Voriconazol Seacross MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Voriconazol Seacross 200 mg pópara solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 200 mg de voriconazol.

Após reconstituição cada ml contém 10 mg de voriconazol. Uma vez reconstituída, énecessária diluição adicional antes da administração.

Excipientes com efeito conhecido Cada frasco para injetáveis contém 221 mg de sódio. Cada frasco para injetáveis contém 3.200 mg de ciclodextrina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pópara solução para perfusão: Póliofilizado branco ou quase branco ou sólido.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Voriconazol Seacross éum agente antifúngico triazólico de largo espetro e estáindicado em adultos e crianças com 2 anos ou mais para:

Tratamento da aspergilose invasiva. Tratamento da candidemia em doentes não neutropénicos. Tratamento de infeções invasivas graves por Candida spp. resistentes ao fluconazol (incluindo C. krusei). Tratamento de infeções fúngicas graves por Scedosporium spp. e Fusarium spp.

Voriconazol Seacross deveráser administrado principalmente a doentes com infeções progressivas e passíveis de causar a morte.

Profilaxia de infeções fúngicas invasivas em recetores de transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (HSCT) de elevado risco.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia As alterações eletrolí ticas, tais como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser monitorizadas e corrigidas, se necessário, antes do iní cio da terapêutica com voriconazol e durante o perí odo de tratamento (ver secção 4.4).

Recomenda-se que voriconazol seja administrado a um ritmo máximo de 3 mg/kg por hora durante 1 a 3 horas.

pt-pl-v1.1-clean-20251117 1 Tratamento Adultos A terapêutica deve ser iniciada com o regime de dose de carga de Voriconazol Seacross referido, por via oral ou intravenosa, de modo a atingir, no Dia 1, concentrações plasmáticas próximas das do estado estacionário. Com base na elevada biodisponibilidade oral (96 %; ver secção 5.2), a passagem entre a administração intravenosa e oral éadequada quando clinicamente indicado.

São fornecidas informações detalhadas sobre as doses recomendadas na tabela seguinte:

Oral Intravenosa Doentes com peso igual Doentes com peso ou superior a 40 kg* inferior a 40 kg* Regime de dose de 6 mg/kg de 12 em 12 400 mg de 12 em 12 200 mg de 12 em 12 carga (primeiras 24 horas horas horas horas) Dose de manutenção 4 mg/kg duas vezespor 200 mg duas vezes por 100 mg duas vezes por (após as primeiras 24 dia dia dia horas) *Também se aplica a doentes com idade igual ou superior a 15 anos

Duração do tratamento A duração do tratamento deve ser a menor possível, dependendo da resposta clínica e micológica do doente. A exposição de longo prazo ao voriconazol, com duração superior a 180 dias (6 meses), requer uma cuidadosa avaliação da relação benefício-risco (ver secções 4.4 e 5.1).

Ajuste de dose (Adultos) Se o doente não tolerar o tratamento intravenoso de 4 mg/kg duas vezes por dia, reduzir a dose para a dose de 3 mg/kg duas vezes por dia.

Se a resposta do doente ao tratamento for inadequada, a dose de manutenção pode ser aumentada para 300 mg duas vezes por dia por via oral. Para doentes com menos de 40 kg a dose oral pode ser aumentada para 150 mg duas vezes por dia.

Se os doentes não conseguirem tolerar o tratamento com estas doses elevadas, reduza a dose oral gradualmente com redução de 50 mg de cada vez atéàdose de manutenção de 200 mg duas vezes por dia (ou 100 mg duas vezes por dia em doentes com menos de 40 kg de peso corporal).

Consultar as informações abaixo para o caso de utilização profilática.

Crianças (2 a <12 anos) e adolescentes jovens com baixo peso corpora (12 a 14 anos e <50 kg) O voriconazol deve ser doseado da mesma forma como nas crianças porque estes jovens adolescentes podem metabolizar o voriconazol de forma mais semelhante às crianças do que nos adultos.

O regime posológico recomendado éo seguinte:

Intravenosa Oral Regime de dose de carga 9 mg/kg a cada 12 horas Não recomendado (primeiras 24 horas) 9 mg/kg duas vezes por dia (dose Dose de manutenção (após as 8 mg/kg duas vezes por dia máxima de 350 mg duas vezes por primeiras 24 horas) dia) Nota: Baseado numa análise populacional de farmacocinética em 112 doentes pediátricos imunocomprometidos com idades dos 2 a <12 anos e em 26 adolescentes imunocomprometidos com idades dos 12 a <17 anos.

Recomenda-se iniciar a terapêutica com o regime intravenoso, e o regime oral deve ser considerado apenas após uma significativa melhoria clínica. Deve ter-se em consideração que uma dose

pt-pl-v1.1-clean-20251117 2 intravenosa de 8 mg/kg proporcionaráuma exposição ao voriconazol aproximadamente 2 vezes superior a uma dose oral de 9 mg/kg.

Todos os outros adolescentes (12 a 14 anos de idade e ≥50 kg; 15 a 17 anos de idade independentemente do peso corporal) O voriconazol deve ser utilizado como nos adultos.

Ajuste de dose (Crianças [2 a <12 anos] e adolescentes jovens com baixo peso corporal [12 a 14 anos e <50 kg]) Se a resposta do doente ao tratamento for inadequada, a dose intravenosa pode ser aumentada em intervalos de 1 mg/kg. Se o doente não conseguir tolerar o tratamento, deve-se reduzir a dose intravenosa em intervalos de 1 mg/kg.

A utilização em doentes pediátricos com idades dos 2 a <12 anos com insuficiência renal ou hepática não foi estudada (ver secções 4.8 e 5.2).

Profilaxia em adultos e crianças A profilaxia deve ser iniciada no dia do transplante e pode ser administrada atédurante 100 dias. A duração da profilaxia deve ser a menor possível, dependendo do risco de desenvolvimento de infeção fúngica invasiva (IFI) definida por neutropenia ou imunossupressão. Apenas pode ser continuada até 180 dias após o transplante em caso de persistência da imunossupressão ou de doença do enxerto contra o hospedeiro (DEcH) (ver secção 5.1).

Dose O regime posológico recomendado para a profilaxia éo mesmo que para o tratamento nos respetivos grupos etários. Consulte as tabelas de tratamento acima.

Duração da profilaxia A segurança e a eficácia da utilização de voriconazol por um período superior a 180 dias não foram devidamente estudadas em ensaios clínicos.

A utilização de voriconazol em profilaxia, por mais de 180 dias (6 meses), requer uma cuidadosa avaliação da relação benefí cio-risco (ver secções 4.4 e 5.1).

As seguintes instruções aplicam-se quer para o tratamento, quer para a profilaxia

Ajuste de dose Para utilização profilática, não se recomendam ajustes de dose no caso de perda de eficácia ou de eventos adversos relacionados com o tratamento. No caso de eventos adversos relacionados com o tratamento, deve considerar-se a interrupção do voriconazol e a utilização de agentes antifúngicos alternativos (ver secções 4.4 e 4.8).

Ajustes de dose em caso de coadministração A rifabutina ou fenitoína podem ser coadministradas com o voriconazol se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada para 5 mg/kg por via intravenosa, duas vezes por dia, ver secções 4.4 e 4.5.

O efavirenz pode ser administrado concomitantemente com o voriconazol se a dose de manutenção de voriconazol for aumentada para 400 mg a cada 12 horas e a dose de efavirenz for reduzida em 50%, isto é, para 300 mg uma vez por dia. Quando o tratamento com voriconazol for suspenso, a dose inicial de efavirenz deve ser restabelecida (ver secções 4.4 e 4.5).

Idosos Não énecessário ajuste posológico nos doentes idosos (ver secção 5.2).

Compromisso renal Em doentes com compromisso renal moderado a grave (clearance de creatinina < 50 ml/min) ocorre acumulação do veículo utilizado na formulação intravenosa, SBECD. Nestes doentes deve ser

pt-pl-v1.1-clean-20251117 3 administrada a formulação oral do voriconazol, exceto quando a avaliação do risco-benefício para o doente justifique o uso da formulação intravenosa. As concentrações séricas de creatinina devem ser rigorosamente monitorizadas nestes doentes e, se se verificarem aumentos, deve ser considerada a mudança para a terapêutica por via oral (ver secção 5.2).

O voriconazol éhemodialisável com uma clearance de 121 ml/min. Uma sessão de hemodiálise com a duração de 4 horas não remove uma quantidade de voriconazol suficiente que justifique um ajuste posológico.

O veículo intravenoso, SBECD, éhemodialisável com uma clearance de 55 ml/min.

Compromisso hepático Recomenda-se que seja utilizado o regime de dose de carga padrão, contudo a dose de manutenção deve ser reduzida para metade em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A e B) medicados com voriconazol (ver secção 5.2).

O voriconazol não foi estudado nos doentes com cirrose hepática crónica grave (Child-Pugh C).

Os dados sobre a segurança de voriconazol em doentes com resultados alterados dos testes da função hepática (aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT], fosfatase alcalina [FA] ou bilirrubina total >5 vezes o limite superior normal) são limitados.

A administração de voriconazol tem sido associada a elevações dos testes da função hepática e a sinais clínicos de lesão hepática, tais como icterí cia, e deve ser apenas utilizado em doentes com compromisso hepático grave se os benefícios compensarem os potenciais riscos. Os doentes com compromisso hepático grave devem ser cuidadosamente monitorizados quanto àtoxicidade do fármaco (ver secção 4.8).

População pediátrica A segurança e eficácia de voriconazol em crianças com idade inferior a 2 anos não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos nas secções 4.8 e 5.1, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração Voriconazol Seacross requer reconstituição e diluição (ver secção 6.6) antes da administração como perfusão intravenosa. Não administrar por bólus IV.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade àsubstância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

A coadministração de voriconazol écontraindicada com medicamentos que são altamente dependentes do CYP3A4 para o metabolismo, e para o qual as concentrações plasmáticaselevadas estão associadas a reações graves e/ou com risco de vida (ver secção 4.5):

• Terfenadina, Astemizol • Cisaprida • Pimozida, Lurasidona • Quinidina • Ivabradina • Alcaloides da cravagem de centeio (p. ex., ergotamina, dihidroergotamina) • Sirolímus • Naloxegol • Tolvaptano • Finerenona • Venetoclax: Contraindicada a coadministração no início e durante a fase de titulação da dose de venetoclax.

pt-pl-v1.1-clean-20251117 4 É contraindicada a coadministração de voriconazol com medicamentos que induzem o CYP3A4 e que reduzem significativamente as concentrações plasmáticas de voriconazol:

• Coadministração com rifampicina, carbamazepina, barbitúricos de longa duração de ação, por ex., fenobarbital e hipericão (ver secção 4.5).

• Efavirenz: É contraindicada a coadministração de doses padrão de voriconazol com doses de efavirenz de 400 mg uma vez por dia ou superiores (ver secção 4.5). Para informação sobre a coadministração de voriconazol e doses inferiores de efavirenz ver secção 4.4.

• Ritonavir: É contraindicada a coadministração com doses elevadas de ritonavir (400 mg ou doses superiores, duas vezes por dia) (ver secção 4.5). Para informação sobre coadministração com doses inferiores de ritonavir ver secção 4.4.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade A prescrição de Voriconazol Seacross a doentes com hipersensibilidade a outros azois deveráser feita com precaução (ver secção 4.8).

Duração do tratamento A duração do tratamento com a formulação intravenosa não deve ser superior a 6 meses (ver secção 5.3).

Cardiovasculares O voriconazol tem sido associado ao prolongamento do intervalo QTc. Têm ocorrido casos raros de torsades de pointes em doentes sob terapêutica com voriconazol e com determinados fatores de risco, tais como histórico de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatia, hipocaliemia e medicação concomitante que poderáter contribuído para o referido efeito. O voriconazol deve ser administrado com precaução em doentes com condições pró-arrítmicas potenciais, tais como:

• Prolongamento do intervalo QTc congénito ou adquirido. • Cardiomiopatia, especialmente quando existe falência cardí aca. • Bradicardia sinusal. • Existência de arritmias sintomáticas. • Medicação concomitante que prolongue o intervalo QTc. As alterações eletrolí ticas, tais como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser monitorizadas e corrigidas, se necessário, antes do iní cio da terapêutica com voriconazol e durante o período de tratamento (ver secção 4.2). Foi realizado um estudo com voluntários saudáveis em que foi avaliado o efeito no intervalo QTc do tratamento com voriconazol, em dose única, com uma dose diária 4 vezes superior àdose recomendada. Em nenhum indivíduo se excedeu o limite potencialmente relevante, do ponto de vista clínico, de 500 mseg (ver secção 5.1).

Reações relacionadas com a perfusão Durante a administração da formulação intravenosa de voriconazol foram observadas reações relacionadas com a perfusão, predominantemente rubor e náuseas. Dependendo da gravidade dos sintomas, deve considerar-se a interrupção do tratamento (ver secção 4.8).

Toxicidade hepática Nos ensaios clínicos, houve casos de reações hepáticas graves durante a terapêutica com voriconazol (nomeadamente hepatite clí nica, colestase e falência hepática fulminante, incluindo morte). Foram registados casos de reações hepáticas principalmente em doentes com situações clínicas graves subjacentes (predominantemente com doença hematológica maligna). Ocorreram reações hepáticas

pt-pl-v1.1-clean-20251117 5 transitórias, incluindo hepatite e icterícia, em doentes sem outros fatores de risco identificados. A disfunção hepática foi habitualmente reversível com a descontinuação da terapêutica (ver secção 4.8).

Monitorização da função hepática Os doentes em tratamento com voriconazol devem ser cuidadosamente monitorizados para a toxicidade hepática. O controlo clínico deve incluir a avaliação laboratorial da função hepática (mais especificamente da AST e da ALT) no início do tratamento com Voriconazol Seacross e, no mínimo, semanalmente durante o primeiro mês de tratamento. A duração do tratamento deve ser o mais curta possível; no entanto, se a avaliação benefício-risco determinar a continuação do mesmo (ver secção 4.2), a frequência da monitorização pode ser reduzida a mensal caso não ocorram alterações nos testes de função hepática.

Se os resultados dos testes da função hepática se tornarem acentuadamente elevados, o tratamento com Voriconazol Seacross deve ser descontinuado, a menos que a avaliação médica do benefício-risco do tratamento para o doente justifique a continuação da sua utilização.

A monitorização da função hepática deve ser realizada em crianças e adultos.

Reações adversas dermatológicas graves

• Fototoxicidade Adicionalmente, Voriconazol Seacross tem sido associado a reações de fototoxicidade, incluindo reações como efélides, lentigo, queratose actínica e pseudoporfíria. Existe um potencial risco aumentado de reações/toxicidade cutânea com a utilização concomitante de agentes fotossensíveis (por ex., metotrexato, etc.). Recomenda-se que todos os doentes, especialmente as crianças, evitem a exposição àluz solar direta durante o tratamento com Voriconazol Seacross e que adotem medidas, tais como, o uso de vestuário protetor e protetor solar com elevado fator de proteção (FPS).

• Carcinoma espinocelular (CEC) Tem sido notificado carcinoma espinocelular (incluindo CEC cutâneo in situ ou doença de Bowen) em doentes. Alguns destes doentes játinham notificado reações de fototoxicidade prévias. Se ocorrerem reações de fototoxicidade deve ser solicitada uma avaliação multidisciplinar e deve considerar-se a interrupção de Voriconazol Seacross e a utilização de agentes antifúngicos alternativos e o doente deve ser referenciado para a dermatologia. Caso se mantenha o tratamento com Voriconazol Seacross deve ser realizada uma avaliação dermatológica de forma sistemática e regular, para permitir a deteção e tratamento precoces de lesões pré-cancerígenas. O Voriconazol Seacross deve ser interrompido se forem identificadas lesões cutâneas pré-cancerígenas ou carcinoma espinocelular (ver secção abaixo Tratamento de longa duração).

• Reações adversas cutâneas graves Têm sido notificadas reações adversas cutâneas graves (SCARs) com a utilização de voriconazol, incluindo a sí ndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET) e síndrome induzida por fármacos com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), que podem ser potencialmente fatais ou fatais. Se um doente desenvolver um exantema, esse doente deve ser cuidadosamente monitorizado e o Voriconazol Seacross deve ser descontinuado se as lesões progredirem.

Acontecimentos suprarrenais Têm sido notificados casos reversíveis de insuficiência suprarrenal em doentes a receber azois, incluindo voriconazol. Tem sido notificada insuficiência suprarrenal em doentes a receber azois, com ou sem corticosteroides concomitantes. Em doentes a receber azois sem corticosteroides, a insuficiência suprarrenal estárelacionada com a inibição direta da esteroidogénese pelos azois. Em doentes a tomar corticosteroides, a inibição do CYP3A4 associada ao voriconazol do seu metabolismo pode resultar em excesso de corticosteroides e em supressão das suprarrenais (ver secção 4.5).

pt-pl-v1.1-clean-20251117 6 Também tem sido notificada síndrome de Cushing, com e sem insuficiência suprarrenal subsequente, em doentes a receber voriconazol concomitantemente com corticosteroides.

Os doentes em tratamento de longa duração com voriconazol e corticosteroides (incluindo corticosteroides inalados, por exemplo, budesonida e corticosteroides intranasais) devem ser cuidadosamente monitorizados quanto àdisfunção do córtex adrenal durante o tratamento e quando o voriconazol édescontinuado (ver secção 4.5). Os doentes devem ser instruídos para procurar assistência médica de imediato se desenvolverem sinais e sintomas de síndrome de Cushing ou de insuficiência suprarrenal.

Tratamento de longa duração A exposição de longa duração (tratamento ou profilaxia) com duração superior a 180 dias (6 meses) requer uma cuidadosa avaliação da relação benefício-risco, pelo que os médicos devem considerar a necessidade de limitar a exposição ao Voriconazol Seacross (ver secções 4.2 e 5.1).

Tem sido notificado carcinoma espinocelular (incluindo CEC cutâneo in situ ou doença de Bowen) relacionado com o tratamento de longa duração com Voriconazol Seacross (ver secção 4.8).

Tem sido notificada periostite não-infeciosa com níveis elevados de fluoreto e fosfatase alcalina em doentes transplantados. Se um doente desenvolver dor óssea e apresentar achados radiológicos compatíveis com periostite, deve considerar-se a interrupção de Voriconazol Seacross após avaliação multidisciplinar (ver secção 4.8).

Reações adversas visuais Tem havido notificações de reações adversas visuais prolongadas, incluindo visão turva, neurite ótica e edema da papila (ver secção 4.8).

Reações adversas renais Foi observada falência renal aguda em doentes em estado grave submetidos a terapêutica com voriconazol. É provável que os doentes em tratamento com voriconazol estejam a ser tratados concomitantemente com medicamentos nefrotóxicos e apresentem condições simultâneas que possam conduzir àdiminuição da função renal (ver secção 4.8).

Monitorização da função renal Recomenda-se que os doentes sejam monitorizados quanto ao desenvolvimento de uma função renal anómala. A monitorização deve incluir avaliação laboratorial, particularmente da creatinina sérica.

Monitorização da função pancreática Os doentes, especialmente crianças, com fatores de risco para pancreatite aguda (por exemplo, quimioterapia recente, transplante de células estaminais hematopoiéticas [HSCT]), devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com Voriconazol Seacross. A monitorização da amílase ou lípase séricas pode ser considerada nesta situação clínica.

População pediátrica A segurança e a eficácia em doentes pediátricos com idade inferior a dois anos não foram estabelecidas (ver igualmente as secções 4.8 e 5.1). O voriconazol estáindicado em doentes pediátricos com idade igual ou superior a dois anos. Foi registada uma maior frequência no aumento das enzimas hepáticas junto da população pediátrica (ver secção 4.8). A função hepática deve ser monitorizada nas crianças e nos adultos. A biodisponibilidade oral pode ser limitada em doentes pediátricos com idades dos 2 aos <12 anos com máabsorção e muito baixo peso corporal para a idade. Nesse caso, érecomendada a administração de voriconazol intravenoso.

• Reações adversas dermatológicas graves (incluindo CEC) A frequência das reações de fototoxicidade ésuperior na população pediátrica. Uma vez que foi notificada uma evolução no sentido de CEC, são necessárias medidas rigorosas de fotoproteção nesta população de doentes. Em crianças que apresentem lesões de fotoenvelhecimento, como lentigos ou efélides, recomenda-se que evitem a exposição

pt-pl-v1.1-clean-20251117 7 solar e que recebam acompanhamento dermatológico, mesmo após a interrupção do tratamento.

Profilaxia Em caso de eventos adversos relacionados com o tratamento (hepatotoxicidade, reações cutâneas graves, incluindo fototoxicidade e CEC, distúrbios oculares graves ou prolongadas e periostite), deve considerar-se a interrupção do voriconazol e a utilização de agentes antifúngicos alternativos.

Fenitoína (substrato do CYP2C9 e potente indutor da CYP450) Recomenda-se a monitorização cuidadosa das concentrações de fenitoína, quando esta é coadministrada com o voriconazol. O uso concomitante de voriconazol e fenitoína deve ser evitado a menos que o benefício compense o risco (ver secção 4.5).

Efavirenz (indutor do CYP450; inibidor e substrato do CYP3A4) Quando o voriconazol écoadministrado com o efavirenz, a dose de voriconazol deveráser aumentada para 400 mg, em intervalos de 12 horas, e a dose de efavirenz deveráser diminuída para 300 mg, em intervalos de 24 horas (ver secções 4.2, 4.3 e 4.5).

Glasdegib (substrato do CYP3A4) É de esperar que a coadministração de voriconazol aumente as concentrações plasmáticas de glasdegib e que aumente o risco de prolongamento do intervalo QTc (ver secção 4.5). Se o uso concomitante não puder ser evitado, recomenda-se a monitorização frequente do ECG.

Inibidores da tirosinacinase (substrato do CYP3A4) É de esperar que a coadministração de voriconazol com inibidores da tirosinacinase metabolizados pelo CYP3A4 aumente as concentrações plasmáticas do inibidor da tirosinacinase e o risco de reações adversas. Se o uso concomitante não puder ser evitado, recomenda-se a redução da dose do inibidor da tirosinacinase e uma monitorização clínica rigorosa (ver secção 4.5).

Rifabutina (potente indutor do CYP450) Recomenda-se a monitorização cuidadosa do hemograma e dos efeitos adversos àrifabutina (por exemplo, uveíte), quando esta écoadministrada com voriconazol. O uso concomitante de voriconazol e rifabutina deve ser evitado a menos que o benefí cio compense o risco (ver secção 4.5).

Ritonavir (indutor potente do CYP450; inibidor e substrato do CYP3A4) Deve ser evitada a coadministração de voriconazol e doses baixas de ritonavir (100 mg duas vezes por dia) a não ser que a avaliação benefício-risco para o doente justifique a utilização de voriconazol (ver secções 4.3 e 4.5).

Everolímus (substrato do CYP3A4, substrato P-gp) Não se recomenda a coadministração de voriconazol com everolímus, uma vez que éexpectável que o voriconazol aumente significativamente as concentrações de everolímus. Atualmente não existem dados suficientes para permitir recomendações de dose nesta situação (ver secção 4.5).

Metadona (substrato do CYP3A4) Recomenda-se monitorização frequente das reações adversas e toxicidade relacionados com a metadona, incluindo o prolongamento do intervalo QTc, quando esta écoadministrada com voriconazol, uma vez que se verifica um aumento dos níveis de metadona após coadministração com voriconazol. Poderáser necessário reduzir a dose de metadona (ver secção 4.5).

Opiáceos de curta ação (substratos do CYP3A4) Deve ser considerada a redução na dose do alfentanilo, fentanilo e outros opiáceos de curta ação com estrutura semelhante àdo alfentanilo e metabolizados pelo CYP3A4 (por exemplo, sufentanilo), quando administrados concomitantemente com voriconazol (ver secção 4.5). Uma vez que a semivida do alfentanilo éprolongada em cerca de 4 vezes quando coadministrado com voriconazol, e num estudo independente publicado o uso concomitante de voriconazol com fentanilo resultou num aumento da AUC0-∞ média do fentanilo, pode ser necessário uma monitorização frequente das reações

pt-pl-v1.1-clean-20251117 8 adversas relacionadas com os opiáceos (incluindo um prolongamento do período de monitorização respiratória).

Opiáceos de ação prolongada (substratos do CYP3A4) Deve ser considerada a redução da dose da oxicodona e outros opiáceos de ação prolongada metabolizados pelo CYP3A4 (por exemplo, hidrocodona) quando coadministrados com voriconazol. Pode ser necessária a monitorização frequente das reações adversas relacionadas com os opiáceos (ver secção 4.5).

Fluconazol (inibidor do CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) A coadministração oral de voriconazol e fluconazol resultou num aumento significativo na Cmáx e AUCτ de voriconazol em indivíduos saudáveis. Não foi estabelecida a redução e/ou a frequência da dose de voriconazol e fluconazol que poderia eliminar este efeito. Recomenda-se a monitorização das reações adversas associadas ao voriconazol, se o mesmo éusado sequencialmente após o fluconazol (ver secção 4.5).

Excipientes

Sódio Este medicamento contém 221 mg de sódio por frasco para injetáveis, equivalente a 11% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

Ciclodextrinas O pópara solução para perfusão contém ciclodextrinas (3.200 mg de ciclodextrinas em cada frasco para injetáveis, que éequivalente a 160 mg/ml quando reconstituído em 20 ml, ver secções 2 e 6.1), o que pode influenciar as propriedades (tal como toxicidade) da substância ativa e outros medicamentos. Os aspetos de seguranca das ciclodextrinas têm sido considerados durante o desenvolvimento e avaliação de seguranca do produto acabado.

Como as ciclodextrinas são excretadas por via renal, pode ocorrer acumulação de ciclodextrina nos doentes com disfunção renal moderada a grave.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

O voriconazol émetabolizado por, e inibe a atividade das isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450. Os inibidores ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou diminuir, respetivamente, as concentrações plasmáticas de voriconazol, e existe o potencial para o voriconazol aumentar as concentrações plasmáticas das substâncias metabolizadas por estas isoenzimas do CYP450, em particular para substâncias metabolizadas pelo CYP3A4, uma vez que o voriconazol é um inibidor forte do CYP3A4, embora o aumento da AUC seja dependente do substrato (ver Tabela abaixo).

Salvo informação em contrário, os estudos de interação medicamentosa foram realizados em indivíduos, adultos do sexo masculino, saudáveis, com doses múltiplas de voriconazol, 200 mg duas vezes por dia (BID), por via oral, atéser atingido o estado estacionário. Estes resultados são relevantes para outras populações e outras vias de administração.

O voriconazol deve ser administrado com precaução em doentes com medicação concomitante que se saiba prolongar o intervalo QTc. A coadministração écontraindicada quando existe também um potencial para o voriconazol aumentar as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas pelas isoenzimas do CYP3A4 (alguns anti-histamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida e ivabradina) (ver abaixo e ver secção 4.3).

Tabela de interações As interações entre o voriconazol e outros medicamentos estão listadas na tabela abaixo (uma vez por dia como “OD”, duas vezes por dia como “BID”, três vezes por dia como “TID” e não determinado como “ND”), ordenadas por classe terapêutica. A direção da seta para cada parâmetro farmacocinético

pt-pl-v1.1-clean-20251117 9 baseia-se no rácio médio geométrico do intervalo de confiança de 90%, sendo dentro (↔), abaixo (↓) ou acima (↑) do intervalo de 80-125%. O asterisco (*) indica uma interação de dois sentidos. AUCτ, AUCt e AUC0-∞ representam a área sob a curva num intervalo de dose, a área sob a curva desde o tempo zero ao tempo com medições detetáveis e a área sob a curva desde o tempo zero atéao infinito, respetivamente.

Medicamento Interação Recomendações relativamente alterações da média àcoadministração geométrica (%) Antiácidos Cimetidina (400 mg BID) Voriconazol Cmax ↑ 18% Sem ajuste de dose [inibidor não específico da Voriconazol AUCτ ↑ 23% CYP450 e aumenta o pH gástrico] Omeprazol (40 mg QD)* Omeprazol Cmax ↑ 116% Não se recomenda o ajuste [inibidor da CYP2C19; Omeprazol AUCτ ↑ 280% dedose do voriconazol. substrato da CYP2C19 e Voriconazol Cmax ↑ 15% CYP3A4] Voriconazol AUCτ ↑ 41% Ao iniciar voriconazol em doentes que já tomam doses de Outros inibidores da bomba de omeprazol iguais ou superiores a protões que são substratos da 40 mg, recomenda-se que a dose CYP2C19 podem igualmente ser de omeprazol seja reduzida para inibidos pelo voriconazol e isso metade. pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas desses medicamentos. Ranitidina (150 mg BID) Voriconazol Cmax e AUCτ ↔ Sem ajuste de dose [aumenta o pH gástrico] Antiarrítmicos Digoxina (0,25 mg QD) Digoxina Cmax ↔ Sem ajuste de dose [substrato da gp-P] Digoxina AUCτ ↔ Quinidina Embora não tenha sido Contraindicado (ver secção 4.3) [substrato da CYP3A4] estudado,concentrações plasmáticas aumentadas de quinidina podem causar prolongamento do QTc e raras ocorrências de torsades de pointes. Antibacterianos Flucloxacilina Foram reportadas Se a administração concomitante [indutor da CYP450] concentraçõesplasmáticas de de voriconazol com flucloxacilina voriconazol significativamente não puder ser evitada, diminuídas. monitorizar quanto à potencial perda de eficiência do voriconazol (p. ex., através de monitorização terapêutica de fármacos); poderá ser necessário o aumento da dose devoriconazol.

pt-pl-v1.1-clean-20251117 10 Antibióticos macrólidos Sem ajuste de dose

Azitromicina (500 mg QD) Voriconazol Cmax e AUCτ ↔

Eritromicina (1 g BID) Voriconazol Cmax e AUCτ ↔O [inibidor da CYP3A4] efeito do voriconazol na eritromicina ou na azitromicina é desconhecido. Rifabutina A utilização concomitante de [indutor potente da CYP450] voriconazol e rifabutina deve ser Voriconazol Cmax ↓ 69% evitada, exceto se o benefício 300 mg QD Voriconazol AUCτ ↓ 78% ultrapassar o risco. A dose de manutenção de Comparado com 200 mg de voriconazol pode ser 300 mg QD (coadministrados voriconazol BID, aumentadapara 5 mg/kg com 350 mg de voriconazol Voriconazol Cmax ↓ 4% intravenosamente BID ou de BID)* Voriconazol AUCτ ↓ 32% 200 mg para 350 mgoralmente BID (100 mg a 200 mg oralmente BID em doentes com menos de 40 kg) Rifabutina Cmax ↑ 195% (ver secção 4.2). 300 mg QD (coadministrados Rifabutina AUCτ ↑ 331% Recomenda-se a monitorização com 400 mg de voriconazol Comparado com 200 mg de cuidadosa dos hemogramas BID)* voriconazol BID, completos e das reações Voriconazol Cmax ↑ 104% adversasà rifabutina (p. ex., Voriconazol AUCτ ↑ 87% uveíte) quando a rifabutina é coadministrada com voriconazol. Rifampicina (600 mg QD) Voriconazol Cmax ↓ 93% Contraindicado (ver secção 4.3) [indutor potente da CYP450] Voriconazol AUCτ ↓ 96% Agentes anticancerí genos Glasdegib Embora não tenha sido estudado, é Se a utilização concomitante não [substrato da CYP3A4] provável que o voriconazol puder ser evitada, recomenda-se aumente as concentrações a monitorização frequente plasmáticas de glasdegib e através de ECG (ver secção 4.4). aumente o risco de prolongamento do QTc. Tretinoína Embora não tenha sido estudado, Recomenda-se o ajuste da [substrato da CYP3A4] ovoriconazol pode aumentar as dosede tretinoína durante o concentrações de tretinoína e tratamento com voriconazol e aumentar o risco de reações após a sua descontinuação. adversas (pseudotumor cerebral, hipercalcemia). Inibidores das tirosinacinases Embora não tenha sido estudado, Se a utilização concomitante não (incluindo, entre outros: ovoriconazol pode aumentar as puder ser evitada, recomenda-se axitinib, bosutinib, concentrações plasmáticas de a redução da dose do inibidor cabozantinib, ceritinib, inibidores das tirosinacinases dastirosinacinases e uma cobimetinib, dabrafenib, metabolizados pela CYP3A4. monitorização clínica apertada dasatinib, nilotinib, sunitinib, (ver secção 4.4). ibrutinib, ribociclib) [substratos da CYP3A4]

pt-pl-v1.1-clean-20251117 11 Venetoclax Embora não tenha sido estudado, A utilização concomitante de [substrato da CYP3A] éprovável que o voriconazol voriconazol é contraindicada aumente significativamente as durante o início e durante a fase concentrações plasmáticas de de titulação da dose de venetoclax. venetoclax (ver secção 4.3). A redução da dose de venetoclax é necessária, conforme as instruções da informação de prescrição de venetoclax durantea toma diária no estado estacionário; recomenda-se uma monitorização apertada quanto asinais de toxicidade. Alcaloides da Vinca Embora não tenha sido estudado, Deve ser considerada a redução (incluindo, entre outros: éprovável que o voriconazol da dose dos alcaloides da Vinca. vincristina e vinblastina) aumente as concentrações [substratos da CYP3A4] plasmáticas dos alcaloides da Vinca e resulte em neurotoxicidade. Anticoagulantes Varfarina (dose única de O aumento máximo do tempo Recomenda-se a monitorização 30 mg, coadministrada com deprotrombina foi de cerca de apertada do tempo de 300 mg de voriconazol BID) 2 vezes. protrombina ou de outras [substrato da CYP2C9] análises de anticoagulação adequadas e a dose dos Outros cumarínicos orais anticoagulantes deve ser (incluindo, entre outros: Embora não tenha sido estudado, ajustadaem conformidade. fenprocoumon, acenocumarol) ovoriconazol pode aumentar as [substratos da CYP2C9 e concentrações plasmáticas dos CYP3A4] cumarínicos, o que pode causar um aumento do tempo de protrombina. Anticonvulsivantes Carbamazepina e barbitúricos Embora não tenha sido estudado, Contraindicado (ver secção 4.3) de longa duração de ação éprovável que a carbamazepina e (incluindo, entre outros: barbitúricos de longa duração de fenobarbital, mefobarbital) ação diminuam significativamente [indutores potentes da as concentrações plasmáticas de CYP450] voriconazol. Fenitoína A utilização concomitante de [substrato da CYP2C9 e voriconazol e fenitoína deve ser indutor potente da CYP450] evitada, exceto se o benefício ultrapassar o risco. Recomenda- 300 mg QD Voriconazol Cmax ↓ 49% se a monitorização cuidadosa dos Voriconazol AUCτ ↓ 69% níveis plasmáticos da fenitoína.

300 mg QD (coadministrados Fenitoína Cmax ↑ 67% A fenitoína pode ser com 400 mg de voriconazol Fenitoína AUCτ ↑ 81% coadministrada com voriconazol, BID)* Comparado com 200 mg de se a dose de manutenção de voriconazol BID, voriconazol for aumentada para Voriconazol Cmax ↑ 34% 5 mg/kg IV BID ou de 200 mg Voriconazol AUCτ ↑ 39% para 400 mg oral BID (100 mg para 200 mg oral BID em doentes com menos de 40 kg) (ver secção 4.2).

pt-pl-v1.1-clean-20251117 12 Antidiabéticos Sulfonilureias (incluindo, entre Embora não tenha sido estudado, Recomenda-se a monitorização outros: tolbutamida, glipizida, éprovável que o voriconazol cuidadosa da glicemia. Deve ser gliburida) aumente as concentrações considerada a redução da dose [substratos da CYP2C9] plasmáticas das sulfonilureias e das sulfonilureias. cause hipoglicemia. Antifúngicos Fluconazol (200 mg QD) Voriconazol Cmax ↑ 57% A dose reduzida e/ou a [inibidor da CYP2C9, Voriconazol AUCτ ↑ 79% frequência de voriconazol e CYP2C19 e CYP3A4] Fluconazol Cmax ND fluconazol com capacidade para Fluconazol AUCτ ND eliminar este efeito não foram estabelecidas. Recomenda-se a monitorização de reações adversas associadas ao voriconazol, se este for utilizado sequencialmente após o fluconazol. Anti-histamínicos Astemizol Embora não tenha sido estudado, Contraindicado (ver secção 4.3) [substrato da CYP3A4] concentrações plasmáticas aumentadas de astemizol podem levar a prolongamento do QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes. Terfenadina Embora não tenha sido estudado, Contraindicado (ver secção 4.3) [substrato da CYP3A4] concentrações plasmáticas aumentadas de terfenadina podemlevar a prolongamento do QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes. Agentes anti-VIH Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax ↔ Sem ajuste de dose [inibidor e substrato da Indinavir AUCτ ↔ CYP3A4] Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol AUCτ ↔ Ritonavir (inibidor da protease) [indutor potente da CYP450; inibidor e substrato da CYP3A4] Ritonavir Cmax e AUCτ ↔ A coadministração de Dose elevada (400 mg BID) Voriconazol Cmax ↓ 66% voriconazol e doses elevadas de Voriconazol AUCτ ↓ 82% ritonavir (400 mg e superiores BID) é contraindicada (ver secção 4.3).

Ritonavir Cmax ↓ 25% A coadministração de Dose baixa (100 mg BID)* Ritonavir AUCτ ↓ 13% voriconazol e doses baixas de Voriconazol Cmax ↓ 24% ritonavir (100 mg BID) deve ser Voriconazol AUCτ ↓ 39% evitada, exceto se uma avaliação do benefício/risco para o doente justificar a utilização do voriconazol.

pt-pl-v1.1-clean-20251117 13 Outros inibidores da protease Não estudado clinicamente. Monitorizar cuidadosamente do VIH (incluindo, entre Estudos in vitro revelaram que o quanto a qualquer ocorrência de outros: saquinavir, amprenavir voriconazol pode inibir o toxicidade medicamentosa e/ou e nelfinavir)* metabolismo dos inibidores da falta de eficácia, podendo ser [substratos e inibidores da protease do VIH e que o necessário um ajuste posológico. CYP3A4] metabolismo do voriconazol também pode ser inibido por inibidores da protease do VIH. Efavirenz (um análogo não nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa, [NNITR]) [indutor da CYP450; inibidor e substratoda CYP3A4] Efavirenz Cmax ↑ 38% A utilização de doses padrão de Efavirenz AUCτ ↑ 44% voriconazol com doses de Efavirenz 400 mg QD, Voriconazol Cmax ↓ 61% efavirenz de 400 mg QD ou coadministrado com Voriconazol AUCτ ↓ 77% superiores é contraindicada (ver voriconazol 200 mg BID * secção 4.3).

Comparado com 600 mg de O voriconazol pode ser efavirenz QD, coadministrado com efavirenz, se Efavirenz Cmax ↔ a dose de manutenção de Efavirenz AUCτ ↑ 17% voriconazol for aumentada para Efavirenz 300 mg QD, 400 mg BID e a dose de efavirenz coadministrado com Comparado com 200 mg de for diminuída para voriconazol 400 mg BID* voriconazol BID, 300 mg QD. Quando o Voriconazol Cmax ↑ 23% tratamento com voriconazol é Voriconazol AUCτ ↓ 7% parado, a dose inicial de efavirenz deve ser restaurada (ver secções 4.2 e 4.4). Outros análogos não Não estudado clinicamente. Monitorizar cuidadosamente nucleosídeos inibidores da Estudos in vitro revelaram que o quanto a qualquer ocorrência de transcriptase reversa (NNITR) metabolismo do voriconazol pode toxicidade medicamentosa e/ou (incluindo, entre outros: ser inibido pelos NNITR e o falta de eficácia, podendo ser delavirdina, nevirapina)* voriconazol pode inibir o necessário um ajuste posológico. [substratos da CYP3A4, metabolismo dos NNITR. inibidores ou indutores da Os achados do efeito do efavirenz CYP450] no voriconazol sugerem que o metabolismo do voriconazol pode ser induzido por um NNITR. Antipsicóticos Lurasidona Embora não tenha sido Contraindicado (ver secção 4.3) [substrato da CYP3A4] estudado,é provável que o voriconazol aumente significativamente as concentrações plasmáticas da lurasidona. Pimozida Embora não tenha sido estudado, Contraindicado (ver secção 4.3) [substrato da CYP3A4] concentrações plasmáticas aumentadas de pimozida podem levar a prolongamento do QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes. Antivirais

pt-pl-v1.1-clean-20251117 14 Letermovir Voriconazol Cmax ↓ 39% Se a administração concomitante [indutor da CYP2C9 e Voriconazol AUC0-12 ↓ 44% de voriconazol com letermovir CYP2C19] Voriconazol C12 ↓ 51% não puder ser evitada, monitorizar quanto a perda de eficiência do voriconazol. Benzodiazepinas [substratos da CYP3A4] Deve ser considerada a redução Midazolam (dose única de Num estudo da dose de benzodiazepinas. 0,05 mg/kg IV) independentepublicado, Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7 vezes Midazolam (dose única de 7,5 mg oral) Num estudo independentepublicado, Midazolam Cmax ↑ 3,8 vezes Outras benzodiazepinas Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3 vezes (incluindo, entre outros: triazolam, alprazolam) Embora não tenha sido estudado, éprovável que o voriconazol aumente significativamente as concentrações plasmáticas de outras benzodiazepinas que são metabolizadas pela CYP3A4 e isso leva a um efeito sedativo prolongado. Agentes cardiovasculares Ivabradina Embora não tenha sido estudado, Contraindicado (ver secção 4.3) [substratos da CYP3A4] concentrações plasmáticas aumentadas de ivabradina podem levar a prolongamento do QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes. Potenciadores do regulador da condutância transmembranar da fibrose quística Ivacaftor Embora não tenha sido estudado, Recomenda-se a redução da [substrato da CYP3A4] éprovável que o voriconazol dosede ivacaftor. aumente as concentrações plasmáticas de ivacaftor com risco de aumento das reações adversas. Derivados dos alcaloides da cravagem do centeio Alcaloides da cravagem do Embora não tenha sido estudado, Contraindicado (ver secção 4.3) centeio (incluindo, entre éprovável que o voriconazol outros: ergotamina e di- aumente as concentrações hidroergotamina) plasmáticas dos alcaloides da [substratos da CYP3A4] cravagem do centeio e resulte emergotismo. Agentes da motilidade GI Cisaprida Embora não tenha sido estudado, Contraindicado (ver secção 4.3) [substrato da CYP3A4] concentrações plasmáticas aumentadas de cisaprida podem levar a prolongamento do QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes. Medicamentos à base de plantas

pt-pl-v1.1-clean-20251117 15 Hipericão Num estudo Contraindicado (ver secção 4.3) [indutor da CYP450; indutor independentepublicado, da gp-P] Voriconazol AUC0-∞ ↓ 59% 300 mg TID (coadministrado com uma dose única de 400 mg de voriconazol) Imunossupressores [substratos da CYP3A4]

Ciclosporina (em recetores Ciclosporina Cmax ↑ 13% Quando se inicia o voriconazol estáveis de transplante renal Ciclosporina AUCτ ↑ 70% em doentes já a fazer areceber terapêutica crónica tratamentocom ciclosporina, com ciclosporina) recomenda-seque a dose de ciclosporina seja reduzida para metade e o respetivo nível monitorizado cuidadosamente. Níveis aumentados de ciclosporina foram associados a nefrotoxicidade. Quando o voriconazol é descontinuado, os níveis de ciclosporina têm de ser monitorizados cuidadosamente ea dose aumentada, conforme necessário. Everolímus Embora não tenha sido estudado, [também substrato da gp-P] éprovável que o voriconazol A coadministração de voriconazol aumente significativamente as e everolímus não é concentrações plasmáticas de recomendada, porque é everolímus. expectável que o voriconazol aumente significativamente as concentrações de everolímus (versecção 4.4). Sirolímus (dose única de 2 mg) Num estudo independente publicado, Sirolímus Cmax ↑ A coadministração de 6,6 vezes voriconazol e sirolímus é Sirolímus AUC0-∞ ↑ 11 vezes contraindicada (ver secção 4.3).

Tacrolímus (dose única Tacrolímus Cmax ↑ 117% 0,1 mg/kg) Tacrolímus AUCt ↑ 221% Quando se inicia o voriconazol em doentes já a fazer tratamento com tacrolímus, recomenda-se que a dose de tacrolímus seja reduzida para um terço da dose original e o respetivo nível monitorizado cuidadosamente. Níveis aumentados de tacrolímus foram associados a nefrotoxicidade. Quando o voriconazol é descontinuado, os níveis de tacrolímus têm de ser monitorizados cuidadosamente e a dose aumentada, conforme necessário.

pt-pl-v1.1-clean-20251117 16 Ácido micofenólico (dose Ácido micofenólico Cmax ↔ Sem ajuste de dose única de 1 g) Ácido micofenólico AUCt ↔ [substrato da UDP-glucuronil transferase] Antidislipidémicos/inibidores da HMG-CoA redutase Estatinas (p. ex., lovastatina) Embora não tenha sido estudado, Se a administração concomitante [substratos da CYP3A4] éprovável que o voriconazol de voriconazol com estatinas que aumente significativamente as são metabolizadas pela CYP3A4 concentrações plasmáticas das não puder ser evitada, deve ser estatinas que são metabolizadas considerada a redução da dose pela CYP3A4 e pode levar a daestatina. rabdomiólise. Antagonistas seletivos não esteroides dos recetores mineralocorticoides (RM) Finerenona Embora não tenha sido estudado, Contraindicado (ver secção 4.3) [substrato da CYP3A4] éprovável que o voriconazol aumente significativamente as concentrações plasmáticas da finerenona. Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) [substratos da CYP2C9] Recomenda-se a monitorização S-Ibuprofeno Cmax ↑ 20% frequente quanto a reações Ibuprofeno (dose única de S-Ibuprofeno AUC0-∞ ↑ 100% adversas e toxicidade 400 mg) relacionadas com os AINEs. Diclofenac Cmax ↑ 114% Poderá ser necessário reduzir a Diclofenac (dose única de Diclofenac AUC0-∞ ↑ 78% dose de AINEs. 50 mg) Opioides Opiáceos de longa duração de Num estudo Deve ser considerada a redução ação independentepublicado, da dose de oxicodona e de outros [substratos da CYP3A4] Oxicodona Cmax ↑ 1,7 vezes opiáceos de longa duração de Oxicodona AUC0-∞ ↑ 3,6 vezes ação metabolizados pela CYP3A4 Oxicodona (dose única de (p. ex., hidrocodona). Poderá ser 10 mg) necessária uma monitorização frequente quanto areações adversas associadas aos opiáceos. Metadona (32-100 mg QD) R-metadona (ativo) Cmax ↑ 31% Recomenda-se a monitorização [substrato da CYP3A4] R-metadona (ativo) AUCτ ↑ 47% frequente quanto a reações S-metadona Cmax ↑ 65% adversas e toxicidade S-metadona AUCτ ↑ 103% relacionadas com a metadona, incluindo prolongamento do QTc. Poderá ser necessário reduzir a dose de metadona. Opiáceos de curta duração de Deve ser considerada a redução ação da dose de alfentanilo, fentanilo [substratos da CYP3A4] e de outros opiáceos de curta Num estudo duração de ação com estrutura Alfentanilo (dose única de independentepublicado, semelhante à do alfentanilo e 20 μg/kg, com naloxona Alfentanilo AUC0-∞ ↑ 6 vezes metabolizados pela CYP3A4 (p. concomitante) ex., sufentanilo). Recomenda-se uma monitorização prolongada e Fentanilo (dose única de Num estudo frequente quanto a depressão 5 g/kg) independentepublicado, respiratória e outras reações Fentanilo AUC0-∞ ↑ 1,34 vezes adversas associadas ao opiáceos.

pt-pl-v1.1-clean-20251117 17 Antagonistas dos recetores opioides Naloxegol Embora não tenha sido estudado, Contraindicado (ver secção 4.3) [substrato da CYP3A4] éprovável que o voriconazol aumente significativamente as concentrações plasmáticas de naloxegol. Contracetivos orais Contracetivos orais* Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Recomenda-se a monitorização [substrato da CYP3A4; Etinilestradiol AUCτ ↑ 61% quanto a reações adversas inibidor da CYP2C19] Noretisterona Cmax ↑ 15% relacionadas com os Noretisterona/etinilestradiol Noretisterona AUCτ ↑ 53% contracetivos orais, para além (1 mg/0,035 mg QD) Voriconazol Cmax ↑ 14% das do voriconazol. Voriconazol AUCτ ↑ 46% Esteroides Corticosteroides

Prednisolona (dose única de Prednisolona Cmax ↑ 11% Sem ajuste de dose 60 mg) Prednisolona AUC0-∞ ↑ 34% [substrato CYP3A4] Os doentes a fazer tratamento de longa duração com voriconazol ecorticosteroides (incluindo corticosteroides inalados, p. ex., budesonida e corticosteroides intranasais) devem ser monitorizados cuidadosamente quanto a disfunção do córtex suprarrenal, tanto durante o tratamento como quando o voriconazol é descontinuado (ver secção 4.4). Antagonistas dos recetores da vasopressina Tolvaptano Embora não tenha sido estudado, Contraindicado (ver secção 4.3) [substrato da CYP3A] éprovável que o voriconazol aumente significativamente as concentrações plasmáticas de tolvaptano.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não existem dados adequados sobre a utilização do voriconazol na mulher grávida.

Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

Voriconazol Seacross não pode ser utilizado durante a gravidez, exceto quando o benefício para a mãe compense claramente o risco potencial para o feto.

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar sempre um método contracetivo eficaz durante o tratamento.

Amamentação

pt-pl-v1.1-clean-20251117 18 A excreção do voriconazol no leite materno não foi investigada. Deveráinterromper-se a amamentação aquando da iniciação do tratamento com Voriconazol Seacross.

Fertilidade Num estudo em animais, não foi demonstrada redução na fertilidade em ratos macho e fêmea (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Voriconazol Seacross na capacidade de conduzir e utilizar máquinas são moderados. Pode causar alterações transitórias e reversíveis na visão, incluindo visão turva, perceção visual alterada/aumentada e/ou fotofobia. Os doentes devem evitar tarefas potencialmente perigosas como conduzir ou utilizar maquinaria enquanto estes sintomas se manifestarem.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança do voriconazol em adultos ésuportado por uma base integrada de dados de segurança de mais de 2000 indivíduos (incluindo 1603 doentes adultos em ensaios terapêuticos) e 270 adultos adicionais em ensaios profiláticos. Esta representa uma população heterogénea, contendo indivíduos com doença hematológica maligna, doentes infetados com VIH com candidíase esofágica e infeções fúngicas refratárias, doentes não neutropénicos com candidemia ou aspergilose e voluntários saudáveis.

As reações adversas mais frequentemente notificadas incluíram insuficiência visual, pirexia, erupção cutânea, vómitos, náuseas, diarreia, cefaleias, edema periférico, parâmetros da função hepática anómalos, dificuldade respiratória e dor abdominal.

Em geral, as reações adversas apresentaram uma gravidade ligeira a moderada. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas quando os dados de segurança foram analisados por idade, raça ou sexo.

Lista tabelar de reações adversas Atendendo a que a maioria dos estudos não apresentavam ocultação, todas as reações adversas com possível relação causal com o fármaco em estudo e respetivas categorias de frequência observadas em 1873 adultos incluídos em estudos terapêuticos (1603) e profiláticos (270) combinados, estão listadas, por classe de sistemas de órgãos, na tabela abaixo.

As categorias de frequência são expressas como: Muito frequentes (≥1/10); Frequentes (≥1/100, <1/10); Pouco frequentes (≥1/1000, <1/100); Raros (≥1/10 000, <1/1000); Muito raros (<1/10 000); Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Efeitos indesejáveis notificados em indivíduos que receberam voriconazol:

Classes de Muito Frequentes Pouco frequentes Raros Desconhecido Sistemas de frequentes ≥1/100, <1/10 ≥1/1.000, <1/100 ≥1/10.000, (não pode ser Órgãos ≥1/10 <1/1.000 calculado a partir dos dados disponí veis) Infeções e sinusite colite infestações pseudomembrano sa Neoplasias carcinoma benignas espinocelular

pt-pl-v1.1-clean-20251117 19 Classes de Muito Frequentes Pouco frequentes Raros Desconhecido Sistemas de frequentes ≥1/100, <1/10 ≥1/1.000, <1/100 ≥1/10.000, (não pode ser Órgãos ≥1/10 <1/1.000 calculado a partir dos dados disponí veis) malignas e (incluindo CEC não cutâneo in situ ou especificadas doença de (incl. quistos e Bowen)*,** pólipos) Doenças do agranulocitose1, insuficiência da coagulação sangue e do pancitopenia, medula óssea, intravascular sistema trombocitopenia linfadenopatia, disseminada 2 linfático , eosinofilia leucopenia, anemia Doenças do hipersensibilidade reação sistema anafilactoide imunitário Doenças insuficiência hipertiroidismo endócrinas suprarrenal, hipotiroidismo Doenças do edema hipoglicemia, metabolismo e periférico hipocaliemia, da nutrição hiponatremia Perturbações depressão, do foro alucinação, psiquiátrico ansiedade, insónia, agitação, estado confusional Doenças do cefaleia convulsão, edema cerebral, encefalopatia sistema síncope, tremor, encefalopatia4, hepática, nervoso hipertonia3, afeção síndrome de parestesia, extrapiramidal5, Guillain-Barré, sonolência, neuropatia nistagmo tonturas periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia Afeções insuficiência hemorragia afeção do nervo atrofia ótica, oculares visual6 retiniana ótico7, edema opacidade da papilar8, crise córnea oculogí rica, diplopia, esclerite, blefarite Afeções do hipoacusia, ouvido e do vertigem, labirinto acufenos Cardiopatias arritmia fibrilhação torsades de supraventricular, ventricular, pointes, taquicardia, extrassístoles bloqueio bradicardia ventriculares, auriculoventricul taquicardia ar completo, ventricular, bloqueio do intervalo QT tronco, ritmo prolongado nodal (ECG),taquicardia supraventricular Vasculopatias hipotensão, tromboflebite, flebite linfangite Doenças dificuldade síndrome de

pt-pl-v1.1-clean-20251117 20 Classes de Muito Frequentes Pouco frequentes Raros Desconhecido Sistemas de frequentes ≥1/100, <1/10 ≥1/1.000, <1/100 ≥1/10.000, (não pode ser Órgãos ≥1/10 <1/1.000 calculado a partir dos dados disponí veis) respiratórias, respiratória9 dificuldade torácicas e do respiratória mediastino aguda, edema pulmonar Doenças diarreia, queilite, peritonite, gastrointestina vómito, dor dispepsia, pancreatite, is abdominal, obstipação, tumefação da náuseas gengivite língua, duodenite, gastroenterite, glossite Afeções prova da icterí cia, icterí cia insuficiência hepatobiliares função colestática, hepática, hepática hepatite10 hepatomegalia, anormal colecistite, colelití ase Afeções dos erupção dermatite síndrome de necrólise lúpus tecidos cutânea exfoliativa, Stevens-Johnson8, epidérmica eritematoso cutâneos e alopecia, erupção púrpura, urticária, tóxica8, cutâneo*, subcutâneos maculopapulosa, dermatite alérgica, síndrome efélides*, prurido, eritema, erupção papulosa, induzida por lentigos* fototoxicidade** erupção maculosa, fármacos com eczema eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS)8, angiedema, queratose actínica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoríase, erupção medicamentosa Afeções dorsalgia Artrite, musculosquelé periostite*,** ticas e dos tecidos conjuntivos Doenças insuficiência necrose tubular renais e renalaguda, renal, proteinúria, urinárias hematúria nefrite Perturbações pirexia dor torácica, reação no local de gerais e edema facial11, infusão, estado alterações no astenia, arrepios gripal local de administração Exames creatininemia ureia no sangue complementar aumentada aumentada, es de colesterolemia diagnóstico aumentada *Reações adversas identificadas no perí odo de pós-comercialização **Categoria de frequência baseada num estudo observacional que utilizou dados do mundo real de fontes de dados secundárias na Suécia. 1 Inclui neutropenia febril e neutropenia. 2 Inclui púrpura trombocitopénica imune.

pt-pl-v1.1-clean-20251117 21 3 Inclui rigidez da nuca e tetania. 4 Inclui encefalopatia hipóxico-isquémica e encefalopatia metabólica. 5 Inclui acatisia e parkinsonismo. 6 Ver “Insuficiências visuais” na secção 4.8. 7 Foi notificada neurite ótica prolongada no período de pós-comercialização. Ver secção 4.4. 8 Ver secção 4.4. 9 Inclui dispneia e dispneia de esforço. 10 Inclui lesão hepática induzida por fármacos, hepatite tóxica, lesão traumática hepatocelular e hepatotoxicidade. 11 Inclui edema periorbitário, edema labial e edema da boca.

Descrição de reações adversas selecionadas

Insuficiências visuais Em ensaios clí nicos, as insuficiências visuais (incluindo visão turva, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, deficiência da visão, visão em halo, cegueira noturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma cintilante, acuidade visual diminuí da, nitidez visual, defeito do campo visual, moscas volantes e xantopsia) com voriconazol foram muito frequentes. Estas insuficiências visuais foram transitórias e totalmente reversíveis, sendo a maioria de resolução espontânea em 60 minutos e não se observaram efeitos clinicamente significativos a longo prazo. Existiu evidência de atenuação dos sintomas com doses repetidas de voriconazol. As insuficiências visuais foram geralmente ligeiras, resultando raramente em descontinuação, e não foram associadas a sequelas a longo prazo. As insuficiências visuais podem ser associadas a concentrações plasmáticas e/ou doses mais elevadas.

O mecanismo de ação édesconhecido, embora o local de ação mais provável seja a zona interna da retina. Num estudo realizado em voluntários saudáveis em que foi analisado o impacto do voriconazol sobre a função da retina, verificou-se que o voriconazol causou uma diminuição da amplitude das ondas do eletrorretinograma (ERG). O ERG permite medir as correntes elétricas na retina. As alterações do ERG não progrediram ao longo dos 29 dias de tratamento e reverteram totalmente com a descontinuação do tratamento com voriconazol.

Ocorreram notificações no perí odo pós-comercialização de eventos adversos visuais prolongados (ver secção 4.4).

Reações dermatológicas Nos ensaios clínicos realizados, observou-se que as reações dermatológicas eram muito comuns em doentes tratados com voriconazol, contudo estes doentes apresentavam doenças subjacentes graves e estavam a receber múltiplos medicamentos concomitantes. A maioria dos casos de exantema foi de gravidade ligeira a moderada. Durante o tratamento com voriconazol, os doentes desenvolveram reações adversas cutâneas graves (SCARs), incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS) (pouco frequente), necrólise epidérmica tóxica (NET) (raro), síndrome induzida por fármacos com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) (raro) e eritema multiforme (raro) (ver secção 4.4).

Caso o doente desenvolva exantema deveráser cuidadosamente monitorizado e o Voriconazol Seacross descontinuado se as lesões progredirem. Foram relatadas reações de fotossensibilidade, como efélides, lentigos e queratose actínica, especialmente em terapêuticas de longo prazo (ver secção 4.4).

Tem havido notificações de carcinoma espinocelular (incluindo CEC cutâneo in situ ou doença de Bowen) em doentes tratados com voriconazol por longos períodos de tempo; não foi estabelecido o mecanismo (ver secção 4.4).

Testes da função hepática A incidência global das transaminases aumentadas >3 xULN (não incluindo necessariamente uma reação adversa) no programa clínico do voriconazol foi de 18,0% (319/1768) em adultos e 25,8% (73/283) em indivíduos pediátricos que receberam voriconazol para utilização terapêutica e profilática combinada. As alterações dos testes de função hepática podem ser associadas a concentrações e/ou doses plasmáticas mais elevadas. A maioria das alterações dos testes de função hepática foi resolvida durante o tratamento sem ajuste de dose ou após ajuste de dose, incluindo descontinuação do tratamento.

pt-pl-v1.1-clean-20251117 22 O voriconazol foi associado a casos de toxicidade hepática grave em doentes com outras situações subjacentes graves. Tal inclui casos de icterícia, hepatite e falência hepática levando a morte (ver secção 4.4).

Reações relacionadas com a perfusão Durante a perfusão da formulação intravenosa do voriconazol em indivíduos saudáveis ocorreram reações do tipo anafilactoide, incluindo rubor, febre, sudação, taquicardia, aperto no peito, dispneia, desmaios, náuseas, prurido e exantema. Os sintomas surgiram imediatamente após o iní cio da perfusão (ver igualmente secção 4.4).

Profilaxia Num estudo aberto, comparativo, multicêntrico de comparação entre voriconazol e itraconazol como profilaxia primária em recetores adultos e adolescentes de HSCT alogénico sem IFI anterior comprovada ou provável, a interrupção permanente do voriconazol devido a eventos adversos foi notificada em 39,3% dos indivíduos versus 39,6% dos indivíduos no braço do itraconazol. Os eventos adversos hepáticos emergentes do tratamento resultaram na interrupção permanente da medicação do estudo em 50 indivíduos (21,4%) tratados com voriconazol e em 18 indivíduos (7,1%) tratados com itraconazol.

População pediátrica A segurança de voriconazol foi investigada em 288 doentes pediátricos com idades dos 2 aos <12 anos (169) e dos 12 aos <18 anos (119) que receberam voriconazol para utilização profilática (183) e terapêutica (105) em ensaios clínicos. A segurança de voriconazol foi também investigada em 158 doentes pediátricos adicionais com idades dos 2 aos <12 anos em programas de uso compassivo. No global, o perfil de segurança de voriconazol na população pediátrica foi semelhante ao dos adultos. No entanto, no que respeita às reações adversas, foi registada uma tendência para uma maior frequência de enzimas hepáticas elevadas nos doentes pediátricos em comparação com os adultos (14,2% das transaminases aumentaram nos doentes pediátricos em comparação com 5,3% nos adultos). Os dados pós-comercialização sugerem poder haver uma maior ocorrência de reações cutâneas (principalmente eritema) nos doentes pediátricos, em comparação com os adultos. Nos 22 doentes com idade inferior a 2 anos que receberam voriconazol num programa de uso compassivo, registaram-se as seguintes reações adversas (para as quais não se pode excluir uma relação com o voriconazol): reação de fotossensibilidade (1), arritmia (1), pancreatite (1), bilirrubina plasmática aumentada (1), elevação das enzimas hepáticas (1), erupção cutânea (1) e papiloedema (1). Têm existido notificações pós- comercialização de pancreatite em doentes pediátricos.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento éimportante, uma vez que permite uma monitorização contí nua da relação benefí cio-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Em ensaios clí nicos houve 3 casos de sobredosagem acidental. Ocorreram todos em doentes pediátricos, que receberam, por via intravenosa, atécinco vezes a dose de voriconazol recomendada. Foi notificada apenas uma reação adversa de fotofobia com a duração de 10 minutos.

pt-pl-v1.1-clean-20251117 23 Não éconhecido o antídoto para o voriconazol.

O voriconazol éhemodialisável com uma clearance de 121 ml/min. O veículo utilizado na formulação intravenosa, SBECD, éhemodialisado com uma clearance de 55 ml/min. Em caso de sobredosagem, a hemodiálise pode contribuir para a remoção do voriconazol e do SBECD do organismo.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistémico – derivados triazólicos, código ATC: J02A C03

Modo de ação O voriconazol éum agente antifúngico triazólico. O principal modo de ação do voriconazol éa inibição do citocromo P450 fúngico mediado pela desmetilação do 14 alfa-lanosterol, uma etapa essencial na biossíntese do ergosterol fúngico. A acumulação do esterol 14 alfa-metilo estárelacionada com a subsequente perda de ergosterol na membrana da célula fúngica e pode ser responsável pela atividade antifúngica do voriconazol. O voriconazol demonstrou ser mais seletivo para as enzimas fúngicas do citocromo P450, do que para vários sistemas enzimáticos do citocromo P450 dos mamíferos.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica Em 10 estudos terapêuticos, a mediana das concentrações plasmáticas média e máxima, em cada indivíduo, ao longo dos estudos foi de 2425 ng/ml (intervalo interquartil de 1193 a 4380 ng/ml) e de 3742 ng/ml (intervalo interquartil de 2027 a 6302 ng/ml), respetivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre a concentração plasmática mínima, máxima ou média de voriconazol e a eficácia em estudos terapêuticos e esta relação não foi explorada em estudos em profilaxia.

A análise farmacocinética-farmacodinâmica de dados de ensaios clínicos identificou associações positivas entre as concentrações plasmáticas de voriconazol e ambas as alterações dos testes da função hepática e os distúrbios oculares. Os ajustes de dose não foram explorados em estudos em profilaxia.

Eficácia e segurança clínicas In vitro, o voriconazol, apresenta atividade antifúngica de largo espetro com ação contra espécies de Candida (incluindo C. krusei resistente ao fluconazol e estirpes resistentes de C. glabrata e C. albicans) e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus testadas. Adicionalmente, o voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro contra agentes patogénicos fúngicos emergentes, incluindo Scedosporium ou Fusarium que possuem sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes.

Tem sido demonstrada eficácia clínica, definida como resposta completa ou parcial para Aspergillus spp., incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., incluindo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e um número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii, Scedosporium spp. incluindo S. apiospermum, S. prolificans; e Fusarium spp.

Outras infeções fúngicas tratadas (frequentemente com resposta completa ou parcial) incluem casos isolados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluindo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp. incluindo infeções por T. beigelii.

pt-pl-v1.1-clean-20251117 24 Tem sido observada atividade in vitro contra os agentes isolados na clínica de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum sendo a maioria das estirpes inibida por concentrações de voriconazol no intervalo de 0,05 a 2 μg/ml.

Foi demonstrada atividade in vitro para os agentes patogénicos que se seguem, sendo o significado clí nico desconhecido: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Parâmetros de avaliação Antes do início da terapêutica devem ser obtidas amostras para cultura fúngica e para outros estudos laboratoriais relevantes (serologia, histopatologia) para isolar e identificar os microrganismos causais. A terapêutica pode ser instituída antes do resultado das culturas e de outros estudos laboratoriais serem conhecidos; no entanto, logo que estes resultados estejam disponíveis, a terapêutica anti-infeciosa deve ser ajustada em conformidade.

As espécies envolvidas com maior frequência em infeções humanas incluem: C. albicans , C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, as quais exibem usualmente concentrações inibitórias mínimas (CIM) de menos de 1 mg/l para o voriconazol.

No entanto, a atividade in vitro do voriconazol contra espécies de Candida não éuniforme. Especificamente para a C. glabrata, as CIM do voriconazol para agentes isolados resistentes ao fluconazol são proporcionalmente maiores que as CIM do voriconazol para agentes isolados sensíveis ao fluconazol. Desta forma, devem ser feitas todas as tentativas para identificar a Candida ao nível da espécie. Se estiver disponível um teste de sensibilidade antifúngica, os resultados da CIM podem ser interpretados utilizando o critério de breakpoint estabelecido pelo ComitéEuropeu de Avaliação de Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST).

Breakpoints do EUCAST Os critérios interpretativos MIC (concentração inibitória mínima) para os testes de suscetibilidade foram estabelecidos pelo ComitéEuropeu de Avaliação de Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST) para o voriconazol e estão listados aqui: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration- micbreakpoints_en.xlsx

Experiência clínica Nesta secção, o sucesso do tratamento édefinido em termos de resposta completa ou parcial.

Infeções por Aspergillus – eficácia em doentes com aspergilose com mau prognóstico O voriconazol possui atividade fungicida in vitro contra Aspergillus spp. A eficácia e o benefício em termos de sobrevida do voriconazol versus Anfotericina B convencional no tratamento primário da aspergilose invasiva aguda foram demonstrados num estudo multicêntrico, aberto e randomizado, em 277 doentes imunocomprometidos tratados durante 12 semanas. Voriconazol foi administrado por via intravenosa com uma dose de carga de 6 mg/kg de 12 em 12 horas nas primeiras 24 horas, seguido de uma dose de manutenção de 4 mg/kg de 12 em 12 horas por um período mínimo de 7 dias. A terapêutica pode depois ser alterada para a formulação oral, na dose de 200 mg a cada 12 horas. A duração média da terapêutica com voriconazol IV foi de 10 dias (intervalo de 2-85 dias). Após a terapêutica intravenosa com voriconazol, a duração média da terapêutica com voriconazol oral foi de 76 dias (intervalo de 2-232 dias).

Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução parcial ou completa de todos os sinais e sintomas atribuíveis, alterações radiográficas/broncoscópicas presentes inicialmente) em 53% dos doentes tratados com voriconazol comparativamente a 31% dos doentes tratados com o comparador. A taxa de sobrevivência ao dia 84 para o voriconazol foi estatística e significativamente superior ao registado para o comparador, tendo sido observado um benefício estatisticamente significativo a favor do voriconazol, quer no tempo atéàmorte como no tempo atéàdescontinuação por toxicidade.

Este estudo confirma os achados de um estudo anterior prospetivo, de resultado clínico positivo, em doentes que apresentavam fatores de mau prognóstico, incluindo doença do enxerto contra o

pt-pl-v1.1-clean-20251117 25 hospedeiro (DEcH) e, em particular, infeções cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de 100%).

Estes estudos incluíram doentes com transplante de medula óssea e transplantados de órgãos sólidos, doenças hematológicas malignas, cancro e SIDA, com aspergilose cerebral, sinusal, pulmonar e disseminada.

Candidemia em doentes não neutropénicos Foi demonstrada a eficácia do voriconazol no tratamento primário da candidemia, comparando com um regime de anfotericina B seguido de fluconazol, num estudo comparativo aberto. Foram incluídos no estudo trezentos e setenta doentes não neutropénicos (acima dos 12 anos) com candidemia documentada, dos quais 248 foram tratados com voriconazol. Nove indivíduos do grupo tratado com voriconazol e 5 do grupo tratado com anfotericina B seguida de fluconazol também apresentavam infeção micológica documentada do tecido profundo. Os doentes com compromisso renal foram excluídos deste estudo. A duração média do tratamento foi de 15 dias em ambos os braços de tratamento. Numa análise primária, definiu-se resposta positiva como resolução/melhoria de todos os sinais e sintomas clínicos de infeção com erradicação de Candida do sangue e tecidos profundos infetados, 12 semanas após a conclusão do tratamento (End of Therapy – EOT); esta resposta positiva foi avaliada por uma Comissão de Revisão de Dados (Data Review Committee – DRC), que desconhecia o medicamento do estudo. Os doentes que não foram avaliados 12 semanas após a conclusão do tratamento foram considerados como falências. Com esta análise demonstrou-se uma resposta de sucesso em 41% dos doentes de ambos os braços de tratamento.

Numa análise secundária, que utilizou avaliações DRC no tempo máximo disponí vel (EOT, ou 2, 6 ou 12 semanas após EOT), as taxas de sucesso foram de 65% para o voriconazol e 71% para o regime de anfotericina B seguida por fluconazol. Apresenta-se na tabela seguinte a avaliação efetuada pelo Investigador dos resultados positivos para cada um destes pontos temporais.

Tempo Voriconazol Anfotericina B → fluconazol (N=248) (N=122) EOT 178 (72%) 88 (72%) 2 semanas após EOT 125 (50%) 62 (51%) 6 semanas após EOT 104 (42%) 55 (45%) 12 semanas após EOT 104 (42%) 51 (42%)

Infeções graves refratárias por Candida spp. O estudo envolveu 55 doentes com infeções sistémicas refratárias graves por Candida spp. (incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras candidíases invasivas) em que o tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol, foi ineficaz. Foi observada resposta com sucesso em 24 doentes (15 respostas completas, 9 respostas parciais). Em espécies não albicans resistentes ao fluconazol obteve-se sucesso no tratamento de 3/3 infeções por C. krusei (respostas completas) e de 6/8 infeções por C. glabrata (5 respostas completas, 1 resposta parcial). Os dados de eficácia clínica foram suportados por dados de sensibilidade limitados.

Infeção por Scedosporium spp. e Fusarium spp. O voriconazol mostrou ser eficaz contra os seguintes agentes patogénicos fúngicos raros:

Scedosporium spp.: Foi observado sucesso terapêutico com voriconazol em 16 (6 respostas completas, 10 respostas parciais) de 28 doentes com S. apiospermum e em 2 (ambos resposta parcial) de 7 doentes com infeção por S. prolificans. Adicionalmente, foi observado sucesso terapêutico em um de três doentes com infeções causadas por mais do que um organismo, incluindo Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sete (3 respostas completas, 4 respostas parciais) de 17 doentes foram tratados com sucesso com voriconazol. Destes 7 doentes, 3 tinham infeção ocular, 1 infeção sinusal e 3 infeção disseminada. Quatro doentes adicionais com fusariose tinham infeção causada por vários organismos; 2 destes doentes apresentaram sucesso terapêutico.

pt-pl-v1.1-clean-20251117 26 A maioria dos doentes medicados com voriconazol para as infeções raras acima mencionadas era intolerante, ou refratárias, àterapêutica antifúngica anterior.

Profilaxia primária de infeções fúngicas invasivas – Eficácia em recetores de HSCT sem IFI prévia comprovada ou provável O voriconazol foi comparado ao itraconazol como profilaxia primária num estudo aberto, comparativo, multicêntrico de recetores adultos e adolescentes de HSCT alogénico sem IFI prévia comprovada ou provável. O sucesso foi definido como a capacidade de continuar a profilaxia com o fármaco em estudo durante 100 dias após o HSCT (sem interrupção durante >14 dias) e de sobrevida sem IFI comprovada ou provável durante 180 dias após o HSCT. O grupo em intenção de tratar modificada (MITT) incluiu 465 recetores de HSCT alogénico, sendo que 45% dos doentes tinham leucemia mieloide aguda (LMA). De todos os doentes, 58% foram sujeitos a regimes de condicionamento mieloablativo. A profilaxia com o fármaco em estudo foi iniciada imediatamente após o HSCT: 224 doentes receberam voriconazol e 241 receberam itraconazol. A duração mediana da profilaxia com o fármaco em estudo foi de 96 dias para o voriconazol e 68 dias para o intraconazol no grupo MITT.

As taxas de sucesso e outros parâmetros de avaliação secundárias são apresentadas na tabela seguinte:

Diferença na Parâmetros de avaliação do Voriconazol Itraconazol percentagem e intervalo Valor p estudo N=224 N=241 de confiança (IC) de 95% Sucesso no dia 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002** Sucesso no dia 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006** Completou pelo menos 100 dias de profilaxia com o fármaco em 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 estudo Sobreviveu atéao dia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107 Desenvolveu IFI comprovada ou 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390 provável atéao dia 180 Desenvolveu IFI comprovada ou 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 provável atéao dia 100 Desenvolveu IFI comprovada ou provável durante o tratamentocom 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 o fármaco em estudo * Parâmetro de avaliação primário do estudo ** Diferença na percentagem, IC de 95% e valores p obtidos após o ajuste para aleatorização

A taxa de superinfeção FI atéao Dia 180 e o parâmetro de avaliação primário do estudo, que éo sucesso ao Dia 180, para doentes com LMA e regimes de condicionamento mieloablativo, respetivamente, são indicadas na tabela seguinte:

LMA

Parâmetro de avaliação do Voriconazol Itraconazol Diferença na percentagem e estudo (N=98) (N=109) intervalo de confiança (IC) de 95% Superinfeção FI – Dia 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) ** Sucesso ao Dia 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)*** * Parâmetro de avaliação primário do estudo ** Utilizando uma margem de 5%, édemonstrada a não inferioridade *** Diferença na percentagem, IC de 95% obtidos após o ajuste para aleatorização

Regimes de condicionamento mieloablativo

Parâmetro de avaliação Voriconazol Itraconazol Diferença na percentagem e do estudo (N=125) (N=143) intervalo de confiança (IC) de 95% Superinfeção FI – Dia 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) ** Sucesso ao Dia 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

pt-pl-v1.1-clean-20251117 27 * Parâmetro de avaliação primário do estudo ** Utilizando uma margem de 5%, édemonstrada a não inferioridade *** Diferença na percentagem, IC de 95% obtidos após o ajuste para aleatorização

Profilaxia secundária de IFI – Eficácia em recetores de HSCT com IFI prévia comprovada ou provável O voriconazol foi estudado como profilaxia secundária num estudo aberto, não-comparativo, multicêntrico de recetores adultos de HSCT alogénico com IFI prévia comprovada ou provável. O parâmetro de avaliação primário foi a taxa de ocorrência de IFI comprovada e provável durante o primeiro ano após o HSCT. O grupo MITT incluiu 40 doentes com IFI prévia, incluindo 31 com aspergilose, 5 com candidí ase e 4 com outras IFI. A duração mediana da profilaxia com o fármaco em estudo foi de 95,5 dias no grupo MITT.

Durante o primeiro ano após o HSCT, 7,5% (3/40) dos doentes desenvolveram IFI comprovadas ou prováveis, incluindo um caso de candidemia, um de infeção por Scedosporium (ambos recidivas de IFI prévias) e um de zigomicose. A taxa de sobrevivência ao Dia 180 foi de 80,0% (32/40) e a taxa de sobrevivência após um ano foi de 70,0% (28/40).

Duração do tratamento Em ensaios clínicos, 705 doentes receberam terapêutica com voriconazol por mais do que 12 semanas, com 164 doentes a receber voriconazol por mais do que 6 meses.

População pediátrica Cinquenta e três doentes pediátricos com idades dos 2 aos <18 anos foram tratados com voriconazol em dois ensaios clínicos prospetivos, abertos, não-comparativos e multicêntricos. Um estudo incluiu 31 doentes com uma possível, comprovada ou provável aspergilose invasiva (AI), dos quais 14 doentes tinham AI comprovada ou provável e foram incluídos nas análises de eficácia MITT. O segundo estudo incluiu 22 doentes com candidí ase invasiva, incluindo candidemia (ICC), e candidíase esofágica (CE) que necessitavam de terapia primária ou salvage, dos quais 17 estavam incluí dos nas análises de eficácia MITT. Para os doentes com AI, as variações gerais da resposta global às 6 semanas foram de 64,3% (9/14), a resposta global foi de 40% (2/5) para doentes com idades dos 2 aos <12 anos e 77,8% (7/9) para doentes com idades dos 12 aos <18 anos. Para os doentes com ICC, a resposta global no final do tratamento foi de 85,7% (6/7) e para os doentes com CE, a resposta global no final do tratamento foi de 70% (7/10). A variação geral da resposta (ICC e CE combinados) foi de 88,9% (8/9) para doentes com idades dos 2 aos <12 anos e de 62,5% (5/8) para doentes com idades dos 12 aos <18 anos.

Ensaios clínicos para avaliar o intervalo QTc Foi conduzido um ensaio clínico aleatorizado, controlado com placebo, cruzado, de dose única, em voluntários saudáveis, para avaliar o efeito da administração, por via oral, de 3 doses de voriconazol e cetoconazol no intervalo QTc. O aumento máximo médio do QTc ajustado ao placebo, a partir da linha basal, após a administração de 800, 1200 e 1600 mg de voriconazol, foi de 5,1; 4,8 e 8,2 mseg respetivamente, e 7,0 mseg após a administração de 800 mg de cetoconazol. Nenhum indivíduo de nenhum dos grupos em estudo apresentou um aumento ≥60 mseg do QTc relativamente àlinha basal. Não se verificou, em nenhum indivíduo, um aumento do intervalo que excedesse o limite, potencialmente relevante do ponto de vista clí nico, de 500 mseg.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas gerais A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos saudáveis, populações especiais e doentes. Durante a administração por via oral de 200 mg ou 300 mg duas vezes por dia, durante 14 dias, em doentes com risco de aspergilose (principalmente doentes com neoplasias malignas do tecido linfático ou hematopoiético), as características farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente, a acumulação e a farmacocinética não linear estavam de acordo com as registadas em indivíduos saudáveis.

pt-pl-v1.1-clean-20251117 28 A farmacocinética do voriconazol énão linear devido àsaturação do seu metabolismo. Com o aumento da dose o aumento na exposição observado ésuperior ao proporcional. Estima-se que, em média, o aumento da dose oral de 200 mg duas vezes por dia para 300 mg duas vezes por dia, leva a um aumento de 2,5 vezes na exposição (AUCτ). A dose de manutenção oral de 200 mg (ou 100 mg para doentes com peso inferior a 40 kg) atinge uma exposição semelhante a 3 mg/kg de voriconazol IV. Uma dose de manutenção oral de 300 mg (ou 150 mg para doentes com peso inferior a 40 kg) atinge uma exposição semelhante a 4 mg/kg de voriconazol IV. Quando os regimes de dose de carga por via oral ou intravenosa recomendados são administrados, são atingidas concentrações plasmáticas perto do estado estacionário nas primeiras 24 horas de dose. Sem a dose de carga, ocorre acumulação durante a administração de doses múltiplas duas vezes por dia, sendo as concentrações plasmáticas de voriconazol atingidas pelo 6ºdia, na maioria dos indivíduos.

Absorção O voriconazol érápida e quase totalmente absorvido após administração por via oral, com concentrações plasmáticas máximas (Cmax) atingidas 1-2 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta do voriconazol após administração oral éestimada como sendo de 96%. Quando doses múltiplas de voriconazol são administradas com refeições com alto teor lipídico, a Cmax e a AUCτ são reduzidas em 34% e 24%, respetivamente. A absorção do voriconazol não éafetada por alterações no pH gástrico.

Distribuição Estima-se que o volume de distribuição do voriconazol no estado estacionário seja de 4,6 l/kg o que sugere uma extensa distribuição nos tecidos. Estima-se que a ligação às proteí nas plasmáticas seja de 58 %.

Num programa de uso compassivo, as amostras do líquido cefalorraquidiano (LCR) de oito doentes apresentavam concentrações detetáveis de voriconazol em todos os doentes.

Biotransformação Estudos in vitro mostraram que o voriconazol émetabolizado pelas isoenzimas hepáticas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450.

A variabilidade interindividual da farmacocinética do voriconazol éelevada.

Estudos in vivo indicaram que o CYP2C19 estásignificativamente envolvido no metabolismo do voriconazol. Esta enzima apresenta polimorfismo genético. Por exemplo, poder-se-áesperar que 15- 20% da população Asiática seja metabolizadora fraca. Para Caucasianos e Negros a prevalência de metabolizadores fracos éde 3-5%. Estudos efetuados em indivíduos Caucasianos e Japoneses saudáveis mostraram que os metabolizadores fracos têm, em média, exposição (AUCτ) ao voriconazol 4 vezes superior àdos homozigóticos de metabolização extensa. Os indivíduos heterozigóticos de metabolização extensa têm, em média, exposição ao voriconazol 2 vezes superior àdos homozigóticos de metabolização extensa.

O principal metabolito do voriconazol éo N-óxido, que representa 72% dos metabolitos radiomarcados circulantes no plasma. Este metabolito possui atividade antifúngica mínima e não contribui para a eficácia geral do voriconazol.

Eliminação O voriconazol éeliminado por metabolização hepática com menos de 2% da dose excretada inalterada na urina. Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcada, aproximadamente 80% da radioatividade érecuperada na urina após administração intravenosa múltipla e 83% na urina após administração oral múltipla. A maioria (> 94%) da radioatividade total éexcretada nas primeiras 96 horas após administração oral e intravenosa.

pt-pl-v1.1-clean-20251117 29 A semivida terminal do voriconazol depende da dose e éde aproximadamente 6 horas com 200 mg (oral). Devido àfarmacocinética não linear, a semivida terminal não éútil para a previsão da acumulação ou da eliminação do voriconazol.

Farmacocinética em grupos especiais de doentes

Género Num estudo de dose oral múltipla, a Cmax e a AUCτ em indivíduos jovens e saudáveis do sexo feminino foram, respetivamente, 83% e 113% superiores às de indivíduos jovens e saudáveis do sexo masculino (18-45 anos). No mesmo estudo, não foram observadas diferenças significativas na Cmax nem na AUCτ entre os indivíduos idosos e saudáveis do sexo masculino e os indivíduos idosos e saudáveis do sexo feminino (≥ 65 anos).

No programa clínico, não foi feito ajuste posológico com base no sexo. O perfil de segurança e as concentrações plasmáticas observadas em doentes do sexo masculino e em doentes do sexo feminino foram similares. Consequentemente, não énecessário ajuste posológico com base no sexo.

Idosos Num estudo de dose oral múltipla, a Cmax e a AUCτ em indivíduos idosos e saudáveis do sexo masculino (≥65 anos) foram, respetivamente, 61% e 86% superiores às de indivíduos jovens e saudáveis do sexo masculino (18-45 anos). Não foram observadas diferenças significativas na Cmax nem na AUCτ entre os indivíduos idosos e saudáveis do sexo feminino (≥65 anos) e os indivíduos jovens e saudáveis do sexo feminino (18-45 anos).

Nos estudos terapêuticos não foi feito ajuste posológico com base na idade. Foi observada uma relação entre as concentrações plasmáticas e a idade. No entanto, o perfil de segurança do voriconazol em doentes jovens e idosos foi similar e, consequentemente, não énecessário ajuste posológico para o idoso (ver secção 4.2).

População pediátrica As doses recomendadas para doentes adolescentes e crianças são baseadas numa análise populacional da farmacocinética com um conjunto de dados de 112 doentes pediátricos imunocomprometidos com idades compreendidas entre os 2 e <12 anos e de 26 doentes adolescentes imunocomprometidos com idades compreendidas entre os 12 e <17 anos. Doses intravenosas múltiplas de 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg duas vezes por dia e doses orais múltiplas (usando o pópara suspensão oral) de 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg duas vezes por dia, foram avaliadas em três estudos farmacocinéticos pediátricos. As doses de carga intravenosa de 6 mg/kg duas vezes no primeiro dia seguidas por doses intravenosas de 4 mg/kg duas vezes por dia e comprimidos orais de 300 mg duas vezes ao dia, foram avaliadas num estudo farmacocinético de adolescentes. Foi observada uma maior variabilidade interindividual em doentes pediátricos comparativamente aos adultos.

A comparação entre os dados de farmacocinética da população adulta e pediátrica indica que a exposição total prevista (AUCτ) em crianças, após a administração de uma dose de carga intravenosa de 9 mg/kg foi comparável àdos adultos após uma dose de carga intravenosa de 6 mg/kg. A exposição total prevista em crianças, após doses de manutenção intravenosas de 4 e 8 mg/kg duas vezes por dia foi comparável àdos adultos após 3 e 4 mg/kg intravenosos duas vezes por dia, respetivamente. A exposição total prevista em crianças, após uma dose de manutenção oral de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) duas vezes por dia foi comparável àdos adultos após 200 mg por via oral duas vezes por dia. Uma dose intravenosa de 8 mg/kg intravenosa proporcionaráuma exposição ao voriconazol aproximadamente 2 vezes superior àdose oral de 9 mg/kg.

A dose de manutenção mais elevada por via intravenosa em doentes pediátricos em relação àdos adultos, reflete a maior capacidade de eliminação dos doentes pediátricos devido a uma maior massa hepática em relação àmassa corporal. A biodisponibilidade oral pode ser, contudo, limitada em doentes pediátricos com máabsorção e muito baixo peso corporal para a idade. Nesse caso, é recomendada a administração intravenosa de voriconazol.

pt-pl-v1.1-clean-20251117 30 As exposições ao voriconazol na maioria dos doentes adolescentes foram comparáveis às dos adultos que receberam os mesmos regimes de dose. No entanto, observou-se uma exposição inferior ao voriconazol em alguns adolescentes jovens com baixo peso corporal, em comparação com os adultos. É provável que estes indivíduos possam metabolizar o voriconazol de modo mais semelhante às crianças do que aos adolescentes/adultos. Com base na análise farmacocinética da população, os adolescentes entre os 12-14 anos com peso inferior a 50 kg devem receber doses recomendadas a crianças (ver secção 4.2).

Compromisso renal Em doentes com compromisso renal moderado a grave (concentrações séricas de creatinina >2,5 mg/dl) ocorre acumulação do veículo utilizado na formulação intravenosa, SBECD (ver secções 4.2 e 4.4).

Compromisso hepático Após a administração de uma dose oral única (200 mg), a AUC foi 233% superior em indivíduos com cirrose hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A e B) em relação aos indivíduos com função hepática normal. A ligação do voriconazol às proteínas não foi alterada pelo compromisso hepático.

Num estudo oral de dose múltipla, a AUCτ foi similar em indivíduos com cirrose hepática moderada (Child-Pugh B) aos quais foi administrada a dose de manutenção de 100 mg duas vezes por dia e em indivíduos com função hepática normal, aos quais foram administrados 200 mg duas vezes por dia. Não estão disponíveis dados de farmacocinética para doentes com cirrose hepática grave (Child- Pugh C) (ver secções 4.2 e 4.4).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol revelaram que o fígado éo órgão alvo. À semelhança de outros agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com exposições plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser humano. No rato, ratinho e cão, o voriconazol induziu igualmente alterações suprarrenais mínimas. Estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade ou potencial carcinogénico, não revelaram perigo especial para o ser humano.

Em estudos de reprodução, verificou-se que o voriconazol éteratogénico em ratos e embriotóxico em coelhos para exposições sistémicas iguais às obtidas no ser humano após administração de doses terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré- e pós-natal em ratos para exposições inferiores às obtidas no ser humano após administração de doses terapêuticas, o voriconazol prolongou a duração do período de gestação e trabalho de parto e produziu distocia com consequente mortalidade materna e redução da sobrevida perinatal das crias. Os efeitos sobre o trabalho de parto são provavelmente mediados por mecanismos específicos da espécie, envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com os observados com outros agentes antifúngicos azólicos. A administração de voriconazol não induziu diminuição da fertilidade masculina ou feminina em ratos, com exposições semelhantes às obtidas em humanos em doses terapêuticas.

Dados pré-clínicos do veículo intravenoso SBECD em estudos de toxicidade com dose repetida, indicam que os principais efeitos foram a vacuolização do epitélio do trato urinário e ativação dos macrófagos hepáticos e pulmonares. Como o GPMT (teste de maximização com o porquinho da Índia) teve resultado positivo, os prescritores devem estar alertados para o potencial de hipersensibilidade da formulação intravenosa. Os estudos padrão de genotoxicidade e de reprodução efetuados para o excipiente SBECD não revelaram riscos especiais para o ser humano. Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade para o SBECD. Uma impureza presente no SBECD mostrou ser um agente alquilante mutagénico com potencial carcinogénico para os roedores. Esta impureza deve ser considerada uma substância com potencial carcinogénico para o ser humano. Háluz destes dados, a duração do tratamento com a formulação intravenosa não se deve prolongar por mais de 6 meses.

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6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Sulfobutil-éter-betaciclodextrina sódica (SBECD)

6.2. Incompatibilidades

Voriconazol Seacross não deve ser administrado por perfusão na mesma via ou cânula, concomitantemente com outros produtos intravenosos. O saco deve ser verificado para garantir que a perfusão estácompleta. Quando a perfusão de Voriconazol Seacross estiver completa, a via poderáser utilizada para a administração de outros produtos intravenosos.

Derivados sanguíneos e perfusão a curto prazo de soluções de eletrólitos concentradas: As alterações eletrolíticas, como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, deverão ser corrigidas antes do início da terapêutica com voriconazol (ver secções 4.2 e 4.4). Voriconazol Seacross não deveráser administrado simultaneamente com nenhum derivado sanguíneo nem com nenhuma perfusão a curto prazo de soluções de eletrólitos concentradas, mesmo que as duas perfusões ocorram em vias separadas.

Nutrição parentérica total: A nutrição parentérica total (NPT) não necessita ser interrompida quando prescrita com Voriconazol Seacross, mas necessita ser administrada por perfusão através de uma via separada. Se administrada por perfusão através de um cateter de lúmen múltiplo, a NTP necessita ser administrada utilizando uma entrada diferente da utilizada para Voriconazol Seacross. Voriconazol Seacross não deve ser diluído com uma solução de 4,2% de bicarbonato de sódio para perfusão. A compatibilidade com outras concentrações não éconhecida.

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3. Prazo de validade

3 anos

Do ponto de vista microbiológico, este produto deve ser utilizado imediatamente uma vez reconstituído. Se não for usado imediatamente, as condições e os tempos de armazenamento antes de utilização são da responsabilidade do utilizador e, de um modo geral, não deverão exceder as 24 horas a 2 ºC – 8 ºC (no frigorífico), exceto se a reconstituição foi realizada em condições asséticas controladas e validadas.

Após reconstituição A estabilidade química e fí sica durante a utilização do produto reconstituído foi demonstrada durante 24 horas a 2 °C a 8 °C.

Após diluição A estabilidade química e fí sica em uso do produto diluí do foi demonstrada durante 7 dias a 2 °C a 8▫°C e 72 horas a 25 °C.

6.4. Precauções especiais de conservação

O frasco para injetáveis não reconstituído não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

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6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro incolor tipo I selado com uma rolha cinzenta de butilo e selo de alumínio com botão plástico de polipropileno, contendo voriconazol 200 mg por frasco para injetáveis.

Embalagem: 1 × 200 mg frasco para injetáveis.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resí duos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

O póéreconstituído com 19 ml de água para preparações injetáveis ou com 19 ml de Cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para perfusão intravenosa de forma a obter um volume extraível de 20 ml de concentrado límpido contendo 10 mg/ml de voriconazol. Rejeite o frasco de Voriconazol Seacross se o vácuo não puxar o solvente para o seu interior. Recomenda-se a utilização de uma seringa padrão (não automatizada) de 20 ml, de modo a assegurar que éretirado o volume exato (19,0 ml) de água para injetáveis ou (9 mg/ml [0,9%]) de Cloreto de sódio para perfusão intravenosa. Este medicamento destina-se apenas a utilização única e qualquer porção de solução não utilizada deve ser rejeitada. Apenas devem ser utilizadas soluções límpidas sem partículas.

O volume necessário de concentrado reconstituído éadicionado a uma das soluções para perfusão compatíveis recomendadas (descritas na tabela abaixo), de modo a obter uma solução final de Voriconazol Seacross contendo 0,5-5 mg/ml de voriconazol, para administração.

A solução reconstituída pode ser diluída com:

Solução de Cloreto de Sódio 9 mg/ml (0,9%) para Solução injetável Composto de Lactato de Sódio para Perfusão Intravenosa Solução de Lactato de Ringer e Glucose a 5% para Perfusão Intravenosa Solução de Glucose a 5% e Cloreto de Sódio a 0,45% para Perfusão Intravenosa Solução de Glucose a 5% para perfusão intravenosa Solução de Glucose a 5% em Cloreto de Potássio 20 mEq para Perfusão Intravenosa Solução de Cloreto de Sódio a 0,45% para Perfusão Intravenosa Solução de Glucose a 5% e Cloreto de Sódio a 0,9% para Perfusão Intravenosa

A compatibilidade do voriconazol com outros solventes, para além dos acima descritos ou na secção 6.2, édesconhecida.

Volume necessário de Voriconazol Seacross Concentrado a 10 mg/ml

Volume de Voriconazol Seacross Concentrado (10 mg/ml) necessário para: Peso corporal Dose de 3 Dose de 4 Dose de 6 Dose de 8 Dose de 9 (kg) mg/kg (n.ºde mg/kg (n.ºde mg/kg (n.ºde mg/kg (n.ºde mg/kg (n.ºde frascos) frascos) frascos) frascos) frascos) 10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3) 65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -

pt-pl-v1.1-clean-20251117 33 75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - - 80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - - 90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Informação adicional éfornecida aos profissionais de saúde no final do Folheto informativo.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Seacross Pharma (Europe) Limited POD 13, The Old Station House 15A Main Street, Blackrock Dublin, A94 T8P8 Irlanda

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nºde registo: 5886668 – Frasco para injetáveis, 30 ml

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 31 de julho de 2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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