Trióxido de arsénio Generis MG

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1. NOME DO MEDICAMENTO

Trióxido de arsénio Generis 1 mg/ml concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um ml de Trióxido de arsénio Generis contém 1 mg de trióxido de arsénio

Excipiente(s) com efeito conhecido: Cada ml de concentrado para solução para perfusão contém 0,69 mg de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão Solução aquosa, estéril, límpida e incolor

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Trióxido de arsénio Generis está indicado na indução da remissão e consolidação em doentes adultos com: • Leucemia promielocítica aguda (APL) recentemente diagnosticada, de risco baixo a intermédio (contagem de leucócitos ≤10 x 103/µl), em associação com o ácido all-trans-retinoico (ATRA) • Leucemia promielocítica aguda (APL) recidivante/refratária (o tratamento anterior deverá ter incluído um retinoide e quimioterapia) caracterizada pela presença da translocação t(15; 17) e/ou pela presença do gene da leucemia promielocítica/recetor alfa do ácido retinoico (PML/RAR- alfa).

A taxa de resposta de outros subtipos de leucemias mielógenas agudas ao trióxido de arsénio não foi analisada.

4.2. Posologia e modo de administração

Trióxido de arsénio Generis deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de leucemias agudas, e devem observar-se os procedimentos especiais de monitorização descritos na secção 4.4.

Posologia $3529$'2(0  ,1)$50(' Recomenda-se a mesma dose para adultos e idosos.

Leucemia promielocítica aguda (APL) recentemente diagnosticada, de risco baixo a intermédio

Regime para o tratamento de indução Trióxido de arsénio Generis tem de ser administrado por via intravenosa numa dose de 0,15 mg/kg/dia, administrada diariamente, até se atingir a remissão completa. Se a remissão completa da medula óssea não tiver ocorrido até ao dia 60, a administração da dose tem de ser descontinuada.

Regime de consolidação Trióxido de arsénio Generis tem de ser administrado por via intravenosa numa dose de 0,15 mg/kg/dia, 5 dias por semana. O tratamento deve continuar durante 4 semanas, com uma interrupção de 4 semanas, durante um total de 4 ciclos.

Leucemia promielocítica aguda (APL) recidivante/refratária

Regime para o tratamento de indução Trióxido de arsénio Generis deve ser administrado por via intravenosa numa dose fixa de 0,15 mg/kg/dia, administrada diariamente, até se atingir a remissão completa (menos de 5% de blastos presentes na medula óssea celular sem evidência de células leucémicas). Se a remissão completa não tiver ocorrido até ao dia 50, a administração da dose tem de ser descontinuada.

Regime de consolidação O tratamento de consolidação deve iniciar-se 3 a 4 semanas após o final da terapêutica de indução. Trióxido de arsénio Generis deve ser administrado por via intravenosa numa dose de 0,15 mg/kg/dia, num total de 25 doses, administradas 5 dias por semana, seguido por 2 dias de interrupção, repetido durante 5 semanas.

Atraso, modificação e reinício da dose

O tratamento com Trióxido de arsénio Generis tem de ser interrompido temporariamente antes do final programado da terapêutica em qualquer momento que se observe toxicidade de grau 3 ou superior, de acordo com o National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (Critérios Comuns de Toxicidade do Instituto Nacional do Cancro) e que seja considerada como estando possivelmente relacionada com o tratamento com Trióxido de arsénio Generis. Os doentes que apresentem estas reações consideradas relacionadas com o Trióxido de arsénio Generis devem retomar o tratamento só após resolução do episódio tóxico ou após recuperação do seu estado no início da alteração que originou a sua interrupção. Nestes casos, o tratamento tem de ser retomado com 50% da dose diária precedente. Se o episódio tóxico não voltar a ocorrer até 7 dias após o recomeço do tratamento com a dose reduzida, a dose diária pode ser novamente aumentada para os 100% correspondentes à dose original. Os doentes que tiverem uma recorrência da toxicidade têm de suspender o tratamento. No caso de alterações no ECG, alterações eletrolíticas e hepatotoxicidade, ver secção 4.4.

Populações especiais

Afeção hepática $3529$'2(0  ,1)$50('

Dado não existirem dados disponíveis para todos os grupos de afeção hepática e como podem ocorrer efeitos hepatotóxicos durante o tratamento com Trióxido de arsénio Generis, recomenda- se precaução na utilização de Trióxido de arsénio Generis em doentes com afeção hepática (ver secção 4.4 e 4.8).

Compromisso renal

Dado não existirem dados disponíveis para todos os grupos de compromisso renal, recomenda-se precaução na utilização de Trióxido de arsénio Generis em doentes com compromisso renal.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Trióxido de arsénio Generis em crianças até aos 17 anos de idade não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis para crianças dos 5 aos 16 anos idade encontram-se descritos na secção 5.1, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica. Não existem dados disponíveis para crianças com menos de 5 anos de idade.

Modo de administração

Trióxido de arsénio Generis deve ser administrado por via intravenosa ao longo de 1-2 horas. A perfusão poderá prolongar-se por 4 horas, caso sejam observadas reações vasomotoras. Não é necessária a colocação de um cateter venoso central. Os doentes têm de ser hospitalizados no início do tratamento devido a sintomas da doença e para assegurar uma monitorização adequada.

Para instruções acerca da preparação do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Os doentes com APL clinicamente instável são doentes especialmente de risco e irão exigir uma monitorização mais frequente dos testes eletrolíticos e dos níveis da glicemia, assim como testes dos parâmetros hematológicos, hepáticos, renais e de coagulação mais frequentes.

Sindroma de ativação dos leucócitos (Sindroma de diferenciação APL) 27% dos doentes com APL, no enquadramento de APL recidivante/refratária, tratados com trióxido de arsénio apresentaram sintomas semelhantes a um sindroma designado por leucemia promielocítica aguda-ácido retinoico (RA-APL) ou sindroma de diferenciação APL, caracterizado por febre, dispneia, aumento de peso, infiltrações pulmonares e efusões pleurais ou pericárdicas, com ou sem leucocitose. Este sindroma pode ser fatal. Em doentes com APL recentemente diagnosticada, tratados com trióxido de arsénio e ácido all-trans-retinoico (ATRA), foi observada síndroma de diferenciação APL em 19% incluindo 5 casos graves. Assim que surgem os primeiros sinais indicativos do sindroma (febre inexplicável, dispneia e/ou aumento de peso, anomalias na auscultação torácica ou anomalias radiográficas), o tratamento com Trióxido de $3529$'2(0  ,1)$50(' arsénio Generis tem de ser temporariamente descontinuado e deverão ser imediatamente administradas doses elevadas de esteroides (dexametasona 10 mg por via intravenosa, duas vezes por dia), independentemente da contagem leucocitária e devem ser mantidas durante pelo menos 3 dias, ou mais, até os sinais e sintomas atenuarem. Se clinicamente justificado/necessário, também se recomenda uma terapêutica diurética concomitante. Na maioria dos doentes, não é necessário terminar permanentemente a terapêutica com Trióxido de arsénio Generis durante o tratamento do sindroma de diferenciação APL. Assim que os sinais e sintomas tiverem desaparecido, o tratamento com Trióxido de arsénio Generis pode ser retomado com 50% da dose precedente durante os primeiros 7 dias. Em seguida, na ausência de agravamento da toxicidade anterior, Trióxido de arsénio Generis pode continuar na posologia completa. No caso de reaparecimento de sintomas, Trióxido de arsénio Generis deve ser reduzido para a posologia anterior. A fim de prevenir o desenvolvimento da síndroma de diferenciação APL durante o tratamento de indução, pode administrar-se prednisona (0,5 mg/kg de peso corporal por dia durante todo o tratamento de indução) desde o dia 1 da administração de Trióxido de arsénio Generis até terminar a terapêutica de indução em doentes com APL. A adição de quimioterapia ao tratamento com esteroides não é recomendada, já que não existe experiência da administração de esteroides e quimioterapia durante o tratamento do sindroma de ativação dos leucócitos devido ao Trióxido de arsénio Generis. A experiência pós-comercialização sugere que uma síndrome similar pode ocorrer em doentes com outros tipos de malignidades. A monitorização e o tratamento destes doentes devem ser efetuados conforme descrito anteriormente.

Anomalias no eletrocardiograma (ECG) O trióxido de arsénio pode provocar o prolongamento do intervalo QT e o bloqueio auriculoventricular completo. O prolongamento QT pode levar a uma arritmia ventricular do tipo torsade de pointes, que pode ser fatal. Tratamento anterior com antraciclinas pode aumentar o risco de prolongamento QT. O risco de torsade de pointes está relacionado com a extensão do prolongamento QT, com a administração concomitante de medicamentos que prolongam o QT (como é o caso dos antiarrítmicos de classe Ia e III (p.ex. quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida), antipsicóticos (p.ex. tioridazina), antidepressivos (p.ex. amitriptilina), alguns macrólidos (p.ex. eritromicina), alguns anti-histamínicos (p.ex. terfenadina e astemizol), alguns antibióticos quinolonas (p.ex. esparfloxacina) e outros medicamentos individuais que se sabe aumentarem o intervalo QT (p.ex. cisapride)), antecedentes de torsade de pointes, prolongamento do intervalo QT pré-existente, insuficiência cardíaca congestiva, administração de diuréticos espoliadores do potássio, anfotericina B ou outras situações que possam resultar em hipocaliemia ou hipomagnesiemia. Em ensaios clínicos, no enquadramento recidivante/refratário, 40% dos doentes tratados com Trióxido de arsénio Generis tiveram pelo menos um prolongamento de intervalo QT corrigido (QTc) superior a 500 mseg. O prolongamento do QTc foi observado entre 1 e 5 semanas após a perfusão de Trióxido de arsénio Generis e depois voltou ao valor inicial ao fim de 8 semanas após a perfusão de Trióxido de arsénio Generis. Um doente (a receber múltiplos medicamentos concomitantes, incluindo a anfotericina B) teve torsade de pointes assintomática durante a terapêutica de indução de uma recidiva de APL com trióxido de arsénio. Em doentes com APL recentemente diagnosticada, 15,6% apresentou prolongamento do QTc com o trióxido de arsénio em associação com o ATRA (ver secção 4.8). Num doente recentemente diagnosticado, o tratamento de indução foi terminado devido a prolongamento grave do intervalo QTc e anomalias eletrolíticas no dia 3 do tratamento de indução.

Recomendações de monitorização do ECG e eletrolíticas $3529$'2(0  ,1)$50(' Antes de se iniciar a terapêutica com Trióxido de arsénio Generis, deve efetuar-se um ECG de 12 derivações e devem avaliar-se os eletrólitos séricos (potássio, cálcio e magnésio) e creatinina; as anomalias eletrolíticas pré-existentes devem ser corrigidas e, se possível, deverão suspender-se os medicamentos que se sabe prolongarem o intervalo QT. Os doentes com fatores de risco para o prolongamento do QTc ou com fatores de risco para torsades de pointes devem ser monitorizados por monitorização cardíaca contínua (ECG). Devem ser implementadas as medidas corretivas para o QTc superior a 500 mseg e o QTc deve ser reavaliado com ECGs seriados e, se disponível, consultar-se um especialista, antes de se considerar a utilização de Trióxido de arsénio Generis. Durante a terapêutica com Trióxido de arsénio Generis, as concentrações de potássio têm de ser mantidas acima de 4 mEq/l e as concentrações de magnésio têm de ser mantidas acima de 1,8 mg/dl. Os doentes que atingem um valor absoluto para o intervalo QT >500 mseg têm de ser reavaliados e têm de ser tomadas ações imediatas para corrigir os fatores de risco concomitantes, se existirem, enquanto se avalia o risco/benefício da continuação versus a suspensão da terapêutica com Trióxido de arsénio Generis. Em caso de síncope ou de ocorrência de batimentos cardíacos rápidos ou irregulares, o doente tem de ser hospitalizado e monitorizado continuamente, os eletrólitos séricos têm de ser avaliados, a terapêutica com Trióxido de arsénio Generis tem de ser temporariamente suspensa até o intervalo QTc voltar abaixo de 460 mseg, as anomalias eletrolíticas estarem corrigidas e a síncope e os batimentos cardíacos irregulares desaparecerem. Após a recuperação, o tratamento deve ser retomado com 50% da dose diária precedente. Se o prolongamento do QTc não voltar a ocorrer no período de 7 dias após o reinício do tratamento com a dose reduzida, o tratamento com Trióxido de arsénio Generis pode ser retomado numa dose de 0,11 mg/kg de peso corporal por dia durante uma segunda semana. A dose diária pode ser novamente aumentada para 100% da dose original se o prolongamento não voltar a ocorrer. Não existem dados quanto ao efeito do trióxido de arsénio sobre o intervalo QTc durante a perfusão. Deverão efetuar-se eletrocardiogramas duas vezes por semana e com maior frequência nos doentes clinicamente instáveis, durante a indução e a consolidação.

Hepatotoxicidade (grau 3 ou superior) Em doentes recentemente diagnosticados com APL de risco baixo a intermédio, 63,2% desenvolveram efeitos tóxicos hepáticos de grau 3 ou 4 durante o tratamento de indução ou consolidação com trióxido de arsénio em associação com o ATRA (ver secção 4.8). Contudo, os efeitos tóxicos resolveram-se com a descontinuação temporária do trióxido de arsénio, ATRA ou ambos. O tratamento com Trióxido de arsénio Generis tem de ser descontinuado antes do final programado da terapêutica em qualquer momento que se observe hepatotoxicidade de grau 3 ou superior, de acordo com os National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (Critérios Comuns de Toxicidade do Instituto Nacional do Cancro). Assim que a bilirrubina e/ou a SGOT e/ou a fosfatase alcalina diminuírem para valores 4 vezes inferiores ao nível superior de valores normais, o tratamento com Trióxido de arsénio Generis pode ser retomado com 50% da dose precedente durante os primeiros 7 dias. Em seguida, na ausência de agravamento da toxicidade anterior, Trióxido de arsénio Generis deve continuar na posologia completa. No caso de reaparecimento de hepatotoxicidade, Trióxido de arsénio Generis tem de ser descontinuado permanentemente.

Atraso e modificação da dose O tratamento com Trióxido de arsénio Generis tem de ser interrompido temporariamente antes do final programado da terapêutica em qualquer momento que se observe toxicidade de grau 3 ou superior, de acordo com o National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (Critérios $3529$'2(0  ,1)$50(' Comuns de Toxicidade do Instituto Nacional do Cancro) e que seja considerada como estando possivelmente relacionada com o tratamento com Trióxido de arsénio Generis. (ver secção 4.2)

Testes laboratoriais Os níveis eletrolítico e da glicemia, assim como os parâmetros dos testes hematológico, hepático, renal e de coagulação dos doentes têm de ser monitorizados, pelo menos duas vezes por semana e com maior frequência nos doentes clinicamente instáveis, durante a fase de indução e, pelo menos, uma vez por semana, durante a fase de consolidação.

Compromisso renal Dado não existirem dados disponíveis para todos os grupos de compromisso renal, é aconselhada precaução na utilização de Trióxido de arsénio Generis em doentes com compromisso renal. A experiência em doentes com compromisso renal grave é insuficiente para determinar se é necessário ajustar a dose. A utilização de Trióxido de arsénio Generis em doentes a fazer diálise não foi estudada.

Afeção hepática Dado não existirem dados disponíveis para todos os grupos de afeção hepática e como podem ocorrer efeitos hepatotóxicos durante o tratamento com trióxido de arsénio, recomenda-se precaução na utilização de Trióxido de arsénio Generis em doentes com afeção hepática (ver secção 4.4 sobre hepatotoxicidade e secção 4.8). A experiência em doentes com afeção hepática grave é insuficiente para determinar se é necessário ajustar a dose.

Idosos Existem dados clínicos limitados quanto à utilização de Trióxido de arsénio Generis na população idosa. É necessário ter precaução com estes doentes.

Hiperleucocitose O tratamento com trióxido de arsénio tem sido associado ao desenvolvimento de hiperleucocitose (≥10 x 103/µl) em alguns doentes com APL recidivante/refratária. Não parece ter havido uma relação entre as contagens basais de leucócitos (WBC) e o desenvolvimento de hiperleucocitose, nem parece ter-se verificado uma correlação entre as contagens basais de WBC e as contagens máximas de WBC. A hiperleucocitose não foi nunca tratada com quimioterapia adicional e observou-se a sua resolução com a continuação do tratamento com Trióxido de arsénio Generis. As contagens de WBC durante a consolidação não foram tão elevadas como durante o tratamento de indução e foram <10 x 103/µl, exceto no caso de um doente que apresentou uma contagem de WBC de 22 x 103/µl durante a consolidação. Vinte doentes (50%) com APL recidivante/refratária tiveram leucocitose, contudo, em todos estes doentes a contagem de WBC estava em declínio ou tinha normalizado na altura em que se deu a remissão da medula óssea e não foram necessárias quimioterapia citotóxica, nem leucoferese. Em doentes recentemente diagnosticados com APL de risco baixo a intermédio desenvolveu-se leucocitose durante a terapêutica de indução em 35 de 74 (47%) doentes (ver secção 4.8). Contudo, todos os casos foram tratados com sucesso com terapêutica com hidroxiureia.

Deve administrar-se hidroxiureia a doentes recentemente diagnosticados com APL recidivante/refratária que desenvolverem leucocitose sustida após o início da terapêutica. A administração de hidroxiureia deve continuar numa dose determinada para manter a contagem de leucócitos ≤10 x 103/µl, e a mesma deverá ser subsequentemente diminuída gradualmente. $3529$'2(0  ,1)$50('

Tabela 1 Recomendação para iniciar hidroxiureia

Leucócitos Hidroxiureia 10-50 x 103/µl 500 mg quatro vezes por dia >50 x 103/µl 1.000 mg quatro vezes por dia

Desenvolvimento de segundas neoplasias malignas primárias A substância ativa de Trióxido de arsénio Generis, o trióxido de arsénio, é um carcinogéneo humano. Monitorizar os doentes para o desenvolvimento de segundas neoplasias malignas primárias.

Encefalopatia Foram notificados casos de encefalopatia com o tratamento com trióxido de arsénico. Foi notificada a ocorrência de encefalopatia de Wernicke após o tratamento com trióxido de arsénico em doentes com deficiência de vitamina B1. Os doentes em risco de deficiência de vitamina B1 devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais e sintomas de encefalopatia após o início do trióxido de arsénio. Alguns casos recuperaram com a complementação de vitamina B1.

Excipientes Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por ampola, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram formalmente avaliadas as interações farmacocinéticas entre o Trióxido de arsénio Generis e outros medicamentos terapêuticos.

Medicamentos conhecidos por causarem prolongamento do intervalo QTc, hipocaliemia ou Hipomagnesiemia

É previsível a ocorrência de um prolongamento QT/QTc durante o tratamento com trióxido de arsénio e têm sido referidos casos de torsade de pointes e bloqueio cardíaco completo. Nos doentes que se encontram medicados ou que estiveram medicados com medicamentos que provocam hipocaliemia ou hipomagnesiemia, tais como diuréticos ou anfotericina B, o risco de ocorrência de torsade de pointes poderá ser mais elevado. Deverão tomar-se precauções quando o Trióxido de arsénio Generis é coadministrado com outros medicamentos que reconhecidamente provocam um prolongamento do intervalo QT/QTc, tais como os antibióticos macrólidos, o antipsicótico tioridazina, ou medicamentos que causam hipocaliemia ou hipomagnesiemia. É fornecida informação adicional sobre agentes que prolongam o QT na secção 4.4.

Medicamentos conhecidos por causarem efeitos hepatotóxicos

Como podem ocorrer efeitos hepatotóxicos durante o tratamento com trióxido de arsénio, recomenda-se precaução quando Trióxido de arsénio Generis é coadministrado com outros medicamentos conhecidos por causarem efeitos hepatotóxicos (ver secções 4.4 e 4.8).

Outros medicamentos antileucémicos $3529$'2(0  ,1)$50('

Não é conhecida a influência do Trióxido de arsénio Generis na eficácia de outros medicamentos antileucémicos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção masculina e feminina Devido ao risco genotóxico dos compostos arsénicos (ver secção 5.3), as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Trióxido de arsénio Generis e durante 6 meses após a conclusão do tratamento.

Os homens devem utilizar métodos contracetivos eficazes e ser aconselhados a não conceber uma criança durante o tratamento com Trióxido de arsénio Generis e durante 3 meses após a conclusão do tratamento.

Gravidez Demonstrou-se que o trióxido de arsénio é embriotóxico e teratogénico em estudos com animais (ver secção 5.3). Não existem estudos em mulheres grávidas a utilizar Trióxido de arsénio Generis. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a doente engravidar durante a administração deste produto, esta deve ser informada do potencial risco para o feto.

Amamentação O arsénio é excretado no leite humano. Dado o potencial de Trióxido de arsénio Generis para reações adversas graves em lactentes, a amamentação deve ser descontinuada antes e durante a sua administração e durante duas semanas após a última dose.

Fertilidade Não foram realizados estudos clínicos ou estudos não clínicos de fertilidade com Trióxido de arsénio Generis.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Trióxido de arsénio Generis sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Ocorreram reações adversas relacionadas de CTC de grau 3 e 4 em 37% dos doentes com APL recidivante/refratária nos ensaios clínicos. As reações mais frequentemente reportadas foram hiperglicemia, hipocaliemia, neutropenia e aumento da alanina aminotransferase (ALT). A leucocitose ocorreu em 50% dos doentes com APL recidivante/refratária, tendo esta sido avaliada por determinações hematológicas.

Na população recidivante/refratária, as reações adversas graves foram comuns (1-10%) e previsíveis. As reações adversas graves atribuídas ao trióxido de arsénio incluíram o sindroma de $3529$'2(0  ,1)$50(' diferenciação APL (3), leucocitose (3), prolongamento do intervalo QT (4, 1 com torsade de pointes), fibrilação auricular/flutter auricular (1), hiperglicemia (2) e uma série de reações adversas graves relacionadas com hemorragias, infeções, dor, diarreia e náuseas.

De um modo geral, os efeitos adversos associados ao tratamento apresentam uma tendência para diminuir ao longo do tempo em doentes com APL recidivante/refratária, talvez devido a uma melhoria do processo patológico subjacente. Há uma tendência para os doentes tolerarem os tratamentos de consolidação e manutenção com menor toxicidade em relação ao tratamento de indução. Tal deve-se, provavelmente, aos efeitos adversos múltiplos resultantes de um processo patológico não controlado no início do tratamento e à vasta gama de medicamentos concomitantes necessários para o controlo dos sintomas e da morbilidade.

Num ensaio multicêntrico, de não inferioridade, de fase 3, que comparou o ácido all-trans- retinoico (ATRA) mais quimioterapia com ATRA mais trióxido de arsénio em doentes com APL recentemente diagnosticada, de risco baixo a intermédio (Estudo APL0406; ver também a secção 5.1), observaram-se reações adversas graves, incluindo toxicidade hepática, trombocitopenia, neutropenia e prolongamento do intervalo QTc em doentes tratados com trióxido de arsénio.

Lista tabelada de reações adversas

Os efeitos indesejáveis seguintes foram notificados no estudo APL0406 em doentes recentemente diagnosticados e em ensaios clínicos e/ou através da experiência após comercialização em doentes com APL recidivante/refratária. Os efeitos indesejáveis encontram-se listados abaixo na tabela 2, de acordo com a terminologia MedDRA por classe de sistema de órgãos e de acordo com as frequências observadas durante os ensaios clínicos com Trióxido de arsénio Generis realizados em 52 doentes com APL recidivante/refratária. As frequências são definidas da seguinte forma: (muito frequentes ≥1/10), (frequentes ≥1/100 a <1/10), (pouco frequentes ≥1/1.000 a <1/100), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 2 Todos os graus Grau ≥ 3 Infeções e infestações Herpes Zoster Frequente Desconhecido Sepsis Desconhecido Desconhecido Pneumonia Desconhecido Desconhecido Doenças do sangue e do sistema linfático Neutropenia febril Frequente Frequente Leucocitose Frequente Frequente Neutropenia Frequente Frequente Pancitopenia Frequente Frequente Trombocitopenia Frequente Frequente Anemia Frequente Desconhecido Leucopenia Desconhecido Desconhecido Linfopenia Desconhecido Desconhecido Doenças do metabolismo e da nutrição $3529$'2(0  ,1)$50(' Todos os graus Grau ≥ 3 Hiperglicemia Muito frequente Muito frequente Hipocaliemia Muito frequente Muito frequente Hipomagnesemia Muito frequente Frequente Hipernatremia Frequente Frequente Cetoacidose Frequente Frequente Hipermagnesemia Frequente Desconhecido Desidratação Desconhecido Desconhecido Retenção de líquidos Desconhecido Desconhecido Perturbações do foro psiquiátrico Estado de confusão Desconhecido Desconhecido Doenças do sistema nervoso Parestesias Muito frequente Frequente Tonturas Muito frequente Desconhecido Cefaleias Muito frequente Desconhecido Convulsões Frequente Desconhecido Encefalopatia, encefalopatia de Wernicke Desconhecido Desconhecido Afeções oculares Visão turva Frequente Desconhecido Cardiopatias Taquicardia Muito frequente Frequente Derrame pericárdico Frequente Frequente Extrassístoles ventriculares Frequente Desconhecido Insuficiência cardíaca Desconhecido Desconhecido Taquicardia ventricular Desconhecido Desconhecido Vasculopatias Vasculite Frequente Frequente Hipotensão Frequente Desconhecido Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Síndrome de diferenciação Muito frequente Muito frequente Dispneia Muito frequente Frequente Hipoxia Frequente Frequente Derrame pleural Frequente Frequente Dor pleural Frequente Frequente Hemorragia pulmonar alveolar Frequente Frequente Pneumonite Desconhecido Desconhecido Doenças gastrointestinais Diarreia Muito frequente Frequente Vómitos Muito frequente Desconhecido Náuseas Muito frequente Desconhecido Dor abdominal Frequente Frequente Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Prurido Muito frequente Desconhecido Erupções cutâneas Muito frequente Desconhecido Eritema Frequente Frequente Edema da face Frequente Desconhecido Afeções ósseas, músculo-esqueléticas e dos $3529$'2(0  ,1)$50(' Todos os graus Grau ≥ 3 tecidos conjuntivos Mialgias Muito frequente Frequente Artralgias Frequente Frequente Dor óssea Frequente Frequente Doenças renais e urinárias Insuficiência renal Frequente Desconhecido Perturbações gerais e alterações no local de administração Pirexia Muito frequente Frequente Dor Muito frequente Frequente Fadiga Muito frequente Desconhecido Edema Muito frequente Desconhecido Dor no peito Frequente Frequente Arrepios Frequente Desconhecido Exames complementares de diagnóstico Alanina aminotransferase aumentada Muito frequente Frequente Aspartato amino transferase aumentada Muito frequente Frequente QT prolongado no eletrocardiograma Muito frequente Frequente Hiperbilirrubinemia Frequente Frequente Creatinina sanguínea aumentada Frequente Desconhecido Aumento de peso Frequente Desconhecido Gama-glutamiltransferase aumentada* Desconhecido* Desconhecido* * Segundo o estudo CALGB C9710, foram notificados 2 casos de GGT aumentada de Grau ≥ 3 entre os 200 doentes tratados com ciclos de consolidação de Trióxido de arsénio Generis (ciclo 1 e ciclo 2) versus nenhum doente no grupo de controlo.

Descrição de reações adversas selecionadas

Síndrome de diferenciação Durante o tratamento com Trióxido de arsénio Generis, 14 dos 52 doentes nos estudos realizados na APL no enquadramento recidivante apresentaram um ou mais sintomas de sindroma de diferenciação, caracterizados por febre, dispneia, aumento de peso, infiltrações pulmonares e derrames pleurais ou pericárdicos, com ou sem leucocitose (ver secção 4.4). Vinte e sete doentes apresentaram leucocitose (WBC ≥10 x 103/µl) durante a indução, 4 dos quais com valores superiores a 100.000/µl. Os valores iniciais para as contagens de leucócitos (WBC) não apresentaram uma correlação com o desenvolvimento de leucocitose no estudo e as contagens de WBC durante a terapêutica de consolidação não foram tão elevadas como durante a indução. Nestes estudos, a leucocitose não foi tratada com medicamentos quimioterapêuticos. Os medicamentos utilizados para diminuir as contagens de leucócitos exacerbam, frequentemente, as toxicidades associadas à leucocitose e nenhuma abordagem convencional se revelou eficaz. Um doente tratado num programa de uso de compaixão morreu por enfarte cerebral devido a leucocitose, após um tratamento com medicamentos quimioterapêuticos utilizados para diminuir as contagens de WBC. A observação é a abordagem recomendada, sendo a intervenção reservada apenas para casos selecionados. $3529$'2(0  ,1)$50(' Nos estudos principais no enquadramento recidivante, a mortalidade devida a hemorragia associada à coagulação intravascular disseminada (DIC) foi muito frequente (>de 10%), o que é consistente com a mortalidade precoce referida na literatura.

Em doentes recentemente diagnosticados com APL de risco baixo a intermédio observou-se síndrome de diferenciação em 19% incluindo 5 casos graves.

Na experiência pós-comercialização, também foi notificada uma síndrome de diferenciação, como a síndrome do ácido retinoico, para o tratamento de outras neoplasias malignas além da APL com Trióxido de arsénio Generis.

Prolongamento do intervalo QT O trióxido de arsénio pode provocar um prolongamento do intervalo QT (ver secção 4.4). O prolongamento do intervalo QT pode originar arritmia ventricular do tipo torsade de pointes, que pode ser fatal. O risco de torsade de pointes encontra-se relacionado com a extensão do prolongamento QT, com a administração concomitante de medicamentos que prolongam o QT, antecedentes de torsade de pointes, prolongamento pré-existente do intervalo QT, insuficiência cardíaca congestiva, administração de diuréticos espoliadores de potássio ou outras situações que originam hipocaliemia ou hipomagnesiemia. Durante a terapêutica de indução, observou-se numa doente (medicada com múltiplos medicamentos concomitantes, incluindo a anfotericina B), um episódio de torsade de pointes assintomático e de resolução espontânea. Esta doente passou para a terapêutica de consolidação sem qualquer evidência adicional de prolongamento QT.

Em doentes recentemente diagnosticados com APL de risco baixo a intermédio, observou-se prologamento do QTc em 15,6%. Num doente, o tratamento de indução foi interrompido devido a prolongamento do intervalo QTc e anomalias eletrolíticas graves no dia 3.

Neuropatia periférica A neuropatia periférica, caracterizada por parestesia/disestesia, é um efeito comum e bem conhecido do arsénio ambiental. Apenas 2 doentes com APL recidivante/refratária suspenderam precocemente o tratamento devido a este efeito adverso e um destes doentes foi submetido a uma terapêutica adicional com Trióxido de arsénio Generis num protocolo subsequente. Quarenta e quatro por cento dos doentes com APL recidivante/refratária tiveram sintomas que puderam ser associados com a neuropatia, a maior parte foram ligeiros a moderados e foram reversíveis após a interrupção do tratamento com Trióxido de arsénio Generis.

Hepatotoxicidade (grau 3-4) Em doentes recentemente diagnosticados com APL de risco baixo a intermédio, 63,2% desenvolveram efeitos tóxicos hepáticos de grau 3 ou 4 durante o tratamento de indução ou consolidação com Trióxido de arsénio Generis em associação com ATRA. Contudo, os efeitos tóxicos resolveram-se com a descontinuação temporária de Trióxido de arsénio Generis, ATRA ou ambos (ver secção 4.4).

Toxicidade hematológica e gastrointestinal Em doentes recentemente diagnosticados com APL de risco baixo a intermédio, ocorreram toxicidade gastrointestinal, neutropenia de grau 3-4 e trombocitopenia de grau 3 ou 4, contudo estes foram 2,2 vezes menos frequentes em doentes tratados com Trióxido de arsénio Generis em associação com ATRA em comparação com doentes tratados com ATRA + quimioterapia. $3529$'2(0  ,1)$50('

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Caso surjam sintomas sugestivos de uma toxicidade aguda grave ao arsénio (p.ex. convulsões, fraqueza muscular e confusão), Trióxido de arsénio Generis deve ser imediatamente suspendido e pode considerar-se a instituição de uma terapêutica com agentes quelantes com penicilamina numa dose diária ≤ 1 g por dia. A duração do tratamento com penicilamina deve ser avaliada tendo em consideração os valores laboratoriais de arsénio na urina. Em doentes que não possam tomar medicamentos por via oral pode considerar-se a administração intramuscular de uma dose de 3 mg/kg de dimercaprol, de 4 em 4 horas, até ao desaparecimento de qualquer toxicidade com risco de vida imediato. Em seguida, poderá administrar-se penicilamina numa dose diária de <1 g por dia. Em presença de coagulopatia, recomenda-se a administração oral do agente quelante, succímero do ácido dimercaptosuccínico (DCI), 10 mg/kg ou 350 mg/m2, de 8 em 8 horas, durante 5 dias e de 12 em 12 horas, durante 2 semanas. Em doentes com uma sobredosagem aguda grave de arsénio deve considerar-se a diálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo fármacoterapêutico: 16.1.9 - Outros agentes neoplásicos, código ATC: L01XX27

Mecanismo de ação O mecanismo de ação de Trióxido de arsénio Generis não se encontra totalmente estabelecido. O trióxido de arsénio provoca, in vitro, alterações morfológicas e fragmentação do ácido desoxirribonucleico (ADN) características da apoptose das células de leucemia promielocítica humana NB4. O trióxido de arsénio também provoca danos ou a degradação da proteína de fusão PML/RAR-alfa.

Eficácia e segurança clínicas $3529$'2(0  ,1)$50(' Doentes recentemente diagnosticados com APL não de alto risco Trióxido de arsénio Generis foi investigado em 77 doentes recentemente diagnosticados com APL de risco baixo a intermédio, num estudo clínico de fase 3 de não inferioridade, controlado, aleatorizado, que comparou a eficácia e a segurança de Trióxido de arsénio Generis associado ao ácido all-trans-retinoico (ATRA) com as de ATRA+quimioterapia (p. ex., idarrubicina e mitoxantrona) (Estudo APL0406). Foram incluídos doentes com APL recentemente diagnosticada, confirmada pela presença de t(15; 17) ou de PMLRARα por RT-PCR ou pela distribuição de PML tipo micro speckles em células leucémicas. Não existem dados disponíveis em doentes com translocações de variantes do tipo t(11;17) (PLZF/RARα). Os doentes com arritmias significativas, anomalias eletrocardiográficas (ECG) (síndrome de QT longo congénita, antecedentes ou presença de taquiarritmia auricular ou ventricular significativa, bradicardia em repouso clinicamente significativa (<50 batimentos por minuto), QTc >450 ms no ECG de rastreio, bloqueio do ramo direito mais hemibloqueio anterior esquerdo, bloqueio bifascicular) ou com neuropatia foram excluídos do estudo. Administrou-se aos doentes no grupo de tratamento de ATRA+ Trióxido de arsénio Generis, ATRA por via oral, na dose de 45 mg/m2 dia e Trióxido de arsénio Generis por via IV na dose de 0,15 mg/kg por dia até à remissão completa (CR). Durante a consolidação, o ATRA foi administrado na mesma dose durante períodos de 2 semanas, com 2 semanas de interrupção, durante um total de 7 ciclos, tendo Trióxido de arsénio Generis sido administrado na mesma dose 5 dias por semana, durante 4 semanas com 4 semanas de interrupção, durante um total de 4 ciclos. Administrou-se aos doentes no grupo de tratamento de ATRA+ quimioterapia, idarrubicina por via IV na dose de 12 mg/m2 nos dias 2, 4, 6 e 8 e ATRA por via oral na dose de 45 mg/m2 por dia até à CR. Durante a consolidação, administrou- se aos doentes idarrubicina na dose de 5 mg/m2 nos dias 1 a 4 e ATRA na dose de 45 mg/m2 por dia durante 15 dias, seguido de mitoxantrona IV na dose de 10 mg/m2 nos dias 1 a 5 e o ATRA novamente na dose de 45 mg/m2 por dia durante 15 dias e, finalmente, uma dose única de idarrubicina de 12 mg/m2 e ATRA na dose de 45 mg/m2 por dia durante 15 dias. Cada ciclo de consolidação foi iniciado após a recuperação hematológica do tratamento anterior definida como uma contagem absoluta de neutrófilos >1,5×109/l e de plaquetas >100×109/l. Também se administrou aos doentes de grupo de tratamento de ATRA+quimioterapia um tratamento de manutenção durante um período até 2 anos, que consistiu em 6-mercaptopurina por via oral na dose de 50 mg/m2 por dia, metotrexato por via intramuscular na dose de 15 mg/m2 por semana e ATRA na dose de 45 mg/m2 por dia durante 15 dias em intervalos de 3 meses.

Os resultados principais de eficácia estão resumidos abaixo na tabela 3:

Tabela 3 Critério de ATRA + ATRA + Intervalo de Valor de p avaliação Trióxido de Quimioterapia confiança (IC) arsénio (n = 79) Generis (n = [%] 77) [%] Sobrevida sem 97 86 IC 95% para a p<0,001 para a acontecimentos diferença, 2-22 não inferioridade (EFS) ao fim de 2 pontos anos percentuais p = 0,02 para a superioridade de ATRA+ Trióxido $3529$'2(0  ,1)$50(' de arsénio Generis Remissão 100 95 p = 0,12 hematológica completa (HCR) Sobrevida global 99 91 p = 0,02 (OS) ao fim de 2 anos Sobrevida sem 97 90 p = 0,11 doença (DFS) ao fim de 2 anos Incidência 1 6 p = 0,24 cumulativa de recidivas (CIR) ao fim de 2 anos APL = leucemia promielocítica aguda; ATRA = ácido all-trans-retinoico

APL recidivante/refratária

Trióxido de arsénio Generis foi estudado em 52 doentes com APL, previamente tratados com uma antraciclina e um regime retinoide, em dois estudos não comparativos, abertos e unilaterais. Num dos casos tratou-se de um estudo clínico efetuado apenas com um investigador (n=12) e no outro, tratou-se de um estudo multicêntrico, que englobou 9 instituições (n=40). No primeiro estudo, os doentes receberam uma dose média de 0,16 mg/kg/dia de Trióxido de arsénio Generis (intervalo compreendido entre 0,06 e 0,20 mg/kg/dia) e, no estudo multicêntrico, os doentes receberam uma dose fixa de 0,15 mg/kg/dia. Trióxido de arsénio Generis foi administrado por via intravenosa ao longo de 1 a 2 horas, até à inexistência de células leucémicas na medula óssea, num máximo de 60 dias. Os doentes que apresentaram uma remissão completa receberam uma terapêutica de consolidação com 25 doses adicionais de Trióxido de arsénio Generis, administradas ao longo de um período de 5 semanas. A terapêutica de consolidação teve início 6 semanas (intervalo entre 3 e 8) após a indução no estudo realizado apenas num centro e 4 semanas (intervalo entre 3 e 6) no estudo multicêntrico. A remissão completa (CR) foi definida pela ausência de células leucémicas visíveis na medula óssea e pela recuperação periférica das plaquetas e dos glóbulos brancos.

Os doentes do estudo realizado apenas num centro recidivaram após 1-6 regimes terapêuticos prévios e 2 doentes recidivaram após um transplante de células estaminais. Os doentes no estudo multicêntrico recidivaram após 1-4 regimes terapêuticos prévios e 5 doentes recidivaram após um transplante de células estaminais. No estudo realizado apenas num centro, a média de idades dos doentes era de 33 anos (idades compreendidas entre os 9 e os 75 anos). No estudo multicêntrico, a média de idades dos doentes era de 40 anos (idades compreendidas entre os 5 e os 73 anos).

Os resultados encontram-se resumidos na tabela 4 abaixo:

Tabela 4 Ensaio de centro único Ensaio multicêntrico N=12 N=40 Dose de Trióxido de arsénio 0,16 (0,06 – 0,20) 0,15 $3529$'2(0  ,1)$50(' Generis,mg/kg/dia (mediana, intervalo) Remissão completa (CR) 11 (92%) 34 (85%) Tempo para a remissão da 32 dias 35 dias medula óssea (mediana) Tempo para CR (mediana) 54 dias 59 dias Sobrevida ao fim de 18 67% 66% Meses

O estudo realizado apenas num centro incluiu 2 doentes pediátricos (<de 18 anos de idade), tendo-se observado uma CR em ambos. O estudo multicêntrico incluiu 5 doentes pediátricos (<de 18 anos de idade), tendo-se observado uma CR em 3 destes doentes. Não foram tratadas crianças com menos de anos de idade.

Num tratamento de seguimento (follow-up) dos doentes após consolidação, 7 doentes do estudo de um único centro e 18 doentes do estudo multicêntrico receberam uma terapêutica de manutenção adicional com Trióxido de arsénio Generis. Três doentes do estudo de um único centro e 15 doentes do estudo multicêntrico foram submetidos a transplantes de células estaminais após terem completado o tratamento com Trióxido de arsénio Generis. A média de Kaplan-Meier para a duração da CR no estudo de um único centro é de 14 meses e ainda não foi atingida no estudo multicêntrico. No último follow-up, 6 de 12 doentes do estudo de um único centro estavam vivos, com um tempo médio de follow-up de 28 meses (intervalo de 25 a 29). No estudo multicêntrico, 27 de 40 doentes encontravam-se vivos, com um tempo médio de follow-up de 16 meses (intervalo de 9 a 25). As estimativas de Kaplan-Meier de 18 meses de sobrevida para cada estudo são apresentadas abaixo.

A confirmação citogenética da conversão para um genótipo normal e a deteção da conversão da PML/RARα para o normal por reação em cadeia da polimerase - transcriptase reversa (Polymerase Chain Reaction – Reverse Transcriptase) (RT-PCR), são apresentadas na tabela 5 abaixo.

Citogenética após a terapêutica com Trióxido de arsénio Generis

Tabela 5 Ensaio piloto de centro único Ensaio multicêntrico N com CR = 11 N com CR = 34 Citogenética Convencional [t(15;17)] Ausente 8 (73%) 31 (91%) Presente 1 (9%) 0% Não avaliável 2 (18%) 3 (9%) RT-PCR para PML/- RARα Negativa 8 (73%) 27 (79%) Positiva 3 (27%) 4 (12%) Não avaliável 0 3 (9%) $3529$'2(0  ,1)$50(' Observaram-se respostas em todos os grupos etários avaliados, com idades compreendidas entre os 6 e os 75 anos. A taxa de resposta foi semelhante em ambos os sexos. Não existe experiência do efeito de Trióxido de arsénio Generis sobre a variante APL contendo as translocações cromossomais t(11;17) e t(5;17).

População pediátrica A experiência em crianças é limitada. Dos 7 doentes com menos de 18 anos de idade (intervalo de 5 a 16 anos) tratados com Trióxido de arsénio Generis na dose recomendada de 0,15 mg/kg/dia, 5 doentes apresentaram uma resposta completa (ver secção 4.2).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A forma inorgânica e liofilizada de trióxido de arsénio, quando colocada em solução, forma imediatamente o produto de hidrólise ácido arsénico (AsIII). AsIII é a espécie farmacologicamente ativa de trióxido de arsénio.

Distribuição O volume de distribuição (Vd) para AsIII é grande (>400 l) indicando distribuição significativa para os tecidos com ligação de proteínas insignificante. Vd está também dependente do peso, aumentando com o aumento do peso corporal. O arsénio total acumula-se principalmente no fígado, rim e coração, e em menor grau, no pulmão, cabelo e unhas.

Biotransformação O metabolismo do trióxido de arsénio implica a oxidação de ácido arsénico (AsIII), a espécie ativa de trióxido de arsénio, para ácido arsénico (AsV), bem como metilação oxidativa para ácido monometilarsónico (MMAV) e ácido dimetilarsínico (DMAV) por metiltransferases, principalmente no fígado. Os metabolitos pentavalentes, MMAV e DMAV, são lentos a aparecer no plasma (cerca de 10 a 24 horas após a primeira administração de trióxido de arsénio), mas devido à sua semivida maior, acumulam-se mais após múltipla dosagem do que AsIII. A extensão da acumulação destes metabolitos está dependente do regime de dosagem. A acumulação aproximada variou entre 1,4 a 8 vezes, após administração de doses múltiplas comparativamente com administração de dose simples. AsV está presente no plasma apenas em níveis relativamente baixos.

Os estudos enzimáticos realizados in vitro com microssomas hepáticos humanos revelaram que o trióxido de arsénio não tem uma atividade inibidora a nível dos substratos das principais enzimas do citocromo P450, tais como 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Não são de esperar interações entre substâncias que são substratos destas enzimas P450 e o Trióxido de arsénio Generis.

Eliminação Cerca de 15% da dose de Trióxido de arsénio Generis administrada é excretada na urina na forma de AsIII inalterada. Os metabolitos metilados de AsIII (MMAV, DMAV) são excretados principalmente na urina. A concentração plasmática de AsIII desce da concentração plasmática de pico de uma maneira bifásica com uma semivida de eliminação terminal média de 10 a 14 horas. A depuração total de AsIII no intervalo de dose única de 7 a 32 mg (administrado como 0,15 mg/kg) é de 49 L/h e a depuração renal é de 9 L/h. A depuração não está dependente do peso do indivíduo ou da dose administrada no intervalo de doses estudado. As semividas de eliminação $3529$'2(0  ,1)$50(' terminal estimada média dos metabolitos MMAV e DMAV são 32 horas e 70 horas, respetivamente.

Compromisso renal A depuração plasmática de AsIII não foi alterada em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina de 50-80 ml/min) ou compromisso renal moderado (depuração da creatinina de 30-49 ml/min). A depuração plasmática de AsIII em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) foi 40% mais baixa quando comparada com doentes com função renal normal (ver secção 4.4).

A exposição sistémica a MMAV e DMAV teve tendência a ser maior em doentes com compromisso renal; a consequência clínica de tal é desconhecida mas não foi detetado aumento da toxicidade.

Afeção hepática Os dados farmacocinéticos de doentes com carcinoma hepatocelular com afeção hepática ligeira a moderada indicam não haver acumulação de AsIII ou de AsV após perfusões duas vezes por semana. Conforme avaliado por AUC normalizado por dose (por mg dose) não foi observada uma tendência clara para um aumento na exposição sistémica a AsIII, AsV, MMAV ou DMAV em função da redução do nível da função hepática.

Linearidade/não-linearidade No intervalo de dose única total de 7 a 32 mg (administrado como 0,15 mg/kg), a exposição sistémica (AUC) parece ser linear. O declínio da concentração plasmática de pico de AsIII ocorre de uma maneira bifásica e é caracterizado por uma fase de distribuição rápida inicial seguida de uma fase de eliminação terminal mais lenta. Após administração a 0,15 mg/kg num regime diário (n=6) ou duas vezes por semana (n=3), foi observada uma acumulação de cerca do dobro de AsIII, comparativamente com uma perfusão simples. Esta acumulação foi ligeiramente superior à esperada com base em resultados de dose única.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Estudos limitados de toxicidade da reprodução com trióxido de arsénio em animais indicam haver embriotoxicidade e teratogenicidade (deficiências do tubo neural, anoftalmia e microftalmia) com a administração de 1-10 vezes a dose clínica recomendada (mg/m2). Não foram efetuados estudos de fertilidade com Trióxido de arsénio Generis. Os compostos de arsénio induzem aberrações cromossomais e transformações morfológicas das células de mamíferos, in vitro e in vivo. Não se realizaram estudos formais de carcinogenicidade com o trióxido de arsénio. Contudo, o trióxido de arsénio e outros compostos inorgânicos de arsénio são reconhecidos como carcinogéneos humanos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Hidróxido de sódio Ácido clorídrico (para ajustar o pH) $3529$'2(0  ,1)$50(' Água para injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de incompatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3. Prazo de validade

3 anos

Após diluição em soluções intravenosas, Trióxido de arsénio Generis é química e fisicamente estável durante 24 horas, entre 15ºC e 30ºC e durante 48 horas a temperaturas de refrigeração (2ºC - 8ºC). De um ponto de vista microbiológico, o produto tem de ser utilizado imediatamente. Caso não seja utilizado imediatamente, os tempos e condições de conservação durante a utilização, antes da administração, são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não deverão ser superiores a 24 horas entre 2ºC e 8ºC, a menos que a diluição tenha ocorrido em condições controladas e assepticamente validadas.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Condições de conservação do medicamento após diluição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Ampola de vidro tipo I contendo 10 ml de concentrado. Cada embalagem contém 10 ampolas.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Preparação de Trióxido de arsénio Generis

A técnica asséptica deve ser estritamente respeitada durante o manuseamento de Trióxido de arsénio Generis, já que não estão presentes quaisquer conservantes. Trióxido de arsénio Generis deve ser diluído com 100 a 250 ml de uma solução injetável de glucose a 50 mg/ml (5%) ou de uma solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%), imediatamente após ser retirado da ampola. É apenas para utilização única e quaisquer porções não utilizadas de cada ampola devem ser adequadamente eliminadas. Não guarde porções não utilizadas para futuras administrações.

Trióxido de arsénio Generis não pode ser misturado com, ou concomitantemente administrado na mesma linha intravenosa, com outros medicamentos.

Trióxido de arsénio Generis deve ser administrado por via intravenosa ao longo de 1-2 horas. A duração da perfusão poderá prolongar-se por 4 horas, caso sejam observadas reações vasomotoras. Não é necessária a colocação de um cateter venoso central. $3529$'2(0  ,1)$50(' A solução diluída deve ser límpida e incolor. Antes da administração, todas as soluções parentéricas devem ser visualmente inspecionadas para verificar se existem partículas suspensas e descoloração. Não utilize a preparação se houver presença de partículas estranhas.

Procedimento para a eliminação adequada

Qualquer medicamento não utilizado, qualquer material que entre em contacto com o produto ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eugia Pharma (Malta) Limited Vault 14, level 2 Valetta Waterfront Floriana FRN-1914 Malta

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 5786215 – 10 unidades, ampola de vidro

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 05 de dezembro de 2019

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO