Vildagliptina Sandoz MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Vildagliptina Sandoz 50 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 50 mg de vildagliptina.

Excipientes com efeito conhecido Cada comprimido contém 47,82 mg de lactose (anidra).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Comprimido branco a amarelo-claro, redondo (8 mm de diâmetro), faces planas com bordos biselados. Com a gravação “NVR” numa face e “FB” na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Vildagliptina Sandoz é indicada como adjuvante da dieta e exercício para melhoria do controlo glicémico em adultos com diabetes mellitus tipo 2: • Como monoterapia, em doente para os quais a metformina não é adequada devido a contraindicações ou intolerância. • em associação com outros medicamentos para o tratamento da diabetes, incluindo insulina, quando estes não proporcionam controlo glicémico adequado (ver secções 4.4, 4.5 e 5.1 para dados disponíveis sobre as diferentes associações).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Adultos Quando utilizada em monoterapia, em associação com metformina, em associação com tiazolidinediona, em associação com metformina e uma sulfonilureia ou em associação com insulina (com ou sem metformina), a dose diária recomendada de vildagliptina é 100 mg, administrada numa dose de 50 mg de manhã e numa dose de 50 mg à noite.

Quando utilizada em associação dupla com uma sulfonilureia, a dose recomendada de vildagliptina é 50 mg, uma vez por dia, pela manhã. Nesta população de doentes, a dose de 100 mg por dia de vildagliptina não foi mais eficaz que a dose de 50 mg de vildagliptina uma vez por dia.

Quando utilizada em associação com uma sulfonilureia, poderá ser considerada uma dose inferior da sulfonilureia para reduzir o risco de hipoglicemia.

Não são recomendadas doses superiores a 100 mg. Se falhar uma dose de Vildagliptina Sandoz, esta deve ser tomada assim que o doente se lembrar. Não deve ser tomada uma dose dupla no mesmo dia.

A segurança e eficácia da vildagliptina como terapêutica tripla oral em associação com metformina e uma tiazolidinediona não foram estabelecidas.

Informação adicional em populações especiais Idosos (≥ 65 anos) Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos (ver também secção 5.1 e 5.2).

Compromisso renal Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração de creatinina ≥ 50 ml/min). Em doentes com compromisso renal moderado ou grave ou com doença renal terminal (DRT), a dose recomendada de Vildagliptina Sandoz é de 50 mg uma vez por dia (ver também secções 4.4, 5.1 e 5.2).

Compromisso hepático Vildagliptina Sandoz não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático, incluindo doentes com alanina-aminotransferase (ALT) ou aspartato-aminotransferase (AST) > 3x o limite superior do normal (LSN) antes do tratamento (ver também secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica A utilização de Vildagliptina Sandoz em crianças e adolescentes (< 18 anos) não é recomendada. A segurança e eficácia de Vildagliptina Sandoz em crianças e adolescentes (< 18 anos), não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis (ver também secção 5.1).

Modo de administração Via oral Vildagliptina Sandoz pode ser administrado com ou sem alimentos (ver também secção 5.2).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Gerais Vildagliptina Sandoz não é um substituto da insulina em doentes insulinodependentes. Vildagliptina Sandoz não deve ser utilizado em doentes com diabetes tipo 1 ou para tratamento da cetoacidose diabética.

Compromisso renal A experiência em doentes com DRT em hemodiálise é limitada. Consequentemente, Vildagliptina Sandoz deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver também secções 4.2, 5.1 e 5.2).

Compromisso hepático Vildagliptina Sandoz não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático, incluindo doentes com ALT ou AST > 3x LSN antes do tratamento (ver também secções 4.2 e 5.2).

Monitorização das enzimas hepáticas Foram notificados casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite). Nestes casos, os doentes foram geralmente assintomáticos sem sequelas clínicas e os resultados das provas funcionais do fígado voltaram ao normal após interrupção do tratamento. As provas funcionais do fígado devem ser efetuadas antes de se iniciar o tratamento com Vildagliptina Sandoz para conhecer os valores basais do doente. A função hepática deve ser monitorizada durante o tratamento com Vildagliptina Sandoz, em intervalos trimestrais durante o primeiro ano e depois periodicamente. Doentes que apresentem um aumento dos níveis de transaminases devem ser monitorizados com uma segunda avaliação da função hepática para confirmar os resultados e serem seguidos posteriormente com provas funcionais do fígado regulares até o(s) valor(es) normalizarem. Se persistir um aumento da AST ou da ALT igual ou superior a 3x o LSN, recomenda-se a interrupção da terapêutica com Vildagliptina Sandoz.

Doentes que desenvolvam icterícia ou outros sinais sugestivos de disfunção hepática devem interromper o tratamento com Vildagliptina Sandoz.

Após interrupção do tratamento com Vildagliptina Sandoz e normalização da função hepática, o tratamento com Vildagliptina Sandoz não deve ser reiniciado.

