Zercepac MB

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zercepac 60 mg pó para concentrado para solução para perfusão Zercepac 150 mg pó para concentrado para solução para perfusão Zercepac 420 mg pó para concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Zercepac 60 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Um frasco para injetáveis contém 60 mg de trastuzumab, um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado, produzido através de cultura em suspensão de células de mamífero (ovário de Hamster chinês) e purificado por cromatografia de afinidade e troca iónica, incluindo procedimentos específicos de inativação e remoção viral.

Zercepac 150 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Um frasco para injetáveis contém 150 mg de trastuzumab, um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado, produzido através de cultura em suspensão de células de mamífero (ovário de Hamster chinês) e purificado por cromatografia de afinidade e troca iónica, incluindo procedimentos específicos de inativação e remoção viral.

Zercepac 420 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Um frasco para injetáveis contém 420 mg de trastuzumab, um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado, produzido através de cultura em suspensão de células de mamífero (ovário de Hamster chinês) e purificado por cromatografia de afinidade e troca iónica, incluindo procedimentos específicos de inativação e remoção viral.

A solução reconstituída de Zercepac contém 21 mg/ml de trastuzumab.

Excipiente com efeito conhecido Cada frasco para injetáveis de 60 mg contém 0,24 mg de polissorbato 20 Cada frasco para injetáveis de 150 mg contém 0,6 mg de polissorbato 20 Cada frasco para injetáveis de 420 mg contém 1,7 mg de polissorbato 20

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão.

Pó liofilizado, branco a amarelo pálido.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Cancro da mama

Cancro da mama metastizado

Zercepac está indicado no tratamento de doentes adultos com cancro da mama metastizado HER2 positivo (CMm):

- como monoterapia, no tratamento de doentes com neoplasia metastizada, previamente submetidos a pelo menos dois regimes quimioterápicos para tratamento da neoplasia. A quimioterapia prévia deve incluir pelo menos uma antraciclina e um taxano, a não ser que esse tratamento não seja adequado para o doente. Doentes com tumores que expressam recetores hormonais devem ainda não responder à terapêutica hormonal, a não ser que estes tratamentos não sejam adequados para o doente.

- em associação com paclitaxel, no tratamento de doentes com neoplasia metastizada, não submetidos previamente a quimioterapia e para os quais as antraciclinas não sejam adequadas.

- em associação com docetaxel, no tratamento de doentes com neoplasia metastizada, não submetidos previamente a quimioterapia.

- em associação com um inibidor da aromatase, no tratamento de doentes pós-menopáusicas com cancro da mama metastizado com expressão de recetores hormonais, não tratados previamente com trastuzumab.

Cancro da mama em estadios precoces

Zercepac está indicado no tratamento de doentes adultos com cancro da mama HER2 positivo em estadios precoces (CMp):

- na sequência de cirurgia, quimioterapia (neo-adjuvante ou adjuvante) e radioterapia (se aplicável) (ver secção 5.1).

- em associação com paclitaxel ou docetaxel, na sequência de quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida.

- em associação com quimioterapia adjuvante constituída por docetaxel e carboplatina.

- em associação com quimioterapia neo-adjuvante, seguido de terapêutica adjuvante com Zercepac no cancro da mama localmente avançado (incluindo inflamatório) ou tumores de diâmetro > 2 cm (ver secções 4.4 e 5.1).

Zercepac só deve ser utilizado em doentes com cancro da mama metastizado ou em estadios precoces, cujos tumores apresentem sobre-expressão do HER2 ou amplificação do gene HER2, determinadas por um método exato e validado (ver secções 4.4 e 5.1).

Cancro gástrico metastizado

Zercepac, em associação com capecitabina ou 5-fluorouracilo, e cisplatina, está indicado no tratamento de doentes adultos com adenocarcinoma metastizado do estômago ou da junção gastroesofágica, HER- 2 positivo, que não receberam tratamento anterior para a sua doença metastizada.

Zercepac deve ser apenas utilizado em doentes com cancro gástrico metastizado (CGm) cujos tumores apresentem sobre-expressão do HER2, definida como IHQ2+ confirmado com um resultado por SISH ou FISH, ou como um resultado IHQ3+. Devem ser utilizados métodos de análise exatos e validados (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

A determinação do HER2 é obrigatória antes do início da terapêutica (ver secções 4.4 e 5.1). O tratamento com Zercepac deverá apenas ser iniciado por um médico com experiência na administração de quimioterapia citotóxica (ver secção 4.4), e deverá ser administrado apenas por um profissional de saúde.

A formulação intravenosa de Zercepac não se destina a administração subcutânea e deverá apenas ser administrada através de uma perfusão intravenosa.

Para prevenir erros de medicação é importante verificar os rótulos do frasco para injetáveis de forma a garantir que o medicamento a ser preparado e administrado é Zercepac (trastuzumab) e não outro medicamento que contenha trastuzumab (por. ex., trastuzumab emtansina ou trastuzumab deruxtecano.

Posologia

Cancro da mama metastizado

Regime de 3 em 3 semanas A dose de carga inicial recomendada é de 8 mg/kg de peso corporal. A dose de manutenção recomendada, com intervalos de 3 semanas, é de 6 mg/kg de peso corporal, iniciando-se 3 semanas após a dose de carga.

Regime semanal A dose de carga inicial recomendada de Zercepac é de 4 mg/kg de peso corporal. A dose de manutenção semanal recomendada de Zercepac é de 2 mg/kg de peso corporal, iniciando-se uma semana após a dose de carga.

Administração em associação com paclitaxel ou docetaxel Nos ensaios principais (H0648g, M77001), o paclitaxel ou o docetaxel foi administrado no dia seguinte à primeira administração de trastuzumab (para obter informações sobre a dose consulte o Resumo das Características do Medicamento (RCM) do paclitaxel ou do docetaxel) e imediatamente após as doses subsequentes de trastuzumab se a dose anterior de trastuzumab tiver sido bem tolerada.

Administração em associação com um inibidor da aromatase No ensaio principal (BO16216), trastuzumab e anastrozol foram administrados desde o dia 1. Não houve restrições quanto aos tempos relativos de administração de trastuzumab e anastrozol (para obter informações sobre a dose, consulte o RCM do anastrozol ou de outro inibidor da aromatase).

Cancro da mama em estadios precoces

Regime de 3 em 3 semanas e semanal No regime de 3 em 3 semanas, a dose de carga inicial recomendada de Zercepac é de 8 mg/kg de peso corporal. A dose de manutenção recomendada de Zercepac, com intervalos de 3 semanas, é de 6 mg/kg de peso corporal, iniciando-se 3 semanas após a dose de carga. No regime semanal (dose de carga inicial de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg a cada semana) concomitantemente com paclitaxel, na sequência de quimioterapia com doxorrubicina e ciclofosfamida.

Ver as dosagens da quimioterapia da associação na secção 5.1.

Cancro gástrico metastizado

Regime de 3 em 3 semanas A dose de carga inicial recomendada é de 8 mg/kg de peso corporal. A dose de manutenção recomendada, com intervalos de 3 semanas, é de 6 mg/kg de peso corporal, iniciando-se 3 semanas após a dose de carga.

Cancro da mama e cancro gástrico

Duração do tratamento Os doentes com cancro da mama metastizado ou com cancro gástrico metastizado devem ser tratados com Zercepac até à progressão da doença. Os doentes com cancro da mama em estadios precoces devem ser tratados com Zercepac durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro; não é recomendada a extensão do tratamento além de 1 ano no cancro da mama em estadios precoces (ver secção 5.1).

Redução da dose No decurso dos ensaios clínicos não foram feitas reduções da dose de Zercepac. Os doentes podem prosseguir a terapêutica durante os períodos de mielossupressão reversível, induzida pela quimioterapia mas devem ser cuidadosamente monitorizados durante esse período, no que se refere às complicações da neutropenia. Consulte o RCM do paclitaxel, docetaxel ou do inibidor da aromatase para obter informações sobre a redução da dose ou atraso na sua administração.

Se a percentagem da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) baixar ≥ 10 pontos a partir do valor inicial, E para um valor inferior a 50%, o tratamento deverá ser suspenso e dever-se-á efetuar uma nova avaliação da FEVE no prazo de aproximadamente 3 semanas. Se a FEVE não tiver melhorado, ou se tiver diminuído mais, ou se se tiver desenvolvido insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática, deve ser fortemente considerada a interrupção de Zercepac, a menos que os benefícios para o doente ultrapassem os riscos. Todos estes doentes deverão ser referenciados para avaliação e seguimento por um cardiologista.

Omissão de doses Se o doente tiver falhado uma dose de Zercepac por uma semana ou menos, então a dose de manutenção habitual (regime semanal: 2 mg/kg; regime de 3 em 3 semanas: 6 mg/kg) deve ser administrada o mais rapidamente possível. Não esperar até ao próximo ciclo planeado. As doses de manutenção subsequentes devem ser administradas 7 dias ou 21 dias mais tarde de acordo com o regime semanal ou de 3 em 3 semanas, respetivamente.

Se o doente tiver falhado uma dose de Zercepac por mais de uma semana, deverá ser administrada uma dose de recarga de Zercepac durante aproximadamente 90 minutos (regime semanal: 4 mg/kg; regime de 3 em 3 semanas: 8 mg/kg) o mais rapidamente possível. As doses de manutenção subsequentes de Zercepac (regime semanal: 2 mg/kg; regime de 3 em 3 semanas: 6 mg/kg, respetivamente) devem ser administradas 7 dias ou 21 dias mais tarde de acordo com o regime semanal ou de 3 em 3 semanas, respetivamente.

Populações especiais Não foram realizados estudos farmacocinéticos específicos em idosos e em insuficientes renais ou hepáticos. Na análise da farmacocinética populacional, a idade e a insuficiência renal não demonstraram afetar a eliminação do trastuzumab.

População pediátrica Não existe utilização relevante de Zercepac na população pediátrica.

Modo de administração

Zercepac destina-se apenas a administração por via intravenosa. A dose de carga deve ser administrada através de perfusão intravenosa durante 90 minutos. Não administrar através de injeção intravenosa ou bólus. A perfusão intravenosa de Zercepac deve ser administrada por um profissional de saúde com preparação para gerir anafilaxia e deve estar disponível equipamento de emergência. Os doentes devem ser vigiados durante pelo menos seis horas após o início da primeira perfusão e durante duas horas após o início das perfusões subsequentes, relativamente ao aparecimento de sintomas como febre, calafrios ou outros sintomas relacionados com a perfusão (ver secções 4.4 e 4.8). A interrupção ou a diminuição da taxa de perfusão podem ajudar a controlar estes sintomas. A perfusão pode ser retomada quando os sintomas diminuírem.

Se a dose de carga inicial foi bem tolerada, as doses subsequentes podem ser administradas através de perfusão de 30 minutos de duração.

Para instruções sobre a reconstituição da formulação intravenosa de Zercepac antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade ao trastuzumab, proteínas murinas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 • Dispneia grave em repouso, devido a complicações da neoplasia avançada ou que precisem de terapêutica suplementar com oxigénio.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

A determinação do HER2 deve ser realizada num laboratório especializado, que assegure uma validação adequada dos procedimentos do teste (ver secção 5.1).

Atualmente não estão disponíveis dados de ensaios clínicos sobre a repetição do tratamento de doentes com exposição anterior ao Zercepac, em contexto adjuvante.

Disfunção cardíaca

Considerações gerais

Os doentes tratados com Zercepac estão em maior risco de desenvolver ICC (Classe II-IV da “New York Heart Association [NYHA]) ou disfunção cardíaca assintomática. Estes acontecimentos foram observados em doentes tratados com trastuzumab em monoterapia ou em associação com paclitaxel ou docetaxel, particularmente após quimioterapia com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). Estes podem ser moderados a graves e têm sido associados a morte (ver secção 4.8). Adicionalmente, deve-se ter precaução no tratamento de doentes com risco cardíaco aumentado, p. ex., hipertensão, doença documentada da artéria coronária, ICC, FEVE < 55%, idade avançada.

Todos os candidatos a tratamento com Zercepac, mas especialmente aqueles com exposição prévia a antraciclinas e ciclofosfamida (AC), devem ser submetidos a cuidadosa avaliação da função cardíaca antes do início do tratamento, incluindo história clínica e exame físico, eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma, e/ou angiografia de radionuclidos de primeira passagem (MUGA) ou imagiologia por ressonância magnética. A monitorização poderá ajudar a identificar doentes que desenvolvam disfunção cardíaca. A avaliação cardíaca, tal como realizada no início, deverá ser repetida de 3 em 3 meses durante o tratamento e de 6 em 6 meses após a descontinuação do tratamento, até 24 meses desde a última administração de Zercepac. Deve ser efetuada uma cuidadosa avaliação do risco-benefício antes da tomada de decisão para efetuar um tratamento com Zercepac.

Com base na análise farmacocinética populacional de todos os dados disponíveis (ver secção 5.2) o trastuzumab pode permanecer em circulação até 7 meses após o fim do tratamento com Zercepac. Os doentes tratados com antraciclinas após o fim da terapêutica com Zercepac podem apresentar um risco aumentado de disfunção cardíaca. Se possível, o médico deve evitar a terapêutica baseada em antraciclinas durante 7 meses após o fim do tratamento com Zercepac. No caso de se utilizarem antraciclinas, a função cardíaca do doente deverá ser cuidadosamente monitorizada.

Deverá ser considerada uma avaliação cardiológica formal nos doentes para os quais tenham sido detetadas alterações cardiovasculares, aquando da avaliação inicial. A função cardíaca deverá ser

monitorizada em todos os doentes durante o tratamento (p. ex. cada 12 semanas). A monitorização pode ajudar a identificar doentes que desenvolvam disfunção cardíaca. Os doentes que desenvolvam disfunção cardíaca assintomática podem beneficiar com uma monitorização mais frequente (p. ex. cada 6 – 8 semanas). Se os doentes apresentarem uma diminuição progressiva da função ventricular esquerda, mas permanecerem assintomáticos, o médico deverá considerar a descontinuação da terapêutica no caso de não se observar benefício clínico da terapêutica com Zercepac.

A segurança da continuação ou recomeço de Zercepac em doentes que apresentem disfunção cardíaca não foi estudada prospetivamente. Se a percentagem de FEVE baixar ≥ 10 pontos a partir do valor inicial, E para um valor inferior a 50 %, o tratamento deverá ser suspenso e dever-se-á efetuar uma nova avaliação da FEVE no prazo de aproximadamente 3 semanas. Se a FEVE não tiver melhorado, ou se tiver diminuído mais, ou se se tiver desenvolvido ICC sintomática deve ser fortemente considerada a interrupção de Zercepac, a menos que os benefícios para o doente ultrapassem os riscos. Todos estes doentes deverão ser referenciados para avaliação e seguimento por um cardiologista.

Se se desenvolver insuficiência cardíaca sintomática durante a terapêutica com Zercepac, esta deverá ser tratada com a medicação habitual para a ICC. A maior parte dos doentes que desenvolveu ICC ou disfunção cardíaca assintomática nos ensaios principais melhorou com tratamento habitual para a ICC, que consiste num inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou antagonista do recetor da angiotensina (ARA) e um beta-bloqueante. A maioria dos doentes com sintomas cardíacos e evidência de benefício clínico com o tratamento com trastuzumab prosseguiu em tratamento sem acontecimentos clínicos cardíacos adicionais.

Cancro da mama metastizado

Não se deve administrar Zercepac concomitantemente com antraciclinas, no âmbito do cancro da mama metastizado.

Os doentes com cancro da mama metastizado que tenham recebido previamente antraciclinas também apresentam risco de disfunção cardíaca com o tratamento com Zercepac, apesar do risco ser menor do que com a utilização concomitante de Zercepac e antraciclinas.

Cancro da mama em estadios precoces

No caso de doentes com cancro da mama em estadios precoces, a avaliação cardíaca, tal como realizada no início, deverá ser repetida cada 3 meses durante o tratamento, e a cada 6 meses depois da descontinuação do mesmo, até 24 meses após a última administração de Zercepac. Nos doentes que receberam quimioterapia contendo antraciclinas, recomenda-se uma monitorização adicional, que deverá ocorrer anualmente até 5 anos depois da última administração de Zercepac, ou mais longa, caso se observe uma diminuição contínua da FEVE.

Os doentes com história de enfarte do miocárdio, angina de peito que careça de medicação, presença ou história de ICC (NYHA Classe II-IV), FEVE < 55%, outras cardiomiopatias, arritmia cardíaca que careça de medicação, doença valvular cardíaca clinicamente significativa, hipertensão mal controlada (se hipertensão controlada por medicação habitual, é elegível) e derrame pericárdico com repercussão hemodinâmica foram excluídos dos ensaios principais de cancro da mama em estadios precoces com trastuzumab adjuvante e neoadjuvante e, consequentemente, não se pode recomendar o tratamento nestes doentes.

Tratamento adjuvante

Não se deve administrar Zercepac concomitantemente com antraciclinas em contexto de tratamento adjuvante.

Nos doentes com cancro da mama em estadios precoces, foi observado um aumento da incidência de acontecimentos cardíacos sintomáticos e assintomáticos quando trastuzumab foi administrado após quimioterapia contendo antraciclinas, em comparação com a administração com um regime de

docetaxel e carboplatina sem antraciclinas, e foi mais marcado quando trastuzumab foi administrado concomitantemente com taxanos do que quando administrado sequencialmente a taxanos. Independentemente do regime utilizado, a maioria dos acontecimentos cardíacos sintomáticos ocorreram nos primeiros 18 meses. Num dos 3 estudos principais realizado, com um seguimento mediano de 5,5 anos (BCIRG006), foi observado um aumento contínuo da taxa cumulativa de acontecimentos cardíacos sintomáticos ou de acontecimentos de fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) em doentes aos quais foi administrado trastuzumab concomitantemente com um taxano após tratamento com antraciclinas, até 2,37% em comparação com, aproximadamente, 1% nos dois braços comparadores (antraciclinas mais ciclofosfamida seguido de taxano, e taxano, carboplatina e trastuzumab).

Os fatores de risco para acontecimentos cardíacos identificados em 4 grandes estudos no contexto adjuvante incluíram a idade avançada (> 50 anos), baixa FEVE (< 55%) no início do tratamento, antes de, ou após o início do tratamento com paclitaxel, diminuição na FEVE em 10-15 pontos e utilização anterior ou concomitante de medicamentos anti-hipertensores. Nos doentes que receberam tratamento com trastuzumab após a conclusão da quimioterapia adjuvante, o risco de disfunção cardíaca foi associado a uma dose cumulativa maior de antraciclinas administradas antes do início de trastuzumab e a um índice de massa corporal (IMC) > 25 kg/m2.

Tratamento neo-adjuvante/adjuvante

Nos doentes com cancro da mama em estadios precoces candidatos para o tratamento neo-adjuvante/ adjuvante, Zercepac deve ser administrado concomitantemente com antraciclinas apenas em doentes sem tratamento prévio de quimioterapia e apenas com um regime de antraciclina em doses baixas, isto é, doses cumulativas máximas de doxorrubicina 180 mg/m2 ou epirrubicina 360 mg/m2.

Se, em contexto neo-adjuvante, os doentes foram tratados concomitantemente com um ciclo completo de doses baixas de antraciclinas e Zercepac, não se deve administrar quimioterapia citotóxica adicional após a cirurgia. Noutras situações, a decisão sobre a necessidade de quimioterapia citotóxica adicional é determinada com base em fatores individuais.

Atualmente, a experiência de administração concomitante de trastuzumab com regimes de antraciclinas em doses baixas é limitada a dois ensaios (MO16432 e BO22227).

No ensaio principal MO16432, trastuzumab foi administrado concomitantemente com quimioterapia neo-adjuvante contendo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m2).

A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de 1,7% no braço de trastuzumab.

No ensaio principal BO22227, o trastuzumab foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante que continha quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m2); com uma mediana de seguimento superior a 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço de trastuzumab intravenoso.

A experiência clínica é limitada em doentes com idade superior a 65 anos.

Reações relacionadas com a perfusão (RRPs) e hipersensibilidade

Foram notificadas RRPs graves à perfusão de trastuzumab que incluem dispneia, hipotensão, sibilos, hipertensão, broncospasmo, taquiarritmia supraventricular, diminuição da saturação de oxigénio, anafilaxia, dificuldade respiratória, urticária e angioedema (ver secção 4.8). Poderá ser usada uma medicação prévia para reduzir o risco de ocorrência destes acontecimentos. A maioria destes acontecimentos ocorre durante ou nas 2,5 horas seguintes ao início da primeira perfusão. Se ocorrer uma reação à perfusão, esta deve ser interrompida ou deverá diminuir-se a taxa de perfusão, e o doente deve ser monitorizado até desaparecimento de todos os sintomas observados (ver secção 4.2). Estes sintomas podem ser tratados com um analgésico/antipirético como a meperidina ou paracetamol, ou um anti-histamínico como a difenidramina. Na maioria dos doentes os sintomas desapareceram e,

subsequentemente, estes receberam mais perfusões de trastuzumab. As reações graves têm sido tratadas com sucesso com terapêutica de suporte, como oxigénio, beta-agonistas e corticosteroides. Em casos raros, estas reações estão associadas a uma evolução clínica com consequência fatal. Os doentes que apresentem dispneia em repouso devido a complicações de neoplasia avançada e comorbilidades podem ter um risco aumentado de reação fatal à perfusão. Consequentemente, estes doentes não devem ser tratados com Zercepac (ver secção 4.3).

Foi também notificada melhoria inicial seguida de deterioração clínica e reações retardadas com deterioração clínica rápida. Ocorreram mortes nas horas que se seguiram à perfusão e até uma semana após a perfusão. Em situações muito raras, os doentes tiveram o aparecimento de sintomas relacionados com a perfusão e de sintomas pulmonares mais de seis horas após o início da perfusão de trastuzumab. Os doentes devem ser advertidos da possibilidade deste início tardio de sintomas e devem ser instruídos a contactar o médico caso estes ocorram.

Acontecimentos pulmonares

Após a comercialização, foram notificados acontecimentos graves pulmonares com a utilização de trastuzumab (ver secção 4.8). Estes acontecimentos foram ocasionalmente fatais. Além disto, foram notificados casos de doença pulmonar intersticial, incluindo infiltrados pulmonares, síndroma de dificuldade respiratória aguda, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldades respiratórias, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória. Os fatores de risco associados à doença pulmonar intersticial incluem tratamento anterior ou concomitante com outros tratamentos antineoplásicos que se sabe estarem associados a esta doença, tais como taxanos, gemcitabina, vinorrelbina e radioterapia. Estes acontecimentos podem ocorrer como parte de uma reação à perfusão ou com um início tardio. Os doentes que apresentem dispneia em repouso devido a complicações de neoplasia avançada e comorbilidades podem ter um risco aumentado de ocorrência de acontecimentos pulmonares. Consequentemente, estes doentes não devem ser tratados com Zercepac (ver secção 4.3). Deve ter-se cuidado em relação à pneumonite, especialmente em doentes que estejam a ser tratados concomitantemente com taxanos.

Excipiente com efeito conhecido

Sódio Zercepac contém menos do que 1 mmol (23mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Polissobarto 20 Zercepac contém 0,24 mg de polissorbato 20 em cada frasco para injetáveis de 60 mg, o que é equivalente a 0,08 mg/ml (após reconstituição com 3,0 ml de água estéril para preparações injetáveis).

Zercepac contém 0,6 mg de polissorbato 20 em cada frasco para injetáveis de 150 mg, o que é equivalente a 0,083 mg/ml (após reconstituição com 7,2 ml de água estéril para preparações injetáveis).

Zercepac contém 1,7 mg de polissorbato 20 em cada frasco para injetáveis de 420 mg, o que é equivalente a 0,085 mg/ml (após reconstituição com 20,0 ml de água estéril para preparações injetáveis). Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa. Não foram observadas interações clinicamente significativas entre Zercepac e os medicamentos concomitantes utilizados em ensaios clínicos.

Efeito do trastuzumab na farmacocinética de outros fármacos antineoplásicos

Os dados de farmacocinética dos estudos BO15935 e M77004 em mulheres com cancro da mama metastizado HER2 positivo sugeriram que a exposição ao paclitaxel e doxorrubicina (e os seus principais metabolitos 6α-hidroxipaclitaxel, POH, e doxorrubicinol, DOL) não era alterada na presença de trastuzumab (dose de carga de 8 mg/kg ou 4 mg/kg IV, seguida de 6 mg/kg IV de 3 em 3 semanas ou de 2 mg/kg IV semanalmente, respetivamente).

No entanto, o trastuzumab pode elevar a exposição global de um metabolito da doxorrubicina (7- desoxi-13 dihidro-doxorrubicinona, D7D). A bioatividade do D7D e o impacto clínico do aumento deste metabolito não foram claros.

Os dados do estudo JP16003, um estudo de um braço de trastuzumab (dose de carga de 4 mg/kg IV e 2 mg/kg IV semanalmente) e docetaxel (60 mg/m2 IV) em mulheres Japonesas com cancro da mama metastizado HER2 positivo sugeriram que a administração concomitante de trastuzumab não tinha efeito na farmacocinética de dose única do docetaxel. O estudo JP19959 foi um subestudo do BO18255 (ToGA), conduzido em doentes Japoneses masculinos e femininos com cancro gástrico avançado, para avaliação da farmacocinética da capecitabina e cisplatina quando utilizadas com ou sem trastuzumab. Os resultados deste subestudo sugeriram que a exposição aos metabolitos bioativos da capecitabina (p. ex., 5-FU) não era afetada pela utilização concomitante da cisplatina nem pela utilização concomitante da cisplatina mais trastuzumab. No entanto, a própria capecitabina demonstrou concentrações mais elevadas e uma semivida mais longa quando associada ao trastuzumab. Os dados também sugerem que a farmacocinética da cisplatina não foi afetada pela utilização concomitante da capecitabina nem pela utilização concomitante da capecitabina mais trastuzumab.

Os dados de farmacocinética do estudo H4613g/GO01305 em doentes com cancro HER2 positivo, inoperável, metastizado ou localmente avançado demonstraram que o trastuzumab não tinha impacto na farmacocinética da carboplatina.

Efeito de fármacos antineoplásicos na farmacocinética do trastuzumab

Na comparação de concentrações séricas simuladas de trastuzumab após trastuzumab em monoterapia (dose de carga de 4 mg/kg / 2 mg/kg semanalmente, IV) e de concentrações séricas observadas em mulheres Japonesas com cancro da mama metastizado HER2 positivo (estudo JP16003), não foi detetada nenhuma evidência de efeito farmacocinético na farmacocinética do trastuzumab pela administração concomitante de doxetacel.

A comparação dos resultados farmacocinéticos de 2 estudos de fase II (BO15935 e M77004) e de um estudo de fase III (H0648g), nos quais os doentes foram tratados concomitantemente com trastuzumab e paclitaxel, e de dois estudos de fase II nos quais o trastuzumab foi administrado em monoterapia (W016229 e MO16982), em mulheres com cancro da mama metastizado HER2 positivo, indicam que as concentrações séricas de trastuzumab no vale, individuais e médias, variam nos estudos e entre os estudos, mas não houve um efeito claro na farmacocinética do trastuzumab pela administração concomitante do paclitaxel. A comparação dos dados de farmacocinética do trastuzumab do estudo M77004 em que mulheres com cancro da mama metastizado HER2 positivo foram tratadas concomitantemente com trastuzumab, paclitaxel e doxorrubina com dados de farmacocinética do trastuzumab em estudos em que o trastuzumab foi administrado em monoterapia (H0649g) ou em associação com antraciclinas e ciclofosfamida or paclitaxel (estudo H0648g) sugeriram não haver efeitos da doxorrubicina e paclitaxel na farmacocinética do trastuzumab.

Os dados de farmacocinética do estudo H4613g/GO01305 demonstraram que a carboplatina não tinha impacto na farmacocinética do trastuzumab.

A administração concomitante de anastrozol não pareceu influenciar a farmacocinética do trastuzumab.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem ser instruídas para utilizarem contraceção eficaz durante o tratamento com Zercepac e durante, pelo menos, 7 meses após a conclusão do tratamento (ver secção 5.2).

Gravidez

Foram realizados estudos de reprodução no macaco Cinomolgo, com doses até 25 vezes superiores à dose de manutenção semanal de 2 mg/kg da formulação intravenosa de trastuzumab no ser humano, que revelaram a inexistência de diminuição da fertilidade ou de dano no feto. Observou-se que o trastuzumab atravessa a placenta durante o período inicial (dias 20-50 da gestação) e tardio (dias 120- 150 da gestação) do desenvolvimento fetal. Desconhece-se se trastuzumab pode afetar a capacidade reprodutora. Uma vez que os estudos de reprodução realizados no animal nem sempre permitem prever a resposta humana, deve-se evitar a utilização de trastuzumab durante a gravidez, exceto se o benefício potencial para a mãe superar o potencial risco para o feto.

Após a comercialização, foram notificados casos de compromisso da função e/ou crescimento renal fetal associado a oligoidrâmnios, alguns associados a hipoplasia pulmonar fatal do feto, em mulheres grávidas a receber tratamento com trastuzumab. As mulheres que fiquem grávidas devem ser informadas sobre a possibilidade de risco para o feto. Se uma mulher grávida for tratada com Zercepac ou se uma doente engravidar durante o tratamento com Zercepac ou nos 7 meses após a última dose de Zercepac, é recomendável uma vigilância apertada por uma equipa multidisciplinar.

Amamentação

Um estudo realizado no macaco Cinomolgo lactante, com doses até 25 vezes superiores à dose de manutenção semanal de 2 mg/kg da formulação intravenosa de trastuzumab no ser humano, demonstrou que o trastuzumab é secretado no leite. A presença de trastuzumab no plasma do macaco bebé não foi associada a nenhum efeito adverso no seu crescimento ou desenvolvimento entre o nascimento e 1 mês de idade. Desconhece-se se o trastuzumab é secretado no leite humano. Uma vez que a IgG humana é secretada no leite humano e se desconhece o potencial perigo para o bebé, deve evitar-se o aleitamento durante o tratamento com Zercepac e até 7 meses após a última dose.

Fertilidade

Não existe informação disponível sobre a fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Zercepac sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas são desprezáveis (ver secção 4.8). Podem ocorrer tonturas e sonolência durante o tratamento com Zercepac (ver secção 4.8). Os doentes com sintomas relacionados com a perfusão (ver secção 4.4) devem ser aconselhados a não conduzir nem utilizar máquinas até desaparecimento dos sintomas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Entre as reações adversas mais graves e/ou frequentes notificadas com a utilização de trastuzumab até à data, encontram-se disfunção cardíaca, reações associadas à perfusão, toxicidade hematológica (em particular neutropenia), infeções e reações adversas pulmonares.

Lista tabelada das reações adversas

Nesta secção foram utilizadas as seguintes categorias de frequência: muito frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 a <1/10), pouco frequente (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), muito raro (<1/10.000), desconhecido (não pode ser estimada com os dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

A Tabela 1 apresenta as reações adversas que foram notificadas em relação à utilização de trastuzumab por via intravenosa, em monoterapia ou em associação com quimioterapia, nos ensaios clínicos principais e no contexto pós-comercialização.

Todos os termos incluídos são baseados na percentagem mais elevada observada nos ensaios clínicos principais. Adicionalmente, a Tabela 1 inclui os termos notificados no contexto pós-comercialização.

Tabela 1 Efeitos indesejáveis notificados com trastuzumab intravenoso em monoterapia ou em associação com quimioterapia em ensaios clínicos principais (N = 8386) e na experiência pós- comercialização

Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Infeções e infestações Infeção Muito frequente Nasofaringite Muito frequente Sépsis neutropénica Frequente Cistite Frequente Gripe Frequente Sinusite Frequente Infeção cutânea Frequente Rinite Frequente Infeção das vias respiratórias superiores Frequente Infeção do trato urinário Frequente Faringite Frequente Neoplasias benignas, Progressão de neoplasia maligna Desconhecida malignas e não especificadas Progressão neoplásica Desconhecida (incl. quistos e polipos) Doenças do sangue e do Neutropenia febril Muito frequente sistema linfático Anemia Muito frequente Neutropenia Muito frequente Número de leucócitos diminuído/ Muito Frequente leucopenia Trombocitopenia Muito frequente Hipoprotrombinemia Desconhecida Trombocitopenia imune Desconhecida Doenças do sistema Hipersensibilidade Frequente imunitário + Reação anafilática Raro + Choque anafilático Raro Doenças do metabolismo e Diminuição do peso / Perda de peso Muito frequente da nutrição Anorexia Muito frequente Síndrome de lise tumoral Desconhecida Hipercaliemia Desconhecida Perturbações do foro Insónia Muito frequente psiquiátrico Ansiedade Frequente Depressão Frequente

Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Doenças do sistema nervoso 1 Tremor Muito frequente Tonturas Muito frequente Cefaleia Muito frequente Parestesia Muito frequente Disgeusia Muito frequente Neuropatia periférica Frequente Hipertonia Frequente Sonolência Frequente Afeções oculares Conjuntivite Muito frequente Hipersecreção lacrimal Muito frequente Olho seco Frequente Edema da papila Desconhecida Hemorragia na retina Desconhecida Afeções do ouvido e do Surdez Pouco frequente labirinto Cardiopatias 1 Tensão arterial diminuída Muito frequente Tensão arterial aumentada Muito frequente Batimento cardíaco irregular Muito frequente

Flutter cardíaco Muito frequente Fração de ejeção diminuída* Muito frequente + Insuficiência cardíaca (congestiva) Frequente +1 Taquiarritmia supraventricular Frequente Cardiomiopatia Frequente Palpitações Frequente Derrame pericárdico Pouco frequente Choque cardiogénico Desconhecida Ritmo de galope presente Desconhecida Vasculopatias Afrontamentos Muito frequente +1 Hipotensão Frequente Vasodilatação Frequente Doenças respiratórias, + Dispneia Muito frequente torácicas e do mediastino Tosse Muito frequente Epistaxis Muito frequente Rinorreia Muito frequente + Pneumonia Frequente Asma Frequente Doenças pulmonares Frequente + Derrame pleural Frequente +1 Sibilos Muito frequente Pneumonite Pouco frequente + Fibrose pulmonar Desconhecida + Dificuldade respiratória Desconhecida + Insuficiência respiratória Desconhecida + Infiltrados pulmonares Desconhecida + Edema pulmonar agudo Desconhecida + Síndrome de dificuldade respiratória Desconhecida aguda + Broncospasmo Desconhecida + Hipóxia Desconhecida + Saturação de oxigénio diminuída Desconhecida Edema laríngeo Desconhecida Ortopneia Desconhecida

Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Edema pulmonar Desconhecida Doença pulmonar intersticial Desconhecida Doenças gastrointestinais Diarreia Muito frequente Vómitos Muito frequente Náuseas Muito frequente Tumefação labial Muito frequente Dor abdominal Muito frequente Dispepsia Muito frequente Obstipação Muito frequente Estomatite Muito frequente Hemorroidas Frequente Boca seca Frequente Afeções hepatobiliares Lesão hepatocelular Frequente Hepatite Frequente Hipersensibilidade dolorosa do fígado Frequente Icterícia Rara Afeções dos tecidos Eritema Muito frequente cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Muito frequente Edema facial Muito frequente Alopecia Muito frequente Alterações ungueais Muito frequente Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar Muito frequente Acne Frequente Xerose cutânea Frequente Equimose Frequente Hiperhidrose Frequente Erupção cutânea maculopapulosa Frequente Prurido Frequente Onicoclasia Frequente Dermatite Frequente Urticária Pouco frequente Angioedema Desconhecida Afeções musculosqueléticas Artralgia Muito frequente e dos tecidos conjuntivos Tensão muscular Muito frequente Mialgia Muito frequente Artrite Frequente Lombalgia Frequente Dor óssea Frequente Espasmos musculares Frequente Dor cervical Frequente Dor nas extremidades Frequente

Classes de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Doenças renais e urinárias Anomalia renal Frequente Glomerulonefrite membranosa Desconhecida Glomerulonefropatia Desconhecida Insuficiência renal Desconhecida Situações na gravidez, no Oligoidrâmnios Desconhecida puerpério e perinatais Hipoplasia renal Desconhecida Hipoplasia pulmonar Desconhecida Doenças dos órgãos genitais Inflamação da mama/mastite Frequente e da mama Perturbações gerais e Astenia Muito frequente alterações no local de Dor torácica Muito frequente administração Arrepios Muito frequente Fadiga Muito frequente Síndrome gripal Muito frequente Reações associadas à perfusão Muito frequente Dor Muito frequente Pirexia Muito frequente Inflamação da mucosa Muito frequente Edema periférico Muito frequente Mal-estar geral Frequente Edema Frequente Complicações de Contusão Frequente intervenções relacionadas com lesões e intoxicações + Refere-se a reações adversas que foram notificadas em associação com uma consequência fatal. 1 Refere-se a reações adversas que são notificadas prevalentemente em associação com reações associadas à perfusão. As percentagens específicas para estes não estão disponíveis. * Observado com tratamento em associação, no seguimento de antraciclinas e em associação com taxanos.

Descrição de reações adversas selecionadas

Disfunção cardíaca

A insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II – IV) é uma reação adversa frequente associada à utilização de trastuzumab e tem sido associada a consequência fatal (ver secção 4.4). Foram observados sinais e sintomas de disfunção cardíaca em doentes tratados com trastuzumab, tais como dispneia, ortopneia, aumento da tosse, edema pulmonar, galope de S3 ou fração de ejeção ventricular diminuída (ver secção 4.4).

Em 3 ensaios clínicos principais de trastuzumab adjuvante administrado em associação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (especificamente insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi semelhante nos doentes aos quais foi administrado apenas quimioterapia (isto é, que não receberam trastuzumab) e nos doentes aos quais foi administrado trastuzumab sequencialmente após um taxano (0,3 – 0,4 %). A taxa foi mais elevada em doentes aos quais foi administrado trastuzumab concomitantemente com um taxano (2,0 %). No contexto neo-adjuvante, a experiência da administração concomitante de trastuzumab e um regime de antraciclinas em dose baixa é limitada (ver secção 4.4).

Quando trastuzumab foi administrado após a conclusão de quimioterapia adjuvante, observou-se insuficiência cardíaca Classe III-IV NYHA em 0,6 % dos doentes, no grupo de tratamento de um ano, após um seguimento mediano de 12 meses. No estudo BO16348, após um seguimento mediano de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III e IV) no grupo de

tratamento com 1 ano de trastuzumab foi de 0,8 %, e a taxa de disfunção ventricular esquerda sintomática leve e assintomática foi de 4,6 %.

A reversibilidade da ICC grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos da FEVE ≥ 50 % após o acontecimento) foi evidente para 71,4 % dos doentes tratados com trastuzumab. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda sintomática leve e assintomática foi demonstrada para 79,5 % dos doentes. Aproximadamente 17 % dos acontecimentos relacionados com disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão de trastuzumab.

Nos ensaios principais de trastuzumab intravenoso em contexto metastizado, a incidência de disfunção cardíaca variou entre 9 % e 12 % quando em associação com paclitaxel, em comparação com 1 % – 4 % com apenas paclitaxel. Em monoterapia, a taxa foi de 6 % – 9 %. A taxa mais elevada de disfunção cardíaca foi observada em doentes a receber trastuzumab em associação com antraciclina/ciclofosfamida (27 %), e foi significativamente superior do que com apenas antraciclina/ciclofosfamida (7 % – 10 %). Num ensaio subsequente com monitorização prospetiva da função cardíaca, a incidência da ICC sintomática foi de 2,2 % em doentes a receber trastuzumab e docetaxel, comparado com 0 % em doentes a receber apenas docetaxel. A maioria dos doentes (79 %) que desenvolveu disfunção cardíaca nestes ensaios melhorou após receber tratamento padrão para a ICC.

Reações à perfusão, reações do tipo alérgico e hipersensibilidade

Estima-se que aproximadamente 40% dos doentes que são tratados com trastuzumab irão ter alguma forma de reação associada à perfusão. No entanto, a maioria das reações associadas à perfusão são de intensidade ligeira a moderada (sistema de classificação NCI-CTC) e tendem a ocorrer no início do tratamento, isto é, durante a primeira, segunda e terceira perfusões e com menor frequência nas perfusões subsequentes. As reações incluem arrepios, febre, dispneia, hipotensão, sibilos, broncospasmo, taquicardia, saturação de oxigénio diminuída, dificuldade respiratória, erupção cutânea, náuseas, vómitos e cefaleia (ver secção 4.4). A taxa de todas as classes de reações relacionadas com a perfusão variou entre estudos, dependendo da indicação, da metodologia de recolha de dados e se o trastuzumab foi administrado concomitantemente com quimioterapia ou em monoterapia.

Reações anafiláticas graves que requeiram intervenção adicional imediata ocorrem normalmente, durante a primeira ou segunda perfusão de trastuzumab (ver secção 4.4) e têm sido associadas a consequência fatal.

Foram observadas reações anafilactóides em casos isolados.

Toxicidade hematológica

Ocorreram muito frequentemente neutropenia febril, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia. A frequência da ocorrência de hipoprotrombinemia não é conhecida. O risco de neutropenia pode estar ligeiramente aumentado quando trastuzumab é administrado com docetaxel após tratamento com antraciclinas.

Acontecimentos pulmonares Ocorrem reações adversas pulmonares graves em associação com a utilização de trastuzumab, tendo sido associadas a consequência fatal. Estas incluem, mas não são limitadas a, infiltrados pulmonares, síndroma de dificuldade respiratória aguda, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldades respiratórias, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória (ver secção 4.4).

Os detalhes das medidas de minimização de risco consistentes com o Plano de Gestão do Risco Europeu são apresentados em Advertências e precauções especiais de utilização (secção 4.4).

Imunogenicidade

No estudo neoadjuvante-adjuvante de cancro da mama em estádios precoces (BO22227), com um seguimento mediano superior a 70 meses, 10,1% (30/296) dos doentes tratados com trastuzumab intravenoso desenvolveu anticorpos contra o trastuzumab. Foram detetados anticorpos neutralizantes anti-trastuzumab, após o início do tratamento, em amostas de 2 de 30 doentes no braço de trastuzumab intravenoso.

A relevância clínica destes anticorpos não é conhecida. A presença de anticorpos contra o trastuzumab não teve impacto na farmacocinética, eficácia (determinada pela resposta patológica completa [pCR]), sobrevivência livre de eventos [EFS]) ou segurança determinada pela ocorrência de reações relacionadas com a administração de trastuzumab intravenoso.

Não estão disponíveis dados de imunogenicidade relativos à utilização de trastuzumab no cancro gástrico.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9. Sobredosagem

Não existe experiência de sobredosagem em ensaios clínicos. Nos ensaios clínicos, não foram administradas isoladamente doses únicas de Zercepac superiores a 10 mg/Kg; uma dose de manutenção de 10 mg / kg de 3 em 3 semanas na sequência de uma dose se carga de 8 mg / kg foi estudada num ensaio clínico em doentes com cancro gástrico metastizado. Doses até este limite (10 mg/Kg) foram bem toleradas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agente antineoplásico, anticorpos monoclonais, código ATC: L01FD01

Zercepac é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

O trastuzumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante do recetor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). Observa-se sobre-expressão do HER2 em 20 %-30 % das neoplasias primárias da mama. Estudos das taxas de positividade HER2 no cancro gástrico, utilizando imunohistoquímica (IHQ) e hibridação in situ de fluorescência (FISH) ou hibridação in situ cromogénica (CISH), demonstraram que existe uma ampla variação da positividade HER2, variando de 6,8 % a 34,0 % para o IHQ e de 7,1 % a 42,6 % para o FISH. Os estudos indicam que os doentes com cancro de mama cujos tumores apresentam sobre-expressão do HER2, têm um tempo de sobrevivência sem doença menor do que os doentes que não apresentam sobre-expressão do HER2. O domínio extracelular do recetor (ECD, p105) pode libertar-se na corrente sanguínea e pode ser determinado em amostras de soro.

Mecanismo de ação

O trastuzumab liga-se com elevada afinidade e especificidade ao sub-domínio IV, uma região justamembranar do domínio extracelular do HER2. A ligação do trastuzumab ao HER2 inibe a sinalização independente de ligando do HER2 e previne a clivagem proteolítica do seu domínio extracelular, um mecanismo de ativação do HER2. Como resultado, em ensaios in vitro e em estudos

no animal, o trastuzumab demonstrou inibir a proliferação de células tumorais humanas com sobre- expressão do HER2. Adicionalmente, o trastuzumab é um mediador potente da citotoxicidade mediada por anticorpos (ADCC – antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity). In vitro, a ADCC mediada pelo trastuzumab, tem demonstrado exercer-se preferencialmente nas células neoplásicas com sobre- expressão do HER2, comparativamente com células neoplásicas que não apresentam sobre-expressão do HER2.

Deteção da sobre-expressão do HER2 ou da amplificação do gene HER2

Deteção da sobre-expressão do HER2 ou da amplificação do gene HER2 no cancro da mama

Zercepac só deve ser usado no tratamento de doentes cujos tumores apresentem sobre-expressão da proteína HER2 ou amplificação do gene HER2 determinadas por um método exato e validado. A sobre-expressão do HER2 deve ser determinada pela avaliação imunohistoquímica (IHQ) de fragmentos de biópsia tumoral fixada (ver secção 4.4). A amplificação do gene HER2 deve ser determinada em fragmentos de biópsia tumoral fixada, utilizando a hibridação in situ de fluorescência (FISH) ou a hibridação in situ cromogénica (CISH). Os doentes podem ser recrutados para o tratamento com Zercepac se apresentarem uma sobre-expressão marcada do HER2, com classificação 3+ por IHQ ou apresentarem resultado positivo por FISH ou CISH.

Para garantir resultados precisos e reprodutíveis, a determinação deverá ser efetuada num laboratório especializado, que possa garantir a validação dos procedimentos do teste.

O sistema de classificação recomendado para avaliar o padrão de coloração do ensaio IHQ é como indicado na Tabela 2:

Tabela 2 Sistema de classificação recomendado para avaliar os padrões de coloração por IHQ no cancro da mama

Classificação Padrão de coloração Avaliação da sobre- expressão HER2 0 Não se observa coloração ou observa-se coloração da Negativo membrana em < 10 % das células tumorais 1+ Deteta-se uma coloração ligeira/quase impercetível da Negativo membrana em > 10 % das células tumorais. Apenas parte da membrana celular se encontra corada. 2+ Deteta-se uma coloração completa, fraca a moderada, da Equívoco membrana em > 10 % das células tumorais. 3+ Deteta-se uma coloração completa e forte da membrana em Positivo > 10 % das células tumorais.

De um modo geral, o teste FISH considera-se positivo se a razão entre o número de cópias do gene HER2 por célula tumoral e o número de cópias do cromossoma 17 for superior ou igual a 2, ou se existirem mais do que 4 cópias do gene HER2 por célula tumoral, no caso de não ser utilizado cromossoma 17 como controlo.

De um modo geral, o teste CISH considera-se positivo se existirem mais do que 5 cópias do gene HER2 por núcleo, em mais de 50 % das células tumorais.

Para instruções detalhadas sobre o modo de realização e interpretação do teste, consulte o folheto informativo dos testes validados FISH e CISH. Podem também ser aplicáveis as recomendações oficiais para a determinação do HER2.

Para qualquer outro método que possa ser utilizado na determinação da expressão da proteína ou do gene HER2, os testes devem ser efetuados apenas por laboratórios que utilizem métodos validados, de acordo com o estado da arte. Tais métodos devem ser suficientemente precisos e exatos para

demonstrar a sobre-expressão do HER2 e devem permitir a distinção entre a sobre-expressão moderada (conformidade com 2+) e a intensa (conformidade com 3+) do HER2.

Deteção da sobre-expressão do HER2 ou da amplificação do gene HER2 no cancro gástrico

Apenas deve ser utilizado um método preciso e validado para detetar a sobre-expressão do HER2 ou a amplificação do gene HER2. A imunohistoquímica (IHQ) é recomendada como primeiro método de teste e, em casos em que também é necessária a determinação da amplificação do gene HER2, deve ser aplicada uma técnica de hibridação in situ por prata (SISH) ou uma técnica de hibridação in situ de fluorescência (FISH). No entanto, a tecnologia SISH é recomendada de modo a permitir a avaliação paralela da histologia e a morfologia do tumor. Para garantir a validação dos procedimentos do teste e a obtenção de resultados precisos e reprodutíveis, o teste HER2 deve ser efetuado num laboratório com profissionais treinados. As instruções completas para a realização dos testes e interpretação dos resultados devem ser obtidas através do folheto informativo fornecido com os métodos de teste de HER2 utilizados.

No ensaio ToGA (BO18255), os doentes cujos tumores eram IHQ3+ ou FISH positivos foram definidos como sendo HER2 positivos e, assim, incluídos no ensaio. Com base nos resultados de ensaios clínicos, os efeitos benéficos limitaram-se aos doentes com os níveis mais elevados de sobre- expressão da proteína HER2, definido pela classificação 3+ por IHQ, ou pela classificação 2+ por IHQ e resultado positivo por FISH.

Num estudo de comparação de métodos (estudo D008548) foi observado um elevado grau de concordância (> 95 %) para as técnicas SISH e FISH na deteção da amplificação do gene HER2 em doentes com cancro gástrico.

A sobre-expressão do HER2 deve ser detetada utilizando uma avaliação baseada em imunohistoquímica (IHQ) de blocos de tumor fixados; a amplificação do gene HER2 deve ser detetada em blocos de tumor fixados utilizando a hibridação in situ, usando quer SISH ou FISH.

O sistema de classificação recomendado para avaliar o padrão de coloração da IHQ é como indicado na Tabela 3:

Tabela 3 Sistema de classificação recomendado para avaliar os padrões de coloração por IHQ no cancro gástrico

Classificação Amostra cirúrgica - Biópsia - Avaliação da sobre- padrão de coloração padrão de coloração expressão HER2 0 Sem reatividade ou Sem reatividade ou sem Negativo reatividade da membrana reatividade da membrana em < 10 % das células em qualquer célula tumorais tumoral 1+ Reatividade ligeira/quase Agregado de células Negativo impercetível da tumorais com reatividade membrana em ≥ 10 % das ligeira/quase impercetível células tumorais; as da membrana, células são reativas independentemente da apenas em parte da sua percentagem das células membrana tumorais coradas 2+ Reatividade fraca a Agregado de células Equívoco moderada da membrana, tumorais com reatividade completa, basolateral ou fraca a moderada da lateral, em ≥ 10 % das membrana, completa, células tumorais basolateral ou lateral, independentemente da percentagem das células tumorais coradas

Classificação Amostra cirúrgica - Biópsia - Avaliação da sobre- padrão de coloração padrão de coloração expressão HER2 3+ Reatividade forte da Agregado de células Positivo membrana, completa, tumorais com reatividade basolateral ou lateral, em forte da membrana, ≥ 10 % das células completa, basolateral ou tumorais lateral, independentemente da percentagem das células tumorais coradas

De um modo geral, o SISH ou FISH são considerados positivos se a razão entre o número de cópias do gene HER2 por célula tumoral e o número de cópias do cromossoma 17 for superior ou igual a 2.

Eficácia clínica e segurança

Cancro da mama metastizado

O trastuzumab tem sido utilizado em ensaios clínicos em monoterapia nos doentes com cancro da mama metastizado, cujos tumores apresentam sobre-expressão do HER2 e que apresentaram falência a um ou a mais regimes de quimioterapia no tratamento da doença metastizada (apenas trastuzumab).

O trastuzumab tem sido também utilizado em associação com paclitaxel ou docetaxel no tratamento de doentes não submetidos anteriormente a quimioterapia para a doença metastizada. Os doentes que tinham anteriormente sido tratados com regimes de quimioterapia adjuvante com antraciclinas, foram tratados com paclitaxel (175 mg/m2 em perfusão durante 3 horas) com ou sem trastuzumab. No ensaio principal do docetaxel (100 mg/m2 em perfusão durante 1 hora), com ou sem trastuzumab, 60 % dos doentes tinham sido submetidos a quimioterapia adjuvante com antraciclinas. Os doentes foram tratados com trastuzumab até progressão da doença.

Não foi estudada a eficácia do trastuzumab em associação com paclitaxel em doentes que não foram tratados previamente com antraciclinas em contexto adjuvante. No entanto, o trastuzumab mais docetaxel foi eficaz em doentes que foram ou não tratados previamente com antraciclinas em contexto adjuvante.

O método para determinação da sobre-expressão do HER2 utilizado para determinar a elegibilidade dos doentes incluídos nos ensaios clínicos principais de trastuzumab em monoterapia e de trastuzumab mais paclitaxel, implicou a marcação imunohistoquímica para HER2 do material fixado de tumores mamários, utilizando anticorpos monoclonais murinos CB11 e 4D5. Estes tecidos foram fixados em formalina ou agente fixador de Bouin. Este método de investigação do ensaio clínico, realizado num laboratório central, utilizou uma escala de 0 a 3+. Os doentes classificados com colorações 2+ ou 3+ foram incluídos, enquanto que os que apresentavam colorações 0 ou 1+ foram excluídos. Mais de 70 % dos doentes recrutados apresentavam sobre-expressão 3+. Os dados sugerem que os efeitos benéficos foram maiores nos doentes com níveis superiores de sobre-expressão do HER2 (3+).

O principal método de ensaio utilizado para determinar a positividade HER2, no ensaio principal do docetaxel, com ou sem trastuzumab, foi a imunohistoquímica. Uma minoria de doentes foi submetida a testes de hibridação in situ de fluorescência (FISH). Neste ensaio, 87 % dos doentes recrutados apresentava doença IHQ3+, e 95 % apresentava doença IHQ3+ e/ou FISH-positiva.

Posologia semanal no cancro da mama metastizado

Os resultados de eficácia provenientes dos estudos de monoterapia e terapêutica combinada estão resumidos na Tabela 4:

Tabela 4 Resultados de eficácia provenientes dos estudos de monoterapia e terapêutica combinada

Parâmetro Monoterapia Terapêutica combinada Trastuzumab1 Trastuzumab Paclitaxel2 Trastuzumab Docetaxel3 mais mais paclitaxel2 N = 77 docetaxel3 N = 172 N = 68 N = 92 N = 94 Taxa de 18 % 49 % 17 % 61 % 34 % resposta (13 – 25) (36 – 61) (9 – 27) (50 – 71) (25 – 45) (IC 95 %) Duração mediana da 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7 resposta (5,6 – 10,3) (7,3 – 8,8) (3,7 – 7,4) (9,3 – 15,0) (4,6 – 7,6) (meses) (IC 95 %) TTP mediana 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 (meses) (2,6 – 3,5) (6,2 – 12,0) (2,0 – 4,4) (9,2 – 13,5) (5,4 – 7,2) (IC 95 %) Sobrevivência mediana 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 (meses) (12,3 – ne) (18,6 – 33,7) (11,2 – 23,8) (27,3 – 40,8) (19,1 – 30,8) (IC 95 %) TTP= “time to progression” (tempo decorrido até progressão da doença); “ne”= indica que não pode ser estimado ou que não foi ainda obtido.

1. Estudo H0649g: subgrupo de doentes IHQ3+

2. Estudo H0648g: subgrupo de doentes IHQ3+

3. Estudo M77001: Análise global (intent-to-treat), resultados a 24 meses

Tratamento com trastuzumab e anastrozol em associação

O trastuzumab foi estudado em associação com anastrozol no tratamento de primeira linha de doentes pós-menopáusicas com cancro da mama metastizado HER2 positivo, com expressão de recetores hormonais (i.e. recetores do estrogénio (RE) e/ou recetores da progesterona (RP)). No grupo do trastuzumab com anastrozol, a sobrevivência livre de progressão duplicou, quando comparada com o anastrozol (4,8 meses versus 2,4 meses). Relativamente aos outros parâmetros, com a associação obtiveram: resposta global (16,5 % versus 6,7 %); taxa de benefício clínico (42,7 % versus 27,9 %); tempo até progressão (4,8 meses versus 2,4 meses). No que diz respeito ao tempo até resposta e duração da resposta, não foram registadas diferenças entre os grupos. Nos doentes do grupo da associação, a sobrevivência global mediana foi aumentada em 4,6 meses. A diferença não foi estatisticamente significativa; no entanto, mais de metade dos doentes do grupo de anastrozol (em monoterapia), mudaram para um regime contendo trastuzumab, após progressão da doença.

Posologia de 3 em 3 semanas no cancro da mama metastizado

Os resultados de eficácia provenientes dos estudos não comparativos de monoterapia e terapêutica combinada estão resumidos na Tabela 5:

Tabela 5 Resultados de eficácia provenientes dos estudos não comparativos de monoterapia e terapêutica combinada

Parâmetro Monoterapia Terapêutica combinada Trastuzumab1 Trastuzumab2 Trastuzumab mais Trastuzumab mais paclitaxel 3 docetaxel4 N = 105 N = 72 N = 32 N = 110 Taxa de resposta 24% 27% 59% 73% (IC 95 %) (15 – 35) (14 – 43) (41 – 76) (63 – 81) Duração mediana 10,1 7,9 10,5 13,4 da resposta (meses) (2,8 – 35,6) (2,1 – 18,8) (1,8 – 21) (2,1 – 55,1) (intervalo) TTP mediana 3,4 7,7 12,2 13,6 (meses) (2,8 – 4,1) (4,2 – 8,3) (6,2 – ne) (11 – 16) (IC 95 %) Sobrevivência ne ne ne 47,3 mediana (meses) (32 – ne) (IC 95 %) TTP= “time to progression” (tempo decorrido até progressão da doença); “ne” indica que não pode ser estimado ou que não foi ainda obtido.

1. Estudo WO16229: dose de carga de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg no regime de 3 em 3 semanas

2. Estudo MO16982: dose de carga de 6 mg/kg semanal x 3; seguida de 6 mg/kg no regime de 3

em 3 semanas

3. Estudo BO15935

4. Estudo MO16419

Locais de progressão

A frequência de progressão hepática foi significativamente reduzida em doentes tratados com a associação trastuzumab e paclitaxel, em comparação com paclitaxel em monoterapia (21,8% versus 45,7%; p=0,004). Mais doentes tratados com trastuzumab e paclitaxel tiveram progressão no sistema nervoso central, do que os tratados com paclitaxel em monoterapia (12,6% versus 6,5%; p=0,377).

Cancro da mama em estadios precoces (contexto adjuvante)

O cancro da mama em estadios precoces é definido como um carcinoma da mama primário invasivo, não metastizado.

No contexto de tratamento adjuvante, o trastuzumab foi investigado em 4 ensaios de grande dimensão, multicêntricos e aleatorizados:

- O estudo BO16348 foi desenhado para comparar um e dois anos de tratamento com trastuzumab administrado de 3 em 3 semanas versus observação em doentes com cancro da mama HER2 positivo em estadios precoces, na sequência de cirurgia, quimioterapia estabelecida e radioterapia (se aplicável). Além disso, foi feita a comparação do tratamento de trastuzumab de dois anos versus tratamento com trastuzumab de 1 ano. Aos doentes recrutados para receberem trastuzumab foi-lhes administrado uma dose de carga inicial de 8 mg/kg, seguido de 6 mg/kg de 3 em 3 semanas durante um ou dois anos. - Os estudos NSABP B-31 e NCCTG N9831, que abrangem a análise conjunta, foram desenhados para investigar a utilidade clínica da associação do tratamento com trastuzumab e paclitaxel, no seguimento de quimioterapia com AC; adicionalmente, o estudo NCCTG N9831 também investigou a adição sequencial de trastuzumab a quimioterapia com AC→P, após cirurgia em doentes com cancro da mama HER2 positivo em estadios precoces. - O estudo BCIRG 006 foi desenhado para investigar a associação do tratamento com trastuzumab e docetaxel no seguimento de quimioterapia com AC, ou a associação com docetaxel e carboplatina, após cirurgia em doentes com cancro da mama HER2 positivo em estadios precoces.

No ensaio HERA, o cancro da mama em estadios precoces foi limitado a adenocarcinoma da mama primário operável, invasivo, com gânglios axilares positivos ou gânglios axilares negativos se os tumores tivessem pelo menos 1 cm de diâmetro.

Na análise conjunta dos estudos NSABP B-31 e NCCTG N9831, o cancro da mama em estadios precoces foi limitado a mulheres com cancro da mama operável em risco elevado, definido como HER2 positivo e gânglios linfáticos axilares positivos, ou como HER2 positivo e gânglios linfáticos negativos com características de risco elevado (dimensão do tumor > 1 cm e RE negativos ou dimensão do tumor > 2 cm independentemente da classificação hormonal).

No estudo BCIRG 006, o cancro da mama em estadios precoces HER2 positivo foi definido como gânglios linfáticos positivos, ou doentes com gânglios negativos em risco elevado sem envolvimento de gânglios linfáticos (pN0) e, pelo menos, 1 dos seguintes fatores: dimensão do tumor superior a 2 cm, recetores de estrogénio ou recetores de progesterona negativos, grau histológico e/ou nuclear 2-3 ou idade < 35 anos).

Os resultados de eficácia do ensaio BO16348, após um seguimento mediano de 12 meses* e de 8 anos**, encontram-se resumidos na Tabela 6:

Tabela 6 Resultados de eficácia do estudo BO16348

Seguimento mediano Seguimento mediano 12 meses* 8 anos** Parâmetro Observação Trastuzumab Observação Trastuzuma N = 1693 1 Ano N = 1697*** b N = 1693 1 Ano N = 1702*** Sobrevivência livre de doença - No. doentes com acontecimento 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %) - No. doentes sem acontecimento 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) 1127 1231 (66,4 %) (72,3 %) Valor de P versus Observação < 0,0001 < 0,0001 Probabilidade de risco versus 0,54 0,76 Observação Sobrevivência livre de recorrência - No. doentes com acontecimento 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %) - No. doentes sem acontecimento 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) 1191 1303 (70,2 %) (76,6 %) Valor de P versus Observação < 0,0001 < 0,0001 Probabilidade de risco versus 0,51 0,73 Observação Sobrevivência livre de metastização à distância - No. doentes com acontecimento 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %) - No. doentes sem acontecimento 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) 1209 1303 (71,2 %) (76,6 %) Valor de P versus Observação < 0,0001 < 0,0001 Probabilidade de risco versus 0,50 0,76 Observação Sobrevivência global (morte) - No. doentes com acontecimento 40 (2,4 %) 31 (1,8%) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %) - No. doentes sem acontecimento 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 1347 1424 (79,4 %) (83,7 %) Valor de P versus Observação 0,24 0,0005 Probabilidade de risco versus 0,75 0,76 Observação *Objetivo coprimário de 1 ano de sobrevivência livre de doença versus observação atingiu o limite estatístico pré-definido **Análise final (incluindo o tratamento com trastuzumab (crossover) de 52% dos doentes do grupo de observação) ***Existe uma discrepância no tamanho geral da amostra devido a um pequeno número de doentes ter sido aleatorizado após a data de corte, para a análise do seguimento mediano de 12 meses

Os resultados de eficácia da análise de eficácia interina ultrapassaram o limite estatístico pré-definido no protocolo na comparação de 1 ano de trastuzumab versus observação. Após um seguimento mediano de 12 meses, a probabilidade de risco (HR) para a sobrevivência livre de doença foi de 0,54 (95 % IC 0,44; 0,67), que se traduz num benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevivência livre de doença a 2 anos, de 7,6 pontos percentuais (85,8 % versus 78,2 %) a favor do grupo com trastuzumab.

Foi realizada uma análise final após o seguimento mediano de 8 anos, que demonstrou que 1 ano de terapêutica com trastuzumab está associado a uma redução do risco de 24 % quando comparado com a observação apenas (HR = 0,76, 95 % IC 0,67; 0,86). Isto traduz-se num benefício absoluto em termos de taxa de sobrevivência livre de doença a 8 anos de 6,4 pontos percentuais a favor de 1 ano de terapêutica com trastuzumab.

Nesta análise final, a extensão da terapêutica com trastuzumab para uma duração de dois anos não demonstrou um benefício adicional em relação à terapêutica de 1 ano [probabilidade de risco para a sobrevivência livre de doença na população de intenção de tratar de 2 anos versus 1 ano = 0,99 (95 % IC: 0,87; 1,13), valor de P = 0,90 e probabilidade de risco para a sobrevivência global = 0,98 (0,83; 1,15), valor de P = 0,78]. A taxa da disfunção cardíaca assimtomática sofreu um aumento no grupo da terapêutica de dois anos (8,1 % versus 4,6 % no grupo da terapêutica de 1 ano). Um maior número de doentes experimentou pelo menos um acontecimento adverso de grau 3 ou 4 no grupo da terapêutica de 2 anos (20,4 %) quando comparado com o grupo da terapêutica de 1 ano (16,3 %).

Nos estudos NSABP B-31 e NCCTG N9831, trastuzumab foi administrado em associação com paclitaxel, no seguimento de quimioterapia com AC.

A doxorrubicina e a ciclofosfamida foram administradas concomitantemente do seguinte modo:

- injeção intravenosa de doxorrubicina, 60 mg/m2, administrada a cada 3 semanas durante 4 ciclos.

- ciclofosfamida intravenosa, 600 mg/m2 durante 30 minutos, administrada a cada 3 semanas durante 4 ciclos.

O paclitaxel, em associação com trastuzumab, foi administrado do seguinte modo:

- paclitaxel intravenoso - 80 mg/m2 como perfusão intravenosa contínua, administrado semanalmente durante 12 semanas ou - paclitaxel intravenoso - 175 mg/m2 como perfusão intravenosa contínua, administrado a cada 3 semanas durante 4 ciclos (dia 1 de cada ciclo)

Os resultados de eficácia da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831 aquando da análise definitiva da sobrevivência livre de doença* encontram-se resumidos na Tabela 7. A duração mediana do seguimento foi de 1,8 anos para os doentes no braço AC→P e 2,0 anos para os doentes no braço AC→PH.

Tabela 7 Sumário dos resultados de eficácia da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831 aquando da análise definitiva da sobrevivência livre de doença*

Parâmetro AC→P AC→PH Probabilidade de risco (n = 1679) (n = 1672) vs. AC→P (IC 95 %) valor de p Sobrevivência livre de doença Nº doentes com acontecimento (%) 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39; 0,59) p < 0,0001 Recorrência à distância Nº doentes com acontecimento 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37; 0,60) p < 0,0001 Morte (acontecimento sobrevivência global) Nº doentes com acontecimento 92 (5,5) 62 (3,7) 0.67 (0,48; 0,92) p = 0,014** A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab * Duração mediana de seguimento de 1,8 anos para os doentes no braço AC→P e de 2,0 anos para os doentes no braço AC→PH ** Valor de p para a sobrevivência global não atingiu o limite estatístico pré-definido para a comparação de AC→PH vs. AC→P

Para o objetivo principal, sobrevivência livre de doença, a adição de trastuzumab a quimioterapia com paclitaxel originou uma redução de 52 % no risco de recorrência da doença. A probabilidade de risco traduz-se num benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevivência livre de doença a 3 anos, de 11,8 pontos percentuais (87,2 % versus 75,4 %), a favor do braço AC→PH (trastuzumab).

No momento da atualização de segurança após um seguimento mediano de 3,5-3,8 anos, uma análise da sobrevivência livre de doença reconfirma a magnitude do benefício demonstrado na análise definitiva da sobrevivência livre de doença. Apesar do crossover para trastuzumab no braço controlo, a adição de trastuzumab a quimioterapia com paclitaxel resultou numa diminuição de 52 % do risco de recorrência de doença. A adição de trastuzumab a quimioterapia com paclitaxel também resultou numa diminuição de 37 % do risco de morte.

A análise final pré-definida da sobrevivência global da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831 foi realizada quando ocorreram 707 mortes (seguimento mediano de 8,3 anos no grupo AC→P H). O tratamento com AC→PH resultou na melhoria estatisticamente significativa da sobrevivência global comparativamente a AC→P (HR estratificado = 0,64; IC 95% [0,55, 0,74]; valor de p log –rank < 0,0001). Aos 8 anos, a taxa de sobrevivência foi estimada em 86,9% para o braço AC→PH e em 79,4% no braço AC→P, um benefício absoluto de 7,4% (IC 95% 4,9%, 10,0%).

Os resultados finais de sobrevivência global da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831 estão resumidos na Tabela 8 abaixo:

Tabela 8 Análise final da sobrevivência global da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831

Parâmetro AC→P AC→PH Valor de p Probabilidade (N=2032) (N=2031) versus de risco versus AC→P AC→P (95% CI) Morte (evento OS): Nº de doentes com o evento (%) 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 0,64 (0,55, 0,74) A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab Foi também realizada a análise da sobrevivência livre de doença na análise final da sobrevivência global da análise conjunta dos ensaios NSABP B-31 e NCCTG N9831. Os resultados atualizados da análise da sobrevivência livre de doença (HR estratificado = 0,61; IC 95% [0,54, 0,69]) demonstraram um benefício da sobrevivência livre de doença semelhante ao da análise primária definitiva, apesar do crossover para trastuzumab de 24,8% dos doentes do braço AC→P. Aos 8 anos, a taxa de sobrevivência livre de doença foi estimada em 77,2% (IC 95%: 75,4, 79,1) para o braço AC→PH, um benefício absoluto de 11,8% comparativamente ao braço AC→P.

No estudo BCIRG 006, o trastuzumab foi administrado em combinação com docetaxel no seguimento de quimioterapia com AC (AC→DH), ou em combinação com docetaxel e carboplatina (DCarbH).

O docetaxel foi administrado do seguinte modo: - docetaxel intravenoso - 100 mg/m2 como perfusão intravenosa durante 1 hora, administrada de 3 em 3 semanas durante 4 ciclos (dia 2 do primeiro ciclo de docetaxel, e depois dia 1 de cada ciclo subsequente) ou - docetaxel intravenoso - 75 mg/m2 como perfusão intravenosa durante 1 hora, administrada de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos (dia 2 do ciclo 1, e depois dia 1 de cada ciclo) que foi seguido por: - carboplatina - com um objetivo de AUC = 6 mg/ml/min, administrada por perfusão intravenosa, durante 30-60 minutos, repetida a cada 3 semanas durante um total de 6 ciclos.

O trastuzumab foi administrado semanalmente com quimioterapia, e depois de 3 em 3 semanas durante um total de 52 semanas.

Os resultados de eficácia do BCIRG 006 estão resumidos nas Tabelas 9 e 10. A duração mediana do seguimento foi de 2,9 anos para o braço AC→D e 3,0 anos para cada um dos braços AC→DH e DCarbH.

Tabela 9 Síntese da análise de eficácia BCIRG 006 AC→D versus AC→DH

Parâmetro AC→D AC→DH Probabilidade de risco (n = 1073) (n = 1074) vs. AC→D (IC 95 %) valor de p Sobrevivência livre de doença Nº doentes com acontecimento 195 134 0,61 (0,49; 0,77) p < 0,0001 Recorrência à distância Nº doentes com acontecimento 144 95 0,59 (0,46; 0,77) p < 0,0001 Morte (acontecimento sobrevivência global) Nº doentes com acontecimento 80 49 0,58 (0,40; 0,83) p = 0,0024 AC→D = doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de docetaxel; AC→DH = doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de docetaxel mais trastuzumab; IC = intervalo de confiança

Tabela 10 Síntese da análise de eficácia BCIRG 006 AC→D versus DCarbH

Parâmetro AC→D DCarbH Probabilidade de risco (n = 1073) (n = 1074) vs. AC→D (IC 95 %) valor de p Sobrevivência livre de doença Nº doentes com 195 145 0,67 (0,54; 0,83) acontecimento p = 0,0003 Recorrência à distância Nº doentes com 144 103 0,65 (0,50; 0,84) acontecimento p = 0,0008 Morte (acontecimento sobrevivência global) Nº doentes com 80 56 0,66 (0,47; 0,93) acontecimento p = 0,0182 AC→D = doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatina e trastuzumab; IC = intervalo de confiança

No estudo BCIRG 006, para o objetivo principal, sobrevivência livre de doença, a probabilidade de risco traduz-se num benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevivência livre de doença a 3 anos, estimado em 5,8 pontos percentuais (86,7 % versus 80,9 %) a favor do braço AC→DH (trastuzumab) e 4,6 pontos percentuais (85,5 % versus 80,9 %) a favor do braço DCarbH (trastuzumab), em comparação com AC→D.

No estudo BCIRG 006, 213/1075 doentes no braço DCarbH (TCH), 221/1074 doentes no braço AC → DH (AC → TH), e 217/1073 no braço AC→D (AC → T) apresentavam um Índice de Desempenho de Karnofsky (performance status) ≤90 (quer 80 ou 90). Não se identificou benefício de sobrevivência livre de doença neste sub-grupo de doentes (probabilidade de risco = 1,16; 95 % IC [0,73; 1,83] para

DCarbH (TCH) versus AC → D (AC → T); probabilidade de risco 0,97; 95 % IC [0,60; 1,55] para AC → DH (AC → TH) versus AC → D).

Adicionalmente foi realizada uma análise exploratória post-hoc dos conjuntos de dados da análise conjunta dos estudos clínicos NSABP B-31/NCCTG N9831* e BCIRG006, combinando os acontecimentos sobrevivência livre de doença (DFS) e os acontecimentos cardíacos sintomáticos, resumida na Tabela 11:

Tabela 11 Resultados da análise exploratória post-hoc da análise conjunta dos estudos clínicos NSABP B-31/NCCTG N9831* e BCIRG006, combinando os acontecimentos sobrevivência livre de doença e os acontecimentos cardíacos sintomáticos

AC → PH AC → DH DCarbH (vs. AC → P) (vs. AC → D) (vs. AC → D) (NSABP B-31 e (BCIRG 006) (BCIRG 006) NCCTG N9831)* Análise primária de eficácia Probabilidade de risco de DFS 0,48 0,61 0,67 (IC 95 %) (0,39; 0,59) (0,49; 0,77) (0,54; 0,83) valor de p p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003 Análise de eficácia no seguimento a longo prazo** Probabilidade de risco de DFS 0,61 0,72 0,77 (IC 95 %) (0,54, 0,69) (0,61, 0,85) (0,65, 0,90) Valor de p p < 0,0001 p < 0,0001 p= 0,0011 Análise exploratória post-hoc com DFS e acontecimentos cardíacos sintomáticos Seguimento a longo-prazo** 0,67 0,77 0,77 Probabilidade de risco (0,60; 0,75) (0,66; 0,90) (0,66; 0,90) (IC 95 %)

A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatina; H: trastuzumab IC = intervalo de confiança * Aquando da análise definitiva da sobrevivência livre de doença. A duração mediana do seguimento foi de 1,8 anos no braço AC→P e de 2,0 anos no braço AC→PH ** A duração mediana de seguimento a longo prazo para a Análise Conjunta dos estudos clínicos foi de 8,3 anos (intervalo: 0,1 a 12,1) para o braço AC→PH e 7,9 anos (intervalo: 0,0 a 12,2) para o braço AC→P; A duração mediana de seguimento a longo prazo para o estudo BCIRG 006 foi de 10,3 anos para o braço AC→D (intervalo: 0,0 a 12,6) e braço DCarbH (intervalo: 0,0 a 13,1) e foi de 10,4 anos (intervalo: 0,0 a 12,7) no braço AC→DH.

Cancro da mama em estadios precoces (contexto neo-adjuvante/adjuvante)

Até ao momento, não estão disponíveis resultados que comparem a eficácia de trastuzumab administrado com quimioterapia em contexto adjuvante com a obtida em contexto neo- adjuvante/adjuvante.

Em contexto de tratamento neo-adjuvante/adjuvante, o estudo MO16432, um ensaio multicêntrico aleatorizado, foi desenhado para investigar a eficácia clínica da administração concomitante de trastuzumab com quimioterapia neo-adjuvante incluindo uma antraciclina e um taxano, seguido de trastuzumab adjuvante, até 1 ano de duração total de tratamento. Foram recrutados doentes com cancro da mama localmente avançado recém-diagnosticados (estadio III) ou com cancro da mama em estadios precoces inflamatório. Os doentes com tumores HER2+ foram aleatorizados para receber quimioterapia neo-adjuvante concomitantemente com trastuzumab neo-adjuvante/adjuvante, ou apenas quimioterapia neo-adjuvante.

No estudo MO16432, o trastuzumab (8 mg/kg dose de carga, seguido de 6 mg/kg de manutenção, cada 3 semanas) foi administrado concomitantemente com 10 ciclos de quimioterapia neo-adjuvante

do seguinte modo:

• Doxorrubicina 60 mg/m2 e paclitaxel 150 mg/m2, administrado de 3 em 3 semanas durante 3 ciclos

seguido de • Paclitaxel 175 mg/m2 administrado de 3 em 3 semanas durante 4 ciclos,

seguido de • CMF no dia 1 e 8, a cada 4 semanas durante 3 ciclos

seguido após a cirurgia de • ciclos adicionais de trastuzumab adjuvante (para completar 1 ano de tratamento)

A Tabela 12 resume os resultados de eficácia do estudo MO16432. No grupo de trastuzumab a duração do seguimento mediano foi de 3,8 anos.

Tabela 12 Resultados de eficácia do estudo MO16432

Parâmetro Quimioterapia Apenas + trastuzumab quimioterapia (n = 115) (n = 116) Sobrevivência livre de Probabilidade de acontecimento risco (95 % IC) Nº de doentes com 46 59 0,65 (0,44; 0,96) acontecimento p = 0,0275 Total resposta patológica 40 % 20,7 % p = 0,0014 completa* (95 % IC) (31,0; 49,6) (13,7; 29,2) Sobrevivência global Probabilidade de risco (95 % IC) Nº de doentes com 22 33 0,59 (0,35; 1,02) acontecimento p = 0,0555

*definido como qualquer ausência de cancro invasivo tanto na mama como nos gânglios axilares

Um benefício absoluto de 13 pontos percentuais, a favor do grupo de trastuzumab, foi estimado em termos de taxa de sobrevivência livre de acontecimento a 3 anos (65% versus 52%).

Cancro gástrico metastizado

O trastuzumab foi estudado no ensaio ToGA (BO18255), aberto, de fase III, aleatorizado, em associação com quimioterapia, versus quimioterapia apenas.

A quimioterapia foi administrada do seguinte modo:

- capecitabina - 1000 mg/m2 por via oral, duas vezes por dia durante 14 dias, de 3 em 3 semanas, durante 6 ciclos (da noite do dia 1 até à manhã do dia 15 de cada ciclo) ou - 5-fluorouracilo endovenoso - 800 mg/m2/dia em perfusão intravenosa contínua durante 5 dias, administrada de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos (dias 1 a 5 de cada ciclo)

Cada um do qual foi administrado com:

- cisplatina – 80 mg/m2 de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos, no dia 1 de cada ciclo.

A Tabela 13 resume os resultados de eficácia do estudo BO18225:

Tabela 13 Resultados de eficácia do estudo BO18225

Parâmetro FP FP+H HR (IC de 95%) valor de p N = 290 N = 294 Sobrevivência global, 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046 Mediana (meses) Sobrevivência livre de progressão, 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002 Mediana (meses) Tempo até à progressão da doença, 5,6 7,1 0,70 (0,58-0,85) 0,0003 Mediana (meses) Taxa de resposta global, 34,5 % 47,3 % 1,70a (1,22, 2,38) 0,0017 % Duração da resposta, 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) < 0,0001 Mediana (meses) FP+H: Fluoropirimidina/cisplatina + trastuzumab FP: Fluoropirimidina/cisplatina a Razão de probabilidade (odds ratio)

Foram recrutados para o ensaio doentes com tumores HER-2 positivos sem indicação cirúrgica, que não tenham sido tratados anteriormente para o adenocarcinoma do estômago ou da junção gastroesofágica localmente avançado ou recorrente e/ou metastizado, sem critérios para tratamento curativo. O objetivo primário foi a sobrevivência global, que foi definida como o tempo desde a data da aleatorização até à data de morte por qualquer causa. Aquando da análise, um total de 349 doentes aleatorizados tinha morrido: 182 doentes (62,8 %) do grupo controlo e 167 doentes (56,8 %) no grupo de tratamento. A maioria das mortes foi devida a acontecimentos relacionados com o cancro subjacente.

Uma análise de sub-grupo post-hoc indica que os efeitos positivos do tratamento são limitados aos tumores com níveis mais elevados de proteína HER2 (IHQ 2+/FISH+ ou IHQ 3+). A sobrevivência global mediana do grupo com expressão elevada de HER2 foi de 11,8 meses versus 16 meses, razão de risco (HR) 0,65 (IC de 95 %; 0,51-0,83), e a sobrevivência livre de progressão mediana foi de 5,5 meses versus 7,6 meses, HR 0,64 (IC de 95 %; 0,51-0,79), para FP versus FP + H, respetivamente. Para a sobrevivência global, o HR foi de 0,75 (IC de 95%; 0,51-1,11) no grupo IHQ 2+/FISH+ e o HR foi de 0,58 (IC de 95%; 0,41-0,81) no grupo IHQ 3+/FISH+.

Numa análise de sub-grupo exploratória realizada no ensaio ToGA (BO18255), não houve benefício aparente na sobrevivência global com a adição de trastuzumab a doentes com ECOG PS 2 no início [HR 0,96 (IC de 95%; 0,51-1,79)], doença não mesurável [HR 1,78 (IC de 95%; 0,87-3,66)] e localmente avançada [HR 1,20 (IC de 95%; 0,29-4,97)].

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com trastuzumab em todos os sub-grupos da população pediátrica para o cancro da mama e cancro gástrico, (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do trastuzumab foi avaliada numa análise de modelo de farmacocinética populacional utilizando dados agrupados de 1.582 doentes, incluindo doentes com cancro da mama metastizado HER2 positivo (CMm), cancro da mama HER2 positivo em estadios precoces (CMp),

cancro gástrico avançado HER2 positivo (CGa) ou outros tipos de tumor, e voluntários saudáveis, em 18 ensaios de Fase I, II e III a receber trastuzumab intravenoso. Um modelo de dois compartimentos com eliminação do compartimento central linear paralela e não-linear, descreveu o perfil de concentração-tempo de trastuzumab. Devido à eliminação não-linear, a depuração total aumentou com a diminuição da concentração.

Consequentemente, não se pode inferir um valor constante para a semi-vida do trastuzumab. O t1/2 diminui com a diminuição das concentrações dentro de um intervalo posológico (ver Tabela 16). Os doentes com CMm e CMp tiveram semelhantes parâmetros farmacocinéticos (ex. depuração (CL), volume do compartimento central (Vc)) e exposições de estado estacionário previstas para a população (Cmin, Cmax e AUC). A depuração linear foi de 0,136 l/dia para o CMm, 0,112 l/dia para o CMp e 0,176 l/dia para o CGa. Os valores do parâmetro eliminação não-linear foram de 8,81 mg/dia para a taxa de eliminação máxima (Vmax) e de 8,92 µg/ml para a constante de Michaelis-Menten (Km) nos doentes com CMm, CMp e CGa. O volume do compartimento central foi de 2,62 l para doentes com CMm e CMp e 3,63 l para doentes com CGa. No modelo final de farmacocinética populacional, adicionalmente ao tipo de tumor primário, foram identificadas como estatisticamente significativas, afetando a exposição ao trastuzumab, as co-variáveis peso corporal, aspartato aminotransferase e albumina séricas. No entanto, a magnitude do efeito destas co-variáveis na exposição ao trastuzumab sugere ser pouco provável um efeito clinicamente significativo nas concentrações de trastuzumab.

Os valores da exposição farmacocinética previstos para a população (mediana com percentis 5º - 95º) e os valores dos parâmetros farmacocinéticos (Cmax e Cmin) em concentrações clinicamente relevantes para doentes com CMm, CMp e CGa, tratados com os regimes semanal e de 3 em 3 semanas aprovados são apresentados na Tabela 14 (Ciclo 1), Tabela 15 (estado estacionário) e Tabela 16 (parâmetros farmacocinéticos) abaixo.

Tabela 14 Valores da exposição farmacocinética previstos para a populacão no ciclo 1 (mediana com percentis 5º - 95º) para os regimes de dose de trastuzumab intravenoso nos doentes com CMm, CMp e CGa

Tipo de tumor Cmin Cmax AUC0-21 dias Regime N primário (µg/ml) (µg/ml) (µg.dia/ml) 28,7 182 1376 CMm 805 (2,9 – 46,3) (134 - 280) (728 - 1998) 8mg/kg + 6mg/kg 3 em 30,9 176 1390 CMp 390 3 semanas (18,7 - 45,5) (127 - 227) (1039 - 1895) 23,1 132 1109 CGa 274 (6,1 - 50,3) (84,2 – 225) (588 – 1938) 37,4 76,5 1073 4mg/kg + CMm 805 (8,7 - 58,9) (49,4 - 114) (597 – 1584) 2mg/kg semanalmente 38,9 76,0 1074 CMp 390 (25,3 - 58,8) (54,7 - 104) (783 - 1502)

Tabela 15 Valores da exposição farmacocinética previstos para a populacão no estado estacionário (mediana com percentis 5º - 95º) para os regimes de dose de trastuzumab intravenoso nos doentes com CMm, CMp e Cga

Tempo até Tipo de estado Cmin,ss* Cmax,ss** AUCss0-21 dias Regime tumor N estacionári primário (µg/ml) (µg/ml) (µg.dia/ml) o*** (Semanas) 44,2 179 1736 CMm 805 12 (1,8 - 85,4) (123 - 266) (618 - 2756) 8mg/kg + 6mg/kg 3 53,8 184 1927 CMp 390 15 em 3 (28,7 - 85,8) (134 - 247) (1332 -2771) semanas 32,9 131 1338 CGa 274 9 (6,1 – 88,9) (72,5 -251) (557 - 2875)

4mg/kg + 63,1 107 1710 CMm 805 12 2mg/kg (11,7 - 107) (54,2 - 164) (581 - 2715) semanalmen 72,6 115 1893 te CMp 390 14 (46 - 109) (82,6 - 160) (1309 -2734) *Cmin,ss – Cmin no estado estacionário **Cmax,ss = Cmax no estado estacionário *** tempo para 90% no estado estacionário

Tabela 16 Valores da exposição farmacocinética previstos para a populacão no estado estacionário para os regimes de dose de trastuzumab intravenoso nos doentes com CMm, CMp e CGa

Intervalo de CL Intervalo de t1/2 de Tipo de total de Cmax,ss a Cmax,ss a Cmin,ss Regime tumor N Cmin,ss primário (dia) (l/dia) CMm 805 0,183 - 0,302 15,1 - 23,3 8mg/kg + 6mg/kg 3 em 3 CMp 390 0,158 - 0,253 17,5 – 26,6 semanas CGa 274 0,189 - 0,337 12,6 - 20,6 4mg/kg + CMm 805 0,213 - 0,259 17,2 - 20,4 2mg/kg semanalmente CMp 390 0,184 - 0,221 19,7 - 23,2

Período de eliminação de trastuzumab

O período de eliminação de trastuzumab foi avaliado, utilizando o modelo de farmacocinética populacional, após administração intravenosa semanal ou de 3 em 3 semanas. Os resultados destas simulações indicam que pelo menos 95% dos doentes atingirão concentrações <1 µg/ml (aproximadamente 3% da Cmin,ss prevista para a população ou cerca de 97% de período de eliminação) aos 7 meses.

HER2-ECD livre em circulação

A análise exploratória de co-variáveis com informação em apenas um sub-grupo de doentes sugeriu que doentes com níveis superiores de antigénio livre HER2-ECD tiveram uma depuração não-linear mais rápida (Km menor) (p < 0,001). Houve uma correlação entre o antigénio livre e os níveis de

SGOT/AST; parte do impacto do antigénio livre na depuração pode ter sido explicado pelos níveis de SGOT/AST.

Níveis basais de HER2-ECD livre observados em doentes com CGm foram comparáveis aos dos doentes com CMm e CMp e não se observou impacto evidente na clearance do trastuzumab.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos com duração até 6 meses, não se observaram indícios de existência de toxicidade aguda ou de toxicidade relacionada com a administração de doses múltiplas, nem se observou toxicidade reprodutiva em estudos de teratogenicidade, de fertilidade da fêmea ou de toxicidade na fase tardia da gestação/passagem através da placenta. Zercepac não é genotóxico. Um estudo da trealose, um dos principais excipientes da formulação, não revelou toxicidade.

Não foram realizados estudos no animal, a longo prazo, para estabelecer o potencial carcinogénico de Zercepac nem para determinar os seus efeitos na fertilidade do macho.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Cloridrato de L-histidina monohidratado L-histidina α, α -trealose, di-hidratada Polissorbato 20 (E432)

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não pode ser misturado nem diluído com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

Não diluir com soluções de glucose uma vez que pode ocorrer a agregação das proteínas.

6.3. Prazo de validade

Frasco para injetáveis fechado 4 anos.

Após reconstituição e diluição: Após reconstituição assética com água estéril para preparações injetáveis, foi demonstrada estabilidade química e física da solução reconstituída durante 48 horas a 2ºC-8ºC.

Após diluição assética em sacos polietileno ou de polipropileno, contendo cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9 %) solução injetável, foi demonstrada a estabilidade química e física de Zercepac até 84 dias a 2ºC - 8ºC, 7 dias a 23°C – 27°C e 24 horas a 30ºC.

Do ponto de vista microbiológico, a solução reconstituída e a solução para perfusão de Zercepac deverão ser utilizadas imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, as condições e os tempos de conservação anteriores à utilização serão da responsabilidade do utilizador exceto se a reconstituição tiver ocorrido sob condições asséticas controladas e validadas.

Não congelar a solução reconstituída.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).

Para as condições de conservação do medicamento reconstituído e diluído, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Zercepac 60 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Um frasco para injetáveis, de 10 ml, de vidro transparente do tipo I, com tampa de borracha bromobutílica, contendo 60 mg de trastuzumab.

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis.

Zercepac 150 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Um frasco para injetáveis, de 20 ml, de vidro transparente do tipo I, com tampa de borracha bromobutílica, contendo 150 mg de trastuzumab.

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis.

Zercepac 420 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Um frasco para injetáveis, de 50 ml, de vidro transparente do tipo I, com tampa de borracha bromobutílica, contendo 420 mg de trastuzumab.

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Zercepac é fornecido em frascos para injetáveis para administração única, estéreis, isentos de conservantes e de pirogénios.

Como o medicamento não contém conservantes antimicrobianos nem agentes bacteriostáticos, deve utilizar-se uma técnica assética adequada nos procedimentos de reconstituição e diluição. Deve-se ter precaução de forma a garantir a esterilidade das soluções preparadas.

Preparação, manuseamento e conservação asséticos:

A preparação para a perfusão deve ser: • realizada por pessoal treinado, de acordo com as regras de boas práticas, especialmente no que respeita à preparação assética de produtos para administração parentérica. • preparada numa câmara de fluxo laminar ou numa cabine de segurança biológica, utilizando precauções padronizadas para o manuseamento seguro de agentes intravenosos. • seguido do armazenamento adequado da solução preparada para perfusão intravenosa, de forma a assegurar a manutenção das condições asséticas.

Instruções para a reconstituição assética:

1). Utilizando uma seringa estéril, injete lentamente o volume apropriado (como indicado abaixo) de água para preparações injetáveis estéril (não fornecida) no frasco para injetáveis contendo o liofilizado de Zercepac, dirigindo o jato para o bolo liofilizado. Deve evitar-se a utilização de outros solventes para a reconstituição.

2). Rode cuidadosamente o frasco para injetáveis para auxiliar na reconstituição. NÃO AGITAR!

Não é invulgar a formação de alguma espuma com a reconstituição. Deixe o frasco para injetáveis em repouso durante aproximadamente 5 minutos. Zercepac reconstituído apresenta-se como uma solução

transparente, incolor a amarelo pálido, e deverá apresentar-se essencialmente isenta de partículas visíveis.

Zercepac 60 mg pó para concentrado para solução para perfusão

A reconstituição de um frasco para injectáveis de 60 mg com 3,0 ml de água para preparações injetáceis estéril produz 3,1 ml para utilização única contendo aproximadamente 21 mg/ml de trastuzumab com um pH de, aproximadamente, 6,0. Uma sobrecarga de volume de 8 % garante que se possa retirar de cada frasco para injetáveis a dose indicada de 60 mg.

Zercepac 150 mg pó para concentrado para solução para perfusão

A reconstituição de um frasco para injectáveis de 150 mg com 7,2 ml de água para preparações injetáceis estéril produz 7,5 ml para utilização única contendo aproximadamente 21 mg/ml de trastuzumab com um pH de, aproximadamente, 6,0. Uma sobrecarga de volume de 5 % garante que se possa retirar de cada frasco para injetáveis a dose indicada de 150 mg.

Zercepac 420 mg pó para concentrado para solução para perfusão

A reconstituição de um frasco para injectáveis de 420 mg com 20,0 ml de água para preparações injetáceis estéril produz 20,6 ml para utilização única contendo aproximadamente 21 mg/ml de trastuzumab com um pH de, aproximadamente, 6,0. Uma sobrecarga de volume de 3 % garante que se possa retirar de cada frasco para injetáveis a dose indicada de 420 mg.

Zercepac deve ser cuidadosamente manuseado durante a reconstituição. Provocar a formação de uma quantidade excessiva de espuma durante a reconstituição ou agitar a solução reconstituída de Zercepac pode dar origem a problemas relativamente à quantidade de Zercepac que pode ser retirada do frasco para injetáveis.

A solução reconstituída não deve ser congelada.

Instruções para a diluição assética da solução reconstituída

Determine o volume de solução necessário: • com base numa dose de carga de 4 mg de trastuzumab/kg de peso corporal ou uma dose subsequente semanal de 2 mg de trastuzumab/kg de peso corporal:

Volume (ml) = Peso corporal (kg) x dose (4 mg/kg dose de carga ou 2 mg/kg dose de manutenção) 21 (mg/ml, concentração da solução reconstituída)

• com base numa dose de carga de 8 mg de trastuzumab/kg de peso corporal ou uma dose subsequente de 3 em 3 semanas de 6 mg de trastuzumab/kg de peso corporal:

Volume (ml) = Peso corporal (kg) x dose (8 mg/kg dose de carga ou 6 mg/kg dose de manutenção) 21 (mg/ml, concentração da solução reconstituída)

Deve retirar a quantidade adequada de solução do frasco para injetáveis e adicioná-la a um saco de perfusão de polipropileno contendo 250 ml de cloreto de sódio de 9 mg/ml (0,9 %). Não utilize soluções com glucose (ver secção 6.2). O saco deve ser invertido suavemente para misturar a solução, de forma a evitar a formação de espuma.

Antes da administração, os medicamentos para administração parentérica devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas ou alterações de coloração.

Não se observaram incompartibilidades entre Zercepac e sacos de polietileno ou de polipropileno.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Espanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Zercepac 60 mg pó para concentrado para solução para perfusão

EU/1/20/1456/002

Zercepac 150 mg pó para concentrado para solução para perfusão

EU/1/20/1456/001

Zercepac 420 mg pó para concentrado para solução para perfusão

EU/1/20/1456/003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 de julho de 2020 Data da última renovação: 4 de abril 2025

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: https://www.ema.europa.eu.