Zolpidem Mylan MG

1

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zolpidem Mylan 10 mg Comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de tartarato de zolpidem.

Excipiente com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 47 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimido revestido por película branco, em forma de cápsula, marcado com “ZM” e “10” de cada um dos lados da ranhura e “G” do outro lado.

O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Zolpidem é indicado no tratamento de curto prazo da insónia em adultos, em situações em que a insónia é debilitante ou causa extrema ansiedade para o doente.

4.2. Posologia e modo de administração

Duração do tratamento O tratamento deve ser tão curto quanto possível. Normalmente a duração do tratamento varia entre alguns dias a duas semanas, com um máximo de quatro semanas, incluindo a diminuição gradual do medicamento. O processo de redução gradual do tratamento deve ser adequado a cada doente.

Como com todos os hipnóticos, não se recomenda a utilização a longo prazo, não devendo a duração do tratamento exceder quatro semanas. Em certos casos pode ser necessário um prolongamento para além do período de tratamento máximo; neste caso, esse prolongamento não deve ocorrer sem que seja feita uma reavaliação do estado do doente, à medida que o risco de dependência e abuso aumenta com a duração do tratamento (ver secção 4.4).

Dado que o medicamento atua rapidamente, este deverá ser tomado com líquido imediatamente antes de deitar ou quando já estiver deitado. O medicamento deve ser utilizado somente em situações em que seja possível assegurar um período suficiente de sono (8 horas).

Posologia

Adultos O tratamento deve ser feito numa única toma e não deve voltar a ser administrado durante a mesma noite.

A dose diária recomendada para adultos é 10 mg a tomar imediatamente antes de deitar. Deve ser utilizada a menor dose diária eficaz de zolpidem e não pode exceder os 10 mg.

2 Idosos (com mais de 65 anos) ou doentes debilitados Nos doentes idosos ou debilitados, que podem ser especialmente sensíveis aos efeitos do zolpidem, a dose recomendada é de 5 mg. As doses recomendadas não devem ser excedidas.

Compromisso hepático Dado que a depuração e o metabolismo do zolpidem se encontram reduzidos em caso de compromisso hepático, nestes doentes a dose inicial deverá ser de 5 mg, com especial precaução nos doentes idosos. Nos adultos (com idade inferior a 65 anos) a dosagem poderá ser aumentada até aos 10 mg, mas apenas nos casos onde a resposta clínica é inadequada e o medicamento é bem tolerado.

A dose total de zolpidem não deverá ultrapassar os 10 mg em qualquer doente

População pediátrica Devido à inexistência de dados de suporte neste grupo etário, zolpidem não é recomendado para utilização em crianças e adolescentes, com idade inferior a 18 anos. Os resultados disponíveis de ensaios clínicos controlados com placebo estão descritos na secção 5.1.

Modo de administração

Para administração oral.

4.3. Contraindicações

Zolpidem é contraindicado em doentes que têm: • Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. • Insuficiência hepática grave. • Síndrome de apneia do sono. • Miastenia grave. • Insuficiência respiratória aguda e/ou grave. • Síndrome de perturbação do sono, anteriormente, após tomar zolpidem, ver secção 4.4.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Gerais As causas da insónia devem ser, sempre que possível, identificadas. Os fatores subjacentes devem ser tratados antes de se prescrever um hipnótico. A ausência de resposta ao medicamento após 7 – 14 dias de tratamento pode ser indicativa de uma perturbação primária psiquiátrica ou física, a qual deve ser avaliada.

As informações gerais relativas aos efeitos observados após a administração de benzodiazepinas ou de outros hipnóticos, a ter em consideração pelo médico prescritor são as abaixo descritas.

Tolerância O uso repetido de benzodiazepinas de curta duração e agentes benzodiazepínicos-like, durante algumas semanas, pode resultar em alguma perda de eficácia dos efeitos hipnóticos.

Dependência A utilização de zolpidem pode conduzir ao abuso e/ou desenvolvimento de dependência psicológica e física. O risco de dependência aumenta com a dose e duração do tratamento.O risco de dependência e abuso está adicionalmente aumentado em doentes com historial de perturbações do foro psiquiátrico, dependência de drogas, abuso de álcool, substâncias ou drogas. O zolpidem deve ser utilizado com extrema precaução nestes doentes

A dependência também pode ocorrer em doses terapêuticas e/ou em indivíduos que não apresentam um fator de risco individualizado. Caso se tenha desenvolvido dependência física, a suspensão abrupta

3 do tratamento é acompanhada de sintomas de privação. Estes podem consistir em cefaleias ou dor muscular, ansiedade extrema e tensão, irrequietude, confusão, irritabilidade e insónia. Nos casos graves podem ainda ocorrer os seguintes sintomas: desrealização, despersonalização, hiperacusia, dormência e parestesia das extremidades, hipersensibilidade à luz, ruído e contacto físico, alucinações ou crises epiléticas.

Insónia rebound Durante a descontinuação do agente hipnótico, pode ocorrer, temporariamente, uma síndrome transitória, em que os sintomas que levaram ao tratamento com benzodiazepinas ou agentes benzodiazepínicos-like podem reaparecer de uma forma mais acentuada. Este fenómeno pode ser acompanhado de outras reações, incluindo alterações de humor, ansiedade e irrequietude.

É importante que o doente esteja alertado para a possibilidade de ocorrência do fenómeno rebound e deste modo minimizar a ansiedade da ocorrência desses sintomas, se estes ocorrerem quando o medicamento está a ser descontinuado. Existem evidências de que no caso das benzodiazepinas e dos agentes benzodiazepínicos-like de curta duração de ação, os fenómenos de privação podem manifestar- se, mesmo no intervalo entre as tomas, especialmente quando a dose é elevada.

Uma vez que o risco de ocorrerem sintomas de privação/fenómeno rebound é mais provável de acontecer após interrupção abrupta do tratamento, recomenda-se que a descontinuação do tratamento se faça por redução gradual da dose.

Duração do tratamento A duração do tratamento deve ser tão curta quanto possível (ver secção 4.2), e não deve exceder as 4 semanas, incluindo a diminuição gradual do medicamento. O tratamento não deve prolongar-se para além deste período sem que seja feita uma reavaliação da situação.

É conveniente informar o doente no início do tratamento de que este vai ter uma duração limitada.

Amnésia As benzodiazepinas ou os agentes benzodiazepínicos-like podem induzir amnésia anterógrada. A condição usualmente ocorre algumas horas após a administração do medicamento. A fim de reduzir o risco, os doentes devem garantir que conseguirão ter um sono ininterrupto de 8 horas (ver secção 4.8).

Reações psiquiátricas e “paradoxais” Quando se utilizam benzodiazepinas ou agentes benzodiazepínicos-like, há conhecimento de que podem ocorrer reações como irrequietude, agitação, irritabilidade, agressividade, ilusões, acessos de raiva, pesadelos, alucinações, psicoses, sonambulismo, e outros comportamentos noturnos inconscientes como comer ou conduzir o carro, comportamento inadequado, aumento da insónia e outros efeitos adversos sobre o comportamento. Se isto ocorrer, a utilização do medicamento deve ser descontinuada. Estas reações têm maior probabilidade de ocorrer em doentes idosos.

Sonambulismo e comportamentos associados Sonambulismo e outros comportamentos associados tais como “condução sonâmbula”, preparar e comer alimentos, fazer telefonemas ou ter relações sexuais, com amnésia para o sucedido, têm sido observados em doentes que tomaram zolpidem e não estavam completamente acordados. Estes distúrbios podem ocorrer após o primeiro uso ou qualquer uso subsequente de zolpidem. Se um doente apresentar perturbações do comportamento devido a perturbações do sono, o tratamento deve ser interrompido imediatamente devido ao risco para o doente e para o ambiente (ver secção 4.3). O uso de álcool e outros depressores do SNC juntamente com zolpidem parece aumentar o risco destes comportamentos, tal como quando as doses de zolpidem excedem a dose máxima recomendada. A descontinuação do zolpidem deve ser fortemente considerada para doentes que apresentam este tipo de comportamentos (ver secção 4.5 e secção 4.8).

4 Alteração psicomotora no dia seguinte Zolpidem, tal como outros sedativos/hipnóticos, tem um efeito supressor no SNC. O risco de alteração psicomotora no dia seguinte, incluindo capacidade de condução alterada, aumenta se: • zolpidem for tomado com menos de 8 horas antes da realização de atividades que exigem um estado de vigilância mental (ver secção 4.7); • for tomada uma dose superior à dose recomendada; • zolpidem for coadministrado com outros depressores do SNC ou com outros medicamentos que aumentem os níveis sanguíneos de zolpidem, ou com álcool ou drogas ilícitas (ver secção 4.5).

Zolpidem deve ser tomado numa única toma imediatamente antes de deitar e não deve voltar a ser administrado durante a mesma noite.

Doentes com síndrome de QT longo Um estudo in vitro demonstrou que sob condições experimentais utilizando concentrações muito elevadas, o zolpidem pode reduzir as correntes de potássio relacionadas com hERG. As potenciais consequências em doentes com síndrome de QT longo congénito são desconhecidas. Como medida de precaução, deve ser cuidadosamente considerada a relação benefício-risco do tratamento com zolpidem em doentes com confirmação de síndrome de QT longo congénito.

Grupos específicos de doentes

Doentes idosos Os idosos ou doentes debilitados devem receber uma dose reduzida (ver secção 4.2).

Devido ao efeito miorrelaxante e sedativo há um risco de quedas e consequentemente lesões, especialmente em doentes idosos quando estes se levantam à noite.

Doentes com compromisso renal Embora não seja necessário proceder a um ajuste de dose, deve ter-se precaução especial em caso de doentes com insuficiência renal (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso respiratório Deve-se ter precaução quando se prescrever zolpidem a doentes com insuficiência respiratória crónica uma vez que as benzodiazepinas demonstraram reduzir a capacidade respiratória. Deve ter-se igualmente em consideração que a ansiedade ou agitação foram descritas como sinais de deterioração da insuficiência respiratória.

Risco da utilização concomitante de opioides A utilização concomitante de opioides com benzodiazepinas ou outros sedativos / hipnóticos incluindo zolpidem pode resultar em sedação, depressão respiratória, coma e morte. Devido a estes riscos, a prescrição concomitante de medicamentos sedativos, como as benzodiazepinas, ou fármacos relacionados, como o zolpidem com opioides, deve ser reservada a doentes para os quais não existam opções de tratamento alternativas. Caso se decida prescrever zolpidem concomitantemente com opioides, deve ser utilizada a dose eficaz mais baixa e a duração do tratamento deve ser a mais curta possível (ver igualmente a recomendação de posologia geral na secção 4.2).

Os doentes devem ser seguidos cuidadosamente quanto a sinais e sintomas de depressão respiratória e de sedação. A este respeito, recomenda-se vivamente que se informem os doentes e os seus prestadores de cuidados de saúde (sempre que aplicável) para que estejam cientes destes sintomas (ver secção 4.5).

Doentes com compromisso hepático Doentes com insuficiência hepática grave não devem ser tratados com benzodiazepinas e agentes benzodiazepínicos-like, uma vez que estes podem provocar encefalopatia.

Utilização em doentes com doenças psicóticas As benzodiazepinas e agentes benzodiazepínicos-like não são recomendados para o tratamento primário.

5 Depressão e suicídio As benzodiazepinas e agentes benzodiazepínicos-like não devem ser usados isoladamente no tratamento da depressão ou da ansiedade associada a depressão (nestes doentes o risco de suicídio pode estar aumentado) e em doentes com historial de tendências suicidas. Zolpidem deve ser administrado com precaução em doentes que apresentem sintomas de depressão. Tendências suicidas podem estar presentes. Devido à possibilidade de sobredosagem intencional pelo doente, a quantidade mínima de medicamento que é praticável, deve ser prescrita a estes doentes. Uma situação de depressão preexistente pode ser desmascarada durante a utilização do zolpidem. Dado que a insónia pode ser um sintoma de depressão, o doente deverá ser reavaliado se a insónia persistir.

Diversos estudos epidemiológicos indicam um aumento na incidência de suicídio e de tentativas de suicídio em doentes tratados com benzodiazepinas e outros hipnóticos, incluindo zolpidem, independentemente de sofrerem ou não de depressão. Não foi estabelecida uma relação causal.

Utilização em doentes com antecedentes de abuso de drogas ou álcool As benzodiazepinas e agentes benzodiazepínicos-like devem ser usados com a maior precaução em doentes com historial de abuso de álcool ou drogas. Estes doentes devem ser cuidadosamente vigiados quando recebem zolpidem dado apresentarem maior risco de habituação e dependência psicológica.

Utilização em doentes com intolerância à galactose Uma vez que o medicamento contém lactose, os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Deve ter-se precaução especial quando são utilizados outros medicamentos psicoativos.

Durante o tratamento com zolpidem não deve ser ingerido álcool. O efeito sedativo pode ser potenciado quando o zolpidem é usado em combinação com o álcool. Isto afeta a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Combinação com depressores do SNC Poderá haver um aumento do efeito depressivo central em casos de uso concomitante com antipsicóticos (neurolépticos), hipnóticos, ansiolíticos/sedativos, antidepressivos, analgésicos narcóticos, medicamentos antiepiléticos, anestésicos e anti-histamínicos sedativos. Por conseguinte, o uso concomitante de zolpidem com estes medicamentos pode aumentar a sonolência e a alteração psicomotora no dia seguinte, incluindo a capacidade de condução alterada (ver secção 4.4 e secção 4.7). Além disso, foram notificados casos isolados de alucinações visuais em doentes a tomar zolpidem com antidepressivos incluindo bupropiom, desipramina, fluoxetina, sertralina e venlafaxina.

A fluvoxamina é um inibidor potente do CYP1A2 e um inibidor ligeiro a moderado do CYP2C9 e do CYP3A4. A coadministração de fluvoxamina pode aumentar os níveis sanguíneos de zolpidem, pelo que o uso concomitante não é recomendado.

No caso de analgésicos narcóticos pode também ocorrer aumento de euforia, induzindo um aumento da dependência psicológica.

O tartarato de zolpidem parece interagir com a sertralina.esta interação pode causara um aumento da sonolência. Foram igualmente notificados casos isolados de alucinações visuais.

Opioides A utilização concomitante de medicamentos sedativos, como as benzodiazepinas ou fármacos relacionados, como o zolpidem com opioides, aumenta o risco de sedação, depressão respiratória, coma e morte devido ao efeito depressor aditivo no SNC. A dosagem e a duração da utilização concomitante devem ser limitadas (ver secção 4.4).

6 Inibidores e indutores do CYP450 O zolpidem é metabolizado através de várias enzimas do grupo do citocromo P450. A enzima principal é a CYP3A4 mas a CYP1A2 está igualmente envolvida. Dado que o CYP3A4 desempenha um papel importante no metabolismo do tartarato de zolpidem, devem ser consideradas possíveis interações com medicamentos que são substratos ou indutores do CYP3A4.

A coadministração de ciprofloxacina pode aumentar os níveis sanguíneos de zolpidem, pelo que o uso concomitante não é recomendado.

O efeito farmacodinâmico do zolpidem diminui quando é administrado com um indutor do CYP3A4, como a rifampicina e o hipericão. O hipericão demonstrou interagir com o zolpidem. A Cmax e a AUC médias diminuíram (33,7 e 30,0% mais baixas, respetivamente) para o zolpidem administrado com hipericão comparativamente ao zolpidem administrado isoladamente. A coadministração de hipericão pode diminuir os níveis sanguíneos de zolpidem; pelo que o uso concomitante não é recomendado. A rifampicina (um indutor do CYP3A4) induz o metabolismo do zolpidem, resultando em aproximadamente 60% de redução nas concentrações plasmáticas máximas e possivelmente numa redução da eficácia. Efeitos semelhantes podem também ser esperados com outros indutores fortes das enzimas do citocromo P450. No entanto, quando o tartarato de zolpidem foi administrado com itraconazol (um inibidor do CYP3A4) a sua farmacocinética e farmacodinâmica não foram significativamente afetadas. A relevância clínica destes resultados não é conhecida.

A administração concomitante de zolpidem com cetoconazol (200 mg duas vezes ao dia), um inibidor potente do CYP3A4, prolonga a semivida de eliminação do zolpidem, aumenta a AUC total e reduz a depuração oral aparente quando comparado com o zolpidem mais placebo. A AUC total para o zolpidem quando coadministrado com o cetoconazol aumenta com um fator de 1,83 quando comparado com o zolpidem isoladamente. Não é considerado necessário proceder por rotina a um ajuste de dose, mas os doentes devem ser advertidos que a utilização de zolpidem com cetoconazol pode aumentar o efeito sedativo.

Outros medicamentos Quando o tartarato de zolpidem foi administrado com varfarina, haloperidol, digoxina ou ranitidina, não se observaram interações farmacocinéticas significativas. A administração concomitante de clorpromazina não altera a farmacocinética do zolpidem, mas o zolpidem diminui o Cmax e também aumenta o tempo de semi-vida de eliminação.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem dados suficientes que permitam uma avaliação da segurança do zolpidem durante a gravidez e amamentação.

Gravidez Embora os estudos em animais não tenham demonstrado efeitos teratogénicos ou embriotóxicos, a segurança na gravidez ainda não foi estabelecida no ser humano. Consequentemente, o zolpidem não deve ser usado durante a gravidez, em especial no primeiro trimestre.

Zolpidem passa a placenta. Dados de um grande conjunto de mulheres grávidas (mais de 1000 gestações terminadas) de estudos de coorte não mostraram malformações após a exposição a benzodiazepinas durante o primeiro trimestre da gravidez. No entanto, alguns casos de estudo mostraram um aumento da incidência de lábio leporino associado ao uso de benzodiazepinas durante a gravidez

Foram notificados casos de motilidade fetal diminuída e variabilidade da frequência cardíaca fetal após a administração de benzodiazepina durante o segundo e / ou terceiro trimestre de gravidez.

Se, por imperativo médico, o zolpidem for administrado durante a última fase da gravidez, ou durante o parto, devem esperar-se efeitos no recém-nascido, tais como hipotermia, hipotonia, problemas de

7 alimentação e depressão respiratória moderada, devido à ação farmacológica do medicamento. Foram notificados casos de depressão respiratória neonatal grave.

Bebés que nasceram de mulheres que tomaram benzodiazepinas ou agentes benzodiazepínicos-like cronicamente durante a última fase de gravidez podem desenvolver sintomas de privação no período pós-natal como resultado de uma dependência física. No período pós-natal, é recomendado monitorizar o recém-nascido adequadamente.

Se o zolpidem for prescrito a uma mulher com potencial para engravidar, esta deve ser encorajada a contactar o seu médico quanto à descontinuação do medicamento se pretender engravidar ou suspeitar que está grávida.

Amamentação O zolpidem passa para o leite materno em quantidades reduzidas. Por esse motivo, o zolpidem não deve ser utilizado por mulheres a amamentar uma vez que os efeitos em lactentes não foram estudados.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Zolpidem Mylan sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são consideráveis.

Os condutores de veículos e operadores de máquinas devem ser avisados de que, tal como acontece com outros hipnóticos, pode haver um possível risco de sonolência, tempo de reação prolongado, tonturas, visão turva/dupla e capacidade de alerta diminuída e condução alterada na manhã seguinte à terapêutica (ver secção 4.8). A fim de minimizar este risco, recomenda-se um período de descanso de pelo menos 8 horas entre a toma de zolpidem e a condução, a utilização de máquinas e o trabalho em altura.

Ocorreram casos de alteração da capacidade de condução e comportamentos como “condução sonâmbula” com zolpidem administrado isoladamente em doses terapêuticas.

Além disso, a administração concomitante de zolpidem com álcool e outros depressores do SNC aumenta o risco desses comportamentos (ver secções 4.4 e 4.5). Os doentes devem ser avisados para não utilizarem álcool ou outras substâncias psicoativas quando estiverem a tomar zolpidem.

4.8. Efeitos indesejáveis

Estes efeitos parecem estar relacionados com a sensibilidade individual e surgem com maior frequência durante a primeira hora após a administração do medicamento se o doente não for logo para a cama ou não adormecer imediatamente (ver secção 4.2).

As reações adversas medicamentosas são referidas na tabela abaixo, utilizando a seguinte convenção: Muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100; < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000; < 1/100); raros (≥ 1/10.000; < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000) incluindo casos isolados; desconhecido (não pode ser calculado a partir de dados disponíveis).

Está provado que existe uma relação entre a dose e os efeitos adversos associada ao uso de zolpidem, principalmente para determinados efeitos no sistema nervoso central e no aparelho gastrointestinal. Em teoria, estes efeitos deverão ser menores se o zolpidem for tomado imediatamente antes de se deitar. Estes ocorrem com maior frequência nos doentes idosos.

8 Frequência CSO Frequentes Pouco Raros Muito raros Desconhecido frequentes Infeções e Infeção do trato infestações respiratório superior, infeção do trato respiratório inferior Doenças do Edema sistema imunitário angioneurótico Perturbações do Alucinações, Irritabilidade, Perturbações da libido Delírio, Fúria, psicose, foro psiquiátrico agitação, confusão, dependência comportamento pesadelos, irrequietude, (após anormal depressão (ver agressividade, descontinuação secção 4.4) sonambulismo do tratamento e distúrbios de (podem comportamento ocorrer no sono (ver sintomas de secção 4.4), privação ou humor eufórico efeitos rebound após a descontinuação do tratamento)) Doenças do Sonolência, Tremor, Níveis baixos de sistema nervoso cefaleias, tonturas, perturbações consciência insónia exacerbada, da atenção, perturbações perturbações cognitivas, tal da fala como amnésia anterógrada (os efeitos amnésicos podem estar associados a comportamentos inadequados) Afeções oculares Visão dupla Visão turva Doenças Depressão respiratórias, respiratória torácicas e do (ver mediastino secção 4.4) Doenças Diarreia, náuseas, gastrointestinais vómitos, dor abdominal Afeções Aumento das Lesões hepáticas hepatobiliares enzimas hepatocelulares, hepáticas colestáticas ou mistas (ver secções 4.2 e 4.3) Doenças do Diminuição do metabolismo e da apetite nutrição Afeções dos Erupção Urticária tecidos cutâneos e cutânea, subcutâneos comichão, hiperidrose

9 Frequência CSO Frequentes Pouco Raros Muito raros Desconhecido frequentes Afeções Dor de costas Fraqueza musculosqueléticas muscular e dos tecidos conjuntivos Perturbações Fadiga Reações paradoxais, Tolerância a gerais e alterações alterações na marcha, fármacos no local de queda (sobretudo em administração doentes idosos e quando o zolpidem não foi tomado de acordo com as indicações de prescrição) (ver secção 4.4)

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 71 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9 Sobredosagem

Sintomas Em casos de sobredosagem com zolpidem isolado, ou em associação com outros agentes depressores do SNC (incluindo álcool), foram reportadas situações de alteração da consciência que variou entre a sonolência e coma, algumas vezes com desfecho fatal.

Tratamento Devem utilizar-se medidas gerais sintomáticas e de suporte. Quando for apropriado deve-se proceder de imediato a lavagem gástrica. Se necessário devem ser administrados fluidos intravenosos. Se não existir vantagem no esvaziamento do estômago, deve ser administrado carvão ativado de modo a reduzir a absorção. A monitorização das funções respiratórias e cardiovasculares deve ser considerada. Devem ser evitados medicamentos sedativos mesmo que se verifique excitação.

A utilização do flumazenilo pode ser considerada, quando se observam sintomas graves. Sabe-se que o flumazenilo tem uma semivida de eliminação de cerca de 40 a 80 minutos. Os doentes devem ser mantidos sob observação rigorosa devido a esta curta duração de ação; poderão ser necessárias mais doses de flumazenilo. No entanto, a administração do flumazenilo pode contribuir para o aparecimento de sintomas neurológicos (convulsões).

Devido à elevada ligação às proteínas plasmáticas e ao elevado volume de distribuição do zolpidem, a diurese forçada e a hemodiálise não são medidas eficazes.

10 No tratamento da sobredosagem com qualquer medicamento, deve ser tido em consideração que podem ter sido tomados vários medicamentos em simultâneo.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.9.1 – Sistema nervoso central. Psicofármacos. Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos. Código ATC: N05C F02

Tartarato de zolpidem é uma imidazopiridina que preferencialmente se liga ao recetor de subtipo ómega-1 (também conhecido como o subtipo benzodiazepina-1), que corresponde aos recetores GABA-A contendo a subunidade alfa-1, enquanto as benzodiazepinas se ligam não seletivamente a ambos os subtipos ómega-1 e ómega-2. A modulação do canal do anião cloreto através deste recetor leva aos efeitos sedativos específicos demonstrados pelo tartarato de zolpidem. Estes efeitos são invertidos pelo antagonista da benzodiazepina flumazenilo.

Em animais: A ligação seletiva do tartarato de zolpidem aos recetores ómega-1 pode explicar a ausência virtual em doses hipnóticas de efeitos miorrelaxantes e anticonvulsivos em animais que normalmente são exibidos por benzodiazepinas que não são seletivas para os locais ómega-1.

No Homem: o tartarato de zolpidem diminui a latência do sono e o número de despertares, e aumenta a duração do sono e a qualidade do sono. Estes efeitos estão associados com um perfil característico de EEG, diferente do das benzodiazepinas. Em estudos que mediram a percentagem de tempo gasto em cada fase do sono, o tartarato de zolpidem tem geralmente evidenciado preservar as diferentes fases do sono. Na dose recomendada, o tartarato de zolpidem não tem influência sobre a duração do sono paradoxal (REM). A preservação do sono profundo (fases 3 e 4 – de ondas lentas do sono) pode ser explicada pela ligação seletiva do tartarato de zolpidem ao ómega-1. Todos os efeitos identificados de tartarato de zolpidem são invertidos pelo antagonista das benzodiazepinas flumazenilo.

Os ensaios aleatorizados revelaram apenas evidência convincente da eficácia de 10 mg de zolpidem.

Num ensaio aleatorizado duplamente cego em 462 voluntários saudáveis não idosos com insónia transitória, zolpidem 10 mg reduziu em 10 minutos o tempo médio para adormecer em comparação com o placebo, ao passo que para 5 mg de zolpidem essa redução foi de 3 minutos.

Num ensaio aleatorizado duplamente cego em 114 doentes não idosos com insónia crónica, zolpidem 10 mg reduziu em 30 minutos o tempo médio para adormecer em comparação com o placebo, ao passo que para 5 mg de zolpidem essa redução foi de 15 minutos.

Em alguns doentes, pode ser eficaz uma dose mais baixa de 5 mg.

População pediátrica: A segurança e a eficácia do zolpidem não foram estabelecidas em crianças com idade inferior a 18 anos. Um estudo aleatorizado controlado por placebo realizado em 201 crianças com idades entre 6 – 17 anos com insónia associada a Perturbação de Hiperatividade com Défice de Atenção (PHDA) não demonstrou a eficácia do zolpidem na dose de 0,25 mg/kg/dia (com um máximo de 10 mg/dia) quando comparado com o placebo. As perturbações do foro psiquiátrico e as doenças do Sistema nervoso incluíam os efeitos adversos mais frequentes observados com o zolpidem versus placebo e incluíam tonturas (23,5% versus 1,5%), cefaleias (12,5% versus 9,2%), e alucinações (7,4% versus 0%) (ver secção 4.2).

11

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção O zolpidem tem uma rápida absorção e um rápido início de ação hipnótica. A biodisponibilidade é de 70% após a administração oral. Demonstra cinética linear no intervalo de doses terapêuticas. Os níveis terapêuticos plasmáticos situam-se entre 80 e 200 ng/ml. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas ao fim de 0,5 e 3 horas após a administração.

Distribuição O volume de distribuição nos adultos é de 0,54 l/kg reduzindo-se para 0,34 l/kg nos idosos.

A taxa de ligação às proteínas é de 92%. O metabolismo de primeira passagem a nível hepático é de cerca de 35%. A administração repetida evidenciou não modificar a capacidade de ligação às proteínas, indicando uma falta de competição entre o zolpidem e os seus metabolitos para os locais de ligação.

Eliminação A semivida de eliminação é curta, com um valor médio de 2,4 horas e uma duração de ação até cerca de 6 horas.

Todos os metabolitos são farmacologicamente inativos, sendo eliminados pela urina (56%) e pelas fezes (37%).

Nos ensaios o zolpidem evidenciou não ser dialisável.

Populações especiais

Compromisso renal Em doentes com insuficiência renal, incluindo doentes a fazer diálise, é observada uma redução moderada da depuração. Os outros parâmetros farmacocinéticos permanecem inalterados.

Idosos Nos doentes idosos e nos doentes insuficientes hepáticos, a biodisponibilidade do zolpidem encontra- se aumentada. A depuração plasmática é reduzida e a semivida de eliminação prolongada (aproximadamente 10 horas).

Compromisso hepático Nos doentes com cirrose hepática foi observado um aumento de cerca de 5 vezes nos valores da AUC e um aumento de cerca de 3 vezes na semivida.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

O Zolpidem geralmente tem baixa toxicidade. A maioria dos efeitos em ratos e macacos foi observada como resultado do efeito hipnótico melhorado, especialmente em doses elevadas.

Em ratos, a indução das enzimas do fígado foi observada para uma dose de 62,5 mg/kg/dia, provavelmente devido ao processo adaptativo. Nos macacos, nenhum órgão-alvo foi determinado, e uma dose de 180 mg/kg/dia não era tóxica.

Zolpidem não foi genotóxico para as mutações genéticas, as aberrações cromossómicas e ensaios de reparação do DNA. A longo prazo (2 anos) estudos de carcinogenicidade em ratos e ratinhos não evidenciaram quaisquer efeitos cancerígenos.

Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos utilizando doses que induzem um efeito hipnótico superior e maior do que a exposição sistémica em seres humanos.

O zolpidem e os seus metabolitos atravessam a placenta e são encontrados em pequenas quantidades nos tecidos fetais.

12 Nestes estudos, o zolpidem não teve efeitos teratogénicos e não tem qualquer efeito sobre a fertilidade ou o desenvolvimento do feto.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido Lactose mono-hidratada Celulose microcristalina Amido de milho pré-gelificado Estearato de magnésio.

Revestimento por película Hipromelose Dióxido de titânio (E 171) Polissorbato 80 (E 433) Macrogol 400.

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C. Conservar na embalagem de origem.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens de 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 100 ou 250 comprimidos revestidos por película, acondicionados em blisters de PVC/Alumínio ou em recipientes para comprimidos de polietileno de alta densidade com tampas de polipropileno.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Mylan, Lda. Av. D. João II, Edifício Atlantis, N.º 44C – 7.3 e 7.4 1990-095 Lisboa

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Registo nº 5506381: 14 comprimidos revestidos por película, 10 mg, blister de PVC/Alu Registo nº 5506480: 20 comprimidos revestidos por película, 10 mg, blister de PVC/Alu

13

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 14 de julho de 2005 Data da última renovação: 12 de dezembro de 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

14