Insuficiência cardíaca Um ensaio clínico de vildagliptina em doentes com insuficiência cardíaca das classes funcionais I-III da New York Heart Association (NYHA) demonstrou que o tratamento com vildagliptina não está associado a alteração da função ventricular esquerda ou a agravamento de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) pré-existente versus placebo. A experiência clínica em doentes com classe funcional III da NYHA tratados com vildagliptina é ainda limitada e os resultados são inconclusivos (ver secção 5.1). Não existe experiência em ensaios clínicos da utilização de vildagliptina em doentes com classe funcional IV da NYHA e, portanto, não se recomenda a sua utilização nestes doentes.

Afeções cutâneas Foram notificadas lesões da pele, incluindo formação de bolhas e ulceração nas extremidades de macacos em estudos toxicológicos não-clínicos (ver secção 5.3). Apesar das lesões cutâneas não terem sido observadas com uma incidência aumentada em ensaios clínicos, a experiência em doentes com complicações cutâneas da diabetes é limitada. Além disso, tem havido notificações pós-comercialização de lesões cutâneas bolhosas e esfoliativas. Assim, no tratamento de rotina do doente diabético, recomenda-se a monitorização de afeções da pele, tais como formação de bolhas ou ulceração.

Pancreatite aguda A utilização de vildagliptina foi associada com o risco de desenvolver pancreatite aguda. Os doentes devem ser informados dos sintomas característicos da pancreatite aguda.

Em caso de suspeita de pancreatite deve suspender-se a vildagliptina; se a pancreatite aguda for confirmada, a vildagliptina não deve ser retomada. Deve tomar-se precaução em doentes com história de pancreatite aguda.

Hipoglicémia As sulfonilureias são conhecidas por causar hipoglicemia. Os doentes tratados com vildagliptina em associação com uma sulfonilureia poderão estar em risco de desenvolver hipoglicemia. Por conseguinte, poderá ser considerada uma dose inferior da sulfonilureia para reduzir o risco de hipoglicemia.

Vildagliptina Sandoz contém lactose e sódio Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

A vildagliptina tem um baixo potencial de interação com outros medicamentos administrados concomitantemente. Uma vez que a vildagliptina não é um substrato do citocromo P (CYP) 450 e não inibe nem induz as enzimas CYP 450, não é provável a interação com substâncias ativas que sejam substratos, inibidores ou indutores dessas enzimas.

Associação com pioglitazona, metformina e glibenclamida Os resultados dos estudos efetuados com estes antidiabéticos orais demonstraram que não existem interações farmacocinéticas clinicamente relevantes.

Digoxina (substrato da glicoproteína P), varfarina (substrato CYP2C9) Os estudos clínicos efetuados em indivíduos saudáveis demonstraram que não existem interações farmacocinéticas clinicamente relevantes. No entanto, isto não foi estabelecido na população- alvo.

Associação com amlodipina, ramipril, valsartan ou sinvastatina Foram realizados estudos de interação medicamentosa com amlodipina, ramipril, valsartan e sinvastatina em indivíduos saudáveis. Nestes estudos não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente relevantes após a administração concomitante com vildagliptina.

Associação com inibidores da ECA Poderá existir um risco aumentado de angioedema em doentes a tomar concomitantemente inibidores da ECA (ver secção 4.8).

Tal como com outros medicamentos antidiabéticos orais, o efeito hipoglicémico da vildagliptina pode ser reduzido por certas substâncias ativas, incluindo tiazidas, corticosteroides, fármacos para tratamento de patologia da tiroide e simpaticomiméticos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não existem dados adequados sobre a utilização de vildagliptina em mulheres grávidas. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva com doses elevadas (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Devido à insuficiência de dados no ser humano, Vildagliptina Sandoz não deve ser utilizado durante a gravidez.

Amamentação Desconhece-se se a vildagliptina é excretada no leite humano. Estudos em animais revelaram que a vildagliptina é excretada no leite. Vildagliptina Sandoz não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade Não foram efetuados estudos sobre os efeitos de Vildagliptina Sandoz na fertilidade do ser humano (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Doentes que tenham tonturas como reação adversa devem evitar conduzir veículos ou manusear máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança Os dados de segurança foram obtidos de um total de 3.5.451 doentes expostos a vildagliptina com uma dose diária de 100 mg (50 mg duas vezes por dia) em ensaios randomizados, com dupla ocultação, controlados por placebo de, pelo menos, 12 semanas de duração. Desses doentes, 4.622 receberam vildagliptina em monoterapia e 829 doentes receberam placebo.

A maioria das reações adversas nestes ensaios foi ligeira e transitória, não requerendo a interrupção do tratamento. Não se encontrou associação entre as reações adversas e a idade, etnia, duração da exposição ou dose diária. Foi notificada hipoglicémia em doentes a receber vildagliptina concomitantemente com sulfonilureia e insulina. Foi reportado risco de pancreatite aguda com a utilização de vildagliptina (ver secção 4.4).

Lista tabulada das reações adversas As reações adversas notificadas em doentes que receberam Vildagliptina Sandoz em monoterapia e em terapêuticas de associação em ensaios realizados sob dupla ocultação são apresentados em baixo para cada indicação por classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta. A frequência é definida como muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 Reações adversas em doentes que receberam vildagliptina em monoterapia ou em associação com outras terapêuticas em estudos clínicos controlados e em experiência pós-comercialização

Classe de sistema de órgãos – reação adversa Frequência Infeções e infestações Nasofaringite Muito frequentes Infeção do trato respiratório superior Frequentes Doenças do metabolismo e da nutrição Hipoglicemia Pouco frequentes Doenças do sistema nervoso Tonturas Frequentes Cefaleias Frequentes Tremor Frequentes Afeções oculares Visão turva Frequentes Doenças gastrointestinais Obstipação Frequentes Náuseas Frequentes Doença de refluxo gastroesofágico Frequentes Diarreia Frequentes Dor abdominal, incluindo superior Frequentes Vómitos Frequentes Flatulência Pouco frequentes Pancreatite Raros Afeções hepatobiliares Hepatite Desconhecido* Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Hiperidrose Frequentes Erupção cutânea Frequentes Prurido Frequentes Dermatite Frequentes Urticária Pouco frequentes Lesões cutâneas exfoliativas e bolhosas, incluindo penfigoide Desconhecido * bolhoso Vasculite cutânea Desconhecido * Classe de sistema de órgãos – reação adversa Frequência Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Artralgia Frequentes Mialgia Frequentes Doenças dos órgãos genitais e da mama Disfunção erétil Pouco frequentes Perturbações gerais e alterações no local da administração Astenia Frequentes Edema periférico Frequentes Fadiga Pouco frequentes Arrepios Pouco frequentes Exames complementares de diagnóstico Alterações nos testes de função hepática Pouco frequentes Aumento de peso Pouco frequentes * Com base em experiência pós-comercialização

Descrição de reações adversas selecionadas

Compromisso hepático Foram notificados casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite). Nestes casos, os doentes foram geralmente assintomáticos sem sequelas clínicas e a função hepática voltou ao normal após descontinuação do tratamento. Em dados de ensaios de monoterapia controlada e de terapêutica complementar de duração até 24 semanas, a incidência de elevações de AST ou AST ≥ 3x LSN (classificadas como presentes em pelo menos 2 medições consecutivas ou na visita final de tratamento) foi 0,2%, 0,3% e 0,2% para vildagliptina 50 mg uma vez por dia, vildagliptina 50 mg duas vezes por dia e em todos os comparadores, respetivamente. Estas elevações nas transaminases foram geralmente assintomáticas, de natureza não-progressiva e não estavam associadas a colestase ou icterícia.

Angioedema Foram notificados casos raros de angioedema com vildagliptina numa taxa semelhante aos controlos. Foi notificada uma maior proporção de casos quando a vildagliptina foi administrada em combinação com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (inibidor da ECA). A maioria dos acontecimentos foi de gravidade ligeira e resolvida com a continuação do tratamento com vildagliptina.

Hipoglicemia A hipoglicemia foi pouco frequente quando a vildagliptina (0,4%) foi usada como monoterapia em estudos comparativos, em monoterapia, controlados, com um comparador ativo ou placebo (0,2%). Não foram notificados acontecimentos de hipoglicemia severos ou graves. Quando usada como complemento à metformina, ocorreu hipoglicemia em 1% dos doentes tratados com vildagliptina e em 0,4% dos doentes tratados com placebo. Quando foi adicionada pioglitazona, ocorreu hipoglicemia em 0,6% dos doentes tratados com vildagliptina e em 1,9% dos doentes tratados com placebo. Quando foi adicionada uma sulfonilureia, ocorreu hipoglicemia em 1,2% dos doentes tratados com vildagliptina e em 0,6% dos doentes tratados com placebo. Quando foram adicionadas uma sulfonilureia e metformina, ocorreu hipoglicemia em 5,1% dos doentes tratados com vildagliptina e em 1,9% dos doentes tratados com placebo. Em doentes a tomar vildagliptina em associação com insulina, a incidência de hipoglicemia foi de 14% para a vildagliptina e 16% para o placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

A informação sobre a sobredosagem com vildagliptina é limitada.

Sintomas A informação sobre os sintomas prováveis de sobredosagem foi recolhida de um estudo de tolerabilidade com doses tituladas realizado em indivíduos saudáveis tratados com Vildagliptina Sandoz durante 10 dias. Com 400 mg, houve três casos de mialgias e casos individuais de parestesia ligeira e transitória, febre, edema e um aumento transitório dos níveis de lipase. Com 600 mg, um indivíduo apresentou edema dos pés e das mãos e aumentos da creatina fosfocinase (CPK), aspartato aminotransferase (AST), proteína C-reativa (PCR) e níveis de mioglobina. Três indivíduos apresentaram edema dos pés, com parestesia em dois casos. Todos os sintomas e alterações laboratoriais regrediram sem tratamento após interrupção da medicação em estudo.

Tratamento Em caso de sobredosagem recomenda-se terapêutica de suporte. A vildagliptina não pode ser removida através de hemodiálise. No entanto, o principal metabolito de hidrólise (LAY 151) pode ser removido através de hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Fármacos utilizados na diabetes, inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), código ATC: A10BH02

A vildagliptina, um membro da classe dos potenciadores dos ilhéus pancreáticos, é um inibidor potente e seletivo da DPP-4.

Mecanismo de ação A administração de vildagliptina resulta numa rápida e completa inibição da atividade da DPP-4, resultando em níveis endógenos mais elevados, em jejum e pós-prandial, das hormonas incretinas GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose).

Efeitos farmacodinâmicos Ao aumentar os níveis endógenos destas hormonas incretinas, a vildagliptina aumenta a sensibilidade das células beta do pâncreas à glicose, o que resulta no aumento da secreção de insulina dependente da glicose. A terapêutica com vildagliptina na dose de 50-100 mg por dia em doentes com diabetes tipo 2 melhorou significativamente os marcadores da função das células beta incluindo HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), o rácio de pró-insulina para insulina e os valores da resposta das células beta nos testes de tolerância aos alimentos frequentemente efetuados. Em indivíduos não diabéticos (normoglicémicos), a vildagliptina não estimula a secreção de insulina ou reduz os níveis de glicose. Ao aumentar os níveis endógenos de GLP-1, a vildagliptina também aumenta a sensibilidade das células alfa à glicose, o que resulta numa maior secreção de glucagon apropriado à glicose.

A melhoria do aumento do rácio insulina/glucagon durante a hiperglicemia devida ao aumento dos níveis das hormonas incretinas resulta num decréscimo da produção de glicose hepática em jejum e pós-prandial, que reduz a glicemia.

O efeito conhecido do aumento dos níveis de GLP-1 no atraso do esvaziamento gástrico não se observa na terapêutica com vildagliptina.

Eficácia e segurança clínicas Mais de 15.000 doentes com diabetes tipo 2 participaram em ensaios clínicos em dupla ocultação, controlados com placebo ou com substância ativa, com uma duração de até mais de 2 anos. Nestes estudos, a vildagliptina foi administrada a mais de 9.000 doentes com doses diárias de 50 mg uma vez por dia, 50 mg duas vezes por dia ou 100 mg uma vez por dia. Mais de 5.000 homens e mais de 4.000 mulheres foram tratados com vildagliptina, 50 mg uma vez por dia ou 100 mg uma vez por dia. Mais de 1.900 doentes tratados com 50 mg de vildagliptina uma vez por dia ou 100 mg diários tinham ≥ 65 anos de idade. Nestes ensaios, a vildagliptina foi administrada em monoterapia em doentes com diabetes tipo 2 sem tratamento anterior ou em associação em doentes não adequadamente controlados com outros medicamentos antidiabéticos.

No geral, a vildagliptina melhorou o controlo glicémico quando administrada em monoterapia ou em associação com a metformina, uma sulfonilureia e uma tiazolidinediona, como se verificou através das reduções significativas da HbA1c no final do ensaio comparativamente com os valores basais (ver Tabela 2).

Em ensaios clínicos, a magnitude da redução da HbA1c com vildagliptina foi superior em doentes com valores iniciais superiores de HbA1c.

Num ensaio de 52 semanas, controlado, em dupla ocultação, a vildagliptina (50 mg duas vezes por dia) reduziu o valor basal da HbA1c em -1% comparativamente com -1,6% para a metformina (titulada até 2 g/dia) não tendo sido atingida não inferioridade estatística. Os doentes tratados com vildagliptina registaram uma incidência de reações adversas gastrointestinais significativamente mais baixa versus os tratados com metformina.

Num ensaio de 24 semanas, controlado, em dupla ocultação, a vildagliptina (50 mg duas vezes por dia) foi comparada com rosiglitazona (8 mg uma vez por dia). As reduções médias foram - 1,20% com vildagliptina e -1,48% com rosiglitazona em doentes com valores basais médios da HbA1c de 8,7%. Os doentes tratados com rosiglitazona apresentaram um aumento médio de peso (+1,6 kg) enquanto os tratados com vildagliptina não registaram aumento de peso (-0,3 kg). A incidência de edema periférico foi mais baixa no grupo tratado com vildagliptina do que no grupo da rosiglitazona (2,1% versus 4,1% respetivamente).

Num ensaio clínico com 2 anos de duração, a vildagliptina (50 mg duas vezes por dia) foi comparada com gliclazida (até 320 mg/dia). Após dois anos, a redução média na HbA1c foi -0,5% com vildagliptina e -0,6% com gliclazida, a partir de valores basais médios de HBA1c de 8,6%. Não foi atingida não-inferioridade estatística. A vildagliptina esteve associada a menos acontecimentos hipoglicémicos (0,7%) do que a gliclazida (1,7%).

Num ensaio de 24 semanas, a vildagliptina (50 mg duas vezes por dia) foi comparada com pioglitazona (30 mg uma vez por dia) em doentes não controlados com metformina (dose média diária: 2020 mg). As reduções médias nos valores basais da HbA1c de 8,4% foram -0,9% com vildagliptina adicionada a metformina e -1,0% com pioglitazona adicionada a metformina. Observou-se um aumento de peso médio de +1,9 kg em doentes tratados com pioglitazona em associação com metformina comparativamente com +0,3 kg nos doentes tratados vildagliptina em associação com metformina.

Num ensaio clínico com 2 anos de duração, a vildagliptina (50 mg duas vezes por dia) foi comparada com glimepirida (até 6 mg/dia– dose média a 2 anos: 4,6 mg) em doentes tratados com metformina (dose média diária: 1894 mg). Após 1 ano as reduções médias na HbA1c foram -0,4% com vildagliptina associada a metformina e -0,5% com glimepirida associada a metformina, de valores basais médios da HbA1c de 7,3%. A alteração no peso corporal com vildagliptina foi -0,2 kg vs. +1,6 kg com glimepirida. A incidência de hipoglicemia foi significativamente menor no grupo de vildagliptina (1,7%) do que no grupo de glimepirida (16,2%). No objetivo do estudo (2 anos), a HbA1c era semelhante aos valores basais nos dois grupos de tratamento e as alterações de peso e as diferenças de hipoglicemia mantiveram-se.

Num ensaio de 52 semanas, a vildagliptina (50 mg duas vezes por dia) foi comparada com gliclazida (dose média diária: 229,5 mg) em doentes inadequadamente controlados com metformina (dose de metformina inicial 1928 mg por dia). Após 1 ano, as reduções médias de HbA1c foram -0,81% com vildagliptina adicionada à metformina (valores iniciais médios de HbA1c 8,4%) e -0,85% com gliclazida adicionada à metformina (valores iniciais médios de HbA1c 8,5%); tendo sido alcançada não-inferioridade estatística (95% IC -0,11 – 0,20). A alteração de peso corporal com a vildagliptina foi +0,1 kg em comparação com um aumento de peso de +1,4 kg com gliclazida.

Num ensaio de 24 semanas, foi avaliada a eficácia da associação de dose fixa de vildagliptina e metformina (titulada gradualmente até uma dose de 50 mg/500 mg duas vezes por dia ou 50 mg/1000 mg, duas vezes por dia) como terapêutica inicial em doentes sem tratamento prévio. A vildagliptina/metformina 50 mg/1000 mg duas vezes por dia reduziu a HbA1c em -1,82%, a vildagliptina/metformina 50 mg/500 mg duas vezes por dia em -1,61%, a metformina 1000 mg duas vezes por dia em -1.36% e a vildagliptina 50 mg por dia em -1.09% a partir de um valor inicial médio de HbA1c de 8,6%. A diminuição na HbA1c observada em doentes com um valor inicial ≥ 10,0% foi maior.

Foi realizado um ensaio de 24 semanas, multicêntrico, aleatorizado, sob dupla ocultação, controlado com placebo para avaliar os efeitos de tratamento com vildagliptina 50 mg uma vez por dia comparativamente com placebo em 515 doentes com diabetes tipo 2 e compromisso renal moderado (N=294) ou compromisso renal grave (N=221). 68,8% e 80,5% dos doentes com compromisso renal moderado e compromisso renal grave, respetivamente ,foram tratados com insulina (dose média diária de 56 unidades e 51,6 unidades, respetivamente), no início do estudo. Nos doentes com compromisso renal moderado a vildagliptina reduziu significativamente a HbA1c comparativamente com placebo (diferença de -0,53%), a partir de um valor inicial médio de 7,9%. Nos doentes com compromisso renal grave, a vildagliptina reduziu significativamente a HbA1c comparativamente com placebo (diferença de -0,56%) a partir de um valor inicial médio de 7,7%.

Foi realizado um ensaio aleatorizado de 24 semanas, controlado por placebo, em dupla ocultação, com 318 doentes para avaliar a eficácia e a segurança da vildagliptina (50 mg duas vezes por dia) em associação com metformina (≥ 1500 mg por dia) e glimepirida (≥ 4 mg por dia). A vildagliptina em associação com metformina e glimepirida reduziu significativamente HbA1c comparativamente com placebo. A redução média ajustada a placebo desde os valores iniciais médios de HbA1c de 8,8% foi de -0,76%.

Foi realizado um ensaio aleatorizado de 24 semanas, controlado por placebo, em dupla ocultação com 499 doentes para avaliar a eficácia e a segurança da vildagliptina (50 mg duas vezes por dia) em associação com uma dose estável de insulina inicial ou pré-misturada (dose média diária 41 unidades), com a utilização concomitante de metformina (N=276) ou sem a utilização concomitante de metformina (N=173). A vildagliptina em associação com insulina diminuiu significativamente a HbA1c em comparação com placebo. No total da população, a redução média ajustada a placebo a partir dos valores iniciais médios de HbA1c de 8,8%, foi de 0,72%. Nos subgrupos tratados com insulina, com ou sem metformina concomitante, a redução média ajustada a placebo da HbA1c foi de -0,63% e -0,84%, respetivamente. A incidência de hipoglicemia no total da população foi de 8,4% e 7,2% nos grupos de vildagliptina e placebo, respetivamente. Os doentes tratados com vildagliptina não apresentaram aumento de peso (+0,2 kg), enquanto os que receberam placebo apresentaram redução de peso (-0,7 kg).

Num outro ensaio de 24 semanas em doentes com diabetes tipo 2 mais avançada não controlados adequadamente com insulina (de ação curta e prolongada, dose média de insulina de 80 UI/dia),a redução média de HbA1c, quando vildagliptina (50 mg duas vezes por dia) foi associada a insulina foi significativamente superior do que com placebo mais insulina (0,5% vs. 0,2%). A incidência de hipoglicemia no grupo de vildagliptina foi mais baixa do que no grupo placebo (22,9% vs.29,6%).

Foi realizado um ensaio de 52 semanas multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação em doentes com diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca congestiva (classe funcional NYHA I-III) para avaliar o efeito de vildagliptina 50 mg duas vezes por dia (N=128) em comparação com placebo (N=126) na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE). A vildagliptina não foi associada a alteração da função ventricular esquerda ou a agravamento de ICC pré-existente. Os acontecimentos adversos cardiovasculares adjudicados foram distribuídos no geral. Os doentes com insuficiência cardíaca classe III da NYHA tratados com vildagliptina apresentaram mais acontecimentos adversos cardiovasculares comparativamente a placebo. No entanto, existiam desequilíbrios no risco cardiovascular inicial favorecendo o grupo placebo e o número de acontecimentos adversos foi baixo, impedindo conclusões sustentadas. A vildagliptina diminuiu significativamente a HbA1c comparativamente a placebo (diferença de 0,6%) a partir de valores iniciais médios de 7,8% na semana 16. No subgrupo de doentes com insuficiência cardíaca classe III da NYHA, a redução de HbA1c comparativamente a placebo foi inferior (diferença de 0,3%) mas esta conclusão é limitada pelo pequeno número de doentes (N=44). A incidência de hipoglicemia no total da população foi de 4,7% e 5,6% nos grupos de vildagliptina e placebo, respetivamente.

Foi realizado um ensaio de 5 anos multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação (VERIFY) em doentes com diabetes tipo 2 para avaliar o efeito da terapêutica de associação precoce com vildagliptina e metformina (N=998) comparativamente ao tratamento inicial padrão com metformina em monoterapia seguida pela associação com vildagliptina (grupo com tratamento sequencial) (N=1003) em doentes recentemente diagnosticados com diabetes tipo 2. O regime de associação de vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia com metformina resultou numa redução estatística e clinicamente significativa do risco relativo de “tempo para confirmação da falha do tratamento inicial” (valor de HbA1c ≥7%) versus metformina em monoterapia em doentes com diabetes tipo 2 sem tratamento prévio durante os 5 anos de duração do estudo (HR [95% IC]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). A incidência de falha do tratamento inicial (valor de HbA1c ≥7%) foi de 429 (43,6%) doentes no grupo de tratamento de associação e 614 (62,1%) doentes no grupo de tratamento sequencial.

Risco cardiovascular Foi realizada uma meta-análise de acontecimentos adversos cardiovasculares, independente e prospectivamente adjudicados, a partir de 37 estudos clínicos de fase III e IV em monoterapia e terapêutica de associação de até mais de 2 anos de duração (exposição média de 50 semanas para vildagliptina e 49 semanas para comparadores), que demonstrou que o tratamento com vildagliptina não está associado a um aumento do risco cardiovascular versus comparadores. O critério de avaliação composto de acontecimentos adversos cardiovasculares major (MACE) adjudicados, incluindo enfarte agudo do miocárdio, AVC ou morte cardiovascular, foi similar para vildagliptina versus combinação comparadores ativos e placebo [razão de risco de Mantel- Haenszel (M-H RR) de 0,82 (0,61-1,11; IC 95%)]. Ocorreu um MACE em 83 dos 9.599 (0,86%) dos doentes tratados com vildagliptina e em 85 dos 7.102 (1,20%) doentes tratados com comparadores. A avaliação de cada componente MACE individual não mostrou risco aumentado (M-H RR similar). Os eventos de insuficiência cardíaca (IC) confirmados, definidos como IC requerendo hospitalização ou nova crise de IC foram notificados em 41 (0,43%) dos doentes tratados com vildagliptina e 32 (0,45%) dos doentes tratados com comparadores, com um M-H RR de 1,08 (0,68-1,70; IC 95%).

Tabela 2 Principais resultados de eficácia da vildagliptina em ensaios em monoterapia, controlados com placebo e ensaios com terapêutica de associação (eficácia primária população ITT)

Estudos em Valor basal médio Variação média do Variação média monoterapia da HbA1c (%) valor basal da corrigida para o controlados com HbA1c (%) na placebo da HbA1c placebo semana 24 (%) na semana 24 (95% IC) Estudo 2301: 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8; -0,1) Vildagliptina 50 mg duas vezes por dia (N=90) Estudo 2384: 8,4 -0,7 -0,7 *(-1,1; -0,4) Vildagliptina 50 mg duas vezes por dia (N=79) * p< 0,05 para comparação versus placebo

Estudos com Associações Vildagliptina 50 mg 8,4 -0,9 -1,1 *(-1,4; -0,8) duas vezes por dia + metformina (N=143) Vildagliptina 50 mg 8,5 -0,6 -0,6 *(-0,9; -0,4) duas vezes por dia + glimepirida (N=132) Vildagliptina 50 mg 8,7 -1,0 -0,7 *(-0,9; -0,4) duas vezes por dia + pioglitazona (N=136) Vildagliptina 50 mg 8,8 -1,0 -0,8 *(-1,0; -0,5) duas vezes por dia + metformina+ glimepirida (N=152) * p< 0,05 para comparação versus placebo + comparador

População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência contendo vildagliptina em todos os subgrupos da população pediátrica na diabetes mellitus tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Após administração oral em jejum, a vildagliptina é rapidamente absorvida com picos de concentração plasmática máxima observados após 1,7 horas. A ingestão de alimentos atrasa ligeiramente a obtenção do pico máximo de concentração plasmática para 2,5 horas, mas não altera a exposição global (AUC). A administração de vildagliptina com alimentos resultou numa redução da Cmax (19%). No entanto, a magnitude da variação não é clinicamente significativa, pelo que Vildagliptina Sandoz pode ser administrado com ou sem alimentos. A biodisponibilidade absoluta é 85%.

Distribuição A ligação da vildagliptina às proteínas plasmáticas é baixa (9,3%) e a vildagliptina é distribuída de forma igual entre o plasma e os glóbulos vermelhos. O volume médio de distribuição da vildagliptina no estado estacionário após administração endovenosa (Vss) é 71 litros, sugerindo distribuição extravascular.

Biotransformação O metabolismo é a principal via de eliminação da vildagliptina em seres humanos, representando 69% da dose. O principal metabolito (LAY 151) é farmacologicamente inativo e é o produto da hidrólise da metade ciano representando 57% da dose, seguida do glucurónido (BQS867) e dos produtos da hidrólise do amido (4% da dose). In vitro, dados e de estudos em microssomas renais humanos sugerem o rim como um dos principais órgãos que contribuem para a hidrólise da vildagliptina no seu principal metabolito inativo, LAY151. A DPP-4 contribui parcialmente para a hidrólise da vildagliptina com base num estudo in vivo utilizando ratos com deficiência em DPP-

4. A vildagliptina não é metabolizada de forma quantificável pelas enzimas CYP 450.

Consequentemente não se prevê que a eliminação metabólica da vildagliptina seja afetada pela administração concomitantes de medicamentos que sejam inibidores e/ou indutores da CYP 450. Estudos in vitro demonstraram que a vildagliptina não inibe/induz as enzimas CYP 450. Assim, não é expectável que a vildagliptina afete a eliminação metabólica de medicamentos concomitantes metabolizados pela CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4/5.

Eliminação Após administração oral de vildagliptina [14C], aproximadamente 85% da dose foi excretada na urina e 15% da dose foi recuperada nas fezes. A excreção renal de vildagliptina inalterada representou 23% da dose após administração oral. Após administração intravenosa a indivíduos saudáveis, o total da eliminação plasmática e renal da vildagliptina é de 41e 13 l/h, respetivamente. A semivida de eliminação média após administração intravenosa é aproximadamente 2 horas. A semivida de eliminação após administração oral é de, aproximadamente, 3 horas.

Linearidade / não linearidade A Cmax da vildagliptina e a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) aumentaram de uma forma aproximadamente proporcional com as doses terapêuticas.

Características de grupos específicos de doentes Sexo Não se observaram diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da vildagliptina entre homens e mulheres saudáveis com uma grande variedade de idades e de índices de massa corporal (IMC). A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não é afetada pelo sexo.

Idosos Em idosos saudáveis (≥ 70 anos), a exposição global à vildagliptina (100 mg uma vez por dia) foi superior em 32%, com um aumento de 18% do pico de concentração máxima comparativamente com indivíduos jovens saudáveis (18-40 anos). No entanto, estas alterações não são consideradas clinicamente relevantes. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não é afetada pela idade.

Compromisso hepático O efeito do compromisso da função hepática na farmacocinética da vildagliptina foi estudado em doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado e grave com base nos valores da escala de Child-Pugh (de 6 para ligeiro a 12 para grave) comparativamente com indivíduos saudáveis. A exposição à vildagliptina após administração única em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado foi diminuída (20% e 8%, respetivamente), enquanto a exposição à vildagliptina em doentes com compromisso grave foi aumentada em 22%. A variação máxima (aumento ou redução) da exposição à vildagliptina é ~30%, o que não é considerado clinicamente relevante. Não houve correlação entre a gravidade da doença hepática e alterações na exposição à vildagliptina.

Compromisso renal Realizou-se um ensaio aberto, com doses múltiplas para avaliar a farmacocinética da dose terapêutica mínima de vildagliptina (50 mg uma vez por dia) em doentes com diversos graus de compromisso renal definidos pela depuração de creatinina (ligeiro: 50 a < 80 ml/min, moderado: 30 a > 50 ml/min e grave: < 30 ml/min) comparativamente com indivíduos saudáveis de controlo. A AUC de vildagliptina aumentou, respetivamente, em média, 1,4, 1,7e 2 vezes em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, comparativamente com indivíduos saudáveis. A AUC dos metabolitos LAY151 e BQS867 aumentou em média cerca de 1,5, 3 e 7 vezes em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, respetivamente. A escassa informação disponível sobre doentes com doença renal terminal (DRT) indica que a exposição à vildagliptina é semelhante à dos doentes com compromisso renal grave. As concentrações de LAY151 foram aproximadamente 2 a 3 vezes superiores às dos doentes com compromisso renal grave.

A eliminação de vildagliptina por diálise foi reduzida (3% durante uma sessão de hemodiálise de 3-4 horas com início 4 horas após a administração).

Grupos étnicos A pouca informação disponível sugere que a raça não tem qualquer influência importante sobre a farmacocinética da vildagliptina.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Foram observados atrasos na condução intracardíaca dos impulsos elétricos em cães com uma dose sem-efeito de 15 mg/kg (7 vezes a exposição do ser humano com base na Cmax).

Observou-se acumulação de macrófagos alveolares no pulmão em ratos e ratinhos. A dose sem- efeito utilizada em ratos foi 25 mg/kg (5-vezes a exposição no ser humano com base na AUC) e em ratinhos 750 mg/kg (142-vezes a exposição do ser humano).

Em cães, foram observados sintomas gastrointestinais nomeadamente, fezes moles, fezes mucosas, diarreia e, nas doses mais altas, fezes sanguinolentas. Não foi estabelecido o nível sem- efeito.

A vildagliptina não foi mutagénica nos testes convencionais de genotoxicidade in vitro e in vivo.

Um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial em ratos não revelou indícios de efeitos adversos na fertilidade, performance reprodutiva ou desenvolvimento embrionário inicial atribuíveis à vildagliptina. A toxicidade embriofetal foi avaliada em ratos e coelhos. Observou-se um aumento na incidência de costelas onduladas em ratos associada à redução dos parâmetros de peso corporal materno, com uma dose sem-efeito de 75 mg/kg (10-vezes a exposição do ser humano). Em coelhos, registaram-se redução do peso dos fetos e alterações esqueléticas indicativas de atraso no desenvolvimento apenas na presença de toxicidade materna grave, com uma dose sem-efeito de 50 mg/kg (9-vezes a exposição do ser humano). Foi efetuado um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal em ratos. Apenas foram observados resultados associados a toxicidade materna com ≥ 150 mg/kg e incluíram uma redução transitória do peso corporal e atividade motora reduzida na geração F1.

Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos com doses orais até 900 mg/kg (aproximadamente 200 vezes a exposição do ser humano na dose máxima recomendada). Não se observaram aumentos na incidência de tumores atribuíveis à vildagliptina. Foi efetuado um outro estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratinhos com doses orais até 1.000 mg/kg. Observou-se um aumento de incidência de adenocarcinoma mamário e de hemangiossarcoma com uma dose sem efeito de 500 mg/kg (59 vezes a exposição do ser humano) e 100 mg/kg (16 vezes a exposição do ser humano), respetivamente. Não se considera que o aumento da incidência destes tumores em ratinhos represente um risco significativo para o ser humano com base na ausência de genotoxicidade da vildagliptina e do seu principal metabolito, a ocorrência de tumores apenas numa espécie e os elevados rácios de exposição sistémica em que os tumores foram observados.

Num estudo toxicológico de 13 semanas em macacos cinomolgos, registaram-se lesões na pele com doses ≥ 5 mg/kg/dia. Estas foram consistentemente localizadas nas extremidades (mãos, pés, orelhas e cauda). Com 5 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente à exposição AUC do ser humano na dose de 100 mg), apenas se observaram vesículas. Estas foram reversíveis apesar da manutenção da terapêutica e não estiveram associadas a anomalias histopatológicas. Observou- se pele friável e descamativa e ulcerações na cauda com alterações histopatológicas relacionadas nas doses ≥ 20 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a exposição AUC do ser humano na dose de 100 mg). Observaram-se lesões necróticas da cauda com ≥ 80 mg/kg/dia. As lesões cutâneas não foram reversíveis nos macacos tratados com 160 mg/kg/dia durante um período de recuperação de 4 semanas.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Lactose anidra Celulose microcristalina Carboximetilamido sódico, tipo A Estearato de magnésio

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer condições especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de Alumínio/Alumínio (PA/Alu/PVC/Alu)

Disponível em embalagens contendo 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 ou 336 comprimidos e em embalagens múltiplas contendo 336 (3 embalagens de 112) comprimidos. É possível quer não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sandoz Farmacêutica, Lda. Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E Taguspark 2740-255 Porto Salvo Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Registo nº 5819768 no INFARMED, I.P. – 14 unidades – blister PA/Alu/PVC-Alu Registo nº 5819776 no INFARMED, I.P. – 56 unidades – blister PA/Alu/PVC-Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de janeiro de 2021

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO