Zilpen LP

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zilpen LP 75 mg + 650 mg comprimidos de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido de libertação prolongada contém 75 mg de cloridrato de tramadol equivalente a 65,88 mg de tramadol e 650 mg de paracetamol.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido de libertação prolongada.

Comprimidos ovais, biconvexos, com duas camadas revestidos por película, de cor branca a quase branca numa das faces e amarelo pálido na face oposta, com manchas escuras.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Zilpen LP está indicado para o tratamento sintomático da dor moderada a intensa em adultos e adolescentes com mais de 12 anos.

O uso de Zilpen LP deve restringir-se aos doentes com dor moderada a intensa em que se considera ser adequada a combinação de tramadol e paracetamol (ver também secção 5.1). e quem beneficie, de acordo com a avaliação do médico assistente, com a utilização de uma formulação de libertação prolongada.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Adultos e adolescentes (com 12 ou mais anos de idade): O uso de Zilpen LP deve restringir-se aos doentes com dor moderada a intensa em que se considera ser adequada a combinação de tramadol e paracetamol. Além disso, Zilpen LP deve ser apenas utilizado em doentes que, de acordo com a avaliação clínica do médico assistente, beneficiariam de uma formulação de libertação prolongada.

A posologia deve ser ajustada individualmente à intensidade da dor e à sensibilidade do doente. Deve geralmente ser escolhida a dose analgésica eficaz mais baixa.

Recomenda-se uma dose inicial de um a dois comprimidos de Zilpen LP (equivalente a 75 mg ou 150 mg de cloridrato de tramadol e 650 mg ou 1300 mg de paracetamol). Se necessário podem ser tomadas doses adicionais, não ultrapassando os 4 comprimidos (equivalente a 300 mg de cloridrato de tramadol e 2600 mg de paracetamol) por dia.

O intervalo entre as doses não deve ser inferior a doze horas. Zilpen LP não deverá, em nenhuma circunstância, ser tomado durante mais tempo do que o estritamente necessário (ver também secção 4.4.). Caso seja necessário um tratamento repetido ou prolongado com Zilpen LP, como consequência da natureza e gravidade da patologia, deverá efetuar-se uma monitorização cuidadosa e regular (sempre que possível, com intervalos no tratamento), de forma a avaliar se é necessário continuar o tratamento.

Deve ser prescrita uma embalagem de Zilpen LP, adequada aos doentes, tendo em consideração as necessidades individuais dos doentes, a natureza das doenças tratadas e a possibilidade de utilização indevida.

População pediátrica A efetividade e segurança da utilização de Zilpen LP não foram estabelecidas em crianças com menos de 12 anos de idade. Portanto, não se recomenda o tratamento nesta população de doentes.

Doentes idosos Em doentes idosos até 75 anos, sem insuficiência hepática ou renal clinicamente estabelecida, não é habitualmente necessário qualquer ajuste posológico. Em doentes com mais de 75 anos o tempo de eliminação pode estar aumentado. Deste modo, se necessário, os intervalos entre as doses devem ser prolongados em função das necessidades do doente.

Disfunção renal Em doentes com disfunção renal, a eliminação do tramadol encontra-se prolongada. Nestes doentes, o prolongamento do intervalo entre as doses deverá ser criteriosamente considerado em função das necessidades do doente. Disfunção hepática: Em doentes com insuficiência hepática, a eliminação do tramadol encontra-se prolongada. Nestes doentes, o prolongamento do intervalo entre as doses deverá ser criteriosamente considerado em função das necessidades do doente (ver secção 4.4). Devido à presença de paracetamol, Zilpen LP não deve ser utilizado em doentes com disfunção hepática grave (ver secção 4.3).

Modo de administração: Via oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, com uma quantidade suficiente de líquido. Não devem ser esmagados nem mastigados.

Objetivos do tratamento e interrupção Antes de iniciar o tratamento com Zilpen LP, deve ser definida com o doente uma estratégia de tratamento que inclua a duração e os objetivos do tratamento, bem como um plano para o fim do tratamento, de acordo com as diretrizes de gestão da dor. Durante o tratamento, deve haver um contacto frequente entre o médico e o doente para avaliar a necessidade de continuar o tratamento, considerar a descontinuação e ajustar as dosagens, se necessário. Quando um doente já não necessita de tratamento com tramadol, pode ser aconselhável reduzir gradualmente a dose para evitar sintomas de abstinência. Na ausência de um controlo adequado da dor, deve ser considerada a possibilidade de hiperalgesia, tolerância e progressão da doença subjacente (ver secção 4.4).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Intoxicação aguda pelo álcool, fármacos hipnóticos, analgésicos de ação central, opiáceos ou fármacos psicotrópicos. Zilpen LP não deve ser administrado concomitantemente com inibidores da MAO ou dentro das duas semanas após paragem deste tratamento (ver secção 4.5.). Disfunção hepática grave. Epilepsia não controlada por tratamento (ver secção 4.4.).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Advertências - Em adultos e adolescentes com 12 anos ou mais, a dose máxima diária de 4 comprimidos de Zilpen LP não deve ser ultrapassada. De forma a evitar-se uma sobredosagem inadvertida, os doentes devem ser avisados para não ultrapassarem a dose recomendada e para não tomarem outros medicamentos contendo paracetamol (incluindo medicamentos não sujeitos a receita médica) ou cloridrato de tramadol, concomitantemente sem supervisão médica.

Nalguns doentes, a sobredosagem de paracetamol pode causar toxicidade hepática, podendo ser necessário transplante de fígado ou morte. Experiências após sobredosagem com formulações de libertação imediata de paracetamol indicam que os sinais clínicos de lesão hepática ocorrem geralmente 24 a 48 horas após a administração e atingem um ponto máximo geralmente após 4 a 6 dias. Mesmo os doentes sem sintomas ou sinais de sobredosagem podem necessitar de monitorização e tratamento prolongado devido ao risco de lesão hepática retardada.

Uma vez que Zilpen LP é um medicamento de libertação prolongada, em caso de sobredosagem a absorção será prolongada. A concentração plasmática máxima poderá ocorrer mais tarde, ocorrer mais do que um pico e concentrações elevadas, em particular após doses elevadas, podem persistir durante vários dias. Os protocolos de amostragem e regime de tratamento utilizados na gestão da sobredosagem com formulações de libertação imediata de paracetamol não são, portanto, adequados. O antídoto deve ser administrado o mais rapidamente possível e deve ser doseado de acordo com a recomendação do Centro de Informação Antivenenos), que deve ser contactado para aconselhamento (ver secção 4.9).

- Na insuficiência renal grave (depuração da creatinina <10 ml/min), não se recomenda Zilpen LP . - Em doentes com disfunção hepática grave não se deve utilizar Zilpen LP (ver secção 4.3). Os riscos de uma sobredosagem de paracetamol são maiores em doentes com doença hepática alcoólica não cirrótica. Em casos de disfunção hepática moderada deve ser cuidadosamente considerado o prolongamento do intervalo entre as doses. - Zilpen LP não está recomendado em casos de insuficiência respiratória grave. - Tramadol não está indicado como terapêutica de substituição em doentes dependentes de opiáceos. Embora seja um agonista opiáceo, o tramadol não suprime os sintomas de privação da morfina. - Têm sido observadas convulsões em doentes predispostos, a receber tratamento com tramadol e/ou tratados com fármacos que podem diminuir o limiar convulsivo, em particular inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de açãocentralouanestésicoslocais.Osdoentesepiléticoscontroladosatravésdetratamento,ouosqueapresentamsuscetibildadeparacrisesconvulsivas,nãodevemsertatadoscomZilpenLP,amenosquetalsereveleabsolutamentenecesário.Têmsidoobservadasconvulsõesemdoentesarecebertamadolnasdosesrecomendadas.Oriscopodeaumentarquandoasdosesdetramadolexcedemorespetivolimitesuperiordadoserecomendada. doentes epiléticos controlados através de tratamento, ou os que apresentam suscetibilidade para crises convulsivas, não devem ser tratados com Zilpen LP, a menos que tal se revele absolutamente necessário. Têm sido observadas convulsões em doentes a receber tramadol nas doses recomendadas. O risco pode aumentar quando as doses de tramadol excedem o respetivo limite superior da dose recomendada.

Não se recomenda a utilização concomitante de opioides agonistas-antagonistas (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) (ver secção 4.5).

Precauções de utilização O uso concomitante de Zilpen LP e medicamentos sedativos, como benzodiazepinas ou medicamentos relacionados, pode resultar em sedação, depressão respiratória, coma e morte. Devido a estes riscos, a prescrição concomitante destes medicamentos sedativos deve ser reservada para doentes para os quais não são possíveis opções alternativas de tratamento. Se for tomada uma decisão para prescrever Zilpen LP concomitantemente com medicamentos sedativos, a dose eficaz mais baixa deve ser usada, e a duração do tratamento deve ser a mais curta possível.

Os doentes devem ser acompanhados de perto quanto a sinais e sintomas de depressão respiratória e sedação. A este respeito, recomenda-se fortemente informar os doentes e seus cuidadores para que estejam cientes destes sintomas (ver secção 4.5).

Tolerância e perturbação do uso de opióides (abuso e dependência) A administração repetida de opióides, como o Zilpen LP, pode dar origem a tolerância, dependência física e psicológica e perturbação do uso de opióides (PUO). A utilização repetida de Zilpen LP pode conduzir a PUO. Uma dose mais elevada e uma duração mais longa do tratamento com opiáceos podem aumentar o risco de desenvolvimento de PUO. A utilização abusiva ou intencional de Zilpen LP pode resultar em overdose e/ou morte. O risco de desenvolver PUO é maior em doentes com antecedentes pessoais ou familiares (pais ou irmãos) de perturbações relacionadas com o consumo de substâncias (incluindo perturbações relacionadas com o consumo de álcool), em utilizadores atuais de tabaco ou em doentes com antecedentes pessoais de outras perturbações de saúde mental (por exemplo, depressão major, ansiedade e perturbações da personalidade). Antes de iniciar o tratamento com Zilpen LP e durante o tratamento, os objetivos do tratamento e um plano de descontinuação devem ser acordados com o doente (ver secção 4.2). Antes e durante o tratamento, o doente deve também ser informado sobre os riscos e os sinais da PUO. Se estes sinais ocorrerem, os doentes devem ser aconselhados a contactar o seu médico.

Os doentes terão de ser monitorizados para detetar sinais de comportamento de procura de medicamentos (por exemplo, pedidos de recargas demasiado cedo). Isto inclui a análise de opióides e psicofármacos concomitantes (como as benzodiazepinas). Para os doentes com sinais e sintomas de PUO, deve ser considerada a consulta de um especialista em toxicodependência.

A necessidade clínica de tratamento analgésico deve ser revista regularmente (ver secção 4.2). Nos doentes com dependência de opiáceos e com um historial de dependência ou abuso de drogas, o tratamento só deve efetuar-se por um período curto e sob vigilância médica.

Zilpen LP deve ser usado com precaução em doentes com traumatismo craniano, predispostos a convulsões, apresentando perturbações biliares, em estado de choque, com alteração da consciência de origem desconhecida, com problemas que afetam o centro respiratório ou a função respiratória ou com aumento da pressão intracraniana.

Mesmo nas doses terapêuticas por um período curto podem ocorrer reações de privação, semelhantes às que ocorrem durante a privação de opiáceos (ver secção 4.8). Quando o doente não necessita mais da terapêutica com tramadol, pode ser aconselhável diminuir gradualmente a dose para prevenir os sintomas de abstinência. Foi relatado, num estudo, que a utilização de tramadol com enflurano e óxido nitroso durante a anestesia geral, reavivou as memórias do tempo intraoperatório. Até que esteja disponível informação adicional, deve ser evitado o uso de tramadol durante as fases superficiais da anestesia.

Metabolismo via CYP2D6 O tramadol é metabolizado pela enzima hepática CYP2D6. Se o doente tiver uma deficiência ou uma ausência total desta enzima, poderá não ser obtido um efeito analgésico adequado. As estimativas indicam que até 7% da população caucasiana pode ter esta deficiência. Contudo, se o doente for um metabolizador ultrarrápido, existe o risco de desenvolver efeitos secundários de toxicidade opioide, mesmo nas doses habitualmente prescritas. Os sintomas gerais de toxicidade opioide incluem confusão, sonolência, respiração superficial, contração das pupilas, náuseas, vómitos, obstipação e falta de apetite. Em casos graves, tal pode incluir sintomas de depressão circulatória e respiratória, que podem constituir perigo de vida e, em casos muito raros, ser fatais. As estimativas da prevalência de metabolizadores ultrarrápidos em diferentes populações são resumidas a seguir: População Prevalência Africana/Etíope 29% Afro-americana 3.4% a 6.5% Asiática 1.2% a 2% Caucasiana 3.6% a 6.5% Grega 6.0% Húngara 1.9% Norte da Europa 1% a 2%

Utilização pós-operatória em crianças Na literatura publicada há relatos de casos em que o tramadol administrado a crianças, no pós- operatório de uma amigdalectomia e/ou adenoidectomia para a apneia obstrutiva do sono, levou a efeitos adversos raros, mas potencialmente fatais. Devem ser tomadas precauções extremas quando o tramadol é administrado a crianças para o alívio da dor pós-operatória, sendo necessária uma monitorização cuidadosa para a deteção de sintomas de toxicidade opioide, incluindo depressão respiratória. respiratória.

Crianças com função respiratória comprometida A utilização do tramadol não é recomendada em crianças cuja função respiratória possa estar comprometida, incluindo distúrbios neuromusculares, condições cardíacas ou respiratórias graves, infeções do trato respiratório superior ou pulmonares, politraumatismo ou procedimentos cirúrgicos extensos. Estes fatores podem agravar os sintomas de toxicidade opioide.

Perturbações respiratórias relacionadas com o sono Os opioides podem causar perturbações respiratórias relacionadas com o sono incluindo apneia central do sono (ACS) e hipoxemia relacionada com o sono. A utilização de opioides aumenta o risco de ACS de uma forma dependente da dose. Em doentes que apresentam ACS, considere reduzir a dose total de opioides.

Insuficiência suprarrenal Os analgésicos opioides podem provocar ocasionalmente insuficiência suprarrenal reversível que exige monitorização e terapêutica de substituição de glucocorticoides. Os sintomas de insuficiência suprarrenal aguda ou crónica podem incluir, por exemplo, dor abdominal intensa, náuseas e vómitos, pressão arterial baixa, fadiga extrema, diminuição do apetite e perda de peso.

Síndrome serotoninérgica Foi notificada a ocorrência de síndrome serotoninérgica, uma patologia potencialmente fatal, em doentes a receber tramadol em associação com outros agentes serotoninérgicos ou tramadol isoladamente (ver secções 4.5, 4.8 e 4.9). Caso o tratamento concomitante com outros agentes serotoninérgicos seja clinicamente justificado, aconselha-se a observação cuidadosa do doente, especialmente durante o início do tratamento e o escalonamento da dose. Os sintomas da síndrome serotoninérgica podem incluir alterações do estado mental, instabilidade autonómica, anomalias neuromusculares e/ou sintomas gastrointestinais. Em caso de suspeita de síndrome serotoninérgica, deve ser considerada a redução da dose ou a interrupção da terapêutica em função da gravidade dos sintomas. A supressão dos fármacos serotoninérgicos resulta geralmente numa melhoria rápida. Foram notificados casos de acidose metabólica com hiato aniónico aumentado (HAGMA – High Anion Gap Metabolic Acidosis) devido a acidose piroglutâmica em doentes com doença grave, como insuficiência renal grave e sépsis, ou em doentes com má nutrição ou outras fontes de deficiência de glutationa (por exemplo, alcoolismo crónico) que foram tratados com paracetamol na dose terapêutica durante um período prolongado ou com uma combinação de paracetamol e flucloxacilina., Em caso de suspeita de HAGMA devido a acidose piroglutâmica, recomenda-se a descontinuação imediata do paracetamol e monitorização atenta. A medição da 5-oxoprolina urinária poderá ser útil para identificar a acidose piroglutâmica como causa subjacente de HAGMA em doentes com múltiplos fatores de risco.

Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido de libertação prolongada ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Está contraindicada a utilização concomitante com: Inibidores da MAO não seletivos Risco de síndrome serotoninérgica: diarreia, taquicardia, sudação, tremor, confusão e eventual coma. Inibidores seletivos da MAO A Por extrapolação a partir dos inibidores da MAO não seletivos. Risco de síndrome serotoninérgica: diarreia, taquicardia, sudação, tremor, confusão e eventual coma. Inibidores seletivos da MAO B Sintomas de excitação central semelhantes aos de síndrome serotoninérgica: diarreia, taquicardia, sudação, tremor, confusão e eventual coma.

No caso de um tratamento recente com inibidores da MAO, deve observar-se um intervalo de duas semanas antes de se iniciar o tratamento com tramadol. Não se recomenda a utilização concomitante com: Álcool O álcool aumenta o efeito sedativo dos analgésicos opiáceos. A alteração do estado de vigília pode tornar perigosa a condução de veículos e a utilização de máquinas. Deve evitar-se o consumo de bebidas alcoólicas e de medicamentos que contenham álcool. Carbamazepina e outros indutores enzimáticos Risco de diminuição da eficácia e diminuição da duração do efeito devido à redução das concentrações plasmáticas de tramadol. Agonistas/antagonistas dos opiáceos (buprenorfina, nalbufina, pentazocina) Diminuição do efeito analgésico através do bloqueio competitivo dos recetores, com risco de ocorrência de síndrome de privação.

Deverá ser tido em consideração o uso concomitante com: A administração de tramadol pode provocar convulsões e aumentar o potencial convulsivante dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina e da noradrenalina (ISRSN), dos antidepressivos tricíclicos, dos antipsicóticos e de outros fármacos suscetíveis de diminuir o limiar convulsivante (como a bupropiona, a mirtazapina ou o tetra-hidrocanabinol). O uso concomitante de tramadol e fármacos serotoninérgicos, como inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação da serotonina-noerpinefrina (SNRI), inibidores da MAO (ver secção 4.3), antidepressivos tricíclicos e mirtazapina, pode causar síndrome serotoninérgica, uma patologia potencialmente fatal (ver secções 4.4 e 4.8). Outros derivados opiáceos (incluindo fármacos antitússicos e tratamentos de substituição), benzodiazepinas e barbitúricos: aumento do risco de depressão respiratória, que poderá ser fatal em casos de sobredosagem. Outros depressores do sistema nervoso central, tais como outros derivados dos opiáceos (incluindo fármacos antitússicos e tratamentos de substituição), barbitúricos, benzodiazepinas, outros ansiolíticos, hipnóticos, antidepressores sedativos, anti-histamínicos sedativos, neurolépticos, fármacos antihipertensores de ação central, talidomida e baclofeno. Estes medicamentos podem causar agravamento da depressão central. A alteração do estado de vigília pode tornar perigosa a condução de veículos e a utilização de máquinas. O uso concomitante de opioides com medicamentos sedativos, como benzodiazepinas ou medicamentos relacionados, aumenta o risco de sedação, depressão respiratória, coma e morte, devido ao efeito depressivo aditivo do SNC. A dose e duração da utilização concomitante devem ser limitadas (ver secção 4.4). Devem tomar-se precauções especiais durante a administração concomitante de Zilpen LP derivados cumarínicos (ex varfarina) devido a registos de aumento do INR com hemorragia grave e equimoses em alguns doentes Num número limitado de estudos, a aplicação do antiemético antagonista dos recetores 5-HT3, ondansetrom, no período pré- e pós-operatório provocou o aumento da necessidade de tramadol em doentes com dor pós-operatória.

A utilização concomitante de Zilpen LP com gabapentinóides (gabapentina e pregabalina) pode provocar depressão respiratória, hipotensão, sedação profunda, coma ou morte.

O uso concomitante de paracetamol com flucloxacilina deve ser feito com precaução, dado que a administração conjunta tem sido associada a acidose metabólica com hiato aniónico aumentado devido a acidose piroglutâmica, especialmente em doentes com fatores de risco (ver secção 4.4)

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Como Zilpen LP é uma combinação fixa de substâncias ativas em que está incluído o tramadol, não deve ser utilizado durante a gravidez.

Informações relativas ao paracetamol: Uma quantidade elevada de dados em mulheres grávidas indicam ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal. Resultados de estudos epidemiológicos sobre o desenvolvimento neurológico de crianças expostas ao paracetamol no útero não apresentaram resultados conclusivos. Informações relativas ao tramadol: O tramadol não deve ser utilizado durante a gravidez pois não há evidência suficiente para garantir a segurança do tramadol na mulher grávida. O tramadol administrado antes ou durante o nascimento não afeta a contração uterina. Em recém-nascidos, pode induzir alterações na frequência respiratória que não são clinicamente relevantes. O tratamento de longa duração durante a gravidez pode desencadear sintomas de privação no recém-nascido, após o parto, como consequência da habituação.

Amamentação Como Zilpen LP é uma combinação fixa de substâncias ativas em que está incluído o tramadol, não deve ser utilizado mais do que uma vez durante o aleitamento ou, em alternativa, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com tramadol.

Informações relativas ao paracetamol: O paracetamol é excretado no leite materno em quantidades sem significado clínico. A bibliografia publicada, não contraindica a amamentação por mulheres que estejam a tomar medicamentos que contenham apenas paracetamol. Informações relativas ao tramadol: Aproximadamente 0,1% da dose materna de tramadol é excretada no leite materno. No período pós-parto imediato, uma dose diária oral materna até 400 mg corresponde a uma quantidade média de tramadol, ingerido por lactentes, de 3% da dose materna média ajustada ao peso. Por este motivo, o tramadol não deve ser usado durante o aleitamento ou, em alternativa, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com tramadol. A descontinuação da amamentação não é geralmente necessária na sequência de uma dose única de tramadol.

Fertilidade Os estudos pós-marketing não sugerem um efeito do tramadol na fertilidade. Os estudos em animais não mostram um efeito do tramadol na fertilidade. Não foram efetuados estudos de fertilidade para a combinação de tramadol e paracetamol.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O tramadol pode causar sonolência ou tonturas, que podem aumentar pela ingestão de álcool ou outro depressor do SNC. Se se sentir afetado, o paciente não deve conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis que poderão ocorrer durante o tratamento com Zilpen LP são classificados de acordo com os seguintes grupos por ordem de frequência: Muito frequentes (≥1/10) Frequentes (≥1/100 a <1/10) Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100) Raros (≥1/10000 a <1/1000) Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis) Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

Os efeitos indesejáveis mais frequentemente referidos durante os ensaios clínicos, realizados com a associação de paracetamol/tramadol, foram náuseas, tonturas e sonolência, observados em mais de 10 % dos doentes.

Efeitos indesejáveis listados por classes de sistemas de órgãos:

Muito Pouco Muito Desconhecid frequente Frequentes Raros frequentes raros o s Doenças do Hipoglicemia metabolismo , acidose e da nutrição metabólica com hiato aniónico aumentado Perturbações confusão, depressão, delírio, Abuso do foro alterações alucinações, dependênc * psiquiátrico do humor pesadelos, ia do (ansiedade fármaco , nervosism o, euforia), perturbaçõ es do sono Doenças do tonturas, cefaleias, contrações ataxia, Síndrome sistema sonolênc tremor musculares convulsõe serotoninérgi nervoso ia involuntária s, síncope, ca s, alterações parestesias, na fala amnésia Afeções miose, visuais midríase, visão turva Afeções do acufenos ouvido e do labirinto Cardiopatias palpitações, taquicardia, arritmia Vasculopatias hipertensão, afrontament os Doenças dispneia respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças náuseas vómitos, disfagia, soluços gastrointestin obstipação melenas ais , xerostomia , diarreia, dor abdominal, dispepsia, flatulência Afeções dos sudação, reações tecidos prurido cutâneas cutâneos e (por subcutâneos exemplo, erupções cutâneas, urticária) Doenças albuminúria renais e , alterações urinárias na micção (disúria e retenção urinária) Perturbações arrepios, dor gerais e torácica alterações no local de administração Exames aumento das complementar transaminas es es de diagnóstico

* Notificado em vigilância pós-comercialização Embora não tendo sido observados durante os ensaios clínicos, não podem ser excluídos os seguintes efeitos secundários, associados ao uso isolado de tramadol e paracetamol:

Tramadol Hipotensão postural, bradicardia, colapso (tramadol); A vigilância pós-comercialização do tramadol revelou alterações raras da ação da varfarina, incluindo aumento do tempo de protrombina. Casos raros: reações alérgicas com sintomas respiratórios (ex: dispneia, broncospasmo, respiração asmática, edema angioneurótico) e anafilaxia; Casos raros: alterações no apetite, fraqueza motora, e depressão respiratória. Após a administração de tramadol podem ocorrer efeitos secundários psíquicos que variam individualmente na intensidade e natureza (dependendo da personalidade do doente e duração da medicação). Estes incluem alterações no humor, (geralmente euforia, ocasionalmente disforia), alterações na atividade (geralmente diminuição, ocasionalmente aumento) e alterações na capacidade cognitiva e sensorial (por ex. decisão de agir, perceção de doença). Foi relatado um caso de agravamento de asma, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal. Sintomas de reações de privação, semelhantes às que ocorrem durante a privação de opiáceos, podem manifestar-se da seguinte forma: agitação, ansiedade, nervosismo, insónia, hipercinesia, tremor e sintomas gastrointestinais. Outros sintomas que foram observados muito raramente com a descontinuação abrupta do cloridrato de tramadol incluem: ataques de pânico, ansiedade grave, alucinações, parestesias, acufenos e sintomas invulgares do SNC.

Paracetamol Os efeitos adversos do paracetamol são raros, no entanto, pode ocorrer hipersensibilidade incluindo erupções cutâneas. Têm sido reportadas discrasias sanguíneas, incluindo trombocitopenia e agranulocitose, mas que não foram necessariamente relacionadas com o paracetamol. Vários relatos sugerem que o paracetamol pode produzir hipoprotrombinemia quando administrado com substâncias análogas à varfarina. Noutros estudos, não se observaram alterações do tempo de protrombina. Foram notificados casos muito raros de reações cutâneas graves.

Descrição de reações adversas selecionadas

Acidose metabólica com hiato aniónico aumentado Foram observados casos de acidose metabólica com hiato aniónico aumentado devido a acidose piroglutâmica em doentes com fatores de risco utilizando paracetamol (ver secção 4.4). Pode ocorrer acidose piroglutâmica como consequência dos níveis baixos de glutationa nestes doentes.

Dependência do medicamento A utilização repetida de Zilpen LP pode conduzir à toxicodependência, mesmo em doses terapêuticas. O risco de dependência pode variar em função dos fatores de risco individuais do doente, da dosagem e da duração do tratamento com opiáceos (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Zilpen LP é uma associação fixa de substâncias ativas. No caso de uma sobredosagem, os sintomas podem incluir os sinais e os sintomas de toxicidade do tramadol ou do paracetamol ou de ambas as substâncias ativas.

Sintomas de sobredosagem com tramadol: Em princípio, na intoxicação com tramadol, são de esperar sintomas semelhantes aos de outro analgésico de ação central (opioides). Estes incluem em particular, miose, vómitos, colapso cardiovascular, perturbações da consciência incluindo coma, convulsões e depressão respiratória que poderá originar uma paragem respiratória.

Também foi notificada síndrome serotoninérgica.

Sintomas de sobredosagem com paracetamol: Uma sobredosagem é particularmente preocupante, especialmente em crianças. Sintomas de sobredosagem com paracetamol nas primeiras 24 horas são palidez, náuseas, vómitos, anorexia, dor abdominal. Podem ocorrer alterações do metabolismo da glucose e acidose metabólica. Em caso de envenenamento grave, a insuficiência hepática pode conduzir a encefalopatia, coma e morte. Pode-se desenvolver insuficiência renal aguda com necrose tubular, mesmo na ausência de lesões hepáticas graves. Foram descritas arritmias cardíacas e pancreatite.

É possível existir lesão hepática em doentes que tomaram uma dose potencialmente tóxica superior a 6 g (adultos) ou a 150 mg- kg (crianças). Em certos grupos de doentes têm um risco mais elevado de toxicidade por paracetamol, como por exemplo, doentes com compromisso hepático, doentes com etilismo, doentes desnutridos ou doentes em tratamento de longo termo com medicamentos indutores da CYP450; a dose hepatotóxica é inferior, aproximadamente 100 mg / kg.

Considera-se que quantidades excessivas de um metabolito tóxico (por norma, adequadamente desintoxicadas pela glutationa quando são ingeridas doses normais de paracetamol), se fixam irreversivelmente no tecido hepático.

A experiência de sobredosagem com formulações de paracetamol de libertação imediata indica que os sinais clínicos de lesão hepática ocorrem geralmente 24 a 48 horas após ingestão e culminam geralmente após 4 a 6 dias. Devido à natureza da formulação de libertação prolongada, a possibilidade de ocorrência tardia e culminar dos sinais clínicos de lesões hepáticas na sobredosagem por Zilpen LP deve ser levada em consideração.

Tratamento de emergência: Transferência imediata para uma unidade especializada; Manutenção das funções respiratória e circulatória; Deverá ser colhida uma amostra de sangue, o mais rapidamente possível após a sobredosagem, com vista à determinação das concentrações plasmáticas de paracetamol e tramadol e para efeitos de realização de provas hepáticas; As provas hepáticas devem ser efetuadas no início (da sobredosagem) e repetidas em intervalos de 12 a 24 horas. Observa-se geralmente um aumento das enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), que normaliza ao fim de uma ou duas semanas; Deverá efetuar-se um esvaziamento do estômago através da indução do vómito por irritação (quando o doente está consciente) ou lavagem gástrica, se de acordo com as diretrizes locais válidas;

Gestão da sobredosagem por paracetamol O tratamento imediato da sobredosagem de paracetamol é essencial. Mesmo na ausência de sintomas iniciais significativos, os doentes devem ser enviados urgentemente para o hospital para cuidados médicos imediatos.

Uma vez que Zilpen LP é um medicamento de libertação prolongada, a absorção é prolongada na sobredosagem, a concentração plasmática máxima pode ocorrer mais tarde, podem ocorrer mais do que um pico, e podem persistir concentrações elevadas durante vários dias em particular após doses elevadas. Os protocolos de amostragem e regime de tratamento geralmente utilizados na gestão de sobredosagem com formulações de libertação imediata de paracetamol não são, portanto, adequados. Se se confirmar ou suspeitar de sobredosagem, o doente deve ser encaminhado para o hospital para tratamento médico imediato, mesmo na ausência de sintomas iniciais significativos ou sinais de sobredosagem devido ao risco tardio de lesão hepática. Para aconselhamento e monitorização deve ser contactado o CIAV (Centro de Informação Antivenenos: 800 250 250; https://www.inem.pt/category/servicos/centro-de-informacao-antivenenos/ [email protected]).

Deve ser indicado carvão ativado se indicado nas diretrizes de tratamento locais. A primeira dose deve ser administrada assim que possível após a chegada do doente e a dose seguinte 4-6 horas após a primeira dose. Em todos os casos, onde a sobredosagem conhecida ou suspeita foi ≥10 g de paracetamol (ou ≥ 150 mg / kg de peso corporal em crianças), ou quando a dose é desconhecida, o tratamento com o antídoto (geralmente N-acetilcisteína (NAC)) deve ser imediatamente iniciado, independentemente do nível plasmático inicial de paracetamol, uma vez que em caso de sobredosagem aguda com o medicamento Zilpen LP, de libertação prolongada, pode atingir o pico até 24 horas após a ingestão. Se as diretrizes de tratamento estabelecidas exigirem a introdução de NAC numa dose de limiar inferior (por exemplo, 6 g), estas deverão ser seguidas.

Quando tiverem sido ingeridos <10 g de paracetamol e for conhecido o intervalo de tempo desde a ingestão, devem ser recolhidas múltiplas amostras de paracetamol plasmático em intervalos adequados (por exemplo, 4, 6 e 8 horas após a ingestão).Devem ser consideradas mais amostras se as concentrações plasmáticas de paracetamol ainda forem detectáveis. O tratamento com antídoto (geralmente N-acetilcisteína) deve ser iniciado se a concentração de s-paracetamol exceder 650 μmol/L em 4 horas, 450 μmol / L em 6 horas, 325 μmol/L em 8 horas ou 160 μmol/L em 12 e 18 horas após a ingestão.

Se o tempo decorrido após a ingestão for desconhecido ou a concentração plasmática de paracetamol não for obtida dentro de 8 horas após a sobredosagem, recomenda-se que o tratamento com o antídoto (geralmente N-acetilcisteína) seja iniciado sem esperar que as concentrações plasmáticas de paracetamol estejam disponíveis. O tratamento com N-acetilcisteína deve ser prolongado além do primeiro ciclo de 21 horas de NAC se o nível de paracetamol permanecer acima do limite de deteção (ou superior a 10 mg/L) ou se ALAT estiver aumentado (superior a 100 U/L), e deve ser continuado até que o paracetamol esteja abaixo do limite de deteção (ou 10 mg/L) e ALAT esteja abaixo de 100 U/L. O antídoto deve ser doseado conforme recomendado pelo CIAV (Centro de Informação Antivenenos: 800 250 250; https://www.inem.pt/category/servicos/centro-de-informacao-antivenenos/ [email protected]). Gestão da sobredosagem por tramadol Devem ser aplicadas medidas de suporte, tal como, manter desobstruídas as vias respiratórias e assegurar a manutenção cardiovascular. A naloxona deve ser utilizada para reverter a depressão respiratória, as convulsões podem ser controladas com diazepam. Deve ser tida em consideração a natureza de libertação prolongada do tramadol em Zilpen LP (ou seja, podem ser necessárias doses repetidas). Caso seja necessário, podem ser implementadas outras medidas de suporte. O tramadol é escassamente eliminado do plasma por hemodiálise ou hemofiltração. Por isso o tratamento da intoxicação aguda por Zilpen LP por meio de hemodiálise ou de hemofiltração não é apropriado para desintoxicação.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.12 (Sistema nervoso central; Analgésicos estupefacientes outros opioides em associação com outros analgésicos não-opioides código ATC: N02AJ13

Analgésicos O tramadol é um analgésico opiáceo que atua no sistema nervoso central. O tramadol é um agonista puro não seletivo dos recetores opiáceos μ, δ e κ, com maior afinidade para os recetores μ. Outros mecanismos que contribuem para o seu efeito analgésico são a inibição da recaptação neuronal da noradrenalina e aumento da libertação da serotonina. O tramadol possui um efeito antitússico. Ao contrário da morfina, uma alargada gama de doses analgésicas de tramadol não produzem um efeito depressor do aparelho respiratório. De modo semelhante, a motilidade gastrointestinal não é afetada. Os efeitos cardiovasculares são geralmente ligeiros. Considera-se que a potência do tramadol é de um décimo a um sexto da potência da morfina. Mecanismo de ação O mecanismo exato das propriedades analgésicas do paracetamol não é conhecido e pode envolver efeitos a nível central e periférico.

Zilpen LP está posicionado como analgésico de grau II pela OMS e deve ser utilizado em conformidade por indicação médica.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

O tramadol é administrado na forma racémica, sendo possível detetar na circulação sanguínea as formas [-] e [+] do tramadol e o seu metabolito M1. Embora o tramadol seja rapidamente absorvido após a administração, a sua absorção é mais lenta (e a sua semivida mais longa) do que a do paracetamol.

Durante os estudos farmacocinéticos realizados em voluntários sãos, após administração oral de combinação de tramadol/paracetamol (formulação de libertação imediata) em doses únicas e repetidas, não se observaram alterações significativas nos parâmetros cinéticos obtidos para cada uma das substâncias ativas em comparação com os parâmetros das substâncias ativas quando usadas isoladamente.

Absorção O tramadol racémico é rápida e quase completamente absorvido após administração oral. A biodisponibilidade absoluta média de uma dose única de 100 mg é de cerca de 75%. Após administrações repetidas, a biodisponibilidade aumenta para cerca de 90%.

Após a administração oral, a absorção de paracetamol é quase completa. Após a administração de uma dose única e múltipla de tramadol/paracetamol 75 mg/650 mg em jejum, a concentração plasmática máxima de tramadol e do O-desmetil tramadol foi atingida passado aproximadamente 4,5 horas. A absorção oral de paracetamol foi rápida e o pico de concentração plasmática do paracetamol foi atingido cerca de 30 minutos após a administração.

Em casos em que o cloridrato de tramadol/paracetamol de libertação imediata e de libertação prolongada comprimidos foram avaliados em condições de jejum, o pico de concentração plasmática (Cmax) do tramadol, O-desmetil tramadol e paracetamol e a exposição (AUC) da mesma dose administrada dentro do intervalo de 12 h (isto é cloridrato de tramadol/paracetamol 37,5 mg/325 mg comprimidos de libertação imediata administrado a cada 6 horas e cloridrato de tramadol/paracetamol comprimidos de 75 mg/650 mg de libertação prolongada administrado a cada 12 horas) foram equivalentes e podem ser usados em alternativa. A administração de comprimidos de libertação prolongada leva a menos flutuações nas concentrações plasmáticas comparativamente com a administração de comprimidos de libertação imediata.

A administração oral de Zilpen LP com alimentos não tem qualquer efeito significativo sobre as concentrações plasmáticas ou sobre a extensão de absorção quer do tramadol quer do paracetamol. Consequentemente, Zilpen LP pode ser administrado independentemente da hora das refeições.

Distribuição O tramadol tem uma grande afinidade para os tecidos (Vd,β = 203 ± 40 l). A sua ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 20%.

O paracetamol parece ser largamente distribuído à maior parte dos tecidos do corpo, com exceção do tecido adiposo. O seu aparente volume de distribuição é de cerca de 0,9 l/kg. Uma pequena porção (~20%) de paracetamol liga-se às proteínas plasmáticas

Biotransformação O tramadol é extensamente metabolizado após administração oral. Cerca de 30% da dose é excretada na urina sob a forma inalterada, enquanto que 60% da dose é excretada na forma de metabolitos.

O tramadol é metabolizado por O-desmetilação (catalizada pela enzima CYP2D6) no metabolito M1, e através de N-desmetilação (catalizada pelo CYP3A) no metabolito M2. A inibição de um ou de ambos os tipos das isoenzimas CYP3A4 e CYP2D6 envolvidas na biotransformação do tramadol pode afetar a concentração plasmática do tramadol ou do seu metabolito ativo. O M1 é posteriormente metabolizado por N-desmetilação e por conjugação com o ácido glucorónico. A semivida de eliminação plasmática do M1 é de 7 horas. O metabolito M1 tem propriedades analgésicas e é mais potente que o fármaco original. As concentrações plasmáticas de M1 são várias vezes mais baixas que as do tramadol e não é provável que o efeito clínico seja alterado com doses múltiplas.

O paracetamol é principalmente metabolizado no fígado através de duas das mais importantes vias hepáticas: glucuronidação e sulfatação. Esta última via pode ser rapidamente saturada com doses superiores às doses terapêuticas. Uma pequena fração (menos de 4%) é metabolizada pelo citocromo P450 num composto intermédio ativo (N-acetil-benzoquinoneimina) o qual, nas condições normais de utilização, é rapidamente inativado pela glutationa reduzida e excretado na urina após conjugação com a cisteína e o ácido mercaptúrico. Contudo, em caso de excessiva sobredosagem, a quantidade deste metabolito tóxico encontra-se aumentada.

Eliminação O tramadol e os seus metabolitos são excretados principalmente por via renal.

A semivida de eliminação do paracetamol é de cerca de 2 a 3 horas, nos adultos, sendo mais curta nas crianças e ligeiramente mais longa nos recém-nascidos e doentes cirróticos. O paracetamol é principalmente excretado pela formação dose-dependente de derivados glucuro- e sulfoconjugados. Menos de 9% do paracetamol é excretado inalterado na urina.

Na insuficiência renal, a semivida de ambos os compostos encontra-se prolongada.

Após a administração de uma dose única de tramadol/paracetamol 75 mg/650 mg em jejum, a semivida média de eliminação foi de 6,4 horas e 6,9 horas para o tramadol e paracetamol, respetivamente.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos pré-clínicos específicos com a associação fixa (tramadol e paracetamol), com vista a avaliar os seus efeitos carcinogénicos e mutagénicos ou os seus efeitos na fertilidade.

Em descendentes de ratos tratados com a combinação tramadol/paracetamol administrada por via oral, não foi observado nenhum efeito teratogénico que possa ser atribuído ao tratamento.

A associação tramadol/paracetamol revelou ser embriotóxica e fetotóxica no rato numa dose maternotóxica (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), isto é, 8,3 vezes a dose terapêutica máxima para o homem. Não se observou qualquer efeito teratogénico com esta dose. A toxicidade embrionária e fetal resultou numa diminuição do peso dos fetos e num aumento das costelas supranumerárias. Doses mais baixas, que deram origem a um efeito maternotóxico menos grave (10/87 e 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), não provocaram efeitos tóxicos a nível do embrião ou do feto.

Os resultados dos testes padrão de mutagenicidade não revelaram qualquer potencial risco de genotoxicidade do tramadol para o homem. Os resultados dos estudos de carcinogenicidade não sugerem um potencial risco do tramadol para o homem.

Estudos em animais com elevadas doses de tramadol revelaram efeitos no desenvolvimento dos órgãos, ossificação e mortalidade neonatal associada a maternotoxicidade. A fertilidade reprodutiva e desenvolvimento da descendência não foram afetadas. O tramadol atravessa a placenta. A fertilidade dos machos e fêmeas não foi afetada.

Extensas investigações mostraram não existir evidência relevante de risco de genotoxicidade do paracetamol em doses terapêuticas (i.e., não-tóxicas).

Estudos a longo termo em ratos e ratinhos não revelaram evidência de efeitos tumorigénicos relevantes em doses de paracetamol não hepatotóxicas.

Não estão disponíveis dados pré-clinicos resultantes de estudos convencionais, que utilizem as normas atualmente aceites, de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento do paracetamol.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Amido pré-gelificado Hipromelose Copovidona Croscarmelose sódica Óxido de ferro amarelo (E172) Celulose microcristalina Sílica coloidal anidra Fumarato sódico de estearilo Revestimento: Álcool polivinílico Macrogol 3350 Talco

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister PVC/PVDC/Alu: caixas de 10, 20, 30, 50, 60, 90 e 100 comprimidos de libertação prolongada. Blister resistente à abertura por crianças de PVC/PVdC-Alu branco com –papel exterior de 10, 20, 30, 50, 60, 90 e 100 comprimidos de libertação prolongada.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Tecnimede – Sociedade Técnico Medicinal, S.A. Rua da Tapada Grande, nº 2, Abrunheira 2710 – 228 Sintra Portugal

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO