Triflusal Mylan MG

03-02-2023

1. NOME DO MEDICAMENTO

Triflusal Mylan, 300 mg, Cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 300 mg de triflusal. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

-Prevenção secundária (após acidente vascular cerebral ou enfarte agudo do miocárdio) de eventos cardiovasculares (morte de causa vascular, enfarte do miocárdio e AVC). -Prevenção do enfarte do miocárdio em doentes com angina instável. -Prevenção da oclusão de enxerto de veia em cirurgia de “by-pass” coronário. -Associado a anticoagulantes de intensidade moderada para prevenção de efeitos cardiovasculares em doentes com fibrilhação auricular.

4.2. Posologia e modo de administração

População pediátrica: A segurança e a eficácia de Triflusal Mylan não foram estabelecidas em indivíduos com idade inferior a 18 anos. Adultos e idosos: A dose recomendada é de 600 mg/dia em dose única ou fraccionada, ou de 900 mg/dia em dose fracionada. O triflusal deve ser administrado preferencialmente com comida. Insuficiência renal ou hepática: A experiência clínica em doentes com insuficiência renal e hepática é limitada, pelo que se recomenda um cuidado especial ao iniciar o tratamento com este tipo de doentes. Em doentes com insuficiência renal grave submetidos a hemodiálise convencional, as concentrações plasmáticas pós diálise do metabolito principal de triflusal, HTB (ácido 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzóico) mostraram ser semelhantes às concentrações pré-diálise, pelo que não é necessário um ajustamento na dose. 03-02-2023

4.3. Contraindicações

O Triflusal está contraindicado em doentes com: -Hipersensibilidade à substância ativa ou a outros salicilatos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1; -Úlcera péptica ativa ou antecedentes de úlcera péptica complicada; -Hemorragia ativa.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Insuficiência renal ou hepática A experiência é limitada. Em doentes com insuficiência renal grave submetidos a hemodiálise convencional, as concentrações plasmáticas pré e pós diálise do metabolito principal de triflusal, HTB (ácido 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzóico), são semelhantes, pelo que não é necessário um ajustamento da dose. Risco hemorrágico: Apesar de o triflusal ter demonstrado uma incidência baixa de complicações hemorrágicas em estudos clínicos, deverá ser utilizado com precaução em doentes com risco aumentado de hemorragia devido a traumatismo ou outras condições patológicas. Assim, os fármacos que podem induzir hemorragias como o ácido acetilsalicílico (AAS) ou outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) deverão ser utilizados com precaução em doentes tratados com triflusal (ver secção 4.5). Se um doente for sujeito a uma cirurgia eletiva, deve ser avaliado o risco hemorrágico e se necessário interrompido, o tratamento com o triflusal 7 dias antes da cirurgia.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Estudos in vitro de ligação a proteínas mostraram um aumento da fração livre de HTB (principal metabolito ativo de triflusal) na presença de AINEs. Por outro lado, concentrações elevadas de HTB fazem aumentar as frações livres, e por consequência, possivelmente o efeito dos AINEs, glisentida e varfarina (ver secção 5.2). Pode ser necessário ajustar a dose destes fármacos se se administrarem juntamente com triflusal. Em doentes com enfarte agudo do miocárdio foi avaliada a segurança da administração concomitante de triflusal com agentes trombolíticos (rt-PA e estreptoquinase). A incidência de hemorragia intracraniana foi menor do que em doentes tratados com uma combinação de AAS e agentes trombolíticos (0,1% vs.1,1%, p = 0,04) (ver secção 5.1).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não existem dados clínicos acerca da exposição a triflusal durante a gravidez. Os estudos em animais não mostraram efeitos nocivos, diretos ou indiretos, em relação à gravidez, no desenvolvimento do embrião/feto, no parto e no desenvolvimento pós-natal. Assim, deverá ser avaliada a relação risco/benefício quando se administrar triflusal a mulheres grávidas. Amamentação 03-02-2023 Não se sabe se o triflusal é excretado no leite materno. Assim, deverá ser avaliada a relação risco/benefício quando administrado no período de aleitamento.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

As reações adversas notificadas com mais frequência são as que afetam o aparelho digestivo, as quais desapareceram ao fim de poucos dias, inclusivamente sem suspender o tratamento. As reações adversas ordenadas por sistema e frequência são as seguintes: Muito frequentes (>1/10) Frequentes (>1/100, <1/10) Pouco frequentes (>1/1.000, <1/100) Raros (>1/10.000, <1/1.000) Muito raros (<1/10.000) Desconhecidos (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis) Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes: anemia; epistaxis; hematoma; púrpura; hemorragia gengival. Doenças do sistema nervoso Frequentes: cefaleias. Pouco frequentes: confusão; vertigens; enjoos; convulsões. Afeções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes: acufenos; hipoacusia. Cardiopatias Pouco frequentes: hipertensão. Cardiopatias extracardíacas Pouco frequentes: acidente isquémico transitório; hemorragia cerebral. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes: dispneia; infeção respiratória alta. Doenças gastrointestinais: Muito frequentes: dispepsia. Frequentes: dor abdominal; náuseas; obstipação; vómitos; flatulência; anorexia. Pouco frequentes: diarreia; hemorragia gastrointestinal; melenas; rectorragia. Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Pouco frequentes: prurido; erupção cutânea. Doenças renais e urinárias Pouco frequentes: hematúria; infeção das vias urinárias. Perturbações gerais e alterações no local de administração 03-02-2023 Pouco frequentes: alteração do paladar, distensão abdominal; febre; sintomas gripais. Foram descritos alguns casos esporádicos de fotossensibilidade. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas Em caso de intoxicação acidental, o que pode unicamente ocorrer por ingestão de doses elevadas, poderão aparecer sintomas de intoxicação por salicilatos. Nestas situações, é necessário interromper o tratamento, tratar a sintomatologia e instituir as medidas de suporte necessárias.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 4.3.1.4 Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Anticoagulantes. Antiagregantes plaquetários Código ATC: B01AC18 Triflusal é um inibidor da biossíntese do tromboxano que atua através de uma inibição irreversível da cicloxigenase plaquetária, com a vantagem de respeitar a biossíntese da prostaciclina dado que o seu efeito sobre a cicloxigenase vascular, em doses terapêuticas, é insignificante. Por outro lado, o principal metabolito do triflusal, o ácido 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzóico (HTB), é um inibidor reversível da cicloxigenase plaquetária e, devido ao seu elevado tempo de semivida (aproximadamente 34 h), contribui para a atividade antiplaquetária do triflusal. Tanto o triflusal, como o HTB são capazes de aumentar a concentração de adenosina 5-monofosfato cíclico (AMPc) nas plaquetas, através da inibição das fosfodiesterases plaquetárias. Mais ainda, demonstrou-se in vitro e ex vivo que o triflusal estimula a libertação de óxido nítrico nos neutrófilos humanos, o que também contribui para o efeito antiagregante plaquetário. Triflusal demonstrou inibição da agregação plaquetária tanto em voluntários saudáveis como em doentes. Em estudos ex vivo, o triflusal inibiu em 65% a 03-02-2023 agregação plaquetária induzida por ácido araquidónico em plasma rico em plaquetas (PRP) de voluntários saudáveis, 24 horas depois da administração de uma dose única de 600 mg. A administração repetida de triflusal (600 mg/dia durante 7 dias) produziu uma inibição de 50 a 75% da agregação plaquetária (PRP) induzida por ácido araquidónico,ADP (adenosina difosfato), epinefrina ou colagéneo. Num ensaio clínico aleatorizado, multicêntrico, duplamente cego e controlado contra placebo, que incluiu 122 doentes de ambos os sexos dos 40 aos 75 anos, que tinham arteriopatia periférica obliterante crónica, no estádio II de Lériche-Fontaine, dos quais 59 receberam triflusal (600 mg/dia), e 63 placebo, durante um período de 6 meses, as percentagens de êxito (definido como um aumento de 40% da distância total percorrida em comparação com o controlo basal) foram de 63,6% com triflusal contra 22,5% com placebo (p =0,0001). A análise da distância total caminhada sem sofrer dor a comparar com o valor basal, demonstrou que o triflusal foi superior ao placebo, sendo a diferença estatisticamente significativa (p = 0,05). Por outro lado, observaram-se diferenças significativas favoráveis ao triflusal (p = 0,003) na melhoria dos sintomas relacionados com a vasculopatia (parestesias, sensação de peso e frio nos membros). Num estudo clínico aleatório, duplamente cego, que incluiu 2270 doentes com enfarte agudo de miocárdio, durante 35 dias, com triflusal (600 mg uma vez/dia) ou AAS (300 mg uma vez/dia) (estudo TIM), a incidência de hemorragia gastrointestinal foi de 0,9% (triflusal) contra 1,5% (AAS) e a incidência de hemorragia intracraniana foi de 0,3% (triflusal) contra 1% (AAS). A maioria dessas hemorragias, em ambos os grupos, foram observadas nos doentes que receberam tratamento concomitante com agentes trombolíticos e heparina. Num outro estudo clínico aleatorizado, duplamente cego, que incluiu 2107 doentes com AVC, tratados durante uma média de 30 meses com triflusal (600 mg uma vez/dia) ou AAS (325 mg uma vez/dia) (estudo TACIP), a incidência de hemorragias clinicamente relevantes foi significativamente menor (p = 0,004) em doentes tratados com triflusal (1,9% vs. 4,0%).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Triflusal é absorvido rapidamente (t1/2 Ka = 0,44 h), apresentando uma biodisponibilidade absoluta de 83 a 100%. Por ação das esterases, hidrolisa-se de forma rápida dando lugar ao seu metabolito principal HTB, também ativo. Na urina identificou-se um metabolito secundário como conjugado HTB-glicina. A semi-vida plasmática (t1/2) foi de 0,53 ± 0,12 h para o triflusal e de 34,3 ± 5,3 h para o HTB. A eliminação tem lugar preferencialmente por excreção renal (depuração renal > 60% às 48 horas). Na urina detetou-se triflusal não metabolizado, HTB e o conjugado HTB-glicina. Após a administração de uma dose oral única de 300 ou 900 mg de triflusal a voluntários saudáveis, a média das concentrações plasmáticas máximas (Cmax) para triflusal foi de 3,2 ± 1,9 microgramas/ml e de 11,6 ± 1,7 microgramas/ml, respetivamente, enquanto a Cmax para HTB alcançou 36,4 ± 6,1 microgramas/ml e 92,7 ± 17,1 microgramas/ml. O tempo necessário para alcançar a Cmax (tmax) foi de 0,88 ± 0,26 h para o triflusal e de 4,96 ± 1,37 h para o HTB na dose de 900 mg. Os parâmetros farmacocinéticos do HTB depois da administração repetida (300 mg três vezes/dia ou 600 mg uma vez/dia de triflusal durante 13 dias) mostraram concentrações plasmáticas máximas de HTB em estado de equilíbrio estacionário 03-02-2023 (Cmaxss) de 178 ± 42 microgramas/ml e 153 ± 37 microgramas/ml, respetivamente. HTB , em concentrações terapêuticas, tem uma taxa de ligação à albumina plasmática de 98 a 99%. Este valor não se modificou significativamente na presença de cafeína, teofilina, glisentida, enalapril, cimetidina ou varfarina. No entanto, a fração livre de HTB aumentou significativamente na presença de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), como diclofenac, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, piroxicam ou ácido salicílico. Em concentrações elevadas, o HTB deslocou os AINEs, a glisentida e a varfarina dos seus locus de ligação às proteínas. Estes compostos apresentam afinidade para os mesmos locus de ligação a albuminas e podem deslocar-se mutuamente em função das suas afinidades para a proteína e da concentração total do agente deslocador. Populações especiais Em voluntários idosos, as concentrações plasmáticas de triflusal e HTB em estado de equilíbrio estacionário foram atingidos entre 3 a 5 dias depois da administração de 300 mg de triflusal duas vezes/dia. Os valores de AUCss, Cmax e tmax nos voluntários idosos não foram significativamente diferentes dos descritos em voluntários jovens. As semi-vidas plasmáticas (t1/2) foram de 0,92 ±0,16 h para triflusal e de 64,6 ± 6,6 h para HTB, ambas superiores às descritas em voluntários jovens. Apesar disso, este aumento não tem uma relevância clínica que justifique um ajustamento da dose em sujeitos idosos. Em doentes com doença renal crónica terminal submetidos a hemodiálise convencional, as concentrações plasmáticas de HTB obtidas pré e pós diálise foram semelhantes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam nenhum risco especial para humanos, de acordo com os resultados dos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade por administração repetida, genotoxicidade e reprotoxicidade. Após administração prolongada de triflusal em ratos e cães (10, 25 e 50 mg/kg/dia durante 12 meses), só se verificaram alterações bioquímicas, morfológicas ou histopatológicas com a dose alta. Os sinais patológicos mais importantes foram a intolerância gastrointestinal, com aparecimento de úlceras gástricas, anemia moderada, vómitos (nos cães), ligeiras alterações no peso dos órgãos (fígado, rins, coração e baço) e nefrosclerose ligeira a moderada. A maioria destes efeitos, com exceção da nefrosclerose, foi reversível 13 semanas depois da interrupção do tratamento. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para avaliar o potencial carcinogénico do triflusal. Contudo, nem a estrutura química do triflusal, nem os dados de toxicidade provenientes do uso prolongado com esta substância ou os estudos de mutagenicidade, sugerem qualquer suspeita de carcinogenicidade para este composto. Para além disso, o triflusal foi também administrado por um longo período de tempo a milhares de doentes, durante o qual não houve qualquer registo sugestivo de que 03-02-2023 o tratamento com o triflusal pudesse produzir um risco aumentado de desenvolvimento de tumores.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Gelatina.

6.2. Incompatibilidades

Triflusal não pode ser misturado com qualquer substância, já que é muito instável. Por este motivo o Tecnosal não contém excipientes além da cápsula de gelatina.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 25º C.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC/PVDC – Alu. Embalagens de 20 e 60 unidades. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais para a eliminação. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Mylan Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges Edifício Arquiparque 1 - R/C Esq - Miraflores 1499-016 Algés - Portugal

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 5215819 - 20 cápsulas, 300 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: 5215827 - 60 cápsulas, 300 mg, blister de PVC/PVDC-Alu 03-02-2023

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 30 de Julho de 2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO