação clínica A depressão está associada ao aumento do risco de ideação suicida, autoagressividade e suicídio (pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio). O risco prevalece até que ocorra remissão significativa dos sintomas. Como durante as primeiras semanas ou mais de tratamento pode não se verificar qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra. De acordo com a prática clínica, em geral o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais da recuperação. Outros distúrbios psiquiátricos para os quais a venlafaxina é prescrita podem estar associados ao aumento do risco de ideação/comportamentos relacionados com o suicídio. Adicionalmente, estas situações podem ser co mórbidas com os distúrbios depressivos major. Consequentemente, no tratamento de doentes com outros distúrbios psiquiátricos deverão ser tomadas as mesmas precauções que aquando da terapêutica de doentes com distúrbios depressivos major. Os doentes com história de pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio ou que apresentem um grau significativo destes sintomas antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo em adultos com distúrbios psiquiátricos demonstrou um aumento do risco de comportamentos relacionados com o suicídio em doentes com menos de 25 anos a tomar antidepressivos comparativamente aos doentes a tomar placebo. A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada de uma monitorização rigorosa em particular nos doentes de maior risco especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas. Os doentes, e os prestadores de cuidados de saúde, devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio e para procurar assistência médica imediatamente caso estes ocorram. População pediátrica Venlafaxina Mylan não deve ser utilizado no tratamento de crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Foram observados com maior frequência comportamentos relacionados com o suicídio (tentativa de suicídio e ideação suicida) 17-04-2024 e hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e cólera) em ensaios clínicos com crianças e adolescentes que se encontravam a tomar antidepressivos, em comparação com os que se encontravam a tomar placebo. Se, não obstante, com base na necessidade clínica, a decisão de tratamento for tomada, o doente deve ser rigorosamente monitorizado em relação ao aparecimento de sintomas suicidas. Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes no que se refere ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental. Síndrome serotoninérgica Tal como com outros agentes serotoninérgicos, durante o tratamento com a venlafaxina pode ocorrersíndrome serotoninérgica potencialmente fatal, especialmente com a administração concomitante de outros fármacos que podem afetar o sistema de neurotransmissão serotoninérgico (incluindo triptanos, ISRSs, ISRSNs, anfetaminas, lítio, sibutramina, hipericão (Hypericum perforatum), fentanilo e os seus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, petidina, metadona e pentazocina)), com fármacos que possam diminuir o metabolismo da serotonina tais como IMAOs (por exemplo, azul de metileno), com precursores da serotonina (tais como suplementos de triptofano) ou com antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina (ver secções 4.3 e 4.4). Entre os sintomas da síndrome serotoninérgica incluem-se alterações do estado mental (por exemplo, agitação, alucinações, coma), instabilidade neurovegetativa (por exemplo, taquicardia, pressão arterial lábil, hipertermia), aberrações neuromusculares (por exemplo, hiperreflexia, descoordenação) e/ou sintomas gastrointestinais (por exemplo, náuseas, vómitos, diarreia). A síndrome serotoninérgica na sua forma mais grave pode assemelhar-se à síndrome neuroléptica maligna (SNM), o que inclui hipertermia, rigidez muscular, instabilidade neurovegetativa com possível flutuação rápida dos sinais vitais e alterações do estado mental. Se o tratamento concomitante com venlafaxina e outros agentes que podem afetar os sistemas de neurotransmissão serotoninérgico e/ou dopaminérgico for clinicamente necessário, aconselha-se uma observação cuidadosa do doente, em particular durante o início do tratamento e nos aumentos de dose. Não se recomenda o uso concomitante da venlafaxina com percursores da serotonina (tais como suplementos de triptofano). Glaucoma de ângulo estreito Pode ocorrer midríase relacionada com a toma de venlafaxina. Os doentes que apresentam aumento da pressão intraocular ou doentes com risco de glaucoma de ângulo estreito agudo (glaucoma de ângulo fechado) devem ser cuidadosamente monitorizados. Pressão arterial Foram notificados frequentemente casos de aumentos da pressão arterial relacionados com a dose com a venlafaxina. No período pós-comercialização foram notificados alguns casos de pressão arterial elevada grave que requereram tratamento imediato. Recomenda-se que todos os doentes sejam cuidadosamente monitorizados relativamente a pressão arterial elevada e que a hipertensão 17-04-2024 preexistente seja controlada antes do início do tratamento. A pressão arterial deve ser monitorizada periodicamente, após início da terapêutica e após aumentos de dose. Deve tomar-se precaução nos doentes cujo estado de saúde possa ser comprometido pelos aumentos da pressão arterial, por exemplo, doentes com insuficiência cardíaca. Frequência cardíaca Podem ocorrer aumentos da frequência cardíaca, principalmente com doses mais elevadas. Recomenda se precaução nos doentes cujo estado de saúde possa ser comprometido pelo aumento da frequência cardíaca. Doença cardíaca e risco de arritmia A venlafaxina não foi estudada em doentes com história recente de enfarte do miocárdio ou cardiopatia instável. Assim, deve ser usada com precaução nestes doentes. Na experiência pós-comercialização, foram notificados casos de prolongamento do intervalo QTc, Torsade de pointes (TdP), taquicardia ventricular e arritmias cardíacas fatais com a utilização de venlafaxina, especialmente em situações de sobredosagem ou em doentes com outros fatores de risco para o prolongamento do intervalo QTc/TdP. Deve considerar-se a relação dos benefícios e dos riscos antes de prescrever venlafaxina a doentes com risco elevado de arritmias cardíacas graves ou prolongamento do intervalo QTc (ver secção 5.1). Convulsões Durante o tratamento com a venlafaxina podem ocorrer convulsões. Tal como acontece com todos os antidepressivos, a venlafaxina deve ser utilizada com precaução em doentes com antecedentes de convulsões e estes doentes devem ser monitorizados cuidadosamente. O tratamento deve ser descontinuado em qualquer doente que desenvolva convulsões. Hiponatremia Podem ocorrer casos de hiponatremia e/ou de Síndrome de Secreção Inadequada da Hormona Antidiurética (SIADH) com a venlafaxina. Esta foi reportada com mais frequência em doentes com depleção de volume ou desidratados. Os doentes idosos, os doentes que tomam diuréticos e os doentes com depleção de volume por outras razões, podem estar em maior risco. Hemorragia anómala Os medicamentos que inibem a recaptação da serotonina podem originar uma redução na agregação plaquetária. Os acontecimentos hemorrágicos relacionados com a utilização de ISRSs e IRSNs vão desde equimoses, hematomas, epistaxe e petéquias a hemorragias gastrintestinais e potencialmente fatais. O risco de hemorragia da pele e mucosas, incluindo hemorragia gastrointestinal, pode aumentar em doentes a tomar venlafaxina. Tal como acontece com outros inibidores da recaptação da serotonina, a venlafaxina deve ser usada com precaução em doentes com predisposição para hemorragias, incluindo os doentes que tomam anticoagulantes e inibidores das plaquetas. Os ISRS/ISRN podem aumentar o risco de hemorragia pós-parto (ver secções 4.6 e 4.8). Colesterol sérico 17-04-2024 Em ensaios clínicos controlados com placebo foram registados aumentos clinicamente relevantes no colesterol sérico em 5,3% dos doentes tratados com a venlafaxina e em 0,0% dos doentes tratados com placebo durante pelo menos 3 meses. Durante o tratamento prolongado a necessidade de efetuar a medição dos níveis séricos de colesterol deve ser considerada. Coadministração com produtos para perder peso A segurança e eficácia da terapêutica com a venlafaxina em associação com produtos para perder peso, nomeadamente a fentermina, não foram estabelecidas. Não se recomenda a administração concomitante de venlafaxina e produtos para perder peso. A venlafaxina não está indicada para perder peso, quer isoladamente, quer em associação com outros produtos. Mania/hipomania Numa pequena percentagem de doentes com perturbações do humor tratados com antidepressivos, incluindo a venlafaxina, pode ocorrer mania/hipomania. Tal como acontece com outros antidepressivos, a venlafaxina deve ser usada com precaução nos doentes com história pessoal ou familiar de perturbação bipolar. Agressividade Em alguns doentes tratados com antidepressivos, incluindo o tratamento com a venlafaxina, pode ocorrer agressividade. Esta foi notificada durante o início, as alterações de dose, ou a descontinuação do tratamento. Tal como acontece com outros antidepressivos, a venlafaxina deve ser utilizada com precaução em doentes com uma história de agressividade. Disfunção sexual Os inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN)/inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) podem causar sintomas de disfunção sexual (ver secção 4.8). Foram notificados casos de disfunção sexual prolongada cujos sintomas persistiram apesar da descontinuação dos IRSN/ISRS. Descontinuação do tratamento É bem conhecida a ocorrência de efeitos da suspensão com os antidepressivos e, por vezes, estes efeitos podem ser prolongados e graves. Tem sido observado suicídio/ideação suicida e agressividade em doentes durante alterações do regime de dose de venlafaxina, incluindo durante a suspensão. Por conseguinte, os doentes devem ser monitorizados de perto quando a dose é reduzida ou durante a suspensão (ver acima na secção 4.4 "Suicídio/ideação suicida ou agravamento da situação clínica" e "Agressividade"). Os sintomas de privação observados durante a descontinuação do tratamento são frequentes, em particular se a descontinuação é feita de forma abrupta (ver secção 4.8). Nos ensaios clínicos os acontecimentos adversos observados durante a descontinuação do tratamento (com redução gradual e após a redução) ocorreram em aproximadamente 31% dos doentes tratados com venlafaxina e em 17% dos doentes a tomar placebo. O risco de ocorrência de sintomas de privação poderá depender de vários fatores, incluindo a duração do tratamento, a dose administrada e a taxa de redução da dose. Tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesia), distúrbios do sono (incluindo insónia e sonhos intensos), agitação ou ansiedade, náuseas e/ou vómitos, 17-04-2024 tremor, cefaleia, compromisso visual e hipertensão são as reações adversas mais frequentemente notificadas. Geralmente estes sintomas são de intensidade ligeira a moderada, contudo em alguns doentes podem ser intensos. Estes sintomas ocorrem geralmente durante os primeiros dias de descontinuação do tratamento, no entanto também têm sido muito raramente notificados em doentes que inadvertidamente falharam uma toma do medicamento. Em geral estes sintomas são autolimitados e normalmente desaparecem dentro de 2 semanas, apesar de em alguns indivíduos se poderem prolongar (2-3 meses ou mais). Consequentemente, é aconselhável a redução gradual de venlafaxina quando o tratamento é descontinuado, durante um período de várias semanas ou meses, de acordo com as necessidades do doente (ver secção 4.2). Em alguns doentes, a suspensão pode demorar meses ou ainda mais tempo. Acatisia /Agitação psicomotora A administração de venlafaxina tem sido associada ao desenvolvimento de acatisia, caracterizada por agitação subjetivamente desconfortável e perturbadora, e necessidade de movimento, frequentemente acompanhada por incapacidade do doente se sentar ou permanecer em repouso. Esta situação é mais frequente nas primeiras semanas de tratamento. Nos doentes que desenvolvam estes sintomas o aumento da dose pode ser prejudicial. Xerostomia Foi notificada xerostomia em 10% dos doentes tratados com venlafaxina. Esta pode aumentar o risco de cáries e os doentes devem ser aconselhados sobre a importância de manter a higiene dentária. Diabetes Nos doentes com diabetes, o tratamento com um ISRS ou venlafaxina pode alterar o controlo glicémico. Pode ser necessário ajustar a dose de insulina e/ou de antidiabéticos orais. Interações do fármaco nas análises laboratoriais Têm sido notificados em doentes que tomam venlafaxina, falso-positivos em análises de imunoensaio de rastreio à urina para a fenciclidina (PCP) e anfetaminas. Isto deve-se à falta de especificidade dos testes de rastreio. Os resultados falso-positivos poderão ser obtidos vários dias após a interrupção da terapêutica com venlafaxina. As análises de confirmação, tais como a cromatografia gasosa/espectrometria de massa, distinguirão a venlafaxina da PCP e anfetaminas. Sódio Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por cápsula, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Inibidores da monoaminoxidase (IMAO) IMAOs irreversíveis não seletivos A venlafaxina não deve ser utilizada com IMAOs irreversíveis não seletivos. O tratamento com venlafaxina não deve iniciar-se antes de decorridos pelo menos 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO irreversível não seletivo. 17-04-2024 Deve descontinuar-se o tratamento com a venlafaxina no mínimo 7 dias antes de se iniciar o tratamento com um IMAO irreversível não seletivo (ver secções 4.3 e 4.4). IMAOs reversíveis seletivos (moclobemida) Não se recomenda a associação de venlafaxina com um IMAOs reversível e seletivo, tal como a moclobemida, devido ao risco de síndrome serotoninérgica. Após o tratamento com um inibidor da MAO reversível, pode iniciar-se o tratamento com venlafaxina num período de tempo mais curto do que 14 dias. Deve descontinuar-se o tratamento com a venlafaxina no mínimo 7 dias antes de se iniciar o tratamento com um IMAO reversível (ver secção 4.4). IMAOs reversíveis, não seletivos (linezolida) O antibiótico linezolida é um IMAO reversível, não seletivo, fraco, e não deve ser dado a doentes a receber tratamento com venlafaxina (ver secção 4.4). Foram notificadas reações adversas graves em doentes que interromperam recentemente um IMAO e iniciaram a venlafaxina ou que interromperam recentemente o tratamento com a venlafaxina antes de iniciarem um IMAO. Estas reações incluíram tremores, mioclonia, diaforese, náuseas, vómitos, rubor, tonturas e hipertermia com aspetos semelhantes aos de uma síndrome neuroléptica maligna, convulsões e morte. Síndrome serotoninérgica Tal como com outros agentes serotoninérgicos, durante o tratamento com a venlafaxina, pode ocorrer síndrome serotoninérgica, uma condição potencialmente fatal, especialmente com a administração concomitante de outros fármacos que possam afetar o sistema neurotransmissor serotoninérgico (incluindo triptanos, ISRSs, ISRSNs, anfetaminas, lítio, sibutramina, hipericão (Hypericum perforatum), fentanilo e os seus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, petidina, metadona e pentazocine) com fármacos que possam diminuir o metabolismo da serotonina (tais como IMAOs, por exemplo, azul de metileno) ou com precursores da serotonina (tais como suplementos de triptofano) ou com antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina (ver secções 4.3 e 4.4). Se a administração concomitante de venlafaxina com um ISRS, um IRSN ou com recetores agonistas da serotonina (triptano) estiver indicada, aconselha-se a observação cuidadosa do doente, especialmente durante o início do tratamento e durante os aumentos da dose. A administração concomitante de venlafaxina com precursores da serotonina (tal como suplementos de triptofano) não é recomendada (ver secção 4.4). Fármacos que atuam no SNC O risco de administração concomitante da venlafaxina com outros fármacos que atuam no SNC não foi avaliado sistematicamente. Desta forma, deve tomar-se precaução quando a venlafaxina é administrada em associação com outras substâncias que atuam no SNC. Etanol Os doentes devem ser aconselhados a não consumir álcool, considerando os seus efeitos no SNC e o potencial de agravamento clínico das condições psiquiátricas, bem como o potencial de interações adversas com a venlafaxina, incluindo os efeitos depressores no SNC. 17-04-2024

Fármacos que prolongam o intervalo QT O risco de prolongamento do intervalo QTc e/ou arritmias ventriculares (por exemplo, TdP) aumenta com a utilização concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc. A administração concomitante destes medicamentos deve ser evitada (ver secção 4.4). As classes relevantes incluem: – antiarrítmicos de classe Ia e III (por exemplo, quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida) – alguns antipsicóticos (por exemplo, tioridazina) – alguns macrólidos (por exemplo, eritromicina) – alguns anti-histamínicos – alguns antibióticos do grupo das quinolonas (por exemplo, moxifloxacina) A lista acima não é exaustiva e devem ser evitados outros medicamentos que se sabe aumentarem significativamente o intervalo QT. Efeitos de outros medicamentos sobre a venlafaxina: Cetoconazol (inibidor da CYP3A4) Num estudo farmacocinético realizado com cetoconazol em indivíduos metabolizadores extensivos (ME) e fracos (MF) de CYP2D6 observaram-se AUC mais elevadas de venlafaxina (70% e 21% em indivíduos MF e ME de CYP2D6, respetivamente) e de O-desmetilvenlafaxina (33% e 23% em indivíduos MF e ME de CYP2D6, respetivamente) após a administração de cetoconazol. O uso concomitante de inibidores da CYP3A4 (por exemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, cetoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina) e venlafaxina pode aumentar os níveis de venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina. Deste modo, aconselha-se precaução no caso de a terapêutica do doente incluir concomitantemente um inibidor da CYP3A4 e venlafaxina. Efeitos da venlafaxina sobre outros medicamentos: Lítio Pode ocorrer síndrome serotoninérgica com a administração concomitante de venlafaxina e lítio (ver Síndrome serotoninérgica). Diazepam A venlafaxina não tem efeitos sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica do diazepam e do seu metabolito ativo, desmetildiazepam. O diazepam não parece afetar a farmacocinética, quer da venlafaxina, quer da O-desmetilvenlafaxina. Desconhece-se se existe interação farmacocinética e/ou farmacodinâmica com outras benzodiazepinas. Imipramina A venlafaxina não afetou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. Houve um aumento dependente da dose da AUC da 2-OH-desipramina de 2,5 a 4,5 vezes, quando se administrou uma dose diária de venlafaxina de 75 mg a 150 mg. A 17-04-2024 imipramina não afetou a farmacocinética da venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina. Desconhece-se o significado clínico desta interação. Deve tomar-se precaução com a administração concomitante de venlafaxina e imipramina. Haloperidol Um estudo farmacocinético com o haloperidol demonstrou uma diminuição de 42% na depuração oral total, aumento de 70% na AUC, aumento de 88% na Cmax, mantendo-se inalterada a semivida, do haloperidol. Estes resultados devem ser tidos em consideração em doentes a receber tratamento concomitante com haloperidol e venlafaxina concomitantemente. Desconhece-se o significado clínico desta interação. Risperidona A venlafaxina provocou um aumento de 50% na AUC mas não alterou significativamente o perfil farmacocinético de fármaco ativo total (risperidona e 9-hidroxirisperidona). Desconhece-se o significado clínico desta interação. Metoprolol A administração concomitante da venlafaxina e metoprolol a voluntários saudáveis, num estudo de interação farmacocinética entre os dois fármacos, causou um aumento das concentrações plasmáticas do metoprolol de aproximadamente 30– 40%, sem alterar as concentrações plasmáticas do seu metabolito ativo, o a- hidroximetoprolol. Desconhece-se a relevância clínica desta observação em doentes hipertensos. O metoprolol não alterou o perfil farmacocinético da venlafaxina ou do seu metabolito ativo, a O-desmetilvenlafaxina. Deve ter-se precaução na administração concomitante de venlafaxina e metoprolol. Indinavir Um estudo farmacocinético com o indinavir demonstrou um decréscimo de 28% na AUC e de 36% na Cmax do indinavir. O indinavir não alterou o perfil farmacocinético da venlafaxina ou da O-desmetilvenlafaxina. Desconhece-se o significado clínico desta interação. Medicamentos metabolizados pelas Isoenzimas do Citocromo P450: Estudos in vivo indicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6. A venlafaxina não inibiu CYP3A4 (alprazolam e carbamazepina), CYP1A2 (cafeína) e CYP2C9 (tolbutamida) ou CYP2C19 (diazepam) in vivo. Contracetivos orais Na experiência pós-comercialização, foram relatadas gravidezes não planeadas em indivíduos que tomaram contracetivos orais enquanto estavam em venlafaxina. Não há evidências claras de que essas gravidezes foram resultado de interação medicamentosa com a venlafaxina. Não foi realizado nenhum estudo de interação com contracetivos hormonais.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não existem dados suficientes sobre a utilização de venlafaxina em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para os seres humanos. A venlafaxina só deve ser 17-04-2024 administrada a mulheres grávidas se os benefícios esperados superam qualquer risco possível. Tal como com outros inibidores da recaptação da serotonina (ISRSs/IRSNs), se a venlafaxina for utilizada até, ou pouco tempo antes, do nascimento, deverá considerar-se a possibilidade de ocorrerem efeitos de privação no recém-nascido. Alguns recém-nascidos expostos à venlafaxina no final do terceiro trimestre de gravidez apresentaram complicações que requereram alimentação através de sonda, suporte ventilatório ou hospitalização prolongada. Tais complicações podem surgir imediatamente após o parto. Podem observar-se os seguintes sintomas nos recém-nascidos se a mãe tomou um ISRS/IRSN no final da gravidez: irritabilidade, tremores, hipotonia, choro persistente, dificuldade na amamentação e em dormir. Estes sintomas podem dever- se, quer a efeitos serotoninérgicos, quer a sintomatologia relacionada com a exposição. Na maioria dos casos estas complicações observam-se imediatamente ou dentro de 24 horas após o parto. Dados epidemiológicos sugerem que a utilização de antidepressivos ISRS durante a gravidez, em especial na parte final, pode aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido (HPPN). Embora não existam estudos relativos à relação entre a HPPN e o tratamento com inibidores da recaptação da serotonina/noradrenalina, este risco potencial não pode ser excluído para o tratamento com venlafaxina, tendo em consideração o mecanismo de ação relacionado (inibição da recaptação da serotonina). Dados observacionais indicam um aumento do risco (inferior a duas vezes) de hemorragia pós-parto na sequência da exposição a ISRS/ISRN no mês que antecede o parto (ver secções 4.4 e 4.8). Amamentação A venlafaxina e o seu metabolito ativo O-desmetilvenlafaxina são excretados no leite materno. Foram notificados casos pós-comercialização de lactentes amamentados que apresentaram choro, irritabilidade e padrões anormais de sono. Foram também notificados sintomas compatíveis com a suspensão da venlafaxina após a interrupção da amamentação. Não pode excluir-se um risco para a criança amamentada. Assim, deve optar se por continuar/descontinuar a amamentação ou por continuar/descontinuar a terapêutica com venlafaxina, tendo em consideração os benefícios da amamentação para a criança e os benefícios da terapêutica com venlafaxina para a mulher. Fertilidade Foi observada uma redução da fertilidade num estudo em que ratos de ambos os sexos foram expostos a O-desmetilvenlafaxina. A relevância deste estudo para os humanos é desconhecida (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Qualquer psicofármaco pode perturbar o raciocínio, o pensamento ou as capacidades motoras. Assim, qualquer doente a receber tratamento com venlafaxina deve ser prevenido relativamente à sua capacidade de condução e de trabalho com máquinas perigosas. 17-04-2024

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança As reações adversas notificadas como muito frequentes (>1/10) em estudos clínicos foram náuseas, xerostomia, cefaleias e sudação (incluindo suores noturnos). Tabela de reações adversas As reações adversas são apresentadas abaixo por classes de sistemas de órgãos, categoria de frequência e ordem decrescente de gravidade clínica dentro de cada categoria de frequência. As frequências foram definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Classes de Muito Frequentes Pouco Raros Muito Desconhe sistemas de frequen frequentes raros cido órgãos tes Doenças do Agranuloci Trombocito sangue e tose*, penia* do sistema Anemia linfático aplástica*, Neutropen ia*, Pancitopen ia* Doenças do Reação sistema anafilática imunitário * Doenças Secreção Prolactine endócrinas inapropria mia da de aumentada hormona * antidiuréti ca* Doenças do Diminuição Hiponatre metabolism do apetite mia* o e da nutrição 17-04-2024 Classes de Muito Frequentes Pouco Raros Muito Desconhe sistemas de frequen frequentes raros cido órgãos tes Perturbaçõe Insónia Estado Mania, Delírio Ideação s do foro confusional* alucinação, suicida e psiquiátrico , Desrealizaç comporta Despersonali ão, mentos zação*, Orgasmo suicidasa, Anorgasmia, anormal, Agressivid Líbido Apatia, adeb diminuída, Hipomania, Nervosismo, bruxismo* Sonhos anormais, Agitação* Doenças do Tontura Acatisia*, Síncope, Convulsõe Discinesia sistema s, Disgeusia, mioclonia, s, tardia* nervoso Cefaleia Parestesia, Coordenaç Síndrome *, Tremor ão neurolépti Sedaçã anormal*, ca maligna o Alteração (SNM)*, do Síndrome equilíbrio*, serotoniné Discinesia* rgica*, Distonia* Afeções Perturbação Glaucoma oculares da de ângulo acomodação fechado* , incluindo Visão turva, Midríase, insuficiência visual Afeções do Acufenos* Vertigens ouvido e do labirinto Cardiopatia Palpitações* Fibrilhação Cardiomio s , ventricular patia Taquicardia , induzida Taquicardi pelo a stress ventricular (cardiomi *, Torsade opatia de de Takotsubo pointes*, )* intervalo QT prolongad o (ECG)* 17-04-2024 Classes de Muito Frequentes Pouco Raros Muito Desconhe sistemas de frequen frequentes raros cido órgãos tes Vasculopati Hipertensão, Hipotensão as Afrontament ortostática, o Hipotensão * Doenças Dispneia*, Doença respiratória Bocejos pulmonar s, torácicas intersticial e do *, mediastino Eosinofilia pulmonar* Doenças Náusea Vómitos, Hemorragi Pancreatit gastrointest s, Diarreia* a e* inais Xerosto gastrointes mia, tinal* Obstipa ção Afeções Prova da Hepatite* hepatobiliar função es hepática anormal* Afeções dos Hiperid Erupção Angioedem Síndrome tecidos rose* cutânea, a*, reação de cutâneos e (incluin prurido* de Stevens- subcutâneo do fotossensib Johnson*, s suores ilidade, Eritema noturno Equimose, multiform s)* Alopecia*, e, Urticária* Necrólise epidérmic a tóxica* Afeções Hipertonia Rabdomiól musculosqu ise* eléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças Hesitação Incontinên renais e urinária, cia urinárias Retenção urinária* urinária, Polaquiúria* 17-04-2024 Classes de Muito Frequentes Pouco Raros Muito Desconhe sistemas de frequen frequentes raros cido órgãos tes Doenças Menorragia* Hemorragi dos órgãos , a pós- genitais e Metrorragia* parto da mama , Perturbaçõe s da ejaculação, Disfunção erétil Perturbaçõe Astenia, Hemorragi s gerais e Fadiga, a das alterações Arrepios* mucosas* no local de administraç ão Exames Colesterole Tempo de complemen mia hemorragi tares de aumentada, a diagnóstico Aumento de prolongado peso, * Diminuição de peso * RAM identificada no período de pós-comercialização a Foram notificados casos de ideação/comportamento suicida durante o tratamento com venlafaxina ou imediatamente após a sua descontinuação (ver secção 4.4). b Ver secção 4.4 c Num conjunto de ensaios clínicos, a incidência de cefaleias com venlafaxina e placebo foi semelhante. Descontinuação do tratamento A descontinuação de venlafaxina (em particular quando é feita de forma abrupta) está frequentemente associada a sintomas de privação. Tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesias), distúrbios do sono (incluindo insónia e sonhos intensos), agitação ou ansiedade, náuseas e/ou vómitos, tremor, cefaleias, síndrome gripal, compromisso visual e hipertensão são as reações mais frequentemente notificadas. Geralmente estes sintomas são de intensidade ligeira a moderada e são autolimitados, contudo em alguns doentes podem ser intensos e/ou prolongados. Consequentemente, quando o tratamento com venlafaxina deixar de ser necessário é aconselhável que se proceda à sua descontinuação de forma gradual através do escalonamento de doses. Contudo, em alguns doentes ocorreu agressividade e ideação suicida graves quando a dose foi reduzida ou durante a suspensão (ver secções 4.2 e 4.4). População pediátrica De um modo geral, o perfil de reações adversas da venlafaxina (em ensaios clínicos controlados com placebo) em crianças e adolescentes (entre os 6 e os 17 anos de idade) foi idêntico ao observado nos adultos. Tal como nos adultos, observou-se 17-04-2024 diminuição do apetite, perda de peso, aumento da pressão arterial e aumento do colesterol sérico (ver secção 4.4). Em ensaios clínicos em pediatria foi observado a reação adversa de ideação suicida. Houve também um aumento de notificações de hostilidade e, principalmente na perturbação depressiva major, de autoflagelação. Em particular observaram-se as seguintes reações adversas nos doentes pediátricos: dor abdominal, agitação, dispepsia, equimose, epistaxe e mialgia. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas Na experiência pós-comercialização, foi notificada sobredosagem com a venlafaxina, na maioria dos casos em associação com álcool e/ou outras substâncias, incluindo casos com resultados fatais. Os acontecimentos relatados mais frequentes em casos de sobredosagem incluem taquicardia, alterações do estado de consciência (desde sonolência a coma), midríase, convulsões e vómitos. Outros acontecimentos notificados incluíram alterações eletrocardiográficas (por exemplo, prolongamento do intervalo QT, bloqueio de ramo, prolongamento QRS [ver secção 5.1]), taquicardia ventricular, bradicardia, hipotensão, hipoglicemia, vertigens e morte. Podem ocorrer sintomas de intoxicação grave em adultos após a ingestão de aproximadamente 3 gramas de venlafaxina. Estudos retrospetivos publicados referem que a sobredosagem com venlafaxina pode estar associada a um aumento do risco de resultados fatais comparativamente ao observado com antidepressivos ISRSs, mas inferior ao observado com antidepressivos tricíclicos. Estudos epidemiológicos mostraram que doentes tratados com venlafaxina têm mais fatores de risco de suicídio comparativamente aos doentes tratados com ISRSs. Não se encontra ainda esclarecido se o aumento observado de risco de resultados fatais pode ser atribuído à toxicidade da venlafaxina nos casos de sobredosagem ou a algumas características dos próprios doentes. Tratamento recomendado A intoxicação grave pode implicar um tratamento de urgência complexo e monitorização. Por conseguinte, em caso de suspeita de sobredosagem com 17-04-2024 venlafaxina, recomenda-se contactar imediatamente o CIAV - Centro de Informação Antivenenos/ Instituto Nacional de Emergência Médica (Tel.: 112). Recomenda-se que sejam tomadas as medidas gerais de suporte e sintomáticas; deverão ser monitorizados o ritmo cardíaco e os sinais vitais. No caso de existir um risco de aspiração, não se recomenda a indução do vómito. A lavagem gástrica está indicada quando puder ser efetuada pouco tempo após a ingestão ou em doentes sintomáticos. A administração de carvão ativado pode igualmente limitar a absorção da substância ativa. Não se prevê que a diurese forçada, diálise, hemoperfusão ou transfusão sejam benéficas. Não se conhecem antídotos específicos da venlafaxina.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.9.3 – Sistema Nervoso Central. Psicofármacos. Antidepressores Código ATC: N06A X16. Mecanismo de ação Pensa-se que o mecanismo da atividade antidepressiva da venlafaxina em seres humanos está relacionado com a potenciação da atividade neurotransmissora no sistema nervoso central. Os estudos pré-clínicos demonstraram que a venlafaxina e o seu metabolito principal, a O-desmetilvenlafaxina (ODV), são inibidores da recaptação neuronal da serotonina e da noradrenalina. A venlafaxina é também um inibidor fraco da recaptação da dopamina. Efeitos farmacodinâmicos A venlafaxina e o seu metabolito ativo reduzem a resposta β-adrenérgica, quer após a administração aguda (dose única), quer crónica. A venlafaxina e a ODV são muito semelhantes relativamente à atividade global sobre a recaptação neurotransmissora e ligação aos recetores. A venlafaxina não tem afinidade significativa para os recetores muscarínicos, colinérgicos, histaminérgicos-H1 ou α1-adrenérgicos de cérebro de rato in vitro. A atividade farmacológica a nível destes recetores pode estar relacionada com a ocorrência de vários efeitos secundários observados com outros medicamentos antidepressivos, tais como efeitos secundários anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares. A venlafaxina não possui atividade inibitória da monoaminoxidase (MAO). Estudos in vitro revelaram que a venlafaxina não tem afinidade significativa para os recetores sensíveis aos opiáceos ou benzodiazepinas. Eficácia e segurança clínicas Episódios depressivos major: A eficácia de venlafaxina de libertação imediata no tratamento de episódios depressivos major foi estabelecida em cinco estudos de curta duração, de distribuição aleatória, efetuados sob dupla ocultação e controlados com placebo, realizados num período de 4 a 6 semanas, com doses até 375 mg/dia. A eficácia de 17-04-2024 venlafaxina de libertação prolongada, no tratamento de episódios depressivos major foi estabelecida em dois estudos controlados com placebo, de curta duração, realizados num período de 8 e 12 semanas, que incluíram doses entre 75 a 225 mg/dia. Num estudo de duração prolongada os adultos em ambulatório, que responderam ao tratamento com venlafaxina de libertação prolongada (75, 150, ou 225 mg) durante 8 semanas, sem ocultação, foram distribuídos aleatoriamente para continuar a receber a mesma dose de venlafaxina de libertação prolongada ou placebo, durante um período de 26 semanas, para observação de recaídas. Num segundo estudo de duração prolongada, a eficácia da venlafaxina na prevenção de episódios depressivos recorrentes durante um período de 12 meses foi estabelecida num estudo clínico, controlado com placebo e sob dupla ocultação, realizado em adultos em ambulatório que apresentaram episódios depressivos major recorrentes e que tinham, anteriormente, respondido ao tratamento com venlafaxina (100 a 200 mg/dia, num esquema posológico de duas vezes por dia) no último episódio de depressão. Perturbação de ansiedade generalizada A eficácia de venlafaxina cápsulas de libertação prolongada no tratamento da perturbação de ansiedade generalizada (PAG) foi estabelecida em dois estudos de 8 semanas controlados com placebo, com uma dose constante (75 a 225 mg/dia), um estudo com a duração de 6 meses, controlado com placebo, com uma dose constante (75 a 225 mg/dia), e um estudo com a duração de 6 meses, controlado com placebo, com uma dose variável (37,5, 75, e 150 mg/dia) em doentes adultos em ambulatório. Apesar de haver, também, evidência de superioridade sobre o placebo da dose de 37,5 mg/dia, esta dose não foi tão consistentemente efetiva quanto as doses mais elevadas. Perturbação de Ansiedade Social A eficácia de venlafaxina cápsulas de libertação prolongada no tratamento da perturbação de ansiedade social foi estabelecida em quatro ensaios efetuados sob dupla ocultação, de grupos paralelos, com a duração de 12 semanas, multicêntricos, controlados com placebo, de doses variáveis e um estudo efetuado sob dupla ocultação, de grupos paralelos, com a duração de 6 meses, controlado com placebo, de doses fixas/variáveis em doentes adultos em ambulatório. Os doentes foram tratados com doses entre 75–225 mg/dia. Não houve qualquer evidência de maior efetividade no grupo que recebeu 150 a 225 mg/dia comparativamente com o grupo que recebeu 75 mg/dia no estudo com a duração de 6 meses. Perturbação de pânico A eficácia de venlafaxina cápsulas de libertação prolongada no tratamento da perturbação de pânico foi estabelecida em dois ensaios efetuados sob dupla ocultação, com a duração de 12 semanas, multicêntricos, controlados com placebo, em doentes adultos em ambulatório que sofriam de perturbação de pânico, com ou sem agorafobia. Nos estudos na perturbação de pânico a dose inicial foi de 37,5 mg/dia durante 7 dias. Seguidamente, os doentes receberam doses fixas de 75 ou 150 mg/dia num dos estudos e 75 ou 225 mg/dia no outro estudo. 17-04-2024 A eficácia foi também estabelecida num estudo de longo prazo, efetuado sob dupla ocultação, controlado com placebo, de grupos paralelos, que avaliou a segurança de longo prazo, a eficácia e a prevenção de recaídas em doentes adultos em ambulatório que responderam ao tratamento em estudo aberto. Os doentes continuaram a receber a mesma dose de venlafaxina de libertação prolongada que tinham tomado durante a fase sem ocultação (75, 150 ou 225 mg). Eletrofisiologia cardíaca Num estudo QTc exaustivo e dedicado em indivíduos saudáveis, a venlafaxina não prolongou o intervalo QT numa extensão clinicamente relevante numa dose supraterapêutica de 450 mg/dia (administrada como 225 mg duas vezes por dia). No entanto, na fase pós-comercialização foram notificados casos de prolongamento do QTc/TdP e arritmia ventricular, especialmente em casos de sobredosagem ou em doentes com outros fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc/TdP (ver secções 4.4, 4.8 e 4.9).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A venlafaxina é extensivamente metabolisada, principalmente no metabolito ativo O- desmetilvenlafaxina (ODV). As médias ± desvios padrão das semividas plasmáticas da venlafaxina e ODV são, respetivamente, 5 ± 2 horas e 11 ± 2 horas. As concentrações de venlafaxina e ODV no estado estacionário são atingidas após 3 dias de tratamento com doses múltiplas por via oral. Após administração oral de doses únicas de venlafaxina de libertação imediata, pelo menos 92% da venlafaxina é absorvida. A biodisponibilidade absoluta é de 40 a 45%, devido a metabolismo pré sistémico. Após a administração de venlafaxina de libertação imediata atingem-se as concentrações máximas de venlafaxina e ODV no plasma ao fim de 2 e 3 horas, respetivamente. Após a administração de venlafaxina em cápsulas de libertação prolongada, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV atingem-se após 5,5 e 9 horas, respetivamente. Quando doses diárias equivalentes de venlafaxina são administradas, quer sob a forma de comprimido de libertação imediata, quer como cápsula de libertação prolongada, a cápsula de libertação prolongada proporciona uma taxa mais baixa de absorção, mas a mesma extensão de absorção, comparativamente com o comprimido de libertação imediata. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade da venlafaxina e ODV. Distribuição A venlafaxina e a ODV ligam-se minimamente às proteínas plasmáticas humanas em concentrações terapêuticas (27% e 30%, respetivamente). O volume de distribuição da venlafaxina no estado estacionário, após administração intravenosa, é de 4,4 + 1,6 l/kg. Biotransformação A venlafaxina sofre um extenso metabolismo hepático. A venlafaxina é extensivamente metabolizada, principalmente no metabolito ativo ODV. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina sofre biotransformação no seu principal metabolito ativo, a ODV, pela CYP2D6. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é metabolizada em N-desmetilvenlafaxina, um metabolito menor e menos ativo, pela CYP3A4. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é um inibidor fraco da CYP2D6. A venlafaxina não inibiu a CYP1A2, a CYP2C9, ou a CYP3A4. 17-04-2024

Eliminação A venlafaxina e os seus metabolitos são excretados principalmente pelo rim. Aproximadamente 87% de uma dose de venlafaxina é recuperada na urina após 48 horas, sob as formas de venlafaxina inalterada (5%), ODV não conjugada (29%), ODV conjugada (26%) e outros metabolitos menores inativos (27%). As médias ± desvios padrão das depurações no estado estacionário, de venlafaxina e ODV são 1,3 ± 0,6 l/h/kg e 0,4 ± 0,2 l/h/kg, respetivamente. Linearidade/não linearidade A venlafaxina e ODV apresentam uma cinética linear num intervalo de doses entre 75 mg e 450 mg/dia. Populações especiais Idade e género A idade e o género não afetam significativamente a farmacocinética da venlafaxina e ODV. Metabolizadores extensivos e fracos da CYP2D6 As concentrações plasmáticas de venlafaxina são mais elevadas nos metabolizadores fracos da CYP2D6 do que nos que apresentam atividade elevada. Uma vez que a exposição total (AUC) à venlafaxina e ODV é semelhante, tanto nos metabolizadores fracos como nos extensivos, não são necessários regimes posológicos diferentes de venlafaxina nestes dois grupos de indivíduos. Compromisso hepático Em indivíduos Child-Pugh A (alterações ligeiras da função hepática) e Child-Pugh B (alterações moderadas da função hepática), as semividas da venlafaxina e ODV aumentaram comparativamente com as de indivíduos normais. A depuração oral da venlafaxina e ODV diminuiu. Observou-se um elevado grau de variabilidade interindividual. Os dados de doentes com compromisso hepático grave são limitados (ver secção 4.2). Compromisso renal Em doentes dialisados, a semivida de eliminação da venlafaxina aumentou cerca de 180% e a depuração diminuiu cerca de 57%, comparativamente com indivíduos normais, enquanto a semivida de eliminação da ODV aumentou cerca de 142% e a depuração diminuiu cerca de 56%. É necessário ajustar as doses em doentes com compromisso renal grave e em doentes que requerem hemodiálise (ver secção 4.2)

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os estudos efetuados com venlafaxina em ratos e ratinhos não revelam quaisquer indícios de carcinogenicidade. A venlafaxina não se revelou mutagénica numa vasta série de ensaios in vitro e in vivo. Os estudos em animais sobre toxicidade reprodutiva revelaram nos ratos uma diminuição do peso das crias, um aumento no número de nados-mortos e um aumento de mortes das crias durante os primeiros 5 dias de aleitamento. Desconhece-se a causa destas mortes. Estes efeitos ocorreram com as doses de 30 mg/kg/dia, 4 vezes a dose diária de 375 mg de venlafaxina em seres humanos 17-04-2024 (com base em mg/kg). A dose sem efeito relativamente a estes achados foi de 1,3 vezes a dose utilizada em seres humanos. Desconhece-se o risco potencial para os seres humanos. Observou-se uma redução da fertilidade num estudo em que tanto os machos como as fêmeas foram expostos a ODV. Esta exposição foi 1 a 2 vezes a exposição humana observada com a dose de venlafaxina de 375 mg/dia. Desconhece-se a relevância deste achado para os seres humanos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula Hipromelose Copolímero metacrilato de amónia (tipo B) Laurilsulfato de sódio Estearato de magnésio Revestimento Copolímero metacrilato básico butilado Para a dosagem de 37,5 mg: Invólucro da cápsula: Dióxido de titânio E171 Gelatina Para a dosagem de 75 mg: Invólucro da cápsula: Dióxido de titânio E171 Óxido de ferro vermelho E172 Gelatina Para a dosagem de 150 mg: Invólucro da cápsula: Dióxido de titânio E171 Eritrosina E127 Indigotina E132 Gelatina Tinta de impressão Goma laca Óxido de ferro negro

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos. 17-04-2024

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens blister de folha de PVC/PE/PVDC/Alumínio contendo 7, 10, 14, 20, 25, 28, 30, 30x1, 50, 56, 70, 90, 100, 500 e 1000 cápsulas e embalagens múltiplas contendo 90 (3 embalagens de 30) ou 100 (2 embalagens de 50) cápsulas e frascos de HDPE de 60 ml, 100 ml, 400 ml, 600 ml contendo 7, 10, 14, 20, 25, 28, 30, 50, 56, 70, 90, 100 e 250 cápsulas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Mylan, Lda. Av. D. João II, Edifício Atlantis, N.º 44C – 7.3 e 7.4 1990-095 Lisboa

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Dosagem de 37,5 mg: 5169651 – Blister de 10 unidades 5169669 – Blister de 30 unidades Dosagem de 75 mg: 5169677 – Blister de 10 unidades 5169701 – Blister de 30 unidades Dosagem de 150 mg: 5169719 – Blister de 10 unidades 5169727 – Blister de 30 unidades

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 20 de janeiro de 2009 Data da última renovação: 28 de junho de 2019

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO