Lonsurf

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Lonsurf 15 mg / 6,14 mg comprimidos revestidos por película Lonsurf 20 mg / 8,19 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Lonsurf 15 mg / 6,14 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 15 mg de trifluridina e 6,14 mg de tipiracilo (como cloridrato).

Excipiente com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 90,735 mg de lactose mono-hidratada.

Lonsurf 20 mg / 8,19 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de trifluridina e 8,19 mg de tipiracilo (como cloridrato).

Excipiente com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contem 120,980 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Lonsurf 15 mg / 6,14 mg comprimidos revestidos por película O comprimido revestido por película é branco, biconvexo, redondo, com 7,1 mm de diâmetro e 2,7 mm de espessura, impresso com “15” numa das faces e ”102” e “15 mg” na outra, em tinta cinzenta.

Lonsurf 20 mg / 8,19 mg comprimidos revestidos por película O comprimido revestido por película é vermelho claro, biconvexo, redondo, com 7,6 mm de diâmetro e 3,2 mm de espessura, impresso com ‘20’ numa das faces e ‘102’ e ‘20 mg’ na outra, em tinta cinzenta.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Cancro colo-rectal

Lonsurf está indicado em combinação com bevacizumab para o tratamento de doentes adultos com cancro colo-rectal (CCR) metastático que receberam previamente dois regimes terapêuticos antineoplásicos incluindo quimioterapia baseada em fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, agentes anti-VEGF e/ou agentes anti-EGFR.

Lonsurf está indicado em monoterapia para o tratamento de doentes adultos com cancro colo-rectal metastáticotratados previamente com, ou não tenham tido indicação para, terapêuticas disponíveis incluindo quimioterapia baseada em fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, agentes anti-VEGF e agentes anti-EGFR.

Cancro gástrico

Lonsurf está indicado em monoterapia no tratamento de doentes adultos com cancro gástrico metastático, incluindo o adenocarcinoma da junção gastroesofágica, tratados previamente com pelo menos dois regimes terapêuticos sistémicos para doença avançada (ver secção 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

Lonsurf deve ser prescrito por médicos com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos.

Posologia

A dose inicial recomendada de Lonsurf em adultos, em monoterapia ou em combinação com bevacizumab é de 35 mg/m2/dose, administrada oralmente duas vezes por dia nos dias 1 a 5 e nos dias 8 a 12 de cada ciclo de 28 dias, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável (ver secção 4.4).

Quando Lonsurf é utilizado em combinação com bevacizumab no tratamento do CCR metastático, a dose de bevacizumab é de 5 mg/kg de peso corporal administrado uma vez a cada 2 semanas. Consulte as informações completas do medicamento bevacizumab. A dose é calculada de acordo com a área de superfície corporal (ASC) (ver Tabela 1). Cada administração não deve exceder 80 mg/dose.

Se as doses forem esquecidas ou suspensas o doente não pode compensar as doses esquecidas.

Tabela 1 – Cálculo da dose inicial de acordo com a ASC

Comprimidos por dose ASC Dose em mg (2x por dia) Dose diária Dose Inicial (m2) (2x por dia) total (mg) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg 35 mg/m 2 < 1,07 35 1 1 70 1,07 - 1,22 40 0 2 80 1,23 - 1,37 45 3 0 90 1,38 - 1,52 50 2 1 100 1,53 - 1,68 55 1 2 110 1,69 - 1,83 60 0 3 120 1,84 - 1,98 65 3 1 130 1,99 - 2,14 70 2 2 140 2,15 - 2,29 75 1 3 150 ≥ 2,30 80 0 4 160

Ajustes recomendados da dose

Podem ser necessários ajustes da dose baseados na segurança e tolerabilidade individual.

No máximo, são permitidas 3 reduções de dose até à dose mínima de 20 mg/m2 duas vezes ao dia. O aumento da dose não é permitido após esta ter sido reduzida.

Em caso de toxicidade hematológica e/ou não hematológica devem ser seguidos os critérios de interrupção, recomeço e redução da dose indicados nas tabelas 2, 3 e 4.

Tabela 2 – Critérios para interrupção e recomeço da dose devido a toxicidade hematológica relacionada com mielossupressão

Critério de Parâmetro Critério de interrupção recomeçoa Neutrófilos < 0,5 × 109/L ≥ 1,5 × 109/L Plaquetas < 50 × 109/L ≥ 75 × 109/L a Critérios de recomeço aplicados no início do próximo ciclo para todos os doentes independentemente de terem existido critérios de interrupção, ou não.

Tabela 3 – Recomendações para modificações da dose de Lonsurf em caso de reações adversas hematológicas e não hematológicas

Reação adversa Recomendação para modificação da dose • Neutropenia febril • Interromper a dose até se retornar ao nível 1 • CTCAE* Grau 4 neutropenia da toxicidade ou ao nível basal (< 0,5 x 109/L) ou trombocitopenia (< 25 • Quando recomeçar a dose, diminuir o nível x 109/L) que resulta em mais de 1 semana da dose em 5 mg/m2/dose em relação ao de atraso no início do próximo ciclo nível da dose anterior (Tabela 4). • CTCAE* reação adversa não- • As reduções da dose são permitidas até um hematológica de Grau 3 ou Grau 4; mínimo de 20 mg/m2/dose duas vez ao dia exceto para náuseas e/ou vómitos de Grau (ou 15 mg/m2/dose duas vez ao dia em 3 controlados através de terapêutica doentes com compromisso renal grave). antiemética ou diarreia que responde aos • Não aumentar a dose de Lonsurf após esta medicamentos antidiarreicos ter sido reduzida.

*Terminologia dos critérios comuns para acontecimentos adversos

Tabela 4 – Reduções da dose de acordo com a ASC

Dose Comprimidos por dose Dose ASC em mg (2x por dia) Dose reduzida diária (m2) (2x por total (mg) dia) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg Redução da dose de nível 1: De 35 mg/m para 30 mg/m 2 2

30 mg/m2 < 1,09 30 2 0 60 1,09 - 1,24 35 1 1 70 1,25 - 1,39 40 0 2 80 1,40 - 1,54 45 3 0 90 1,55 - 1,69 50 2 1 100 1,70 - 1,94 55 1 2 110 1,95 - 2,09 60 0 3 120 2,10 - 2,28 65 3 1 130 ≥ 2,29 70 2 2 140 Redução da dose de nível 2: De 30 mg/m para 25 mg/m 2 2

25 mg/m2 < 1,10 25a 2a 1a 50a 1,10 - 1,29 30 2 0 60 1,30 - 1,49 35 1 1 70 1,50 - 1,69 40 0 2 80 1,70 - 1,89 45 3 0 90

1,90 - 2,09 50 2 1 100 2,10 - 2,29 55 1 2 110 ≥ 2,30 60 0 3 120 Redução da dose de nível 3: De 25 mg/m para 20 mg/m 2 2

20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40 1,14 - 1,34 25 a 2 a 1 a 50a 1,35 - 1,59 30 2 0 60 1,60 - 1,94 35 1 1 70 1,95 - 2,09 40 0 2 80 2,10 - 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 a Para uma dose total diária de 50 mg, os doentes devem tomar 1 comprimido de 20 mg/8,19 mg de manhã e 2 comprimidos de 15 mg/6,14 mg à noite.

Populações especiais

Compromisso renal

• Compromisso renal ligeiro (CrCl 60 a 89 ml/min) ou compromisso renal moderado (CrCl 30 a 59 ml/min) Não se recomenda ajuste da dose inicial em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado (ver secções 4.4 e 5.2)

• Compromisso renal grave (CrCl 15 a 29 ml/min)

Em doentes com compromisso renal grave, recomenda-se uma dose inicial de 20 mg/m2 duas vezes por dia (ver secções 4.4 e 5.2). É permitida uma redução de dose para uma dose mínima de 15 mg/m2, duas vezes ao dia, com base na segurança e tolerabilidade individual (ver Tabela 5). Depois de se reduzir a dose, não a poderá aumentar. Os doentes que desenvolvam toxicidade hematológica e/ou não hematológica devem seguir os critérios de interrupção, recomeço e redução da dose, apresentados nas Tabelas 2, 3 e 5.

Tabela 5 – Dose inicial e reduções de dose em doentes com compromisso renal grave de acordo com a ASC

Dose Comprimidos por dose Dose ASC em mg (2x por dia) Dose reduzida diária (m2) (2x por total (mg) dia) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg Dose inicial 20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40 1,14 - 1,34 25a 2a 1a 50a 1,35 - 1,59 30 2 0 60 1,60 - 1,94 35 1 1 70 1,95 - 2,09 40 0 2 80 2,10 - 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 Redução da dose: De 20 mg/m para 15 mg/m2

15 mg/m2 < 1,15 15 1 0 30 1,15 - 1,49 20 0 1 40

1,50 - 1,84 25a 2a 1a 50a 1,85 - 2,09 30 2 0 60 2,10 - 2,34 35 1 1 70 ≥ 2,35 40 0 2 80 a Para uma dose total diária de 50 mg, os doentes devem tomar 1 comprimido de 20 mg/8,19 mg de manhã e 2 comprimidos de 15 mg/6,14 mg à noite.

• Doença renal em fase terminal (CrCl inferior a 15 ml/min ou requerendo diálise) Não se recomenda a administração em doentes com doença renal em fase terminal dado não existirem dados disponíveis para estes doentes (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

• Compromisso hepático ligeiro Não se recomenda ajuste da dose inicial em doentes com compromisso hepático ligeiro (ver secção 5.2).

• Compromisso hepático moderado ou grave Não se recomenda a administração em doentes que inicialmente tenham compromisso hepático moderado ou grave (Critério de Grupo C e D do National Cancer Institute [NCI] definido por bilirrubina total > 1,5 x limite superior dos valores normais) pois observa-se uma maior incidência de hiperbilirrubinemia de Grau 3 ou 4 em doentes que inicialmente tinham um compromisso hepático moderado, embora esta informação seja baseada em dados muito limitados (ver secções 4.4 e 5.2).

Idosos

Não é necessário ajuste da dose inicial em doentes com idade ≥ 65 anos (ver secções 4.8, 5.1 e 5.2). Os dados de segurança e eficácia em doentes com mais de 75 anos são limitados.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Lonsurf na população pediátrica para as indicações de cancro colo- rectal metastático e cancro gástrico metastático.

Raça

Não é necessário ajuste da dose inicial baseado na raça do doente (ver secções 5.1 e 5.2). Os dados em doentes negros/afro-americanos são limitados, mas não existe racional biológico para esperar qualquer diferença entre este subgrupo e a população geral.

Modo de administração

Lonsurf é para via oral. Os comprimidos devem ser deglutidos com um copo de água no espaço de 1 hora após a refeição da manhã e da noite.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Supressão da função da medula óssea

Lonsurf provoca um aumento na incidência de mielossupressão incluindo anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia.

Antes do início da terapêutica tem de se obter um hemograma completo e sempre que necessitar de monitorizar a toxicidade, mas no mínimo deve fazê-lo antes de cada ciclo de tratamento.

O tratamento não pode ser iniciado se o número de neutrófilos for < 1,5 x 109/l, se o número de plaquetas for < 75 x 109/l ou se o doente tem por resolver toxicidade não hematológica de Grau 3 ou 4 clinicamente relevante de terapias anteriores.

Foram notificadas infeções graves após o tratamento com Lonsurf (ver secção 4.8). Uma vez que a maioria foi notificada num contexto de supressão da função da medula, a situação clínica do doente deve ser monitorizada frequentemente e tomadas medidas apropriadas, tais como a administração de antimicrobianos e de fatores de crescimento de granulócitos (G-CSF), como clinicamente indicado. Nos estudos RECOURSE, TAGS e SUNLIGHT respetivamente 9,4%, 17,3% e 19,5% dos doentes incluídos no grupo Lonsurf receberam G-CSF predominantemente para utilização terapêutica. No estudo SUNLIGHT, 29,3% dos doentes incluídos no grupo Lonsurf com bevacizumab receberam G-CSF incluindo 16,3% para utilização terapêutica.

Toxicidade gastrointestinal

Lonsurf provoca um aumento na incidência de toxicidade gastrointestinal incluindo náuseas, vómitos e diarreia.

Doentes com náuseas, vómitos, diarreia e outras toxicidades gastrointestinais devem ser cuidadosamente monitorizados, devendo ser administrados antieméticos, antidiarreicos e outras medidas tais como líquidos/eletrólitos de substituição, como clinicamente indicado. Se necessário deve ser efetuada modificação da dose (atraso e/ou redução) (ver secção 4.2).

Compromisso da função renal

Não se recomenda a utilização de Lonsurf em doentes com doença renal em fase terminal (depuração da creatinina < 15 ml/min ou requerendo diálise), dado que Lonsurf não foi estudado nestes doentes (ver secção 5.2). A incidência global de acontecimentos adversos (adverse events - AEs) é semelhante nos subgrupos com função renal normal (CrCl ≥ 90 ml/min), com compromisso ligeiro (CrCl = 60 a 89 ml/min) ou moderado (CrCl = 30 a 59 ml/min). No entanto, a incidência de AEs graves e AEs graves que levam à modificação da dose tende a aumentar com o avanço dos níveis de compromisso renal. Também foi observada uma maior exposição de trifluridina e cloridrato de tipiracilo em doentes com compromisso renal moderado, comparado com doentes com função renal normal ou doentes com compromisso renal ligeiro (ver secção 5.2). Doentes com compromisso renal grave (CrCl = 15 a 29 mL/min) e dose inicial ajustada de 20 mg/m2 duas vezes ao dia tiveram um perfil de segurança consistente com o perfil de segurança de Lonsurf em doentes com função renal normal ou compromisso renal ligeiro. A sua exposição à trifluridina foi semelhante à de doentes com função renal normal e a sua exposição ao cloridrato de tipiracilo estava aumentada em comparação com doentes com função renal normal, compromisso renal ligeiro e moderado (ver secções 4.2 e 5.2). Doentes com compromisso renal devem ser cuidadosamente monitorizados quando tratados com Lonsurf; doentes com compromisso renal moderado ou grave devem ser mais frequentemente monitorizados no que se refere a toxicidade hematológica.

Compromisso hepático

Não se recomenda a utilização de Lonsurf em doentes que inicialmente tenham compromisso hepático moderado ou grave (Critério de Grupo C e D do National Cancer Institute [NCI], definido por bilirrubina total > 1,5 x limite superior dos valores normais) pois observa-se uma maior incidência de hiperbilirrubinemia de Grau 3 ou 4 em doentes que inicialmente tinham um compromisso hepático moderado, embora esta informação seja baseada em dados muito limitados (ver secção 5.2).

Proteinúria

É recomendada a monitorização da proteinúria por análise à urina através de uma fita de análise antes de iniciar e durante o tratamento (ver secção 4.8).

Intolerância à lactose

Lonsurf contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Estudos in vitro mostraram que a trifluridina, o cloridrato de tipiracilo e o 5-[trifluorometil] uracilo (FTY) não inibem a atividade das isoformas do citocromo P450 (CYP). A avaliação in vitro mostrou que a trifluridina, o cloridrato do tipiracilo e o FTY não induzem efeito nas isoformas do CYP (ver secção 5.2). Estudos in vitro mostraram que a trifluridina é um substrato para os transportadores de nucleósidos CNT1, ENT1 e ENT2. Contudo é necessária precaução quando se utilizam medicamentos que interagem com estes transportadores. O cloridrato de tipiracilo foi um substrato para o OCT2 e MATE1, portanto a concentração pode estar aumentada quando o Lonsurf é administrado concomitantemente com inibidores do OCT2 ou MATE1.

Deve ter-se precaução quando se utilizam medicamentos que atuam como substratos da timidina quinase humana, por exemplo a zidovudina. Tais medicamentos, se utilizados concomitantemente com Lonsurf, podem competir com a substância ativa, trifluridina, para ativação via timidina quinase. Portanto, quando se utilizam medicamentos antivirais que são substratos da timidina quinase humana, deve monitorizar-se uma possível diminuição da eficácia dos medicamentos antivirais e considerar uma substituição para um medicamento antiviral que não seja um substrato da timidina quinase humana, tal como a lamivudina, didanosina e abacavir (ver secção 5.1).

Não se conhece se Lonsurf pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais. Portanto, as mulheres que utilizam contracetivos hormonais devem também usar um método anticoncetivo de barreira.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção em homens e mulheres

Baseado nos resultados em animais a trifluridina pode causar danos fetais se for administrada a mulheres grávidas. As mulheres devem evitar engravidar enquanto tomam Lonsurf e até 6 meses após o fim do tratamento. Assim, as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos extremamente eficazes durante o tratamento com Lonsurf e nos 6 meses seguintes após a paragem do tratamento. Desconhece-se se Lonsurf pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais, portanto se a mulher utiliza um contracetivo hormonal deve associar um método anticoncetivo de barreira. Homens que tenham uma companheira com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos durante o tratamento com Lonsurf e até 6 meses após a descontinuação do tratamento.

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de Lonsurf na mulher grávida. Com base no mecanismo de ação, deve considerar-se que a trifluridina pode provocar malformações congénitas quando administrada durante a gravidez. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Lonsurf não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com Lonsurf.

Amamentação

Desconhece-se se o Lonsurf ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Estudos em animais demonstraram a excreção de trifluridina, de cloridrato de tipiracilo e/ou dos seus metabolitos no leite

(ver secção 5.3). O risco de passagem para a criança não pode ser excluído. A amamentação deverá ser descontinuada durante o tratamento com Lonsurf.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre os efeitos de Lonsurf na fertilidade humana. Resultados de estudos efetuados em animais não mostraram qualquer efeito de Lonsurf na fertilidade masculina ou feminina (ver secção 5.3). Doentes que desejam conceber uma criança devem ser aconselhados a procurar aconselhamento reprodutivo e criopreservação do óvulo ou do esperma antes de iniciar o tratamento com Lonsurf.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Lonsurf tem influência ligeira na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Pode ocorrer fadiga, tonturas ou mal-estar durante o tratamento (ver secção 4.8).

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais graves observadas em doentes a tomar Lonsurf são supressão da medula óssea e toxicidade gastrointestinal (ver secção 4.4).

Lonsurf em monoterapia O perfil de segurança de Lonsurf em monoterapia é baseado em dados agregados de 1114 doentes com cancro colo-rectal ou gástrico metastático em estudos clínicos controlados de fase III. As reações adversas mais frequentes (≥30%) são neutropenia (53% [34% ≥ Grau 3]), náuseas (31% [1% ≥ Grau 3]), fadiga (31% [4% ≥ Grau 3]) e anemia (30% [11% ≥ Grau 3]).

As reações adversas s mais frequentes (≥ 2%) que resultam na descontinuação do tratamento, redução da dose, adiamento da administração ou interrupção do tratamento são neutropenia, anemia, fadiga, leucopenia, trombocitopenia, diarreia e náusea.

Lonsurf em combinação com bevacizumab O perfil de segurança de Lonsurf em combinação com bevacizumab é baseado em dados de 246 doentes com cancro colo-rectal metastático no estudo clínico controlado de fase III (SUNLIGHT). As reações adversas mais frequentes (≥ 30%) são neutropenia (69% [48% ≥ Grau 3]), fadiga (35% [3%≥ Grau 3) e náusea (33% [1% ≥Grau 3]). As reações adversas mais frequentes (≥ 2%) que resultam na descontinuação do tratamento, redução da dose, adiamento da administração ou interrupção do Lonsurf quando utilizado em combinação com bevacizumab são neutropenia, fadiga, trombocitopenia, náusea e anemia. Quando Lonsurf é utilizado em combinação com bevacizumab, a frequência das reações adversas seguintes aumentou em comparação a Lonsurf como monoterapia: neutropenia (69% vs 53%), neutropenia grave (48% vs 34%), trombocitopenia (24% vs 16%), estomatite (11% vs 6%).

Lista em tabela de reações adversas

As reações adversas observadas a partir dos 533 doentes com cancro colo-rectal metastático, tratados, no estudo clínico controlado por placebo de fase III (RECOURSE), dos 335 doentes com cancro gástrico metastático, tratados no estudo clínico controlado por placebo de fase III (TAGS), dos 246 doentes tratados para o cancro colo-rectal metastático com Lonsurf em monoterapia e dos 246 doentes tratados com Lonsurf em combinação com bevacizumab no estudo clínico controlado de fase III (SUNLIGHT) são apresentados na Tabela 6. São classificadas de acordo com a Classe de Sistema de Órgãos (SOC) e o Dicionário Médico apropriado para os termos regulamentares (MedDRA) é usado para descrever uma determinada reação medicamentosa e os seus sinónimos e condições relacionadas.

Reações adversas conhecidas por ocorrerem com Lonsurf administrado isoladamente ou com bevacizumab podem ocorrer durante o tratamento com estes medicamentos em combinação, mesmo que essas reações não tenham sido notificadas em estudos clínicos com terapia combinada.

As reações adversassão agrupadas de acordo com as suas frequências. Os grupos de frequência são definidos pela convenção seguinte: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); e pouco frequentes (≥1/1 000 a <1/100); e raro (≥ 1/10 000 a < 1/1 000)

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 6 - Reações adversas notificadas em estudos clínicos de doentes tratados com Lonsurf.

Frequência Classes de sistemas de Reações Adversas Combinação com órgãos (MedDRA)a Monoterapia bevacizumab Infeção das vias Frequente - respiratórias baixas Sépsia neutropénica Pouco Frequente - Infeção do trato biliar Pouco Frequente - Infeção Pouco Frequente Frequente Infeção do trato urinário Pouco Frequente Pouco Frequente Infeção bacteriana Pouco Frequente - Infeção por Candida Pouco Frequente - Infeções e infestações Conjuntivite Pouco Frequente - Herpes Zóster Pouco Frequente - Gripe Pouco Frequente - Infeção das vias Pouco Frequente - respiratórias superiores Enterite infeciosa Raro - Choque séptico b Raro - Gengivite Raro Pouco Frequente Tinha do Pé Raro - Neoplasias benignas malignas e não Dor oncológica Pouco Frequente - especificadas (incl. quistos e pólipos) Anemia Muito Frequente Muito Frequente Neutropenia Muito Frequente Muito Frequente Leucopenia Muito Frequente Frequente Trombocitopenia Muito frequente Muito Frequente Neutropenia febril Frequente Pouco Frequente Doenças do sangue e do Linfopenia Frequente Frequente sistema linfático Pancitopenia Pouco Frequente Pouco Frequente Eritropenia Pouco Frequente - Leucocitose Pouco Frequente - Monocitopenia Pouco Frequente - Monocitose Pouco Frequente - Granulocitopenia Raro - Diminuição do apetite Muito Frequente Muito Frequente

Doenças do Metabolismo e Hipoalbuminemia Frequente Pouco Frequente da Nutrição Desidratação Pouco Frequente - Hiperglicemia Pouco Frequente Pouco Frequente

Hipercaliemia Pouco Frequente - Hipocalcemia Pouco Frequente - Hipocaliemia Pouco Frequente - Hiponatremia Pouco Frequente - Hipofosfatemia Pouco Frequente - Gota Raro - Hipernatremia Raro -

Perturbações do foro Ansiedade Pouco Frequente - psiquiátrico Insónia Pouco Frequente - Disgeusia Frequente Frequente Tonturas Pouco Frequente Frequente Cefaleias Pouco Frequente Frequente Neuropatia Periférica Pouco Frequente Pouco Frequente Parestesia Pouco Frequente Pouco Frequente

Doenças do Sistema Letargia Pouco Frequente - Nervoso Neurotoxicidade Pouco Frequente - Sensação de queimadura Raro - Disestesia Raro - Hiperestesia Raro - Hipoestesia Raro - Síncope Raro - Catarata Raro - Diplopia Raro - Olho seco Raro - Afeções oculares Visão turva Raro - Diminuição da acuidade Raro - visual

Afeções do ouvido e do Vertigem Pouco Frequente - labirinto Mal-estar do ouvido Raro - Angina de peito Pouco Frequente - Cardiopatias Arritmia Pouco Frequente - Palpitações Pouco Frequente - Hipertensão Pouco Frequente Frequente Rubor Pouco Frequente - Vasculopatias Hipotensão Pouco Frequente - Embolia Raro -

Doenças respiratórias, Dispneia Frequente Frequente torácicas e do mediastino Embolia pulmonar b Pouco Frequente -

Disfonia Pouco Frequente Pouco Frequente Tosse Pouco Frequente - Epistaxes Pouco Frequente - Rinorreia Raro Pouco Frequente Dor orofaríngea Raro - Derrame pleural Raro - Diarreia Muito Frequente Muito Frequente Vómitos Muito Frequente Muito Frequente Náuseas Muito Frequente Muito Frequente Dor abdominal Frequente Frequente Estomatite Frequente Muito Frequente Obstipação Frequente Frequente Íleo Pouco Frequente - Hemorragia gastrointestinal Pouco Frequente - Colite Pouco Frequente Pouco Frequente Ulceração da boca Pouco Frequente Frequente Afeção bucal Pouco Frequente Frequente Distensão abdominal Pouco Frequente Pouco Frequente Inflamação anal Pouco Frequente Pouco Frequente Dispepsia Pouco Frequente Pouco Frequente Flatulência Pouco Frequente Pouco Frequente Doenças gastrointestinais Gastrite Pouco Frequente - Afeção de refluxo Pouco Frequente - gastroesofágico Glossite Pouco Frequente - Compromisso do Pouco Frequente - esvaziamento gástrico Esforço para vomitar Pouco Frequente - Anomalia dentária Pouco Frequente - Ascite Raro - Pancreatite aguda Raro - Subíleus Raro - Hálito com odor Raro - Pólipos bucais Raro - Enterocolite hemorrágica Raro - Hemorragia gengival Raro - Esofagite Raro - Doença periodontal Raro -

Proctalgia Raro - Refluxo gástrico Raro - Hiperbilirrubinemia Frequente Frequente Afeções hepatobiliares Hepatotoxicidade Pouco Frequente - Dilatação biliar Raro - Alopecia Frequente Frequente Pele seca Frequente Frequente Prurido Frequente Pouco Frequente Erupção cutânea Frequente Pouco Frequente Anomalia das unhas Pouco Frequente Pouco Frequente Síndrome de eritrodisestesia Pouco Frequente Pouco Frequente palmoplantar c Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Acne Pouco Frequente - Hiperidrose Pouco Frequente - Urticária Pouco Frequente - Bolhas Raro - Eritema Raro - Reações de Raro - fotossensibilidade Descamação da pele Raro - Artralgia Pouco Frequente Frequente Mialgia Pouco Frequente Frequente Fraqueza muscular Pouco Frequente Pouco Frequente Afeções Dor nas extremidades Pouco Frequente Pouco Frequente musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Dor óssea Pouco Frequente - Desconforto nos membros Pouco Frequente - Espasmos musculares Pouco Frequente - Tumefação articular Raro - Proteinuria Frequente Pouco Frequente Insuficiência renal Pouco Frequente - Hematúria Pouco Frequente - Doenças renais e urinárias Perturbação da micção Pouco Frequente - Cistite não-infeciosa Raro - Leucocitúria Raro - Doenças dos órgãos Alteração menstrual Raro Pouco Frequente genitais e da mama Fadiga Muito Frequente Muito Frequente Pirexia Frequente Pouco Frequente

Inflamação das mucosas Frequente Pouco Frequente

- Mal-estar geral Frequente

Perturbações gerais e Edema Frequente - alterações no local de administração Deterioração geral do Pouco Frequente - estado físico Dor Pouco Frequente Pouco Frequente Sensação de alteração da Pouco Frequente - temperatura corporal Xerose Raro - Perda de peso Frequente Frequente Aumento das enzimas Frequente Frequente hepáticas Aumento da fosfatase Frequente Pouco Frequente alcalina no sangue Aumento da desidrogenase Pouco Frequente - láctica no sangue Aumento da proteína C Pouco Frequente - reativa Aumento da creatinina no Pouco Frequente - sangue Exames complementares de diagnóstico Aumento da ureia no Pouco Frequente - sangue Diminuição do Hematócrito Pouco Frequente - Relação normalizada Pouco Frequente - internacional aumentada Prolongamento do tempo parcial de tromboplastina Raro - ativado ECG com o intervalo QT Raro - prolongado Diminuição da Proteína Raro - Total a. Diferentes termos preferenciais do MedDRA que foram considerados clinicamente similares foram agrupados num único termo. b. Foram notificados casos fatais. c. Reação cutânea mão-pé.

Idosos

Doentes com 65 anos de idade ou mais que receberam Lonsurf em monoterapia tiveram uma maior incidência (≥ 5%) dos seguintes acontecimentos adversos associados ao tratamento , em comparação com os doentes com menos de 65 anos: neutropenia (58,9% vs 48,2%), neutropenia grave (41,3% vs 27,9%), anemia (36,5% vs 25,2%), anemia grave (14,1% vs 8,9%), apetite diminuído (22,6% vs 17,4%), e trombocitopenia (21,4% vs 12,1%).

Quando Lonsurf é utilizado em combinação com bevacizumab, doentes com 65 anos de idade ou mais tiveram uma maior incidência (≥ 5%) dos seguintes acontecimentos adversos associados ao tratamento em comparação com doentes com menos de 65 anos: neutropenia (75,0% vs 65,1%), neutropenia grave (57,0% vs 41,8%), fadiga (39,0% vs 32,2%), trombocitopenia (28% vs 20,5%), e estomatite (14,0% vs 8,9%).

Infeções

Os resultados dos estudos clínicos de fase III controlados por placebo demonstraram que as infeções associadas ao tratamento ocorreram mais frequentemente em doentes tratados com Lonsurf (5,8%) comparativamente com os doentes que receberam placebo (1,8%). No estudo clínico em combinação com bevacizumab as infeções associadas ao tratamento ocorreram de forma semelhante em doentes que receberam Lonsurf com bevacizumab (2,8%) comparativamente com doentes tratados com Lonsurf (2,4%).

Proteinúria

Os resultados dos estudos clínicos de fase III controlados por placebo demonstraram que a proteinúria associada ao tratamento ocorreu mais frequentemente em doentes tratados com Lonsurf (1,8%) comparativamente com os doentes que receberam placebo (0,9%), todas as situações foram de Grau 1 e 2 de gravidade (ver secção 4.4). No estudo clínico em combinação com bevacizumab, um doente que recebeu Lonsurf com bevacizumab (0,4%) notificou um caso de proteinúria de Grau 2 associada ao tratamento e nenhum entre os doentes tratados com Lonsurf (ver secção 4.4).

Radioterapia

Verificou-se um ligeiro aumento de todas as reações adversas hematológicas e relacionadas com a mielossupressão nos doentes que fizeram radioterapia prévia comparativamente aos doentes sem radioterapia no estudo clínico RECOURSE (54,6% vs 49,2% respetivamente). De realçar que nos doentes tratados com Lonsurf a neutropenia febril foi mais elevada nos doentes que fizeram radioterapia prévia comparativamente com os doentes que não fizeram. No estudo clínico em combinação com bevacizumab, não foi observado aumento da incidência de reações adversas hematológicas e relacionadas com a mielossupressão nos doentes que fizeram radioterapia prévia comparativamente com doentes sem radioterapia prévia em ambos os braços no SUNLIGHT: Lonsurf com bevacizumab (73,7% vs 77,4 %) e em doentes tratados com Lonsurf (64,7% vs 67,7%).

Experiência pós-comercialização em doentes com cancro colo-rectal avançado irressecável ou recorrente

Tem havido relatos de doença intersticial pulmonar em doentes que recebem Lonsurf, após a aprovação.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

A dose mais elevada de Lonsurf administrada em estudos clínicos foi 180 mg/m2 por dia.

As reações adversas medicamentosas notificadas em associação com sobredosagens foram consistentes com o perfil de segurança estabelecido.

A complicação primária antecipada de uma sobredosagem é a supressão da medula óssea.

Não se conhece nenhum antídoto para uma sobredosagem de Lonsurf.

O controlo de uma sobredosagem deverá incluir intervenções médicas habituais de suporte e terapêuticas destinadas a corrigir as manifestações clínicas presentes e a prevenir as suas possíveis complicações.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: medicamentos antineoplásicos, antimetabolitos Código ATC: L01BC59

Mecanismo de ação Lonsurf é composto por trifluridina um antineoplásico análogo da timidina (um nucleosídeo-base) e por tipiracilo um inibidor da timidina fosforilase (TPase), numa razão molar de 1:0,5 (relação peso, 1:0,471).

Após a captação pelas células cancerígenas, a trifluridina é fosforilada pela timidina quinase e metabolizada nas células num substrato do ácido desoxirribonucleico (ADN), sendo incorporada diretamente no ADN, interferindo assim com a função do ADN para prevenir a proliferação da célula. Mas, como a trifluridina é rapidamente degradada pela TPase e prontamente metabolizada pelo efeito de primeira passagem após a administração oral, daí a inclusão do inibidor de TPase, o cloridrato de tipiracilo.

Em estudos não clínicos, a trifluridina e o cloridrato de tipiracilo demonstraram uma ação antitumoral contra ambas as linhas celulares de cancro colo-rectal resistentes e sensíveis ao 5-Fluorouracilo (5-FU).

A atividade citotóxica da trifluridina / cloridrato de tipiracilo contra vários xenoenxertos de tumor humano está altamente correlacionada com a quantidade de trifluridina incorporada no ADN, o que sugere ser este o principal mecanismo de ação.

Efeitos farmacodinâmicos

Lonsurf não teve efeito clinicamente relevante no prolongamento do intervalo QT/QTc em comparação com o placebo num estudo em aberto realizado em doentes com tumores sólidos em estado avançado.

Eficácia e segurança clínicas

Cancro colo-rectal metastático

Estudo aleatorizado de fase III com Lonsurf em monoterapia versus placebo A segurança e eficácia clínicas de Lonsurf foram avaliadas num estudo internacional de fase III (RECOURSE), controlado em dupla ocultação contra placebo, aleatorizado, realizado em doentes pré- -tratados com cancro colo-rectal metastático. O objetivo primário de eficácia foi a sobrevivência global (OS) e os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de progressão da doença (PFS), a taxa de resposta global (ORR) e a taxa de controlo da doença (DCR).

No total, 800 doentes foram aleatorizados de 2:1 para lhes ser administrado Lonsurf (N = 534) associado aos melhores cuidados de suporte (best supportive care - BSC) ou placebo (N = 266) associado aos BSC. A dose de Lonsurf foi baseada na ASC com uma dose inicial de 35 mg/m2/dose. Durante o estudo o tratamento foi administrado por via oral duas vezes por dia, após o pequeno- almoço e o jantar, durante 5 dias depois com intervalo de 2 dias sem terapêutica, durante 2 semanas, seguidas por um período de 14 dias sem terapêutica, este ciclo repetiu-se a cada 4 semanas. Os doentes

continuaram a terapêutica até à progressão da doença ou até ocorrer uma toxicidade inaceitável (ver secção 4.2).

Nos 800 doentes aleatorizados, a idade mediana era 63 anos, sendo 61% do sexo masculino, 58% caucasianos/raça branca, 35% asiáticos/orientais, 1% negros/afro-americanos e todos os doentes tinham uma capacidade funcional (PS) inicial segundo o ECOG de 0 ou 1. O local primário da doença foi o colon (62%) ou o reto (38%). No início do estudo o gene KRAS era do tipo selvagem (49%) ou com mutação (51%). A mediana do número dos regimes terapêuticos prévios para a doença metastática foi

3. Todos os doentes tinham recebido tratamento prévio de quimioterapia com fluoropirimidina,

oxaliplatina e irinotecano. Todos com exceção de um doente receberam bevacizumab e todos, à exceção de 2 doentes com tumores KRAS tipo selvagem receberam panitumumab ou cetuximab. Os dois grupos de tratamento foram comparáveis relativamente às características demográficas e à doença, no início do estudo.

Uma análise da sobrevivência global (OS) do estudo, realizada como previsto em 72% (N = 574) dos casos, demonstrou um benefício com significado clínico e estatisticamente significativo na sobrevivência com Lonsurf associado aos BSC, em comparação com placebo associado aos BSC (hazard ratio: 0,68; 95% intervalo de confiança [IC] [0,58 a 0,81]; p < 0.0001) e uma sobrevivência global mediana de 7,1 meses vs 5,3 meses, respetivamente; com taxas de sobrevivência a 1 ano de 26,6% e 17,6%, respetivamente. A PFS melhorou significativamente nos doentes que tomaram Lonsurf associado aos BSC (hazard ratio: 0,48; IC 95% [0,41 a 0,57]; p <0.0001 (ver Tabela 7, Figura 1 e Figura 2).

Tabela 7: Resultados de eficácia do estudo da Fase III (RECOURSE) em doentes com cancro colo-rectal metastático

Lonsurf associado aos BSC Placebo associado aos BSC (N=534) (N=266) Sobrevivência global Número de mortes, N (%) 364 (68,2) 210 (78,9) Sobrevivência mediana 7,1 [6,5 a 7,8] 5,3 [4,6 a 6,0] (meses)a [IC 95%]b hazard ratio [IC 95%] 0,68 [0,58 a 0,81] Valor P c < 0.0001 (teste unilateral e bilateral) Sobrevivência livre de progressão da doença Número de progressões ou 472 (88,4) 251 (94,4) mortes, N (%) PFS mediana (meses)a [IC 2,0 [1,9 a 2,1] 1,7 [1,7 a 1,8] 95%] b

Hazard ratio [IC 95%] 0,48 [0,41 a 0,57] Valor P c <0.0001 (teste unilateral e bilateral) a Estimativa Kaplan-Meier. b Metodologia de Brookmeyer e Crowley c Teste log-rank estratificado (estratos: estado KRAS, o tempo desde o diagnóstico da primeira metástase, região)

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência global em doentes com cancro colo-rectal metastático (RECOURSE) Probabilidade de sobrevivência (%)

Hazard ratio para a morte, 0,68 (95% IC, 0,58-0,81) P<0.0001

Doentes em risco Meses desde aleatorização Lonsurf Placebo

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão da doença em doentes com cancro colo-rectal metastático (RECOURSE) Probabilidade de sobrevivência (%)

Hazard ratio para a progressão ou morte, 0,48 (95% IC, 0,41-0,57) P<0.0001 por teste log-rank.

Doentes em risco Meses desde aleatorização Lonsurf Placebo

Uma análise atualizada da sobrevivência global, realizada em 89% (N = 712) dos casos, confirmou o significado clínico e a significância estatística do benefício em termos de sobrevivência de Lonsurf associado aos BSC em comparação com placebo associado aos BSC (hazard ratio: 0,69; 95% IC [0,59 a 0,81]; p < 0.0001) e a OS mediana foi de 7,2 meses vs 5,2 meses; com taxas de sobrevivência a 1 ano de 27,1% e 16,6%, respetivamente.

Os benefícios da OS e PFS foram consistentemente observados, em todos os subgrupos relevantes pré- especificados, incluindo raça, região geográfica, idade (< 65; ≥ 65), sexo, PS ECOG, mutação KRAS, tempo desde o diagnóstico da primeira metástase, número de locais metastizados e local do tumor primário. O benefício de Lonsurf na sobrevivência manteve-se após o ajuste de todos os fatores de prognóstico significativos, como o tempo desde o diagnóstico da primeira metástase, PS ECOG e o número de locais metastizados (hazard ratio: 0,69, IC 95% [0,58 a 0,81]).

Sessenta e um por cento (61%, N = 485) de todos os doentes aleatorizados receberam uma fluoropirimidina como parte do seu último regime de tratamento antes da aleatorização, dos quais 455 (94%) foram refratários à fluoropirimidina nessa altura. Nestes doentes o benefício de OS com Lonsurf manteve-se (hazard ratio: 0,75, IC 95% [0,59 a 0,94]).

Dezoito por cento (18%, N = 144) de todos os doentes aleatorizados receberam regorafenib antes da aleatorização. Entre estes doentes, o benefício de Lonsurf na OS manteve-se (hazard ratio: 0,69, 95% IC [0,45 a 1,05]). O efeito também se manteve nos doentes que nunca tinham sido tratados com regorafenib (hazard ratio: 0,69, 95% IC [0,57 a 0,83]).

A DCR (disease control rate - resposta completa ou resposta parcial ou doença estável) foi significativamente mais elevada nos doentes tratados com Lonsurf (44% vs 16%, p < 0.0001).

O tratamento com Lonsurf associado aos BSC resultou no prolongamento estatisticamente significativo do PS <2 em comparação com o placebo associado aos BSC. O tempo mediano para o PS ≥ 2 para o grupo Lonsurf e para o grupo placebo foi de 5,7 meses e 4,0 meses, respetivamente, com um hazard ratio de 0,66 (95% IC [0,56 a 0,78]), p < 0.0001.

Estudo aleatorizado de fase III com Lonsurf em combinação com bevacizumab versus Lonsurf

A segurança e eficácia clínica de Lonsurf em combinação com bevacizumab, versus Lonsurf em monoterapia, foram avaliadas num estudo internacional, aleatorizado, aberto, de fase III (SUNLIGHT) em doentes com cancro colo-rectal metastático previamente tratados com no máximo dois regimes de tratamento sistémico anteriores para doença avançada, incluindo fluoropirimidina, irinotecano, oxaliplatina, anticorpo monoclonal anti-VEGF e/ou anticorpo monoclonal anti-EGFR para doentes com tumor RAS tipo selvagem. O objetivo primário de eficácia foi a sobrevivência global (OS) e o principal objetivo secundário de eficácia foi a sobrevivência livre de progressão (PFS).

No total 492 doentes foram aleatorizados (1:1) para receberem Lonsurf com bevacizumab (N=246) ou Lonsurf em monoterapia (N=246). Os doentes receberam Lonsurf (dose inicial de 35 mg/ m2) administrado por via oral duas vezes por dia nos Dias 1 a 5 e Dias 8 a 12 em cada ciclo de 28 dias em monoterapia ou em combinação com bevacizumab (5 mg/kg) administrado por via intravenosa a cada 2 semanas (nos dias 1 e 15) em cada ciclo de 4 semanas. Os doentes continuaram a terapêutica até à progressão da doença ou até ocorrer uma toxicidade inaceitável (ver secção 4.2). Não foi permitido bevacizumab em monoterapia.

As caraterísticas no início do estudo estavam no geral equilibradas entre os dois grupos. A idade mediana era 63 anos (intervalo: 20-90), com 44%≥ 65 anos de idade e 12%≥ 75 anos de idade, 52% dos doentes do sexo masculino e 95% caucasianos/raça branca, 46% tinham uma PS segundo o ECOG de 0 e 54% tinham uma PS segundo o ECOG de 1. O local primário da doença foi o colon (73%) ou o reto (27%). No total, 71% dos doentes tinham um tumor mutante RAS. A duração mediana do tratamento foi de 5 meses no grupo Lonsurf-bevacizumab e 2 meses no grupo Lonsurf. Um total de 92% dos doentes receberam dois regimes de tratamento antineoplásico prévio para CCR avançado, 5% receberam um e 3% receberam mais de dois. Todos os doentes receberam tratamento prévio com fluoropirimidina, irinotecano e oxaliplatina, 72% receberam previamente anticorpo monoclonal anti-VEGF e 94% dos doentes com tumor RAS tipo selvagem receberam previamente anticorpo monoclonal anti-EGFR.

Lonsurf em combinação com bevacizumab resultou numa melhoria estatisticamente significativa na OS e PFS em comparação com Lonsurf em monoterapia (ver Tabela 8 e Figuras 3 e 4).

Tabela 8: Resultados de eficácia do estudo clínico de Fase III (SUNLIGHT) em doentes com cancro colo-rectal metastático

Lonsurf mais bevacizumab Lonsurf (N=246) (N=246) Sobrevivência global Número de mortes, N (%) 148 (60.2) 183 (74.4) Sobrevivência global mediana (meses)a [IC 95%]b 10.8 [9.4, 11.8] 7.5 [6.3, 8.6] hazard ratio [IC 95%] 0.61 [0.49, 0.77] Valor P c < 0.001 (teste unilateral) Sobrevivência livre de progressão da doença (por investigador) Número de progressões ou mortes, N (%) 206 (83.7) 236 (95.9) PFS mediana (meses) [IC 95%] a b 5.6 [4.5, 5.9] 2.4 [2.1, 3.2] Hazard ratio [IC 95%] 0.44 [0.36, 0.54] Valor P c < 0.001 (teste unilateral) a Estimativa Kaplan-Meier. b Metodologia de Brookmeyer e Crowley c Teste log-rank estratificado (estratos: região, o tempo desde o diagnóstico da primeira metástase, estado RAS)

Figura 3: Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência global em doentes com cancro colo-rectal metastático (SUNLIGHT) Lonsurf + bevacizumab Lonsurf Probabilidade de sobrevivência (%)

Hazard ratio para morte, 0,61 (95% IC, 0,49-0,77) P < 0.001 (teste unilateral)

OS (Meses desde aleatorização) Doentes em risco: Lonsurf +Bevacizumab

Lonsurf

Figura 4: Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão da doença em doentes com cancro colo-rectal metastático (SUNLIGHT)

Lonsurf + bevacizumab Lonsurf

Hazard ratio para progressão da doença ou morte, 0,44 (95% IC, Probabilidade de sobrevivência (%)

0,36-0,54) P <0.001 (teste unilateral)

PFS (Meses desde aleatorização) Doentes em risco: Lonsurf +Bevacizumab Lonsurf

Os benefícios da OS e PFS foram observados de forma consistente, em todos os estratos aleatorizados e subgrupos relevantes pré-especificados, incluindo género, idade (< 65, ≥ 65 anos), localização da doença primária (direita, esquerda), PS ECOG (0, ≥1), resseção cirúrgica prévia, número de locais metastáticos (1-2, ≥ 3), razão de neutrófilos para linfócitos (NLR < 3, NLR ≥ 3), número de regimes terapêuticos metastáticas anteriores (1, ≥ 2), estados BRAF, estados MSI, bevacizumab anterior e regorafenib subsequente.

Cancro gástrico metastático

A eficácia clínica e segurança de Lonsurf foram avaliadas num estudo internacional de fase III (TAGS), aleatorizado, com dupla ocultação, controlado por placebo, realizado em doentes com cancro gástrico metastático (incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica), que tinham sido previamente tratados com, pelo menos, dois regimes de tratamento sistémico para doença avançada (incluindo quimioterapia à base de fluoropirimidina, platina e taxano ou irinotecano) e, se apropriado, associados a terapia direcionada para o recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). O objetivo primário de eficácia foi a sobrevivência global (OS) e os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de progressão da doença (PFS), taxa de resposta global (ORR), taxa de controlo da doença (DCR), tempo até deterioração do PS ECOG ≥2 e qualidade de vida. As avaliações tumorais, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1, foram realizadas pelo investigador/radiologista local, a cada 8 semanas.

No total, 507 doentes foram aleatorizados, na proporção de 2: 1, para lhes ser administrado Lonsurf (N = 337) associado aos melhores cuidados de suporte (BSC) ou placebo (N = 170) associados aos BSC. A dose de Lonsurf foi baseada na ASC, com uma dose inicial de 35 mg/m2/dose. O tratamento em estudo foi administrado por via oral, duas vezes por dia, após o pequeno-almoço e o jantar, durante 5 dias por semana, com intervalo de 2 dias sem terapêutica, durante 2 semanas; seguido por um período de 14 dias de intervalo na terapêutica; repetindo-se este ciclo a cada 4 semanas. Os doentes prosseguiram a terapêutica até ocorrer progressão da doença ou toxicidade inaceitável (ver secção 4.2).

Dos 507 doentes aleatorizados, a idade mediana era 63 anos, 73% eram do sexo masculino, 70% de raça branca, 16% asiáticos e <1% negros/afro-americanos; sendo que todos os doentes tinham um PS inicial segundo o ECOG de 0 ou 1. O seu cancro primário era gástrico (71,0%) da junção gastroesofágica (28,6%) ou ambos (0,4%). A mediana do número dos regimes terapêuticos prévios para doença

metastática foi 3. Quase todos os doentes (99,8%) foram tratados previamente com fluoropirimidina, 100% com platina e 90,5% com taxanos. Aproximadamente metade (55,4%) dos doentes foram tratados previamente com irinotecano, 33,3% receberam previamente ramucirumab e 16,6% receberam terapêutica direcionada prévia anti-HER2. Os 2 grupos de tratamento foram considerados comparáveis relativamente às características demográficas e à doença, no início do estudo.

Uma análise da OS do estudo, realizada como previsto em 76% (N = 384) dos casos, demonstrou que Lonsurf em associação aos BSC resultou numa melhoria estatisticamente significativa na OS, quando comparada com placebo em associação aos BSC com um hazard ratio (HR) de 0,69 (95% IC: 0,56 a 0,85; valores-p para 1 e 2 lados foram 0.0003 e 0.0006, respetivamente) correspondendo a uma redução de 31% do risco de morte no grupo de Lonsurf. A mediana da OS foi 5,7 meses (95% IC: 4,8 a 6,2) para o grupo Lonsurf comparativamente com 3,6 meses (IC 95%: 3,1 a 4,1) para o grupo placebo; com taxas de sobrevivência a 1 ano de 21,2% e 13,0%, respetivamente. A PFS melhorou significativamente em doentes que receberam Lonsurf em associação aos BSC, quando comparada com placebo em associação aos BSC (HR de 0,57; 95% IC [0,47 a 0,70], p<0.0001) (ver Tabela 9, Figura 5 e Figura 6).

Tabela 9: Resultados de eficácia do estudo de Fase III (TAGS) em doentes com cancro gástrico metastático

Lonsurf associado aos BSC Placebo associado aos BSC (N=337) (N=170) Sobrevivência global Número de mortes, N (%) 244 (72,4) 140 (82,4) Sobrevivência mediana 5,7 [4,8 a 6,2] 3,6 [3,1 a 4,1] (meses)a [IC 95%]b hazard ratio [IC 95%] 0,69 [0,56 a 0,85] Valor P c 0.0003 (teste unilateral), 0.0006 (teste bilateral) Sobrevivência livre de progressão da doença Número de progressões ou 287 (85,2) 156 (91,8) mortes, N (%) PFS mediana (meses)a [IC 2,0 [1,9 a 2,3] 1,8 [1,7 a 1,9] 95%]b Hazard ratio [IC 95%] 0,57 [0,47 a 0,70] Valor P c <0.0001 (teste unilateral e bilateral) a Estimativa Kaplan-Meier. b Metodologia de Brookmeyer e Crowley c Teste log-rank estratificado (estratos: região, estado ECOG no inicio do estudo, tratamento prévio com ramucirumab)

Figure 5 : Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência global em doentes com cancro gástrico metastático (TAGS)

Lonsurf Placebo Probabilidade de Sobrevivência (%)

Hazard ratio para morte, 0,69 (95% IC, 0,56-0,85); p=0.0003 (teste unilateral); p =0.0006 (teste bilateral)

Meses desde a aleatorização Doentes em risco: Lonsurf Placebo

Figure 6: Curvas de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão da doença em doentes com cancro gástrico metastático (TAGS)

Lonsurf Placebo Probabilidade de progressão da doença livre de sobrevivência (%)

Hazard ratio para a progressão ou morte, 0,57 (95% IC, 0,47-0,70); P<0.0001 (teste unilateral e bilateral)

Meses desde a aleatorização Doentes em risco: Lonsurf Placebo

Os benefícios da OS e PFS foram observados consistentemente, em todos os estratos aleatorizados e na maioria dos subgrupos pré-definidos, incluindo sexo, idade (<65; ≥ 65 anos), origem étnica, ECOG PS, terapêutica prévia com ramucirumab, terapêutica prévia com irinotecano, número de regimes anteriores (2; 3; ≥ 4), gastrectomia prévia, local do tumor primário (gástrico; junção gastroesofágica) e status- HER2 determinado. A ORR (resposta completa + resposta parcial) não foi significativamente maior em doentes tratados com Lonsurf (4,5% vs 2,1%; p = 0.2833), mas a DCR (resposta completa ou resposta parcial ou doença estável) foi significativamente maior em doentes tratados com Lonsurf (44,1% vs 14,5%; p<0.0001). A mediana do tempo até deterioração do PS ECOG para ≥2 foi de 4,3 meses para o grupo Lonsurf comparativamente com 2,3 meses para o grupo placebo com HR de 0,69 (IC 95%: 0,562 a 0,854), valor de p = 0.0005.

População pediátrica

A Agência Europeia do Medicamento dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Lonsurf em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento do cancro colo-rectal metastático refratário e no cancro gástrico metastático refratário (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Idosos Os dados existentes em doentes tratados com Lonsurf com 75 anos ou mais são limitados: ­ 87 doentes (10%) em dados agregados dos estudos RECOURSE e TAGS, dos quais 2 doentes tinham 85 anos ou mais. O efeito de Lonsurf na sobrevivência global foi similar em doentes < 65 anos e ≥65 anos de idade. - 58 doentes (12%) tinham 75 anos ou mais, dos quais 1 dos doentes tinha 85 anos ou mais no estudo SUNLIGHT. O efeito de Lonsurf em combinação com bevacizumab na sobrevivência global foi similar em doentes < 65 anos e ≥65 anos de idade.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral de Lonsurf com [14C]-trifluridina, pelo menos 57% da trifluridina administrada foi absorvida e só 3% da dose foi excretada pelas fezes. Após a administração oral de Lonsurf com [14C]-cloridrato de tipiracilo, pelo menos 27% do cloridrato de tipiracilo administrado foi absorvido e 50% da dose total radioativa foi quantificada nas fezes, o que sugere a absorção gastrointestinal moderada do cloridrato de tipiracilo.

Após a administração de uma dose única de Lonsurf (35 mg/m2) em doentes com tumores sólidos em estadio avançado, o tempo médio para o pico de concentrações plasmáticas (tmax) de trifluridina e cloridrato de tipiracilo foi cerca de 2 e 3 horas, respetivamente.

Nas análises farmacocinéticas (PK) da administração de doses múltiplas de Lonsurf (35 mg/m2/dose, duas vezes por dia, durante 5 dias por semana, com 2 dias sem terapêutica durante 2 semanas, seguidas de intervalo terapêutico de 14 dias, ciclo repetido todas as 4 semanas), a área sob a curva de concentração da trifluridina de 0 à última concentração medida (AUC0-last) foi aproximadamente 3 vezes superior e a concentração máxima (Cmax) foi aproximadamente 2 vezes superior após a administração da dose múltipla de Lonsurf (Dia 12 do Ciclo 1) ao verificado após uma dose única (Dia 1 do Ciclo 1).

No entanto, não houve acumulação de cloridrato de tipiracilo, nem acumulação adicional de trifluridina com os sucessivos ciclos (Dia 12 dos Ciclos 2 e 3) de administração de Lonsurf. Após a administração de doses múltiplas de Lonsurf (35 mg/m2/dose duas vezes por dia) em doentes com tumores sólidos em estadio avançado, o tempo médio para o pico de concentrações plasmáticas (tmax) de trifluridina e cloridrato de tipiracilo foi de cerca 2 e 3 horas, respetivamente.

Contribuição do cloridrato de tipiracilo

A administração de uma dose única de Lonsurf (35 mg/m2/dose) aumentou a média AUC0-last de trifluridina 37 vezes e a Cmax 22 vezes com uma variabilidade reduzida em comparação com a trifluridina administrada isoladamente (35 mg/m2/dose).

O efeito dos alimentos

Quando Lonsurf na dose única de 35 mg/m2 foi administrado em 14 doentes com tumores sólidos após uma refeição padronizada com elevado teor de gorduras e calorias, a área sob a curva (AUC) de concentração da trifluridina não se alterou, mas a Cmax de trifluridina e a Cmax e a AUC do cloridrato de tipiracilo diminuíram aproximadamente 40% em comparação com os doentes que estavam em jejum.

Nos ensaios clínicos Lonsurf foi administrado cerca de 1 hora após o pequeno-almoço e o jantar (ver secção 4.2).

Distribuição

A ligação da trifluridina às proteínas plasmáticas humanas foi superior a 96%, sendo que a trifluridina ligou-se sobretudo à albumina do soro humano. A ligação às proteínas do plasma do cloridrato de tipiracilo foi inferior a 8%. Após uma dose única de Lonsurf (35 mg/m2) em doentes com tumores sólidos em estadio avançado, o volume aparente de distribuição (Vd/F) para a trifluridina e para o cloridrato de tipiracilo foi de 21 e 333 litros, respetivamente.

Biotransformação

A trifluridina foi eliminada principalmente pelo metabolismo via TPase para formar um metabolito inativo, o FTY. A trifluridina absorvida foi metabolizada e excretada na urina como FTY e isómeros glucoronidos de trifluridina. Foram detetados outros metabolitos menores, 5-carboxiuracilo e 5-carboxi- 2’-deoxiuridina, no plasma e na urina, mas em níveis baixos ou residuais.

O cloridrato de tipiracilo não foi metabolizado na fração S9 do fígado humano ou nos hepatócitos humanos criopreservados. O cloridrato de tipiracilo foi o principal componente e o 6-hidroximetiluracilo foi o mais consistente metabolito no plasma humano, urina e fezes.

Eliminação

Após a administração de dose múltipla de Lonsurf na dose e regime recomendados, a semivida de eliminação média (t1/2) da trifluridina no Dia 1 do Ciclo 1 e no Dia 12 do Ciclo 1 foram 1,4 horas e 2,1 horas, respetivamente. Os valores médios de t1/2 para o cloridrato de tipiracilo no Dia 1 do Ciclo 1 e no Dia 12 do Ciclo 1 foram 2,1 horas e 2,4 horas, respetivamente.

Após uma dose única de Lonsurf (35 mg/m2) em doentes com tumores sólidos em estadio avançado, a depuração oral (CL/F) para a trifluridina e para o cloridrato de tipiracilo foi 10.5 L/hr e 109 L/h, respetivamente. Após a administração oral da dose única de Lonsurf com [14C]-trifluridina, a excreção cumulativa total de radioatividade foi 60% da dose administrada. A maior parte da radioatividade foi eliminada na urina (55% da dose) em 24 horas, tendo a excreção nas fezes e no ar expirado sido inferior a 3% para ambos. Após a administração oral da dose única de Lonsurf com [14C]- cloridrato de tipiracilo, a radioatividade recuperada foi 77% da dose, o que correspondeu a 27% de excreção urinária e 50% de excreção fecal.

Linearidade/Não-linearidade

Num estudo de determinação da dose (15 a 35 mg/m2 duas vezes ao dia), AUC de 0 a 10 horas (AUC0- 10) da trifluridina tendeu a aumentar mais do que se esperava tendo por base o aumento da dose; no entanto, a depuração oral (CL/F) e o aparente volume de distribuição (Vd/F) da trifluridina foram em geral constantes no intervalo de dose de 20 a 35 mg/m2. Quanto aos outros parâmetros de exposição da trifluridina e do cloridrato de tipiracilo, estes pareceram ser proporcionais à dose.

Farmacocinética em populações especiais

Idade, género e raça

Com base na análise farmacocinética (PK) da população, a idade, o género ou a raça não tiveram efeito estatisticamente significativo na farmacocinética da trifluridina e do cloridrato de tipiracilo.

Compromisso renal

Dos 533 doentes no estudo RECOURSE que tomaram Lonsurf, 306 (57%) doentes tinham função renal normal (CrCl ≥90 ml/min), 178 (33%) compromisso renal ligeiro (CrCl 60 a 89 ml/min) e 47 (9%)

compromisso renal moderado (CrCl 30 a 59 ml/min), estando em falta os dados relativos a 2 doentes. Os doentes com compromisso renal grave não foram incluídos no estudo.

Tendo por base a análise PK da população, a exposição de Lonsurf nos doentes com compromisso renal ligeiro (CrCl = 60 a 89 ml/min) foi semelhante à dos doentes com função renal normal (CrCl ≥ 90 ml/min). Uma elevada exposição de Lonsurf foi observada em doentes com compromisso renal moderado (CrCl = 30 a 59 ml/min). A depuração de creatinina estimada foi uma co-variável significativa para a CL/F em ambos os modelos de trifluridina e cloridrato do tipiracilo. A média da razão relativa das AUCs em doentes com compromisso renal ligeiro (n=38) e moderado (n=16) em comparação com os doentes com função renal normal (n=84) foi 1,31 e 1,43 para a trifluridina, respetivamente, e 1,34 e 1,65 para o cloridrato de tipiracilo, respetivamente.

Num estudo específico, as PKs de trifluridina e de cloridrato de tipiracilo foram avaliadas em doentes oncológicos com função renal normal (CrCl ≥ 90 mL/min, N = 12), compromisso renal ligeiro (CrCl = 60 a 89 mL/min, N = 12), compromisso renal moderado (CrCl = 30 a 59 mL/min, N = 11) ou compromisso renal grave (CrCl = 15 a 29 mL/min, N = 8). Os doentes com compromisso renal grave receberam uma dose inicial ajustada de 20 mg/m2, duas vezes ao dia (reduzida para 15 mg/m2, duas vezes ao dia, com base na segurança e tolerabilidade individual). O efeito do compromisso renal após administração repetida foi um aumento de 1,6 e 1,4 vezes na exposição total à trifluridina em doentes com compromisso renal moderado e grave, respetivamente, em comparação com doentes com função renal normal; A Cmax permaneceu semelhante. A exposição total ao cloridrato de tipiracilo após administração repetida foi 2,3 e 4,1 vezes maior em doentes com compromisso renal moderado e grave, respetivamente, em comparação com doentes com função renal normal; estando isto associado a uma depuração mais reduzida, com aumento do compromisso renal. A PK da trifluridina e do cloridrato de tipiracilo não foi avaliada em doentes com doença renal em fase terminal (CrCl inferior a 15 ml/min ou requerendo diálise) (ver secções 4.2 e 4.4).

Compromisso hepático

Com base na análise PK da população, os parâmetros da função hepática, incluindo a fosfatase alcalina (ALP, 36-2322 U/l), o aspartato aminotransferase (AST, 11-197 U/l), a alanina aminotransferase (ALT, 5-182 U/l) e a bilirrubina total (0,17-3,20 mg/dl) não foram co-variáveis significativas para os parâmetros farmacocinéticos da trifluridina ou do cloridrato do tipiracilo. A depuração da trifluridina foi significativamente afetada pela albumina sérica com uma correlação negativa. Para valores baixos de albumina de 2,2 a 3,5 g/dl os valores da depuração correspondente situaram-se entre 4,2 a 3,1 l/h. Num estudo específico, as PK de trifluridina e cloridrato de tipiracilo foram avaliadas em doentes oncológicos com compromisso hepático ligeiro ou moderado (critérios do National Cancer Institute [NCI] do Grupo B e C, respetivamente) e em doentes com função hepática normal. Com base em dados limitados e com uma variabilidade considerável, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos dos doentes com função hepática normal comparativamente com os doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. Não foi observada correlação entre a trifluridina, com os parâmetros PK e a AST e/ou bilirrubina total no sangue nem com o cloridrato de tipiracilo. O tempo de semivida (t1/2) e a taxa de acumulação de trifluridina e cloridrato de tipiracilo foram semelhantes entre os doentes com função hepática moderada, ligeira e normal. Não é necessário um ajuste da dose inicial em doentes com compromisso hepático ligeiro (ver secção 4.2).

Gastrectomia

A influência da gastrectomia sobre os parâmetros farmacocinéticos não foi possível ser avaliada na análise farmacocinética da população devido ao número diminuto de doentes submetidos a gastrectomia (1% do total).

Estudos de interação in vitro

A trifluridina é um substrato da TPase, mas não é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP). O cloridrato de tipiracilo não é metabolizado pela fração S9 do fígado humano ou nos hepatócitos criopreservados.

Estudos in vitro indicaram que a trifluridina, o cloridrato do tipiracilo e o FTY (metabolito inativo da trifluridina) não inibem as isoformas CYP testadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5). A avaliação in vitro demonstrou que a trifluridina, o cloridrato do tipiracilo e o FTY não tiveram efeito indutor sobre o CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5 humanos. Assim, não é expectável que a trifluridina e o cloridrato do tipiracilo cause ou esteja sujeita a uma interação significativa do fármaco mediado pelo CYP.

A avaliação in vitro da trifluridina e do cloridrato do tipiracilo foi conduzida utilizando transportadores de captação e efluxo humanos (trifluridina com MDR1, OATP1B1, OATP1B3 e BCRP; cloridrato do tipiracilo com OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 e BCRP). Nem a trifluridina nem o cloridrato de tipiracilo são inibidores de ou substrato para os transportadores de captação e efluxo humanos com base em estudos in vitro, exceto para o OCT2 e MATE1. O cloridrato de tipiracilo foi um inibidor de OCT2 e MATE1 in vitro, mas em concentrações substancialmente mais elevadas do que a Cmax do plasma humano em estado estacionário. Assim, é pouco provável existir uma interação com outros medicamentos, nas doses recomendadas, devido à inibição de OCT2 e MATE1. O transporte do cloridrato do tipiracilo pelo OCT2 e MATE1 pode ser afetado quando Lonsurf é administrado concomitantemente com os inibidores de OCT2 e MATE1.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A eficácia e segurança de Lonsurf no cancro colo-rectal metastático foram comparadas entre dois grupos um com alta exposição (superior à mediana) e outro com baixa exposição (inferior ou igual à mediana) baseado no valor mediano da AUC da trifluridina. A OS parece ser mais favorável no grupo da AUC com alta exposição comparativamente ao grupo da AUC com baixa (mediana da OS de 9,3 vs 8,1 meses, respetivamente). Todos os grupos das AUC mostraram ser melhores que o placebo no período de seguimento. A incidência de neutropenia Grau ≥ 3 foi mais elevada no grupo de AUC com trifluridina alta (47,8%) comparativamente ao grupo da AUC com trifluridina baixa (30,4%)

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade por dose repetida

A avaliação toxicológica da trifluridina / cloridrato do tipiracilo foi realizada em ratos, cães e macacos. Os órgãos alvo identificados foram os sistemas linfático e hematopoiético e o trato gastrointestinal. Todas as alterações, isto é, leucopenia, anemia, hipoplasia da medula óssea, alterações atróficas nos tecidos linfáticos e hematopoiéticos e no trato gastrointestinal, foram reversíveis no período de 9 semanas após a suspensão da terapêutica. Foi observado branqueamento, quebra e mal oclusão nos dentes dos ratos tratados com trifluridina e cloridrato de tipiracilo, os quais são considerados roedores específicos por isso não relevantes para o ser humano.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Não foram efetuados estudos a longo prazo para avaliar o potencial carcinogénico da trifluridina / cloridrato de tipiracilo em animais. A trifluridina demonstrou ser genotóxica num ensaio de mutação reversa em bactérias, num ensaio de aberrações cromossómicas em células de mamíferos em cultura e num teste de micronúcleos em ratinhos. Assim, Lonsurf deve ser considerado como potencialmente carcinogénico.

Toxicidade reprodutiva

Os resultados dos estudos em animais não demonstraram um efeito da trifluridina e do cloridrato de tipiracilo sobre a fertilidade dos ratos machos e fêmeas. O aumento do corpo lúteo e dos embriões observados em ratos fêmea em doses elevadas não foi considerado adverso (ver secção 4.6). Lonsurf mostrou causar letalidade e toxicidade embrionária-fetal em ratos fêmea grávidas quando administrado

em doses inferiores às clinicamente utilizadas. Não foram efetuados estudos de toxicidade perinatais e pós-natais.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Lactose mono-hidratada Amido pregelatinizado Ácido esteárico

Revestimento por película

Lonsurf 15 mg/6,14 mg comprimidos revestidos por película Hipromelose Macrogol (8000) Dióxido de titânio (E171) Estearato de magnésio

Lonsurf 20 mg/8,19 mg comprimidos revestidos por película Hipromelose Macrogol (8000) Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro vermelho (E172) Estearato de magnésio

Tinta para impressão

Shellac Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) Dióxido de titânio (E171) Laca de alumínio indigo carmim Cera Carnauba Talco

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister alumínio/alumínio com exsicante (óxido de cálcio) laminado contendo 10 comprimidos.

Cada embalagem contém 20, 40 ou 60 comprimidos revestidos por película,

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

As mãos devem ser lavadas após mexer nos comprimidos.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex França

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/16/1096/001-006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de abril de 2016 Data da última renovação: 14 de dezembro de 2020

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.