Trandolapril Mylan MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Trandolapril Mylan 0,5 mg cápsulas Trandolapril Mylan 2 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula de 0,5 mg contém 0,5 mg de trandolapril. Cada cápsula de 2 mg contém 2 mg de trandolapril.

Excipientes com efeito conhecido: Cada cápsula contém 24 mg de lactose mono-hidratada. Cada cápsula de 0,5 mg ou de 2 mg também contém 1,26 mg de amarelo Sunset (E110).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula

Cada cápsula contém um pó branco.

0,5 mg: cápsulas vermelho claro/ amarelo 2 mg: cápsulas vermelho claro/ vermelho claro

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Hipertensão arterial ligeira ou moderada. Disfunção ventricular esquerda após enfarte agudo do miocárdio.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Adultos: Hipertensão: Para adultos, sem insuficiência renal ou hepática e sem insuficiência cardíaca congestiva e que não estejam a tomar diuréticos, a dose inicial recomendada é de 0,5 mg, como dose única diária. Com uma dose de 0,5 mg, o efeito terapêutico apenas será atingido numa minoria de doentes. A dosagem poderá ser duplicada em intervalos de 2 a 4 semanas, de acordo com a resposta do doente, até a um máximo de 4 mg como dose diária única.

A dose de manutenção recomendada varia entre 1 a 2 mg em dose única diária. Se a resposta do doente à dose de 4 mg de trandolapril for ainda insuficiente, deverá ser considerada uma terapêutica de associação com diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio.

Disfunção ventricular esquerda após enfarte agudo do miocárdio: Após um enfarte agudo do miocárdio, o tratamento poderá ser iniciado a partir do 3º dia, desde que as condições necessárias de tratamento tenham sido atingidas (hemodinâmica estável e controlo de

qualquer isquemia residual). A dose inicial deverá ser baixa (ver secção 4.4), particularmente se o doente apresenta uma tensão arterial normal ou baixa no início do tratamento. A dose inicial deverá ser de 0,5 mg por dia (24 horas). A dose poderá ser progressivamente aumentada até uma dose diária máxima de 4 mg, em toma única. Esta titulação forçada poderá ser temporariamente interrompida, em caso, por exemplo, de hipotensão sintomática. O tratamento deverá ser iniciado no hospital, sob vigilância rigorosa, principalmente da tensão arterial (ver secção 4.4.).

No caso de hipotensão, todos os tratamentos hipotensivos concomitantes (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1), (por exemplo, vasodilatadores, como nitratos e diuréticos) devem ser cuidadosamente avaliados e, se possível, as suas doses reduzidas. A dose de trandolapril deve ser reduzida apenas se as medidas anteriores forem insuficientes ou impossíveis de serem implementadas.

Tratamento prévio com diurético No caso de tratamento anterior com diurético, devem ser tomadas precauções especiais: Recomenda-se descontinuar o tratamento com o diurético pelo menos 72 horas antes de iniciar o tratamento com trandolapril e/ou iniciar com uma dose de 0,5 mg por dia. Neste caso, a dose deverá ser ajustada de acordo com a resposta do doente. Caso seja necessário continuar o tratamento com o diurético, supervisão médica é necessária.

Hipertensão renovascular O tratamento inicial deve ser de 0,5 mg por dia. A dose deve ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial.

Insuficiência cardíaca Em doentes hipertensos com insuficiência cardíaca congestiva, com ou sem insuficiência renal associada, foi observada hipotensão sintomática após tratamento com inibidores da ECA. Nestes doentes, a terapêutica deverá ser iniciada com uma dose de 0,5 mg de trandolapril, uma vez por dia sob regular vigilância médica no hospital.

Compromisso renal: Em doentes com depuração de creatinina entre 30 ml/min e 70 ml/min, são recomendadas as doses normais para os adultos e para os idosos. Doentes com depuração de creatinina superior a 30 ml/min não necessitam de ajuste da dose inicial.

Em doentes com depuração de creatinina de 0,2 – 0,5 ml/s (10 – 30 ml/min), o tratamento deve ser iniciado com uma dose diária de 0,5 mg. Se necessário, a dose pode ser aumentada para 1 mg por dia como dose única. Em doentes com depuração de creatinina inferior a 0,2 ml/ s (10 ml/min) e em doentes submetidos a hemodiálise a dose é de 0,5 mg em dose única diária. Para estes doentes é necessária supervisão regular do potássio sérico e da creatinina sérica.

Compromisso hepático: Em doentes com função hepática fortemente comprometida, a diminuição da depuração metabólica do fármaco original, trandolapril, e do metabolito ativo, trandolaprilato, resulta num aumento marcado dos níveis plasmáticos de trandolapril e em menor extensão, num aumento dos níveis de trandolaprilato. Por conseguinte, o tratamento com trandolapril deverá ser iniciado com uma dose de 0,5 mg, uma vez por dia sob vigilância médica regular e deverá ser ajustado de acordo com a resposta terapêutica (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica: O medicamento não deve ser administrado a crianças, uma vez que a experiência com o tratamento de crianças é insuficiente.

Idosos: Normalmente, não é necessário ajuste de dose. Estudos farmacocinéticos, realizados em doentes hipertensos com mais de 65 anos com função renal normal para a idade, indicam que não é necessário ajustar a dose. Como alguns doentes idosos podem, contudo, ser especialmente sensíveis aos

inibidores da ECA, recomenda-se utilizar doses iniciais baixas e monitorizar a resposta da pressão arterial e a função renal.

É necessária precaução nos doentes idosos, com utilização concomitante de diuréticos (ver secções 4.4, 4.5 e 5.1), com insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência renal ou hepática. A dose deverá ser titulada de acordo com a resposta da pressão arterial.

Modo de administração

Via oral. Trandolapril Mylan pode ser tomado antes, durante ou depois de uma refeição.

4.3. Contraindicações

– Hipersensibilidade à substância ativa, a outros inibidores da ECA ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1; – Antecedentes de hipersensibilidade incluindo angioedema (por ex. edema de Quincke) associado a uma administração prévia de um inibidor da ECA; – Angioedema hereditário ou idiopático; – Segundo e terceiro trimestre de gravidez (ver secções 4.4 e 4.6); – O uso concomitante de Trandolapril Mylan com medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secções 4.5 e 5.1). – Utilização concomitante com a terapêutica com sacubitril/valsartan. Trandolapril Mylan não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartan (ver também secções 4.4 e 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Risco de hipotensão e/ou insuficiência renal Em doentes com hipertensão arterial não complicada, foi raramente observada hipotensão sintomática após a dose inicial e aquando de aumentos na dose de trandolapril. Em certas condições pode ocorrer uma ativação marcada do sistema renina-angiotensina-aldosterona especialmente em doentes com depleção grave de líquidos e de sódio (dieta com baixo teor de sal, tratamento prolongado com diuréticos, diálise, diarreia ou vómitos), estenose arterial renal, insuficiência cardíaca e cirrose hepática com edema e/ou ascite. A supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona pelos inibidores da ECA pode provocar hipotensão arterial grave e/ou insuficiência renal funcional, especialmente após a primeira dose, quando a dose é aumentada e durante as 2 primeiras semanas de tratamento. A hipotensão grave pode levar a desmaios e/ou lesões isquémicas em órgãos com perturbações arteriais (por exemplo, enfarte agudo do miocárdio, enfarte cerebrovascular).

Nestes doentes de risco, incluindo aqueles com angina de peito, cardiopatia isquémica ou perturbações cerebrovasculares, o tratamento com trandolapril deve ser iniciado sob rigoroso controlo médico em doses baixas, com uma cuidadoso ajuste das doses. No caso de administração anterior de um diurético, em certos doentes especialmente se este tratamento tiver sido instituído recentemente, a queda na pressão arterial no início do tratamento com trandolapril pode ser excessiva. Recomenda-se descontinuar o tratamento com o diurético pelo menos 72 horas antes de iniciar o tratamento com trandolapril e iniciar com uma dose de 0,5 mg por dia (ver secção 4.5).

A depleção de sais e de líquidos deve ser corrigida antes de se iniciar o tratamento com trandolapril.

Se o doente desenvolver hipotensão arterial ou insuficiência renal durante o tratamento, pode ser necessário efetuar uma redução da dose ou suspender o tratamento com trandolapril e/ou com os diuréticos.

Um caso de hipotensão arterial que ocorra após a administração da dose inicial não exclui a possibilidade de um tratamento posterior com trandolapril desde que a dose seja corretamente ajustada.

Se ocorrer hipotensão sintomática recomenda-se colocar o doente em posição supina e, se necessário, administrar soro fisiológico por perfusão intravenosa. Pode ser necessário administrar uma solução intravenosa de atropina, caso exista bradicardia associada.

Doentes com hipertensão renovascular O tratamento da hipertensão renovascular é efetuado por revascularização.

Contudo, os inibidores da ECA podem ser úteis até a revascularização ser efetuada, ou no caso de este procedimento não vir a ser efetuado. O risco de hipotensão arterial grave e insuficiência renal está aumentado quando doentes com estenose unilateral ou bilateral prévia da artéria renal, são tratados com um inibidor da ECA. Os diuréticos podem aumentar ainda mais o risco. A perda da função renal pode ocorrer somente com ligeiras alterações da creatinina sérica, mesmo em doentes com estenose unilateral da artéria renal. Para estes doentes o tratamento deve ser iniciado em meio hospitalar sob rigorosa vigilância médica com doses baixas e um rigoroso ajuste de doses. O tratamento com diuréticos deve ser descontinuado e a função renal e o potássio sérico monitorizados durante as primeiras semanas de tratamento.

Avaliação da função renal A avaliação do doente deve incluir a avaliação da função renal antes de se iniciar o tratamento e durante o mesmo. Pode ocorrer proteinúria se se observar insuficiência renal antes do início do tratamento ou se forem utilizadas doses muito elevadas.

Doentes com insuficiência renal No caso de ocorrer insuficiência renal, a dose deve ser reduzida se a depuração de creatinina for ≤ 0,5 ml/s (≤ 30 ml/min) (ver secção 4.2). Em doentes com insuficiência renal recomenda-se que a função renal e o potássio sérico sejam cuidadosamente monitorizados durante as primeiras semanas de tratamento e subsequentemente se apropriado. Alguns doentes hipertensos sem patologia renal previamente diagnosticada podem apresentar aumentos da creatinina sérica e do azoto ureico sérico, quando o trandolapril é administrado em associação com diuréticos. Pode ocorrer proteinúria.

Existe o risco de compromisso da função renal em doentes com insuficiência renal, insuficiência cardíaca congestiva, estenose da artéria renal unilateral ou bilateral, em rim único, bem como após transplante renal. Se detetado atempadamente, este compromisso da função renal é reversível após a descontinuação do tratamento.

Adicionalmente, em doentes com insuficiência renal, deve considerar-se o risco de hipercaliemia e o estado eletrolítico do doente verificado regularmente.

Transplante renal Não existem dados disponíveis sobre a utilização do trandolapril em doentes submetidos recentemente a transplante renal. Por este motivo o tratamento com trandolapril não é recomendado.

Doentes com compromisso da função hepática Recomenda-se uma monitorização médica regular e especial precaução nos doentes com compromisso da função hepática, uma vez que trandolapril é um pró-fármaco metabolizado no fígado na sua fração ativa.

Falência hepática Raramente, os inibidores da ECA foram associados a uma síndrome que se inicia com icterícia colestática ou hepatite e que evolui para necrose hepática fulminante e (algumas vezes) para morte. O mecanismo desta síndrome não é conhecido. Os doentes tratados com inibidores da ECA que apresentem icterícia ou um aumento marcado das enzimas hepáticas devem descontinuar o tratamento com o inibidor da ECA e receber acompanhamento médico adequado.

Hipersensibilidade/Angioedema Têm sido notificados casos de edema da face, lábios, língua, glote e/ou laringe, bem como das extremidades em doentes tratados com inibidores da ECA, incluindo trandolapril. O angioedema pode ocorrer particularmente durante as primeiras semanas de tratamento. Frequentemente surge somente após um tratamento prolongado com um inibidor da ECA.

Nestes casos, o tratamento com trandolapril deve ser imediatamente descontinuado e o doente monitorizado até desaparecer o edema. Quando o edema é localizado e inclui somente a face, de um modo geral desaparece sem tratamento embora os anti-histamínicos sejam eficazes no alívio dos sintomas.

A associação do edema da face com o edema da glote pode ser potencialmente fatal. O inchaço da língua, glote ou laringe pode causar obstrução respiratória. Deve ser administrada rapidamente adrenalina subcutânea a 0,1% (0,3 – 0,5 ml) além de serem tomadas outras medidas terapêuticas apropriadas. Deve tomar-se especial cuidado em doentes com antecedentes de angioedema idiopático; e o trandolapril está contraindicado em doentes em que o angioedema tenha sido uma reação adversa a algum inibidor da ECA (ver secção 4.3).

Após uma reação deste tipo, o tratamento com um inibidor da ECA não deve ser retomado. Os doentes que já apresentaram anteriormente edema de Quincke que ocorreu não associado à administração de inibidores da ECA têm um risco acrescido de apresentarem novo edema de Quincke se forem tratados com um inibidor da ECA (ver secção 4.3).

Foi demonstrada uma associação entre os inibidores ECA e o aumento da taxa de frequência de angioedema em indivíduos de raça negra comparativamente aos caucasianos.

O uso concomitante de inibidores da ECA com sacubitril/valsartan está contraindicada devido ao risco aumentado de angioedema (ver secção 4.3). O tratamento com sacubitril/valsartan não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de trandolapril. O tratamento com trandolapril não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartan (ver secções 4.3 e 4.5). A utilização concomitante de outros inibidores da NEP (por exemplo, racecadotril) e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) também pode aumentar o risco de angioedema (ver secção 4.5). Consequentemente, é necessária uma avaliação cuidadosa do benefício-risco antes de iniciar o tratamento com inibidores da NEP (por exemplo, racecadotril) em doentes que estejam a tomar trandolapril.

Foram notificados casos de angioedema intestinal em doentes tratados com inibidores da ECA. Estes doentes apresentavam dor abdominal (com ou sem náuseas ou vómitos); nalguns casos não ocorreu edema anterior da face e os níveis de C-1 esterase estavam normais. O angioedema foi diagnosticado por procedimentos incluindo tomografia computorizada abdominal, ecografia ou cirurgia tendo os sintomas desaparecido após a descontinuação do inibidor da ECA. O angioedema intestinal deve ser incluído no diagnóstico diferencial dos doentes tratados com inibidores da ECA que apresentem dores abdominais (ver secção 4.8).

O uso concomitante de inibidores da ECA com racecadotril, inibidores de mTOR (por ex., sirolímus, everolímus, temsirolímus) e vildagliptina pode levar a um risco aumentado de angioedema (por ex., inchaço das vias aéreas ou língua, com ou sem insuficiência respiratória) (ver secção 4.5). Recomenda- se precaução iniciar racecadotril, inibidores mTOR (por ex., sirolímus, everolímus, temsirolímus) e vildagliptina num doente que já esteja a tomar um inibidor da ECA.

Diferenças étnicas Tal como acontece com os outros inibidores da ECA, o trandolapril pode ser menos eficaz na redução da pressão arterial em doentes de raça negra comparativamente aos caucasianos. Esta situação pode ser provavelmente devida a uma maior incidência de baixas taxas de renina em doentes hipertensos de raça negra.

Tosse Durante o tratamento com um inibidor da ECA, pode surgir uma tosse seca não produtiva que desaparece com a descontinuação do tratamento. Se o tratamento com um inibidor da ECA for considerado essencial, deve ser considerada uma reavaliação do tratamento. A tosse induzida pelos inibidores da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.

Potássio sérico Os inibidores da ECA podem causar hipercaliemia devido à inibição da libertação de aldosterona. O efeito não é geralmente significativo em doentes com função renal normal. No entanto, pode ocorrer hipercaliemia. em doentes com com insuficiência renal e/ou em doentes a tomar suplementos de potássio (incluindo substitutos do sal), diuréticos poupadores de potássio, trimetoprim ou cotrimoxazol também conhecidos como trimetoprim/sulfametoxazol e, especialmente, antagonistas da aldosterona ou antagonistas ou bloqueadores dos recetores da angiotensina. Em doentes tratados com inibidores da ECA, os diuréticos poupadores de potássio e os bloqueadores dos recetores da angiotensina devem ser usados com precaução, e o potássio sérico e a função renal devem ser monitorizados (ver secção 4.5).

Os fatores de risco para o desenvolvimento da hipercaliemia incluem insuficiência renal, deterioração da função renal, idade (> 70 anos), diabetes mellitus, eventos intercorrentes em particular desidratação, disfunção ventricular esquerda após enfarte agudo do miocárdio, acidose metabólica, e utilização concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou doentes que estão a tomar outros medicamentos associados a um aumento do potássio sérico (por ex. heparina, cotrimoxazol também conhecido como trimetoprim/sulfametoxazol). A hipercaliemia pode causar arritmias graves, por vezes fatais.

Cirurgia/Anestesia Em doentes submetidos a uma grande cirurgia ou durante a anestesia com fármacos potencialmente hipotensores, os inibidores da ECA, incluindo o trandolapril, podem bloquear a formação secundária de angiotensina II para compensar a libertação de renina que podem induzir uma hipotensão arterial possivelmente grave, a qual pode ser corrigida com expansores do plasma. Se não for possível descontinuar o tratamento com os inibidores da ECA, a terapêutica de volume deve ser administrada com precaução.

Estenose aórtica / cardiomiopatia hipertrófica Os inibidores da ECA não devem ser utilizados em doentes com estenose da aorta ou obstrução do fluxo ventricular esquerdo.

Neutropenia/ agranulocitose e depressão da medula óssea Em doentes a tomar inibidores da ECA foi observada neutropenia/ agranulocitose e depressão da medula óssea. Estas reações são mais frequentes em doentes com compromisso renal, especialmente os que apresentam doenças vasculares do colagénio (por exemplo, lúpus eritematoso disseminado e esclerodermia) bem como os submetidos a tratamento imunossupressor com fármacos que têm um elevado risco potencial de leucopenia. A neutropenia é reversível após a descontinuação do inibidor da ECA. A melhor prevenção é seguir rigorosamente as doses recomendadas. Se um tratamento com um inibidor da ECA for de facto necessário nestes doentes de risco, deve ser avaliada cuidadosamente a relação benefício/ risco. Deve ser considerada uma monitorização regular dos níveis de glóbulos brancos e de proteínas na urina em doentes que apresentam doenças vasculares do colagénio (por exemplo, lúpus eritematoso disseminado e esclerodermia), especialmente associadas a compromisso da função renal e terapêutica concomitante particularmente com corticosteroides e antimetabólicos, ou tratamento com alopurinol ou procainamida.

Proteinúria A proteinúria pode ocorrer particularmente em doentes com compromisso da função renal existente ou em doentes a tomar doses relativamente elevadas de inibidores da ECA. O trandolapril só deve ser administrado após uma avaliação criteriosa da relação benefício/ risco do tratamento de doentes com proteinúria clinicamente relevante (superior a 1 g/dia).

Reações anafilactoides durante a dessensibilização contra animais Raramente, os doentes tratados com inibidores da ECA durante a dessensibilização contra venenos animais apresentaram reações anafilactoides que podem pôr em risco a vida. Estas reações foram evitadas pela suspensão temporária da terapêutica com o inibidor da ECA antes de cada dessensibilização.

Reações anafilactoides durante a aférese de LDL Raramente, os doentes tratados com inibidores da ECA evidenciaram reações anafilactoides que podem pôr em risco a vida durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano. Estas reações são evitadas pela suspensão temporária da administração do inibidor da ECA antes de cada aférese.

Reações anafilactoides durante a hemodiálise Reações anafilactoides, tais como rubor facial, hipotensão e dispneia, foram reportadas em doentes submetidos a diálise com membranas de alto fluxo (por ex. AN69®) e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA. Nestes doentes deve ser considerada a utilização de um tipo diferente de membranas de diálise ou de uma classe diferente de anti-hipertensores.

Doentes diabéticos Em doentes diabéticos tratados com antidiabéticos orais ou insulina, o controlo glicémico deve ser efetuado rigorosamente durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA (ver secção 4.5).

Gravidez Os inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com inibidores da ECA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secção 4.3 e 4.6).

População pediátrica A segurança e eficácia de trandolapril em crianças não foram estudadas.

Interações Este medicamento NÃO É DE UM MODO GERAL RECOMENDADO em associação com diuréticos poupadores de potássio, sais de potássio e lítio (ver secção 4.5).

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Contém lactose Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Medicamentos que aumentam o risco de angioedema O uso concomitante de inibidores da ECA com sacubitril/valsartan é contraindicado uma vez que aumenta o risco de angioedema (ver secções 4.3 e 4.4).

O uso concomitante de inibidores da ECA com racecadotril, inibidores de mTOR (por ex., sirolímus, everolímus, temsirolímus) e vildagliptina pode conduzir a um risco aumentado de angioedema (ver secção 4.4).

Associações não recomendadas (ver secção 4.4)

Inibidores da NEP: A utilização concomitante de trandolapril com sacubitril/valsartan está contraindicada, dado que a inibição concomitante da neprilisina (NEP) e da ECA pode aumentar o risco de angioedema. Sacubitril/valsartan não deve ser iniciado até 36 horas após a toma da última dose da terapêutica com trandolapril. A terapêutica com trandolapril não deve ser iniciada até 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartan (ver secções 4.3 e 4.4). A utilização concomitante de outros inibidores da NEP (por exemplo, racecadotril) e trandolapril também pode aumentar o risco de angioedema (ver secção 4.4).

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio Embora o potássio sérico permaneça geralmente dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercaliemia em alguns doentes tratados com trandolapril. Os diuréticos poupadores de potássio (por ex., espironolactona, triamtereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio podem levar a aumentos significativos do potássio sérico. Deve-se ter cuidado também quando o trandolapril é coadministrado com outros agentes que aumentam o potássio sérico, tais como o trimetoprim e cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), pois sabe-se que o trimetoprim atua como um diurético poupador de potássio como o amilorida. Por isso, a associação de cilazapril com os fármacos acima mencionados não é recomendada. Se a utilização concomitante for indicada, devem ser utilizados com precaução e monitorizar frequentemente o potássio sérico. A administração concomitante de potássio ou de diuréticos poupadores de potássio aumenta o risco de hipercaliemia, particularmente em caso de insuficiência renal, diabetes mellitus e/ou disfunção ventricular esquerda após enfarte do miocárdio. No estudo aleatorizado, controlado com placebo, de grupo paralelo de Avaliação Cardiológica do Trandolapril (Trandolapril Cardiac Evaluation – TRACE) em doentes que sobreviveram a um enfarte agudo do miocárdio com disfunção sistólica ventricular esquerda residual, a hipercaliemia foi observada como um acontecimento adverso em 5% (0,2% relacionado) e em 3% dos indivíduos (nenhum relacionado) nos grupos de trandolapril e placebo, respetivamente. Oitenta (80%) indivíduos neste estudo receberam diuréticos (ver secção 4.4). Caso esta associação seja considerada necessária, é essencial efetuar a monitorização frequente do potássio sérico.

Lítio: O uso concomitante pode conduzir ao aumento das concentrações plasmáticas de lítio, potencialmente até níveis tóxicos (reduz a excreção renal de lítio). A utilização do trandolapril com o lítio não é recomendada, mas se a mesma for considerada necessária, deve ser efetuada uma monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio

Anestésicos: Os inibidores da ECA podem aumentar os efeitos hipotensores de certos agentes anestésicos para inalação.

Associações que requerem precaução de utilização Diuréticos tiazídicos e da ansa: Os doentes submetidos a tratamento com diuréticos, especialmente os doentes que iniciaram recentemente o tratamento ou doentes com depleção de volume e/ou de sal, podem desenvolver uma queda brusca da pressão arterial e/ou falência pré-renal após o início do tratamento com inibidores da ECA. O risco de episódios hipotensivos pode ser reduzido pela descontinuação dos diuréticos, por um

aumento prévio da ingestão de sal e iniciando o tratamento com doses mais baixas do inibidor da ECA. Futuros aumentos de dose devem ser efetuados com precaução. O trandolapril pode atenuar a perda de potássio causada pelos diuréticos tiazídicos e da ansa.

Agentes anti-hipertensores: A associação de trandolapril e outros anti-hipertensores pode potenciar a resposta anti-hipertensiva dos inibidores da ECA. Fármacos bloqueadores adrenérgicos só podem ser usados concomitantemente sob supervisão cuidadosa.

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Opiáceos/Agentes antipsicóticos: Pode ocorrer hipotensão postural devida à sua administração concomitante.

Alopurinol, procainamida, citostáticos ou imunossupressores, corticosteroides sistémicos: Quando utilizados concomitantemente com inibidores da ECA, pode haver risco aumentado de leucopenia.

Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides: Como acontece com todos os anti-hipertensores, os anti-inflamatórios não esteroides (como o ácido acetilsalicílico em regimes de dose anti-inflamatória, inibidores da COX-2 e AINEs não seletivos), podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos do trandolapril. O uso concomitante de inibidores da ECA e de AINEs pode levar a um aumento do risco de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda e um aumento do potássio sérico. Estes efeitos são, em princípio, reversíveis e ocorrem, especialmente, em doentes com uma função renal pobre preexistente. A associação deve ser administrada com precaução especialmente em pessoas mais idosas. Os doentes devem ser adequadamente hidratados, devendo ser tida em consideração a monitorização da função renal e da pressão arterial após o início ou descontinuação do tratamento concomitante e depois periodicamente.

Os AINEs, incluindo o ácido acetilsalicílico, a não ser que o ácido acetilsalicílico seja utilizado em doses mais baixas como inibidor da agregação plaquetária, devem ser evitados com inibidores da ECA em pacientes com insuficiência cardíaca.

Simpaticomiméticos: Os simpaticomiméticos podem reduzir o efeito hipotensor dos inibidores da ECA. O doente deve ser acompanhado de perto para garantir que o efeito desejado é atingido.

Antidiabéticos (insulina, sulfonamidas hipoglicémicas): Como com todos os inibidores da ECA, o uso concomitante de medicamentos antidiabéticos (insulina ou agentes hipoglicémicos orais) pode causar um aumento dos níveis de glucose no sangue por diminuição do seu efeito, com maior risco de hipoglicemia. Por este motivo, os níveis de glucose sanguínea devem ser cuidadosamente monitorizados em diabéticos particularmente no início do tratamento ou quando se procede a um aumento da dose de um inibidor da ECA.

Antiácidos: A administração concomitante pode levar a uma redução da biodisponibilidade dos inibidores da ECA. Por este motivo, a administração de trandolapril e de antiácidos deve ser feita com pelo menos 2 horas de intervalo.

Neurolépticos ou antidepressivos tricíclicos: Há um aumento do risco de hipotensão ortostática, em associação com neurolépticos ou antidepressivos tricíclicos, como acontece com todos os outros anti-hipertensivos.

Ciclosporina Pode ocorrer hipercaliemia durante a administração simultânea de inibidores da ECA com ciclosporina. Recomenda-se a monitorização do potássio sérico.

Heparina Pode ocorrer hipercaliemia durante a administração simultânea de inibidores da ECA com heparina. Recomenda-se a monitorização do potássio sérico.

Ouro: Foram notificadas raramente reações nitritoides (sintomas que incluem rubor facial, náuseas, vómitos e hipotensão) em doentes em terapêutica concomitante com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e inibidores da ECA.

Álcool: O consumo de álcool aumenta o efeito hipotensor de trandolapril.

Utilização de membranas de hemodiálise de poliacrilonitrilo de alto fluxo: Foram notificados casos de reações anafilactoides às membranas de poliacrilonitrilo de alto fluxo utilizadas na hemodiálise, em doentes tratados com inibidores da ECA. Assim como para outros anti- hipertensores desta classe terapêutica, esta associação deverá ser evitada quando se prescreve inibidores da ECA a doentes a fazer diálise renal.

Ausência de interações com outros medicamentos: Em estudos realizados em voluntários saudáveis, não foram observadas interações farmacocinéticas quando o trandolapril foi associado com a digoxina, furosemida, nifedipina, glibenclamida, propanolol ou cimetidina. As propriedades anticoagulantes da varfarina não foram afetadas pela administração concomitante de trandolapril.

Não foram observadas interações clínicas em doentes com disfunção ventricular esquerda após enfarte agudo do miocárdio, quando o trandolapril foi administrado em associação com trombolíticos, ácido acetilsalicílico, bloqueadores-beta, antagonistas do cálcio, nitratos, anticoagulantes, diuréticos ou digoxina.

Populações especiais População pediátrica Os estudos de interação foram apenas realizados em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez A administração de inibidores da ECA não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A administração de inibidores da ECA está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. A não ser que a manutenção do tratamento com inibidores da ECA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição aos inibidores da ECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligoidrâmnios, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3). No caso da exposição ao inibidor da ECA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos

ossos do crânio. Lactentes cujas mães estiveram expostas a inibidores da ECA devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Amamentação Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de trandolapril durante a amamentação, trandolapril não é recomendado e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja estabelecido, particularmente em lactentes recém-nascidos ou pré-termo.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Tendo em conta as propriedades farmacológicas do trandolapril, não são esperados efeitos especiais.

Devido às diferenças individuais nas reações aos inibidores da ECA, a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas pode estar reduzida devido aos efeitos secundários observados, tais como tonturas e fadiga. Isto pode ocorrer especialmente no início do tratamento ou após mudança de medicação, após um aumento de dose ou durante a utilização concomitante com álcool. Portanto, após a primeira dose ou após aumentos de dose subsequentes, não é aconselhável conduzir ou operar máquinas durante várias horas.

4.8. Efeitos indesejáveis

A tabela seguinte apresenta reações adversas notificadas no contexto de ensaios clínicos de hipertensão (n=2.520) e pós-enfarte do miocárdio (n=876) e na experiência pós-comercialização com trandolapril.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade, quando a gravidade pode ser avaliada.

Os efeitos indesejáveis estão listados abaixo utilizando a seguinte convenção sobre frequência: Muito frequentes (≥ 1/10) Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10) Pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) Raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Muito raros (< 1/10.000), Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Infeções e infestações Pouco frequentes Infeção do trato respiratório superior.

Raros Infeção do trato urinário, bronquite, faringite. Doenças do sangue e do sistema linfático Raros Leucopenia, anemia, anomalia das plaquetas, alteração dos leucócitos.

Desconhecido Agranulocitose, pancitopenia, contagem de plaquetas diminuída, hemoglobina diminuída, hematócrito diminuído. Doenças do sistema imunitário Raros Hipersensibilidade Doenças do metabolismo e da nutrição Raros Hiperglicemia, hiponatremia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperuricemia, gota, anorexia, aumento do apetite, anormalidade enzimática.

Desconhecido Hipercaliemia Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequentes Insónia, diminuição da libido.

Raros Alucinação, depressão, perturbações do sono, ansiedade, agitação, apatia, nervosismo. Doenças do sistema nervoso Frequentes Cefaleias, tonturas.

Pouco frequentes Sonolência.

Raros Acidente vascular cerebral, síncope, mioclonia, parestesia, enxaqueca, enxaqueca sem aura, disgeusia.

Desconhecido Acidente isquémico transitório, hemorragia cerebral, perturbações do equilíbrio. Afeções oculares Raros Blefarite, edema conjuntival, alteração da visão, doença ocular Afeções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes Vertigens

Raros Zumbido Doenças cardíacas Pouco frequentes Palpitações

Raros Enfarte do miocárdio, isquemia do miocárdio, angina de peito, insuficiência cardíaca, taquicardia ventricular, taquicardia, bradicardia

Desconhecido Bloqueio auriculoventricular, paragem cardíaca, arritmia, eletrocardiograma anormal

Vasculopatias Frequentes Hipotensão*

Pouco frequentes Afrontamentos

Raros Hipertensão, angiopatia, hipotensão ortostática, doença vascular periférica, veia varicosa Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes Tosse

Pouco frequentes Inflamação do trato respiratório superior, congestão do trato respiratório superior

Raros Dispneia, epistaxe, inflamação da faringe, dor orofaríngea, tosse produtiva, perturbação respiratória, irritação da garganta, rinorreia

Desconhecido Broncospasmo.

Doenças gastrointestinais Pouco frequentes Náuseas, diarreia, obstipação, dor gastrointestinal, perturbação gastrointestinal

Raros Hematemese, gastrite, vómitos, dor abdominal, dispepsia, boca seca, flatulência.

Desconhecido Íleo, pancreatite. Afeções hepatobiliares Raros Hepatite, hiperbilirrubinemia

Muito raros Colestase

Desconhecido Icterícia, teste da função hepática anormal, transaminases aumentadas Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes Prurido, erupção cutânea

Raros Angioedema, hiperidrose, psoríase, eczema, acne, pele seca, alterações da pele

Muito raros Dermatite

Desconhecido Urticária, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, alopécia

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Pouco frequentes Dor nas costas, espasmos musculares, dores nas extremidades

Raros Mialgia, artralgia, dor óssea, osteoartrite

Doenças renais e urinárias Raros Insuficiência renal, azotemia, poliúria, polaquiúria.

Desconhecido Aumento da creatinina sérica, ureia no sangue aumentada, proteinúria

Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequentes Disfunção erétil Afeções congénitas, familiares e genéticas Raros Malformação arterial congénita, ictiose Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes Astenia

Pouco frequentes Mal-estar geral, dor no peito, edema periférico, sensação de indisposição

Raros Edema, fadiga

Desconhecido Pirexia

Exames complementares de diagnóstico Muito raros Gama-glutamiltransferase aumentada, lípase aumentada, imunoglubulina aumentada.

Desconhecido Ureia sérica aumentada, creatinina sérica aumentada, contagem de plaquetas diminuída, testes da função hepática aumentados (incluindo AST e ALT), fosfatase alcalina no sangue aumentada, lactato desidrogenase no sangue aumentada, teste de laboratório anormal Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Raros Lesão

* De acordo com o estudo clínico TRACE (n=876), a hipotensão tem uma frequência frequente em doentes com disfunção ventricular esquerda após enfarte do miocárdio. Contudo, tem uma frequência pouco frequente nos doentes provenientes de ensaios clínicos de hipertensão (n=2.520).

Efeitos indesejáveis notificados para os inibidores da ECA como classe (frequência não referida):

Doenças do sangue e do sistema linfático: Anemia hemolítica, eosinofilia e/ou ANA (anticorpos antinucleares) aumentados

Doenças do sistema nervoso Estado confusional

Afeções oculares Visão turva

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Sinusite, rinite, glossite

Doenças gastrointestinais: Angioedema intestinal

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Eritema multiforme, eflorescências semelhantes a psoríase

Afeções congénitas, familiares e genéticas Anemia hemolítica com deficiência congénita de G-6 PDH (glucose-6-fosfato desidrogenase)

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Fax: + 351 21798 73 97

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas As doses mais elevadas utilizadas em estudos clínicos são de 32 mg (administrada como dose única a voluntários saudáveis) e de 16 mg (doses repetidas em doentes hipertensos) respetivamente. Os sintomas de sobredosagem são hipotensão grave, choque, estupor, bradicardia, alterações eletrolíticas e insuficiência renal.

Tratamento Após a ingestão de uma sobredosagem, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado, preferencialmente numa unidade de cuidados intensivos. Os eletrólitos séricos e a creatinina sérica devem ser avaliados frequentemente. As medidas terapêuticas dependem da gravidade dos sintomas. Caso a ingestão tenha sido recente devem-se tomar medidas para eliminar o trandolapril (por exemplo, emese, lavagem gástrica, administração de adsorventes e sulfato de sódio).

Em caso de hipotensão sintomática, o doente deverá ser colocado em posição de choque e deve ser iniciado, assim que possível, tratamento com soro fisiológico ou com outras formas de expansão do plasma. Pode ser considerado o tratamento com angiotensina II num centro especializado. Reações vasovagais graves ou bradicardia devem ser tratadas com atropina. Deve considerar-se recorrer ao tratamento com pacemaker.

Não se sabe se o trandolaprilato pode ser eliminado do organismo por hemodiálise num grau clinicamente significativo.

Não há antidoto específico para uma sobredosagem com trandolapril.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.1 – Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina Classificação ATC: C09A A10

Mecanismo de ação O trandolapril é um pró-fármaco rapidamente hidrolisado por uma via não específica, no metabolito ativo de longa duração, potente, trandolaprilato (outros metabolitos são inativos) e atua como um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (inibidor da ECA) ativo por via oral, sem um grupo sulfidrilo. Adicionalmente à inibição da ECA plasmática, o trandolapril evidenciou experimentalmente inibir também a ECA tecidular (particularmente vascular, cardíaca e suprarrenal). A relevância clínica da inibição tecidular da ECA não foi estabelecida no ser humano.

A enzima conversora da angiotensina é uma peptidil-peptidase, que catalisa a transformação da angiotensina I na angiotensina vasoconstritora II e favorece o metabolismo da bradiquinina em fragmentos inativos.

Baixas doses de trandolapril induzem uma inibição potente da ECA, a qual diminui a produção de angiotensina II, reduz a secreção de aldosterona e aumenta a atividade plasmática da renina por inibição de um mecanismo de regulação de feedback negativo.

O trandolapril modula assim o sistema renina-angiotensina-aldosterona o qual desempenha um papel significativo na regulação do volume e da pressão sanguínea.

A inibição da degradação da bradiquinina, da libertação das prostaglandinas e a redução da atividade do sistema nervoso simpaticomimético são outros mecanismos de ação que podem ser importantes para a atividade vasodilatadora dos inibidores da ECA.

Efeitos farmacodinâmicos As propriedades de trandolapril poderão explicar os resultados obtidos na regressão da hipertrofia cardíaca com melhoria da função diastólica e melhoria da compliance arterial no homem. Adicionalmente tem sido observada uma diminuição na hipertrofia vascular nos animais.

A redução na resistência periférica induzida pelo trandolapril não está associada a retenção de líquidos ou sais nem a taquicardia.

A administração de trandolapril em doentes hipertensos origina uma redução na pressão arterial sistólica e diastólica. O trandolapril exerce um efeito anti-hipertensivo que é independente dos níveis plasmáticos de renina.

No Homem o efeito anti-hipertensivo do trandolapril é evidente uma hora após a administração e persiste durante pelo menos 24 horas, permitindo a administração de uma dose única diária. O trandolapril não afeta o ritmo circadiano (24 horas) da pressão arterial.

O efeito anti-hipertensivo é mantido no tratamento a longo prazo sem desenvolvimento de tolerância. Não se observa qualquer efeito “rebound” após a descontinuação do tratamento. O tratamento com trandolapril garante uma melhoria significativa da qualidade de vida do doente.

A associação com um diurético ou com um antagonista do cálcio potencia o efeito anti-hipertensivo do trandolapril.

Eficácia e segurança clínicas Foi realizado um estudo clínico multicêntrico, controlado com placebo em doentes com disfunção ventricular esquerda após enfarte agudo do miocárdio. Um total de 1749 doentes foram aleatorizados para receber placebo ou trandolapril a partir do 3º dia após o enfarte agudo do miocárdio tendo sido seguidos durante um período de pelo menos 24 meses.

O tratamento com trandolapril resultou numa redução de 22% da taxa de mortalidade total, 25% de redução da taxa de mortalidade cardiovascular, 24% de redução do risco de morte súbita, 29% de redução na incidência da insuficiência cardíaca resistente ou grave e 14% de redução do enfarte de miocárdio recorrente.

Comparativamente ao placebo os doentes tratados com trandolapril evidenciaram uma redução significativa dos sintomas de insuficiência cardíaca, edema periférico, dispneia, ortopneia, dispneia paroxística noturna e fadiga.

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Trandolapril é rapidamente absorvido após administração oral. A quantidade absorvida corresponde a 40 a 60% da dose administrada e não é afetada pela presença de alimentos. Cerca de 36% do trandolapril absorvido é metabolizado em trandolaprilato. A biodisponibilidade do trandolaprilato é de cerca de 13% após a administração oral do trandolapril.

Distribuição O pico de concentração plasmática do trandolapril é atingido ao fim de cerca de 30 minutos após a administração. O trandolapril desaparece rapidamente do plasma com um tempo de semivida inferior a 1 hora.

Biotransformação O trandolapril é hidrolisado no seu metabolito ativo trandolaprilato, um inibidor específico da ECA (enzima de conversão da angiotensina). A quantidade de trandolaprilato formada não é modificada pelo consumo de alimentos. O pico de concentração plasmática do trandolaprilato é atingido ao fim de cerca de 3-8 horas após a administração.

No plasma, a taxa de ligação do trandolaprilato às proteínas é superior a 80%. É uma ligação saturável e com uma grande afinidade à ECA. O trandolaprilato liga-se também de forma não saturável à albumina.

Após administrações repetidas de doses únicas de trandolaprilato, o estado estacionário é atingido dentro de quatro dias, tanto em indivíduos saudáveis como em indivíduos hipertensos jovens ou mais idosos bem como nos doentes com insuficiência cardíaca. A semivida efetiva do trandolaprilato está compreendida entre 15 e 23 horas.

Eliminação A excreção do trandolaprilato não metabolizado na urina corresponde a cerca de 9-14% da dose administrada. Após a administração oral do produto marcado radioativamente, 33% da radioatividade é detetada na urina e 66% nas fezes. A depuração renal do trandolaprilato depende da dose administrada e varia de 0,5 a 4 litros por hora.

Insuficiência renal: A depuração renal do trandolaprilato (cerca de 70 ml/min) é proporcional à depuração da creatinina. As concentrações plasmáticas do trandolaprilato são significativamente mais elevadas em doentes com uma depuração da creatinina ≤ 30 ml/min e em doentes sujeitos a hemodiálise. Nestes doentes recomenda-se proceder a um ajuste de dose (ver 4.2).

Após a administração de doses repetidas em doentes com insuficiência renal crónica, o estado estacionário é igualmente atingido ao fim de 4 dias, independentemente do grau da insuficiência renal.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade oral aguda de trandolapril e seu metabolito ativo, trandolaprilato, realizados em ratos e ratinhos mostraram que ambos os compostos não são tóxicos para valores de DL50 superiores a 4.000 mg/kg.

Estudos de toxicidade oral de dose repetida foram avaliados em ratos e cães durante 18 e 12 meses respetivamente.

Nestes estudos, as principais observações foram a anemia (doses de 20 mg/kg/dia e superiores no rato estudo de 30 dias e de 25 mg/kg/dia e superiores no cão no estudo de 6 meses), irritação e ulceração gástrica (doses de 20 mg/kg/dia e superiores em ratos no estudo de 30 dias e 125 mg/kg/dia em cães no estudo de 6 meses) e lesões renais (20 mg/kg/dia e superiores no em ratos no estudo de 30 dias e 10 mg/kg/dia em cães em estudo de 30 dias). Foram também vistas lesões renais nos estudos de 6 meses no rato e no cão (com doses de 0,25 e 25 mg/kg/dia respetivamente); Estes efeitos foram reversíveis após suspensão do tratamento.

Efeitos em estudos não clínicos foram observados somente em casos de exposições consideradas suficientemente em excesso relativamente às doses máximas recomendadas para o homem embora sem qualquer relevância do ponto de vista clínico. Estas incluem anemia e irritação e ulceração gástrica.

Estudos de toxicidade reprodutiva evidenciaram um desenvolvimento renal afetado com um aumento de incidência da dilatação renal pélvica, após doses de pelo menos 10 mg/kg/dia, embora o desenvolvimento normal das crias não tenha sido afetado.

O trandolapril não evidenciou ser mutagénico ou carcinogénico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Dimeticone Celulose microcristalina Lactose mono-hidratada Amido de milho pré-gelatinizado Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio

Invólucro da cápsula de 0,5 mg: Gelatina Dióxido de titânio (E171) Eritrosina (E127) Amarelo sunset (E110) Amarelo de quinoleína (E104)

Invólucro da cápsula de 2 mg: Gelatina Dióxido de titânio (E171) Eritrosina (E127) Amarelo sunset (E110)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

0,5 mg: 2 anos 2 mg: 3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C. Conservar na embalagem de origem.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister (PVC/PE/PVDC/Al) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90 e 100 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Viatris Ltd. Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlanda

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

0,5 mg: Registo nº 5222674 no Infarmed, I.P.- Blister 14 unidades Registo nº 5222708 no Infarmed, I.P.- Blister 28 unidades Registo nº 5222716 no Infarmed, I.P.- Blister 56 unidades

2 mg: Registo nº 5222724 no Infarmed, I.P.- Blister 14 unidades Registo nº 5222732 no Infarmed, I.P.- Blister 28 unidades Registo nº 5222740 no Infarmed, I.P.- Blister 56 unidades

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data de autorização: 25-08-2009 Data de aprovação da última renovação: 15-11-2016

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO