Vpriv

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

VPRIV 400 Unidades pó para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 400 Unidades* de velaglucerase alfa**. Depois da reconstituição, um ml da solução contém 100 Unidades de velaglucerase alfa.

*Uma unidade enzimática é definida como a quantidade de enzimas necessária para converter uma micromole de p-nitrofenil β-D-glucopiranósido em p-nitrofenol por minuto a 37 ºC. ** produzido numa linha celular humana de fibroblastos HT-1080 por tecnologia de ADN recombinante.

Excipientes com efeito conhecido

Cada frasco para injetáveis contém 12,15 mg de sódio. Cada frasco para injetáveis contém 0,484 mg de polissorbato 20.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para solução para perfusão.

Pó de cor branco a esbranquiçado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

VPRIV é indicado para uma terapêutica de substituição enzimática (TSE) a longo prazo em doentes com doença de Gaucher de tipo 1.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com VPRIV deve ser supervisionado por um médico com experiência no controlo de doentes com doença de Gaucher.

Posologia

A dose recomendada é de 60 Unidades/kg administradas em semanas alternadas.

Podem ser feitos ajustes da dose a nível individual com base na obtenção e manutenção dos objetivos terapêuticos. Os estudos clínicos avaliaram doses de 15 a 60 Unidades/kg, em semanas alternadas. Não foram estudadas doses superiores a 60 Unidades/kg.

Os doentes que estejam atualmente a ser tratados com uma terapêutica de substituição enzimática com imiglucerase para a doença de Gaucher de tipo 1 podem passar para VPRIV, utilizando a mesma dose e frequência.

Populações especiais

Idosos (≥65 anos) Os doentes idosos podem ser tratados com o mesmo intervalo de doses (15 a 60 unidades/kg) que os outros doentes adultos (ver secção 5.1).

Compromisso renal Não é recomendado qualquer ajuste da dose em doentes com compromisso renal com base no conhecimento atual sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica do velaglucerase alfa (ver secção 5.2).

Compromisso hepático Não é recomendado qualquer ajuste da dose em doentes com compromisso hepático com base no conhecimento atual sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica do velaglucerase alfa (ver secção 5.2).

População pediátrica Vinte dos 94 doentes (21%) tratados com velaglucerase alfa durante os estudos clínicos pertenciam à faixa etária correspondente a doentes pediátricos e adolescentes (4 a 17 anos). Os perfis de segurança e de eficácia foram similares entre os doentes adultos e pediátricos (ver secção 5.1) para mais informações). Os dados relativos à administração por perfusão em casa na população pediátrica pelo doente ou por um prestador de cuidados do doente são muito limitados.

A segurança e eficácia do velaglucerase alfa em crianças com idade inferior a 4 anos ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Apenas para perfusão intravenosa. Administrar sob a forma de perfusão intravenosa de 60 minutos. A administrar através de um filtro de 0,2 ou 0,22 µm.

Pode considerar-se a administração em casa por um profissional de saúde ou a autoadministração (i.e., administração pelo prestador de cuidados do doente ou pelo próprio doente) no caso de doentes que receberam pelo menos três perfusões e que toleraram bem as suas perfusões. A decisão de transferir um doente para a administração por perfusão em casa deve ser tomada após a avaliação e recomendação do médico assistente. A autoadministração, em particular, deve ser cuidadosamente monitorizada pelo médico assistente e deve ocorrer na presença de um adulto responsável.

O médico assistente tem de se certificar de que a pessoa que vai administrar velaglucerase alfa em casa tem formação adequada. A dose e taxa de perfusão devem permanecer constantes na administração em casa e não devem ser alteradas sem a supervisão do médico assistente. Ao administrar-se velaglucerase alfa deverá estar prontamente disponível um suporte médico apropriado, incluindo pessoal com formação adequada em medidas de emergência. Se ocorrerem reações anafiláticas ou outras reações agudas, descontinue imediatamente a perfusão e inicie tratamento médico apropriado (ver secção 4.4). As perfusões subsequentes poderão ter de ser administradas num ambiente clínico.

Para instruções acerca da reconstituição e da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade, incluindo sintomas consistentes com anafilaxia, em doentes que participaram em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização. A maior parte das reações de hipersensibilidade ocorrem geralmente até 12 horas após a perfusão. Os sintomas de hipersensibilidade mais frequentemente notificados incluem náuseas, erupção cutânea, dispneia, dores de costas, desconforto no peito (incluindo uma sensação de aperto no peito), urticária, artralgia e cefaleias.

Reações relacionadas com a perfusão

Uma reação relacionada com a perfusão é definida como qualquer reação adversa medicamentosa que ocorra no período de 24 horas após o início da perfusão com velaglucerase alfa. As reações relacionadas com a perfusão (RRP) foram as reações adversas mais frequentemente observadas em doentes tratados nos estudos clínicos. Uma RRP ocorre frequentemente como uma reação de hipersensibilidade. Os sintomas de hipersensibilidade mais frequentemente notificados incluem náuseas, erupção cutânea, dispneia, dores nas costas, desconforto no peito (incluindo uma sensação de aperto no peito), urticária, artralgia e cefaleias. Foram notificados sintomas consistentes com anafilaxia em doentes em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização. Para além dos sintomas associados com reações de hipersensibilidade, as RRP podem manifestar-se como fadiga, tonturas, pirexia, aumento da tensão arterial, prurido, visão turva ou vómitos. No caso de doentes sem terapêutica prévia ao tratamento, a maioria das reações relacionadas com a perfusão ocorreu nos primeiros 6 meses do tratamento.

Prevenção e tratamento das reações relacionadas com a perfusão, incluindo reações de hipersensibilidade

O tratamento das reações relacionadas com a perfusão deve basear-se na gravidade da reação e inclui a diminuição da taxa de perfusão, tratamento com certos medicamentos, como anti-histamínicos, antipiréticos e/ou corticosteroides, e/ou a interrupção e retoma do tratamento com um período de perfusão maior.

Dado o risco de reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, deverá estar prontamente disponível um suporte médico apropriado, incluindo pessoal com formação adequada em medidas de emergência, ao administrar-se velaglucerase alfa. Se ocorrerem reações anafiláticas ou outras reações agudas no enquadramento clínico ou doméstico, descontinue imediatamente a perfusão e inicie tratamento médico apropriado. Nos doentes que desenvolverem anafilaxia no enquadramento doméstico, deve considerar-se continuar o tratamento no enquadramento clínico.

O tratamento deve ser abordado com precaução em doentes que exibiram sintomas de hipersensibilidade ao velaglucerase alfa ou a outras terapêuticas de substituição enzimática.

O tratamento anterior com anti-histamínicos e/ou corticosteroides pode evitar reações subsequentes nos casos em que tenha sido necessário um tratamento sintomático.

Imunogenicidade

O desenvolvimento de anticorpos ao velaglucerase alfa pode estar associado a reações relacionadas com a perfusão, incluindo reações de hipersensibilidade do tipo alérgico. Nos estudos clínicos para a obtenção da AIM, um dos 94 (1%) doentes desenvolveu anticorpos de classe IgC ao velaglucerase

alfa. Neste caso único, os anticorpos foram determinados como neutralizadores num ensaio in vitro. Nenhum doente desenvolveu anticorpos IgE ao velaglucerase alfa.

Fase pós-comercialização

Durante um estudo de extensão pós-comercialização, um doente desenvolveu anticorpos IgG ao VPRIV. Adicionalmente, foram notificados alguns eventos de anticorpos neutralizantes positivos e ausência de efeito na pós-comercialização.

Se o médico suspeitar que a ausência/perda de efeito possa estar relacionada com a formação de anticorpos, o doente pode ser testado para a determinação de anticorpos, ao critério do médico. Para mais informações sobre a solicitação de serviços de testes de anticorpos, contacte [email protected].

Sódio

Este medicamento contém 12,15 mg de sódio por frasco para injetáveis, equivalente a 0,6% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

Polissorbato 20

Este medicamento contém 0,484 mg de polissorbato 20 em cada frasco para injetáveis, que é equivalente a 0,11 mg/ml. Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As doentes que sofrerem de doença de Gaucher e engravidarem podem apresentar um período de aumento de atividade da doença durante a gravidez e o puerpério. É necessária uma avaliação dos riscos e dos benefícios em mulheres com a doença de Gaucher que estejam a considerar uma gravidez.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de velaglucerase alfa em mulheres grávidas é limitada ou inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. É necessária uma monitorização atenta da gravidez e das manifestações da doença de Gaucher para a personalização da terapêutica. Deve ter-se cuidado aquando da prescrição a mulheres grávidas.

Amamentação

Existe informação insuficiente sobre a excreção de velaglucerase alfa ou dos seus metabolitos no leite humano. O velaglucerase é uma forma sintética da beta-glucocerebrosidase, que é um componente normal do leite humano. Estudos com outras formas da enzima relevaram níveis muito baixos da enzima no leite materno. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com VPRIV tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Os estudos em animais não mostram evidências de fertilidade diminuída (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de VPRIV sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais graves em doentes que participaram nos estudos clínicos foram reações de hipersensibilidade (2,1%).

As reações adversas mais frequentes foram reações relacionadas com a perfusão (39,4%). Os sintomas de reações relacionadas com a perfusão observados com mais frequência foram: cefaleia, tonturas, hipotensão, hipertensão, náuseas, fadiga/astenia e pirexia/temperatura corporal aumentada (ver secção 4.4 para mais informações). A única reação adversa que levou à descontinuação do tratamento foi uma reação relacionada com a perfusão.

Lista de reações adversas em tabela

As reações adversas notificadas em doentes com doença de Gaucher de tipo 1 são indicadas na Tabela 1. As informações são apresentadas por classe de sistemas de órgãos e frequência segundo a convenção MedDRA. A frequência é definida como muito frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10) ou pouco frequente (≥ 1/1000, < 1/100). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1: Reações adversas notificadas com VPRIV em doentes com doença de Gaucher de tipo 1

Reação adversa Classe de sistema de órgãos Muito frequentes Frequentes Pouco frequentes Doenças do sistema reação de hipersensibilidade imunitário (inclui dermatite alérgica e reações anafiláticas*/anafilactóides) Doenças do sistema cefaleia, tonturas nervoso Afeções oculares visão turva* Cardiopatias taquicardia Doenças respiratórias, dispneia* torácicas e do mediastino Vasculopatias hipertensão, hipotensão, afrontamentos Doenças gastrointestinais dor abdominal/dor na náuseas vómitos* parte superior do abdómen Afeções dos tecidos erupção cutânea, urticária, cutâneos e subcutâneos prurido* Afeções dor óssea, artralgia, musculosqueléticas e dos dorsalgia tecidos conjuntivos Perturbações gerais e reação relacionada desconforto no peito* alterações no local de com a perfusão, administração astenia/fadiga, pirexia/temperatura corporal aumentada Reação adversa Classe de sistema de órgãos Muito frequentes Frequentes Pouco frequentes Exames complementares tempo parcial de de diagnóstico tromboplastina ativada prolongado, anticorpo neutralizante positivo * Reações adversas provenientes de notificações pós-comercialização

Descrição de reações adversas selecionadas

Vómitos

Nalguns casos, os vómitos podem ser graves. Os vómitos ocorrem mais frequentemente durante a perfusão e até 24 horas após a mesma.

Outras populações especiais

População idosa (≥65 anos)

O perfil de segurança do VPRIV em estudos clínicos que envolveram pessoas com idade igual ou superior a 65 anos foi semelhante ao observado em outros doentes adultos.

População pediátrica

O perfil de segurança do VPRIV em estudos clínicos que envolveram crianças e adolescentes com idades entre 4 a 17 anos de idade foi semelhante ao observado em doentes adultos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Existe informação limitada sobre sobredosagem com velaglucerase alfa. Na maioria dos casos notificados de sobredosagem, não foram observados acontecimentos adversos adicionais. No entanto, no caso de uma sobredosagem acidental ou intencional, os doentes devem ser cuidadosamente observados e o tratamento deverá ser sintomático e de suporte. Não há qualquer antídoto disponível. A dose máxima de velaglucerase alfa utilizada em estudos clínicos foi de 60 Unidades/kg (ver secção 4.4).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: outros produtos para as vias digestivas e metabolismo, enzimas, código ATC: A16AB10.

Mecanismo de ação

A doença de Gaucher é um distúrbio autossómico recessivo causado por mutações no gene GBA, que resulta numa deficiência da enzima lisossomal beta-glucocerebrosidase. Esta deficiência enzimática

provoca uma acumulação de glucocerebrósido, principalmente nos macrófagos, dando origem a células-espuma ou “células de Gaucher”. Nesta doença de armazenamento lisossomal (LSD), as características clínicas são reflexo da distribuição das células de Gaucher no fígado, no baço, na medula óssea, no esqueleto e nos pulmões. A acumulação de glucocerebrósido no fígado e no baço provoca organomegalia. O envolvimento ósseo resulta em anomalias e deformações a nível do esqueleto, assim como em crises de dor nos ossos. Os depósitos na medula óssea e o sequestro esplénico dão origem a anemias e trombocitopenias clinicamente significativas.

A substância ativa de VPRIV é o velaglucerase alfa, que é produzido por tecnologia de ativação de genes numa linha celular humana. O velaglucerase alfa é uma glicoproteína. O monómero é de aproximadamente 63 kDa, possui 497 aminoácidos, e a mesma sequência de aminoácidos que a enzima humana de ocorrência natural, a glucocerebrosidase. Há cinco potenciais locais de N-glicosilação, quatro dos quais estão ocupados. O velaglucerase alfa é fabricado para conter glicanos predominantemente ricos em manose para facilitar a interiorização da enzima pelas células fagocíticas alvo através do recetor de manose.

O velaglucerase alfa suplementa ou substitui a beta-glucocerebrosidase, a enzima que catalisa a hidrólise do glucocerebrósido em glicose e a ceramida no lisossoma, reduzindo a quantidade de glucocerebrósido acumulado e corrigindo a fisiopatologia da doença de Gaucher. O velaglucerase alfa aumenta a concentração de hemoglobina e a contagem das plaquetas e reduz os volumes hepáticos e esplénicos em doentes com doença de Gaucher de tipo 1.

Nos estudos 025EXT e 034, foi oferecida terapêutica domiciliária aos doentes. No estudo 025EXT, 7 dos 10 doentes receberam terapêutica domiciliária pelo menos uma vez durante os 60 meses do tratamento. No estudo 034, 25 dos 40 doentes receberam terapêutica domiciliária pelo menos uma vez durante o estudo de 12 meses.

Eficácia e segurança clínicas

Estudos em doentes sem terapêutica prévia

O estudo 025 foi um estudo aberto, com 9 meses de duração, realizado em 12 doentes adultos (≥ 18 anos) sem terapêutica prévia à TSE (definidos como não tendo sido tratados com uma TSE durante, pelo menos, 12 meses antes da entrada para o estudo). Velaglucerase alfa foi administrado inicialmente com aumento progressivo da dose nos primeiros três doentes (15, 30, 60 Unidades/kg) e os restantes 9 doentes começaram o tratamento com 60 Unidades/kg.

Foram observadas melhorias clinicamente significativas, a partir da base de referência, na concentração de hemoglobina e na contagem de plaquetas logo aos 3 meses, e nos volumes hepáticos e esplénicos aos 6 e aos 9 meses após o início do tratamento com velaglucerase alfa.

Dez doentes que completaram o Estudo 025 participaram num estudo de extensão aberto (025EXT), sendo que 8 dos quais completaram o estudo. Após um mínimo de 12 meses de tratamento contínuo com velaglucerase alfa, todos os doentes estavam qualificados para receber a dose de velaglucerase alfa reduzida gradualmente de 60 para 30 Unidades/kg, depois de terem atingido pelo menos 2 dos 4 objetivos terapêuticos da TSE no “Ano 1” para doença de Gaucher de tipo 1. Os doentes receberam doses de 30 a 60 Unidades/kg (mediana da dose: 35 Unidades/kg), em semanas alternadas, durante 84 meses (7 anos). Continuou-se a demonstrar uma atividade clínica sustentada durante o tratamento, como foi possível observar pelas melhorias nas concentrações de hemoglobina e na contagem das plaquetas, bem como na redução dos volumes hepáticos e esplénicos.

Ao mês 57, 8 dos 8 doentes obtiveram uma redução de pelo menos 2 pontos na escala de Carga de Medula Óssea (CMO) como avaliada pela ressonância magnética. Foi observada uma melhoria, desde a base de referência, nas escalas-Z médias de densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar e do colo do fémur ao mês 24 (0,4; IC a 95% 0,1; 0,7) e ao mês 33 (0,4; IC a 95% 0,2; 0,6), respetivamente. Após sete anos de tratamento, o aumento médio desde a base de referência nas escalas-Z foi de 0,7 (IC a 95% 0,4; 1,0) para a coluna lombar e 0,5 (IC a 95% 0,2; 0,7) para o colo do fémur. Nenhum

doente foi classificado no nível mais grave de densidade óssea da OMS comparativamente à base de referência.

O estudo 032 foi um estudo de eficácia de grupos paralelos, aleatório e de dupla ocultação, com 12 meses de duração, que envolveu 25 doentes com 4 anos de idade e mais velhos, que eram sem terapêutica prévia à TSE (definidos como não tendo sido tratados com uma TSE durante pelo menos 30 meses antes da entrada para o estudo). Os doentes tinham de ter anemia relacionada com a doença de Gaucher e trombocitopenia ou organomegalia. Os doentes foram divididos aleatoriamente para receber velaglucerase alfa numa dose de 45 Unidades/kg (N = 13) ou de 60 Unidades/kg (N = 12) em semanas alternadas.

O velaglucerase alfa administrado por via intravenosa numa dose de 60 Unidades/kg em semanas alternadas demonstrou um aumento clinicamente significativo, desde a base de referência, da concentração média de hemoglobina (+2,4 g/dl) e da contagem de plaquetas (+50,9 x 109/l); o volume hepático diminuiu de 1,46 para 1,22 vezes o valor normal (redução média de 17%) e o volume esplénico diminuiu de 14,0 para 5,75 vezes o valor normal (redução média de 50%). No grupo da dose de 45 Unidades/kg foram observados aumentos significativos, desde a base de referência, da concentração média de hemoglobina (+2,4 g/dl) e da contagem de plaquetas (+40,9 x 109/l); o volume hepático diminuiu de 1,40 para 1,24 vezes o valor normal (redução média de 6%) e o volume esplénico diminuiu de 14,5 a 9,50 vezes do normal (redução média de 40%).

O estudo 039 foi um estudo de eficácia de grupos paralelos, controlado pelo comparador ativo (imiglucerase), de não-inferioridade, aleatório e de dupla ocultação, com 9 meses de duração, que envolveu 34 doentes com 4 anos de idade e mais velhos, que eram sem terapêutica prévia à TSE (definidos como não tendo sido tratados com uma TSE durante pelo menos 12 meses antes da entrada para o estudo). Os doentes tinham de ter anemia relacionada com a doença de Gaucher e trombocitopenia ou organomegalia. Os doentes receberam 60 Unidades/kg de velaglucerase alfa (N = 17) ou 60 Unidades/kg de imiglucerase (N = 17), em semanas alternadas.

O aumento absoluto médio desde a base de referência nas concentrações de hemoglobina foi 1,624 g/dl (±0,223 SE), após 9 meses de tratamento com velaglucerase alfa. Este aumento na concentração de hemoglobina demonstrou ser não inferior à imiglucerase clínica e estatisticamente [variação da alteração do tratamento médio desde a base de referência aos 9 meses (velaglucerase alfa – imiglucerase): 0,135 g/dl]. Não houve quaisquer diferenças estatisticamente significativas entre velaglucerase alfa e imiglucerase nas variações registadas da contagem das plaquetas e dos volumes hepático e esplénico após 9 meses de tratamento com velaglucerase alfa, e da altura da primeira resposta da hemoglobina (definida como um aumento de 1 g/dl desde a base de referência).

Estudo em doentes que mudaram de um tratamento com imiglucerase para VPRIV

O Estudo 034 foi um estudo de segurança aberto, com duração de 12 meses, que envolveu 40 doentes com 4 anos de idade e mais velhos, que tinham sido tratados com imiglucerase em doses que variavam entre 15 e 60 Unidades/kg durante um mínimo de 30 meses consecutivos. Os doentes tinham de ter uma dose estável de imiglucerase durante pelo menos 6 meses antes da participação no estudo. O tratamento com velaglucerase alfa foi administrado com o mesmo número de unidades e regimes que as doses de imiglucerase. A concentração de hemoglobina e a contagem das plaquetas foram avaliadas como alterações, desde a base de referência, o qual foi definido como o fim do tratamento com imiglucerase para o paciente.

Nos doentes que mudaram de imiglucerase para velaglucerase alfa, as concentrações de hemoglobina e a contagem das plaquetas foram constantes, a níveis terapêuticos, durante os 12 meses de tratamento.

O Estudo 058 foi um estudo de segurança clínica aberto realizado com 211 doentes, incluindo 205 doentes anteriormente tratados com imiglucerase, 6 doentes que nunca tinham sido tratados e 57 doentes com idade igual ou superior a 65 anos (56/57 tinham transitado de imiglucerase para velaglucerase alfa). Aos doentes que transitaram de imiglucerase foi oferecido o tratamento com perfusões de velaglucerase alfa em semanas alternadas, com o mesmo número de unidades da dose de

imiglucerase, dentro do intervalo de 15 a 60 Unidades/kg. Os doentes que transitaram de uma dose <15 Unidades/kg receberam uma dose de 15 Unidades/kg de velaglucerase alfa.

Os doentes anteriormente tratados com imiglucerase receberam uma mediana de 8 perfusões de velaglucerase alfa e a mediana da duração do tratamento foi de 15,1 semanas. O perfil de segurança nestes doentes foi semelhante ao observado noutros estudos clínicos. Apenas 1 de 163 doentes avaliados desenvolveram anticorpos anti-velaglucerase alfa durante o estudo.

A concentração média de hemoglobina e a contagem de plaquetas nos doentes anteriormente tratados com imiglucerase mantiveram-se ao longo do estudo e permaneceram dentro dos intervalos normais.

Estudo de extensão 044

Um total de 95 doentes (73 adultos e 22 pediátricos) que participaram nos estudos 032, 034 e 039 participou num estudo de extensão aberto e foi tratado com velaglucerase alfa. 57 doentes não foram sujeitos a uma terapêutica prévia ao tratamento. Todos os doentes receberam, pelo menos, 2 anos de TSE e foram seguidos em média 4,5 anos (mínimo: 2,3 anos; máximo: 5,8 anos).

Neste estudo, a concentração de hemoglobina, a contagem de plaquetas e o volume do fígado e do baço foram avaliados nos doentes sem terapêutica prévia ao tratamento, após 24 meses de tratamento. Os resultados são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados aos 24 meses – alteração desde a base de referência – população ITT do estudo 044

Parâmetros clínicos Grupo geral Doentes tratados Doentes que velaglucerase alfa com imiglucerase mudaram de um (N = 39) durante 9 meses e tratamento de longa - depois com duração com Alteração média velaglucerase alfa imiglucerase para desde a base de durante 15 meses velaglucerase alfa referência (N = 16) (N = 38) (IC a 95%) - - Alteração média Alteração média desde a base de desde a base de referência referência (IC a 95%) (IC a 95%) Concentração da 2,75 2,00 -0,05 hemoglobina (g/dl) (2,28; 3,22) (1,25; 2,75) (-0,34; 0,25) Contagem de plaquetas 87,85 160,94 9,03 (x 109/l) (72,69; 103,00) (117,22; 204,66) (-2,60; 20,66) Volume normalizado do -1,21 -1,69 -0,03 fígado* (-1,50; -0,91) (-2,16; -1,21) (-0,10; 0,05) (% de peso corporal) Volume normalizado do -2,66 -3,63 -0,11 baço* (-3,50; -1,82) (-7,25; -0,02) (-0,19; -0,03) (% de peso corporal)§ § Excluídos doentes com esplenectomia. N = 30, 6 e 34 para os 3 grupos acima. * Os volumes do fígado e do baço são normalizados consoante uma percentagem de peso corporal. Baço normal é definido como 0,2% do peso corporal; fígado normal como 2,5% do peso corporal Nota: Foi aplicada imputação aos dados intermitentes em falta.

Neste estudo, a DMO foi avaliada utilizando uma absorciometria radiográfica dupla da coluna lombar e colo do fémur. Entre os 31 doentes adultos sem terapêutica prévia ao tratamento com velaglucerase alfa, a escala-Z média da coluna lombar na base de referência foi -1,820 (IC a 95%: -2,21; -1,43) e aumentou em 0,62 (IC a 95%: -0,39; -0,84) desde a base de referência após 24 meses de tratamento com velaglucerase alfa. Resultados semelhantes foram observados em doentes sem terapêutica prévia

ao tratamento com imiglucerase durante 9 meses, seguido de uma terapêutica com velaglucerase alfa durante 15 meses. Nos doentes que mudaram de um tratamento de longa duração com imiglucerase para velaglucerase alfa, a DMO da coluna lombar foi mantida nos 24 meses. Pelo contrário, não foi observada qualquer alteração significativa na DMO do colo do fémur.

Na população pediátrica (idades estudadas entre os 4 e os 17 anos), foram observados aumentos na escala-Z média de altura durante os 60 meses de tratamento na população geral sem terapêutica prévia ao tratamento, sugerindo um efeito benéfico do tratamento com velaglucerase alfa no crescimento linear. Foram observados efeitos similares de tratamento durante 48 meses na população pediátrica tratada com imiglucerase durante 9 meses e depois com velaglucerase alfa. Os doentes pediátricos que mudaram de um tratamento de longa duração com imiglucerase para velaglucerase alfa no estudo 034 tiveram escalas-Z médias de altura mais elevadas na base de referência e as escalas-Z médias de altura permaneceram estáveis ao longo do tempo.

Estes efeitos do tratamento sobre a hemoglobina, contagem de plaquetas, volumes de órgãos, densidade mineral óssea e altura mantiveram-se até ao fim do estudo.

Estudo 402

O Estudo 402 foi um estudo de fase IV, aberto, de braço único, que avaliou o efeito de VPRIV na patologia relacionada com os ossos em 21 adultos com doença de Gaucher de tipo 1, sem terapêutica prévia ao tratamento. A análise de eficácia primária foi realizada em 16 indivíduos que completaram 24 meses de tratamento com VPRIV, com uma idade média de 46 anos na base de referência e uma escala-Z média de DMO na base de referência (DP) de -1,93 (0,876).

Neste estudo, o parâmetro de avaliação final de eficácia primário foi a alteração desde a base de referência aos 24 meses na escala-Z de DMO da coluna lombar, conforme medida pelo método DXA. Foi observada uma tendência positiva para o parâmetro de avaliação final de eficácia primário [alteração na escala-Z de DMO da coluna lombar da base de referência para a média de 24 meses (DP) de 0,17 (0,394), IC a 95% -0,04, 0,38]; mas o efeito não foi estatisticamente significativo (valor p de 0,1077). Não foi observado qualquer efeito relevante de VPRIV na escala-Z de DMO da coluna lombar após 1 ano de tratamento.

Os parâmetros de avaliação secundários [população ITT: CO (casos observados)], como se pode ver na Tabela 3 abaixo, estavam em linha com os estudos anteriores.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação secundários no estudo SHP-GCB-402 – média da base de referência (DP), alteração média da base de referência para o mês 24, IC a 95%

Parâmetros clínicos Média da base de Alteração média da base de referência (DP) referência para o mês 24 (IC a 95%) Escala de Carga de Medula Óssea 7,8 (2,61) -3,0 (CMO) (n = 13) (-4,4; -1,6) Concentração da hemoglobina 13,1 (1,30) 0,90 (g/dl) (n = 18) (0,29; 1,51) Contagem de plaquetas (x 109/l) 135,3 (47,94) 69,16 (n = 16) (40,67; 97,64) Volume normalizado do fígado 2,8 (0,59) -0,45 (% de peso corporal) (n = 15) (-0,67; -0,22) Volume normalizado do baço 1,0 (0,86) -0,56 (% de peso corporal) (n = 15) (-0,97; -0,15) IC = intervalo de confiança; DP = desvio padrão

O perfil de segurança também foi consistente com os dados de estudos anteriores; não foram observados novos sinais de segurança.

População pediátrica

A utilização no grupo etário dos 4 aos 17 anos é corroborada por dados de estudos controlados em doentes adultos e pediátricos [20 de 94 (21%)]. Os perfis de segurança e de eficácia foram similares entre os doentes adultos e pediátricos. Os estudos permitiram a inclusão de doentes com idade igual ou superior a 2 anos e espera-se que os perfis de segurança e eficácia sejam semelhantes até aos 2 anos de idade. Contudo, não existem dados relativos a crianças com menos de 4 anos. O efeito na altura foi avaliado no estudo 044 (ver secção 5.1, estudo de extensão 044).

O estudo de fase I/II HGT-GCB-068 foi conduzido com o objetivo de explorar a eficácia e a segurança de velaglucerase alfa ERT no tratamento de crianças e adolescentes com doença de Gaucher de tipo 3 sem terapêutica prévia. Este estudo foi um estudo multicêntrico, sem ocultação, no qual se administraram 60 Unidades/kg de velaglucerase alfa por perfusão intravenosa, em semanas alternadas (every other week - EOW), durante 12 meses, em 6 doentes (com 2 a 17 anos de idade aquando do recrutamento), com um diagnóstico confirmado de doença de Gaucher de tipo 3.

Neste pequeno estudo exploratório, as conclusões não neurológicas de eficácia e o perfil de segurança do velaglucerase alfa intravenosa em doentes com doença de Gaucher de tipo 3 foram consistentes com o que foi observado em doentes com doença de Gaucher de tipo 1. Não houve qualquer indicação de melhorias significativas das manifestações neurológicas da doença de Gaucher de tipo 3, exceto num doente neste estudo.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação da apresentação dos resultados dos estudos com VPRIV em todos os subgrupos da população pediátrica com doença de Gaucher do tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Não houve diferenças farmacocinéticas aparentes entre doentes do sexo masculino e feminino com doença de Gaucher do tipo 1. Nenhum dos indivíduos dos estudos farmacocinéticos revelou um resultado positivo quanto a anticorpos ao velaglucerase alfa nos dias da avaliação farmacocinética. Por conseguinte, não foi possível avaliar o efeito da resposta dos anticorpos no perfil farmacocinético de velaglucerase alfa.

Absorção

As concentrações séricas de velaglucerase alfa aumentaram rapidamente nos primeiros 20 minutos da perfusão de 60 minutos antes de se nivelarem, e a Cmax foi tipicamente obtida entre os 40 e os 60 minutos depois do início da perfusão. Depois de terminar a perfusão, as concentrações séricas de velaglucerase alfa diminuíram rapidamente de um modo monofásico ou bifásico, com uma t1/2 média variando entre 5 e 12 minutos para as doses de 15, 30, 45 e 60 Unidades/kg.

Distribuição

O velaglucerase alfa exibiu um perfil farmacocinético aproximadamente linear (i.e. de primeira ordem), e a Cmax e a AUC aumentaram de forma aproximadamente proporcional à dose no intervalo de doses de 15 a 60 Unidades/kg. O volume de distribuição no estado estacionário foi aproximadamente de 10% do peso corporal. A elevada depuração de velaglucerase alfa no soro (média: 6,7 a 7,6 ml/min/kg) é consistente com a rápida absorção de velaglucerase alfa nos macrófagos através dos recetores de manose.

Eliminação

O intervalo da depuração de velaglucerase alfa nos doentes pediátricos (N = 7, idades compreendidas entre os 4 e os 17 anos) situou-se dentro do intervalo dos valores de depuração nos doentes adultos (N = 15, idades compreendidas entre os 19 e os 62 anos).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento (ver secção 4.6).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Sacarose Citrato de sódio di-hidratado (E331) Ácido cítrico mono-hidratado (E330) Polissorbato 20 (E432)

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

Solução para perfusão reconstituída e diluída:

Está demonstrada a estabilidade química e física durante a utilização por um período de 24 horas entre 2 ºC e 8 ºC ao abrigo da luz.

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser usado de imediato. Caso não seja imediatamente usado, os tempos de conservação durante uso, antes da utilização, são da responsabilidade do utilizador e não podem exceder as 24 horas entre 2 ºC e 8 ºC.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar. Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de 20 ml (vidro do tipo I) com uma rolha (borracha butílica revestida com fluororresina), selo de uma só peça e cápsula de fecho de abertura fácil.

Apresentação de 1, 5 ou 25 frascos para injetáveis. Cada frasco contém 400 Unidades de pó para solução para perfusão.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

VPRIV requer reconstituição e diluição e destina-se apenas a perfusões intravenosas. Destina-se apenas a uma única utilização e administra-se através de um filtro de 0,2 ou 0,22 µm.

Tem de ser usada uma técnica assética.

VPRIV tem de ser preparado da seguinte maneira:

1. O número de frascos para injetáveis que têm de ser reconstituídos é determinado com base no

peso de cada doente e na dose prescrita. 2. Retire do frigorífico o número necessário de frascos para injetáveis. Reconstitui-se cada frasco para injetáveis de 400 Unidades com 4,3 ml de água estéril para injetáveis. 3. Após a reconstituição, os frascos para injetáveis devem ser misturados suavemente. Os frascos para injetáveis não devem ser agitados. Cada frasco conterá um volume extraível de 4,0 ml (100 Unidades/ml).

4. Antes de prosseguir a diluição, a solução nos frascos para injetáveis deve ser inspecionada

visualmente; a solução deve ser límpida a ligeiramente opalescente e incolor: a solução não deve ser utilizada se estiver descolorada ou se apresentar partículas estranhas.

5. Retire o volume calculado de medicamento do número apropriado de frascos para injetáveis e

dilui-se o volume total necessário em 100 ml de uma solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). A solução diluída deve ser misturada suavemente. Não deve ser agitada. A perfusão deve ser iniciada no prazo de 24 horas desde o momento da reconstituição.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Irlanda [email protected]

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/10/646/002 EU/1/10/646/005 EU/1/10/646/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 26 de agosto de 2010 Data da última renovação: 23 de julho de 2020

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: https://www.ema.europa.eu.