Zomig Nasal

29-07-2023

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zomig Nasal 5 mg/dose, solução para pulverização nasal Zomig Nasal 2,5 mg/dose, solução para pulverização nasal

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Zomig Nasal, 5 mg/dose, solução para pulverização nasal contém: zolmitriptano 50 mg/ml equivalente a 5 mg de zolmitriptano por dose. Zomig Nasal, 2,5 mg/dose, solução para pulverização nasal contém: zolmitriptano 25 mg/ml equivalente a 2,5 mg de zolmitriptano por dose.

A solução é tamponada a pH 5,0.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução para pulverização nasal.

Líquido incolor a amarelo, transparente, acondicionado num frasco de vidro incluído num dispositivo para pulverização nasal de dose única.

O dispositivo destina-se apenas a uma única utilização.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Zomig Nasal é indicado em adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos para o tratamento agudo da cefaleia associada à enxaqueca com ou sem aura e em adultos para o tratamento agudo da cefaleia em salvas.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Tratamento da enxaqueca 29-07-2023

Adultos

A dose recomendada de Zomig Nasal para tratar uma crise de enxaqueca é de 2,5 mg ou 5 mg. Para os doentes que não obtenham um alívio satisfatório com doses de 2,5 mg, a dose de 5 mg poderá ser eficaz em crises subsequentes. É aconselhável que a administração de Zomig Nasal seja efetuada tão cedo quanto possível após o início da cefaleia associada à enxaqueca, embora também seja eficaz se a administração ocorrer numa fase mais tardia.

Adolescentes (a partir dos 12 anos de idade)

A dose recomendada de Zomig Nasal para tratar uma crise de enxaqueca é de 2,5 mg ou 5 mg. Para os doentes que não obtenham um alívio satisfatório com doses de 2,5 mg, a dose de 5 mg poderá ser eficaz em crises subsequentes. A dose de 2,5 mg não foi investigada em adolescentes (ver secção 5.1). É aconselhável que a administração de Zomig Nasal seja efetuada tão cedo quanto possível após o início da cefaleia associada à enxaqueca, embora também seja eficaz se a administração ocorrer numa fase mais tardia.

Se ocorrer reincidência dos sintomas nas 24 horas após uma resposta inicial, pode ser administrada uma segunda dose. Caso seja necessária uma segunda dose, não deverá ser administrada nas 2 horas subsequentes à dose inicial. Se o doente não responder à primeira dose, é improvável que a administração de uma segunda dose se revele benéfica na mesma crise. A dose diária total não pode exceder 10 mg, consequentemente, não devem ser administradas mais que 2 doses de zolmitriptano 5 mg num período de 24 horas.

Em doentes adultos Zomig Nasal constitui uma alternativa a Zomig comprimidos e poderá ser especialmente benéfica em doentes que sofrem de náuseas e vómitos durante a crise de enxaqueca. Contudo, deve ser referido que doses idênticas de Zomig comprimidos e Zomig Nasal podem não ter eficácia idêntica (ver secção 5.1).

Tratamento da cefaleia em salvas

A dose recomendada de Zomig Nasal para tratar uma crise de cefaleia em salvas é de 5 ou 10 mg. Nos doentes que não atingem um efeito satisfatório com 5 mg, a dose de 10 mg deverá ser eficaz em crises subsequentes. Zomig Nasal deverá ser administrado o mais cedo possível após o início da cefaleia em salvas.

A dose diária total não pode exceder 10 mg, consequentemente, não deve ser administrada mais que 4 doses de zolmitriptano 2,5 mg ou mais que 2 doses de zolmitriptano 5 mg, num período de 24 horas.

Zomig Nasal não está indicado na profilaxia da enxaqueca ou da cefaleia em salvas. 29-07-2023

População pediátrica

Utilização em crianças (com menos de 12 anos)

A eficácia de Zomig Nasal em crianças com idades entre 6 a 12 anos não foi avaliada. Os dados disponíveis estão descritos nas secções 4.8 e 5.1 mas nenhuma recomendação posológica pode ser feita. Não existem dados disponíveis em crianças com menos de 6 anos. Assim, não se recomenda a utilização de Zomig Nasal em crianças com menos de 12 anos.

Populações especiais

Utilização em doentes com idade superior a 65 anos

A segurança e eficácia de Zomig Nasal não foram estabelecidas nos indivíduos com idade superior a 65 anos. Assim, não se recomenda a utilização de Zomig Nasal em idosos.

Doentes com compromisso hepático

O metabolismo do zolmitriptano está reduzido em doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2). Em doentes com compromisso hepático moderado ou grave recomenda-se uma dose máxima de 5 mg em 24 horas. Contudo, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro.

Doentes com compromisso renal

Não é necessário efetuar ajuste de dose em doentes com depuração da creatinina superior a 15 ml/min (ver secção 4.3 e secção 5.2).

Interações que requerem o ajuste da dose (ver secção 4.5).

Em doentes que estejam a tomar inibidores da MAO-A, recomenda-se uma dose máxima de 5 mg em 24 horas.

É recomendada uma dose máxima de 5 mg de Zomig Nasal em 24 horas em doentes que estejam a tomar cimetidina.

É recomendada uma dose máxima de 5 mg de Zomig Nasal em 24 horas em doentes que estejam a tomar inibidores específicos do CYP 1A2, como a fluvoxamina e as quinolonas (ex. ciprofloxacina).

Modo de administação

Tratamento da enxaqueca 29-07-2023

Zomig Nasal é administrado em dose única numa das narinas. Tratamento da cefaleia em salvas

Nos doentes com cefaleia em salvas pode ocorrer um bloqueio da narina do mesmo lado da dor. Nestes casos é recomendada a administração de Zomig Nasal na narina contrária à localização da dor.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Hipertensão moderada ou grave, e hipertensão ligeira não controlada.

Esta classe de compostos (agonistas dos recetores 5HT1B/1D) foi associada a vasospasmo coronário. Em consequência disto, os doentes com cardiopatia isquémica foram excluídos dos ensaios clínicos. Assim, zolmitriptano não deve ser administrado a doentes que sofreram enfarte do miocárdio ou que tenham cardiopatia isquémica, vasospasmo coronário (angina de Prinzmetal), doença vascular periférica ou a doentes com sinais ou sintomas consistentes com cardiopatia isquémica.

A administração concomitante de ergotamina, derivados da ergotamina (incluindo metisergida) e outros agonistas dos recetores 5HT1B/1D com zolmitriptano está contraindicada (ver secção 4.5).

O zolmitriptano não deve ser administrado a doentes com história de acidente vascular cerebral (AVC) ou acidente isquémico transitório (AIT).

O zolmitriptano está contraindicado em doentes com uma depuração da creatinina inferior a 15 ml/min.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

O zolmitriptano deve ser apenas utilizado quando tenha sido estabelecido um diagnóstico evidente de enxaqueca ou de cefaleia em salvas. Tal como com outras terapêuticas para a cefaleia aguda, antes de iniciar o tratamento em doentes não diagnosticados previamente como sofrendo de enxaqueca ou cefaleia em salvas e em doentes que apresentem sintomas atípicos, devem ser tomadas precauções para excluir outras patologias neurológicas potencialmente graves. O zolmitriptano não está indicado na enxaqueca hemiplégica, basilar ou oftalmoplégica. Em doentes tratados com agonistas dos recetores 5-HT1B/1D foram notificados casos de acidente vascular cerebral e outros eventos vasculares cerebrais. Deverá ter-se em consideração que os doentes podem estar em risco para certos eventos vasculares cerebrais. 29-07-2023

O zolmitriptano não deve ser administrado a doentes com síndrome de Wolff- Parkinson-White sintomática ou arritmias associadas com outras vias cardíacas acessórias de condução.

Muito raramente, tal como com outros agonistas dos recetores 5-HT1B/1D, foram notificados casos de vasospasmo coronário, angina de peito e enfarte do miocárdio. Em doentes com fatores de risco para cardiopatia isquémica (ex. tabagismo, hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus, história familiar), deve ser efetuada uma avaliação cardiovascular prévia antes do início do tratamento com zolmitriptano (ver secção 4.3). Deverão ser tomados em especial consideração as mulheres pós-menopáusicas e os homens com idade superior a 40 anos com estes fatores de risco. No entanto, estas avaliações podem não identificar todos os doentes com doença cardíaca e, em casos muito raros, ocorreram eventos cardíacos graves em doentes sem doença cardiovascular subjacente.

Tal como com outros agonistas dos recetores 5HT1B/1D, foram notificadas sensação de peso, pressão ou aperto precordial (ver secção 4.8) após a administração de zolmitriptano. Se ocorrer dor torácica ou sintomas compatíveis com cardiopatia isquémica, não devem ser tomadas mais doses de zolmitriptano até que seja efetuada uma avaliação clínica apropriada.

Tal como com outros agonistas 5HT1B/1D, foram notificadas elevações transitórias da tensão arterial sistémica em doentes com e sem história de hipertensão. Muito raramente estas elevações na tensão arterial foram associadas a eventos com significado clínico. As doses recomendadas de zolmitriptano não devem ser excedidas.

A síndrome serotoninérgica foi notificada com a utilização concomitante de triptanos e de medicamentos serotoninérgicos, tais como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e os inibidores da recaptação da serotonina e norepinefrina (IRSNs). A síndrome serotoninérgica é uma situação potencialmente fatal e o diagnóstico é provável quando (na presença de um agente serotoninérgico) se observa uma das manifestações seguintes:

- Clónus espontâneo - Clónus ocular ou induzido com agitação ou diaforese - Tremor e hiperreflexia - Hipertonia e temperatura corporal > 38°C com clónus ocular ou induzido.

Se o tratamento concomitante com Zomig e um ISRS ou IRSN for necessário, aconselha-se uma observação cuidadosa do doente, em particular durante o início do tratamento e nos aumentos de dose (ver secção 4.5). A suspensão dos medicamentos serotoninérgicos geralmente conduz a uma melhoria rápida. O tratamento depende da natureza e gravidade dos sintomas. 29-07-2023

O uso prolongado de qualquer tipo de analgésico para a cefaleia poderá agravá-la. Em caso de suspeita ou ocorrência desta situação, deverá ser obtido aconselhamento médico e o tratamento deverá ser suspenso. O diagnóstico de utilização excessiva de medicação para a cefaleia deverá ser suspeito em doentes que tenham cefaleia diariamente ou com muita frequência, apesar (ou em virtude) do uso regular de medicação para a cefaleia.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações farmacodinâmicas

Os dados obtidos em voluntários saudáveis sugerem que não existem interações clinicamente significativas entre o zolmitriptano e a ergotamina. No entanto, o risco aumentado de vasospasmo coronário é uma possibilidade teórica, estando contraindicada a administração concomitante. É aconselhável esperar pelo menos 24 horas após a utilização de preparações contendo ergotamina antes de administrar zolmitriptano. Por outro lado, é aconselhável esperar pelo menos seis horas após a administração de zolmitriptano antes de se administrarem preparações contendo ergotamina (ver secção 4.3).

Interações farmacocinéticas (efeitos do zolmitriptano na farmacocinética de outros medicamentos)

Após administração de moclobemida, um inibidor específico da MAO-A, observou-se um pequeno aumento (26%) da AUC de zolmitriptano e um aumento de 3 vezes da AUC do seu metabolito ativo. Assim, em doentes que estejam a tomar inibidores da MAO-A, recomenda-se uma dose máxima de 5 mg de zolmitriptano em 24 horas. Os medicamentos não devem ser usados concomitantemente se forem administradas doses de moclobemida superiores a 150 mg b.i.d.

Após administração de cimetidina, um inibidor geral do P450, a semivida do zolmitriptano aumentou 44% e a AUC aumentou 48%. Adicionalmente, a semivida e a AUC do metabolito ativo, N-desmetilado (N-desmetilzolmitriptano) duplicaram. Recomenda-se uma dose máxima de 5 mg de zolmitriptano em 24 horas em doentes que estejam a tomar cimetidina.

O tratamento com inibidores potentes do CYP 1A2 pode provocar um aumento das concentrações plasmáticas de zolmitriptano e reduzir as concentrações plasmáticas do metabolito ativo. A importância clínica deste facto é desconhecida. Recomenda-se a redução da dose com compostos deste tipo, tais como a fluvoxamina e as quinolonas (ex.: ciprofloxacina).

Não se verificaram interações farmacocinéticas entre o zolmitriptano e a selegilina (um inibidor da MAO-B) e a fluoxetina (um ISRS). Contudo, foram notificados casos de doentes com sintomas compatíveis com a síndrome serotoninérgica (incluindo alteração do estado mental, instabilidade autonómica e alterações neuromusculares) após a 29-07-2023

utilização de inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS) ou inibidores da recaptação da serotonina e da norepinefrina (IRSN) e triptanos (ver secção 4.4).

Os efeitos indesejáveis podem ser mais frequentes durante a utilização concomitante de triptanos e de preparações à base de plantas contendo hipericão (Hypericum perforatum).

Tal como com outros agonistas dos recetores 5HT1B/1D, o zolmitriptano pode retardar a absorção de outros medicamentos.

Deve ser evitada a administração concomitante de outros agonistas dos recetores 5HT1B/1D até 24 horas após tratamento com zolmitriptano. Da mesma forma, a administração de zolmitriptano deve ser evitada até 24 horas após a utilização de outros agonistas dos recetores 5HT1B/1D.

Interações farmacocinéticas (efeitos de outros medicamentos na farmacocinética do zolmitriptano)

Foram efetuados estudos de interações com cafeína, ergotamina, dihidroergotamina, paracetamol, metoclopramida, pizotifeno, fluoxetina, rifampicina e propranolol, não tendo sido observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do zolmitriptano ou do seu metabolito ativo.

A absorção e a farmacocinética de zolmitriptano não são alteradas pela prévia administração de xilometazolina, um vasoconstritor simpaticomimético.

Os estudos de interação foram apenas realizados em adultos. Contudo, não há indicação de um perfil de interação diferente entre adolescentes.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A segurança deste medicamento para utilização na gravidez humana não foi estabelecida. A avaliação dos estudos experimentais em animais não indica efeitos teratogénicos diretos. No entanto, alguns dados dos estudos de embriotoxicidade sugeriram deficiências na viabilidade do embrião. A administração do zolmitriptano deve ser apenas considerada se os benefícios esperados para a mãe forem superiores aos possíveis riscos para o feto.

Amamentação

Os estudos demonstraram que o zolmitriptano passa para o leite materno em animais a amamentar. Não existem dados sobre a passagem do zolmitriptano para o leite materno na mulher. Assim, zolmitriptano deve ser administrado com precaução a mulheres que 29-07-2023

estejam a amamentar. A exposição dos lactentes deve ser minimizada evitando o amamentação nas 24 horas seguintes ao tratamento.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Zomig Nasal sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Não se registaram alterações significativas em testes psicomotores com doses até 20 mg de zolmitriptano num pequeno grupo de indivíduos saudáveis. Recomenda-se precaução em doentes que conduzam ou operem máquinas, pois podem ocorrer tonturas e outros sintomas durante uma crise de enxaqueca.

4.8. Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis possíveis são tipicamente transitórios; tendem a ocorrer nas quatro horas seguintes à administração da dose, não se tornam mais frequentes com a repetição da administração da dose e resolvem-se espontaneamente sem necessidade de tratamento adicional.

A frequência dos efeitos indesejáveis é definida do seguinte modo: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000). Os efeitos indesejáveis estão descritos por ordem decrescente de gravidade, dentro de cada grupo de frequência.

Foram notificados os seguintes efeitos indesejáveis após a administração de zolmitriptano:

Classes de sistemas de órgãos Frequência Efeito indesejável Doenças do sistema imunitário Raros Reações de hipersensibilidade incluindo urticária, angioedema e reações anafiláticas Doenças do sistema nervoso Muito Frequentes Alterações do paladar. Frequentes Anomalias ou perturbações da sensibilidade Tonturas Cefaleias Hiperestesia Parestesia Sonolência Sensação de calor Cardiopatias Frequentes Palpitações Pouco Frequentes Taquicardia 29-07-2023

Classes de sistemas de órgãos Frequência Efeito indesejável Muito raros Enfarte do miocárdio Angina de peito Vasospasmo coronário Vasculopatias Pouco Frequentes Ligeira elevação da tensão arterial Aumento transitório da tensão arterial sistémica Doenças do Sistema Frequentes Hemorragia nasal Respiratório, torácicas e do Desconforto da cavidade nasal mediastino Rinite não infecciosa

Doenças gastrointestinais Frequentes Dor abdominal Náuseas Vómitos Boca seca Disfagia Muito raros Isquémia ou enfarte (ex. isquémia intestinal, enfarte intestinal, enfarte esplénico) que se pode manifestar através de diarreia sanguinolenta ou dor abdominal Afeções musculosqueléticas e Frequentes Fraqueza muscular dos tecidos conjuntivos Mialgia Doenças renais e urinárias Pouco Frequentes Poliúria Polaquiúria Muito raros Urgência urinária Perturbações gerais e Frequentes Astenia alterações no local de Sensação de peso, aperto, dor ou administração pressão na garganta, pescoço, membros ou tórax

A incidência de efeitos adversos locais foi dependente da dose.

Alguns sintomas podem fazer parte da própria crise de enxaqueca. A frequência, tipo e gravidade dos acontecimentos adversos são semelhantes nos adultos e adolescentes.

População pediátrica Os dados de um ensaio clínico multicêntrico em dupla ocultação randomizado cruzado controlado por placebo envolvendo 168 doentes pediátricos (6 a 11 anos) com enxaqueca, assim como os dados pós-comercialização suportam o perfil de eventos adversos. O tipo e a gravidade das reações adversas foram semelhantes aos dos adultos. No entanto, não pode ser feita nenhuma declaração em relação às frequências. Não foi identificada nenhuma situação nova de segurança no estudo pediátrico finalizado na faixa etária investigada. 29-07-2023

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel.: +351 21 798 73 73 Linha do medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Os voluntários que receberam doses orais únicas de 50 mg de zolmitriptano frequentemente sentiram sedação.

A semivida de eliminação de zolmitriptano é de 2,5 a 3 horas (ver secção 5.2) e, assim, a monitorização dos doentes após uma sobredosagem com zolmitriptano deve continuar durante pelo menos 15 horas ou enquanto os sinais ou sintomas persistirem.

Não existe um antídoto específico para o zolmitriptano. Em caso de intoxicação grave, recomendam-se procedimentos de cuidados intensivos, incluindo o estabelecimento e manutenção da função respiratória, assegurando uma oxigenação e ventilação adequadas e a monitorização e suporte do sistema cardiovascular.

Não se conhece o efeito da hemodiálise ou diálise peritoneal sobre as concentrações séricas de zolmitriptano.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.11 (Sistema nervoso central; Medicamentos usados na enxaqueca) Código ATC: N02CC03

Mecanismo de ação 29-07-2023

O zolmitriptano demonstrou ser um agonista seletivo dos recetores 5HT1B/1D, mediando a contração vascular. O zolmitriptano tem afinidade elevada para os recetores recombinantes humanos 5-HT1B e 5-HT1D e afinidade modesta para os recetores 5- HT1A. O zolmitriptano não tem afinidade significativa ou atividade farmacológica nos outros subtipos de recetores 5-HT (5-HT2, 5-HT3, 5-HT4) ou nos recetores adrenérgicos, histamínicos, muscarínicos ou dopaminérgicos.

Efeitos farmacodinâmicos

Em modelos animais, a administração de zolmitriptano provoca vasoconstrição na circulação arterial carótida. Os estudos experimentais em animais sugerem também que o zolmitriptano inibe a atividade central e periférica do nervo trigémeo com inibição da libertação de neuropéptido relacionado com o gene da calcitonina (PRGC), péptido intestinal vasoativo (VIP) e Substância P.

Eficácia e segurança clínicas

Foi demonstrado em estudos clínicos que a proporção de doentes com efeitos indesejáveis aumenta com o aumento da dose (ver secção 4.8).

Tratamento da enxaqueca aguda

Num estudo clínico com Zomig Nasal, englobando cerca de 1300 doentes com enxaqueca tendo tratamento para até três crises de enxaqueca, a dose de 2,5 mg demonstrou, 2 horas após administração, uma redução da intensidade da cefaleia de moderada/grave para ligeira/ausente em 59% das crises, enquanto que a ausência de dor foi alcançada em 26% das crises. Os resultados equivalentes para a dose de 5 mg foram de 70% e 36%, respetivamente, e foram de 31% e 8% para o placebo, respetivamente. Após a administração de ambas as doses, o início da eficácia nas cefaleias é estatisticamente significativo a partir dos 15 minutos (em 8% e 11% das crises para Zomig Nasal 2,5 mg e 5 mg, respetivamente, em comparação com 5% das crises para o placebo). Devido aos diferentes perfis farmacocinéticos das formulações orais e nasais, os doentes tratados com a solução para pulverização nasal 2,5 mg podem não atingir uma eficácia satisfatória em momentos posteriores de avaliação, em comparação com os comprimidos de 2,5 mg.

Zomig, quando administrado sob a forma de comprimidos convencionais, é consistentemente eficaz no tratamento da enxaqueca com ou sem aura e da enxaqueca associada à menstruação. Zomig, quando administrado sob a forma de comprimidos convencionais, e se tomado durante a aura, não demonstrou prevenir a cefaleia associada à enxaqueca. Assim, Zomig Nasal deve ser administrado durante a fase dolorosa da enxaqueca.

Doentes adolescentes com enxaqueca 29-07-2023

Foi realizado um estudo multicêntrico, em dupla ocultação, randomizado, controlado com placebo, cruzado 2x2 para avaliar a eficácia de zolmitriptano 5 mg solução para pulverização nasal no tratamento agudo da cefaleia associada à enxaqueca. Este estudo incluiu uma prova de provocação com placebo, em ocultação simples, para cada uma das duas crises, e incluiu 171 adolescentes avaliáveis com 12 a 17 anos de idade. Os resultados dos parâmetros de avaliação primários da resposta da cefaleia decorrida 1 hora (definida como a melhoria da intensidade da cefaleia associada à enxaqueca, de grave ou moderada para ligeira ou ausência) e da resposta sustentada da cefaleia decorridas 2 horas foram de 58,1% vs. 43,3% (p = 0,013) e 51,4% vs. 33,1% (p = 0,003) para zolmitriptano vs. placebo, respetivamente. Adicionalmente, 27,7% e 39,2% dos doentes tratados com zolmitriptano manifestaram ausência de dor após uma e duas horas, respetivamente, vs. 10,2% e 18,9% dos doentes no grupo do placebo (p <0,001).

Doentes pediátricos com enxaqueca

Um estudo multicêntrico randomizado em dupla-ocultação controlado por placebo, cruzado de duas vias, com uma extensão em estudo aberto foi conduzido para avaliar a eficácia de zolmitriptano 5 mg, 2,5 mg ou 1 mg solução para pulverização nasal no tratamento agudo da enxaqueca. O estudo incluiu placebo em mono-ocultação para uma crise e incluiu 168 indivíduos avaliáveis com idades entre 6 e 11 anos. O endpoint primário não foi cumprido e a eficácia clínica neste grupo de doentes não foi estabelecida.

Tratamento da cefaleia em salvas aguda

Dois ensaios clínicos controlados de desenho comparável, tiveram um total combinado de 121 doentes, cada um tratado até 3 crises de cefaleia em salvas. Numa análise combinada destes dois estudos, Zomig Nasal 5 mg, 30 minutos após a administração, resultou numa redução estatisticamente significativa da intensidade da cefaleia de muito grave/grave/moderada para ligeira/nada em 48,3% dos doentes, comparativamente a 29,5% com placebo. A resolução da dor foi atingida em 3,8% dos doentes, comparativamente a 19,3%com placebo. Os resultados correspondentes com a dose de 10 mg foram 63,1% e 44,0% para a resposta à cefaleia e resolução da dor, respetivamente.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração intranasal, uma proporção da dose parece ser diretamente absorvida na nasofaringe. O perfil farmacocinético individual do zolmitriptano após administração nasal tipicamente evidencia dois picos 0,5 a 5 horas após administração. A mediana da Tmax é cerca de 2 horas. Em média, 40% da Cmax é atingida no intervalo de 15 minutos após a administração nasal de zolmitriptano em voluntários saudáveis. Para o metabolito ativo, N-desmetilzolmitriptano, a mediana de Tmax é ligeiramente 29-07-2023

superior (cerca de 3 horas após 2,5 mg e 5 horas após 5 mg). As concentrações plasmáticas, quer do zolmitriptano quer do metabolito N-desmetilzolmitriptano, são mantidas até 6 horas, sendo aproximadamente 40% da Cmax para o zolmitriptano e 60% da Cmax para o N-desmetilzolmitriptano. A comparação entre os valores de AUC após 2,5 mg por via intranasal (22,4 ng hr/ml) com os valores correspondentes após 2,5 mg por via oral (22,0 ng hr/ml), demonstrou que a biodisponibilidade intranasal de zolmitriptano comparativamente com a administração oral é de 102%.

O zolmitriptano é rápida e extensamente absorvido (pelo menos 64%) após administração oral. A biodisponibilidade absoluta média do composto parental é de aproximadamente 40%. A absorção de zolmitriptano não é afetada pela presença de alimentos. Não há evidência de acumulação com doses múltiplas de zolmitriptano, quando administradas por via oral.

Após administração oral, as concentrações plasmáticas de zolmitriptano e dos seus metabolitos são mais baixas nas primeiras 4 horas, após a administração durante uma crise de enxaqueca, comparativamente com um período sem enxaqueca. Isto sugere um atraso na absorção consistente com a reduzida taxa de esvaziamento do estômago observada durante uma crise de enxaqueca.

As concentrações plasmáticas e a farmacocinética de zolmitriptano e dos três metabolitos principais para as formulações de comprimidos convencionais e de solução para pulverização nasal são semelhantes.

Distribuição

O volume de distribuição após a administração IV é 2,4 l/kg. A ligação do zolmitriptano e do seu metabolito N-desmetilado às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 25%.

Biotransformação

Existem três metabolitos principais: o ácido indol acético (o principal metabolito no plasma e na urina), o N-óxido e os análogos N-desmetilados. O metabolito N- desmetilado é farmacologicamente ativo enquanto os outros não o são. O zolmitriptano é metabolizado pelo CYP 1A2, formando-se um metabolito ativo N- desmetilzolmitriptano, que é também um agonista dos recetores 5HT1B/1D e é 2 a 6 vezes mais potente do que o zolmitriptano, em estudos animais. O metabolito ativo é ainda metabolizado pela MAO-A. As concentrações plasmáticas do metabolito N- desmetilado são aproximadamente metade das do fármaco parental, pelo que será de esperar que contribua para a ação terapêutica.

Eliminação 29-07-2023

O zolmitriptano é extensamente eliminado por biotransformação hepática seguida de excreção urinária dos metabolitos. Cerca de 60% de uma dose oral única é excretada na urina, principalmente como metabolito ácido indol acético e cerca de 30% nas fezes, principalmente como composto parental inalterado.

Após administração intravenosa, a depuração plasmática média total é de aproximadamente 10 ml/min/kg, da qual um quarto corresponde a depuração renal. A depuração renal é superior à taxa de filtração glomerular, o que sugere secreção tubular renal.

A eliminação do zolmitriptano e do metabolito ativo N-desmetilzolmitriptano após administração oral e intranasal parece ser semelhante; a semivida média de eliminação (t1/2) do zolmitriptano é aproximadamente 3 horas. As semividas dos seus metabolitos são semelhantes, o que sugere que a sua eliminação é limitada pela taxa de formação.

Populações especiais

Compromisso renal A depuração renal do zolmitriptano e dos seus metabolitos é reduzida (7-8 vezes em comparação com voluntários saudáveis) em doentes com compromisso renal moderado a grave, ainda que as AUC do composto parental e do metabolito ativo sejam apenas ligeiramente superiores (16 e 35%, respetivamente), com um aumento de 1 hora na semivida para 3 a 3,5 horas. Estes parâmetros encontram-se dentro dos intervalos observados em voluntários saudáveis.

Compromisso hepático

Um estudo com o objetivo de avaliar o efeito do compromisso hepático na farmacocinética do zolmitriptano mostrou que a AUC e Cmáx aumentaram 94% e 50%, respetivamente, em doentes com compromisso hepático moderado e 226% e 47%, respetivamente, em doentes com compromisso hepático grave em comparação com voluntários saudáveis. A exposição aos metabolitos, incluindo o metabolito ativo, diminuiu. Para o metabolito ativo N-desmetilzolmitriptano, a AUC e Cmáx diminuíram em 33% e 44%, respetivamente, em doentes com compromisso hepático moderado e em 82% e 90%, respetivamente, em doentes com compromisso hepático grave.

Idosos

A farmacocinética de zolmitriptano em idosos saudáveis foi semelhante à observada em voluntários jovens saudáveis.

População pediátrica

Os resultados farmacocinéticos foram semelhantes em adolescentes e adultos. A exposição do zolmitriptano é similar a ligeiramente reduzida em adolescentes, quando 29-07-2023

comparada com adultos. Correspondentemente, a exposição do metabolito ativo encontra-se ligeiramente aumentada. As diferenças provavelmente não têm significado clínico.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os efeitos nos estudos de dose única e dose repetida foram observados apenas com exposições consideradas suficientemente superiores à exposição máxima no ser humano, o que indica pouca relevância para a utilização clínica.

Os resultados dos estudos de toxicidade genética in vitro e in vivo mostram que não são de esperar efeitos genotóxicos do zolmitriptano, nas condições normais para a utilização clínica.

Não se detetaram tumores relevantes para a utilização clínica nos estudos de carcinogenicidade em murganhos e ratos.

Tal como com outros agonistas dos recetores 5HT1B/1D, o zolmitriptano liga-se à melanina.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Ácido cítrico, anidro Fosfato dissódico (dihidrato ou dodecadihidrato) Água purificada

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2,5 mg/dose, solução para pulverização nasal: 2 anos. 5 mg/dose, solução para pulverização nasal: 30 meses.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

29-07-2023

Frascos de vidro Tipo I (Ph Eur), com rolhas de borracha clorobutílica e dispositivo para pulverização.

2,5 mg/dose, solução para pulverização nasal: dispositivo para pulverização nasal de dose única contendo uma solução de 0,1 ml. Cada embalagem contém 1, 2 ou 6 dispositivos para pulverização nasal de dose única.

5 mg/dose, solução para pulverização nasal: dispositivo para pulverização nasal de dose única contendo uma solução de 0,1 ml. Cada embalagem contém 1, 2, 6 ou 18 dispositivos para pulverização nasal de dose única. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Grünenthal S.A. Alameda Fernão Lopes, n.º 12-8ºA 1495-190 Algés Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

2,5 mg N.º de registo: 4141586 Embalagem de 1 dispositivo para pulverização nasal de dose única N.º de registo: 4141685 Embalagem de 2 dispositivo para pulverização nasal de dose única N.º de registo: 4141784 Embalagem de 6 dispositivo para pulverização nasal de dose única

5 mg N.º de registo: 4141883 Embalagem de 1 dispositivo para pulverização nasal de dose única N.º de registo: 4141982 Embalagem de 2 dispositivo para pulverização nasal de dose única N.º de registo: 4142089 Embalagem de 6 dispositivo para pulverização nasal de dose única N.º de registo: 4142188 Embalagem de 18 dispositivo para pulverização nasal de dose única 29-07-2023

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização de introdução no mercado: 03-10-2002 Data da última renovação: 30-11-2006

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO