Decapeptyl

1. NOME DO MEDICAMENTO

Decapeptyl 3,75 mg/2 ml pó e veículo para suspensão injetável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco de pó contém 3,75 mg de Acetato de triptorrelina equivalente a 3 mg de triptorrelina (princípio ativo). Ampola contendo 2 ml de veículo

Excipiente(s) com efeito conhecido: Sódio - até 1,32 mg/ml (sob a forma de Carmelose sódica)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e veículo para suspensão injetável.

Pó: cake friável praticamente branco; Veículo: solução límpida. A suspensão reconstituída tem um aspeto leitoso.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Carcinoma da próstata Tratamento do carcinoma da próstata hormono-dependente localmente avançado ou metastático. Tratamento do carcinoma da próstata hormono-dependente localizado ou localmente avançado de alto risco em associação a radioterapia.

Endometriose genital e extragenital A duração do tratamento foi limitada a 6 meses (ver “Efeitos Secundários”). Não é aconselhável empregar um segundo tratamento com Decapeptyl 3,75 mg ou com qualquer outro análogo da GnRH.

Fibromioma uterino Tratamento do fibromioma uterino.

Infertilidade feminina Tratamento complementar associado a gonadotrofinas (HMG, FSH, HCG) durante a indução da ovulação para a fertilização in vitro e transferência do embrião (FIVETE). O tratamento assegura a supressão do pico de LH, possibilitando o aumento da foliculogénese e da recuperação folicular originando, portanto, uma maior percentagem de gravidezes por ciclo. Cancro da mama Tratamento adjuvante do cancro da mama em estadio inicial com resposta endócrina em mulheres com elevado risco de recorrência e confirmadas como pré-menopáusicas após conclusão da quimioterapia, em associação a tamoxifeno ou a um inibidor da aromatase (ver secções 4.3, 4.4,

4.8. e 5.1).

Puberdade precoce central Tratamento da puberdade precoce central em raparigas até aos 8 anos de idade e em rapazes até aos 10 anos de idade.

4.2. Posologia e modo de administração

A posologia será estabelecida pelo médico em função das necessidades de cada doente. O tratamento não deve ser interrompido sem autorização do médico.

Carcinoma da próstata Uma injeção intramuscular de Decapeptyl 3,75 mg cada 4 semanas (28 dias). Ver secção 5.1 quanto à duração do tratamento.

Os dados clínicos no carcinoma da próstata localizado ou localmente avançado de alto risco em combinação ou após radioterapia demonstraram que a radioterapia seguida por privação androgénica prolongada é preferível a radioterapia seguida por privação androgénica de curta duração. Ver secção 5.1. A duração do tratamento de privação androgénica recomendada pelas guidelines clínicas para o carcinoma da próstata localizado ou localmente avançado de alto risco em doentes sujeitos a radioterapia é de 2-3 anos.

Os doentes não castrados cirurgicamente com carcinoma da próstata metastático resistente à castração que estejam a ser tratados com triptorrelina e que sejam elegíveis para tratamento com inibidores da biossíntese de androgénios, devem continuar o tratamento com triptorrelina.

Endometriose O tratamento deve iniciar-se durante os primeiros cinco dias do ciclo. Uma injeção intramuscular de Decapeptyl 3,75 mg cada 4 semanas (28 dias). A duração do tratamento depende da gravidade inicial da endometriose e da evolução das suas manifestações clínicas (funcionais e anatómicas) durante o tratamento. Em princípio, a duração do tratamento não deverá exceder 6 meses. Não se aconselha um segundo tratamento com Decapeptyl 3,75 mg ou com outro análogo da GnRH. Em doentes cujo tratamento da endometriose é feito com análogos da GnRH, o aditamento de uma terapêutica complementar (estrogénio e progesterona), demonstrou reduzir a perda de densidade mineral óssea e os sintomas vasomotores. Desta forma, se apropriado, esta terapêutica complementar deve ser administrada concomitantemente com o análogo da GnRH, considerando os riscos e benefícios de cada tratamento.

Fibromioma uterino A dose recomendada é de uma injeção intramuscular cada 4 semanas (28 dias). O tratamento deve ser iniciado durante os primeiros cinco dias do ciclo. A duração do tratamento depende da evolução do tamanho dos fibromiomas, determinado por ultrassonografia. Em princípio, os fibromas não devem ser tratados durante mais de 3 meses. Não se aconselha um segundo tratamento com Decapeptyl 3,75 mg ou com outro análogo da GnRH. Infertilidade feminina Uma injeção intramuscular de Decapeptyl 3,75 mg, administrada no segundo dia do ciclo (início da fase folicular). Geralmente, a estimulação ovárica deve realizar-se quando os níveis plasmáticos de estradiol forem inferiores a 50 pg/ml (normalmente no 15º dia do ciclo).

Cancro da mama Uma injeção intramuscular cada 4 semanas em associação a tamoxifeno ou a um inibidor da aromatase. A triptorrelina deve ser iniciada após a conclusão da quimioterpia, uma vez confirmado o estado pré-menopáusico (ver secção 4.4). O tratamento com triptorrelina deve ser iniciado pelo menos entre 6 a 8 semanas antes do início do tratamento com um inibidor da aromatase. Deve administrar-se um mínimo de duas injeções de triptorrelina (com um intervalo de 4 semanas entre as injeções) antes do início do tratamento com um inibidor da aromatase.

Durante o tratamento com um inibidor da aromatase, a triptorrelina não deve ser interrompida para evitar aumento por rebound do nível de estrogénios em mulheres pré-menopáusicas. A duração recomendada para o tratamento adjuvante em associação a outras hormonoterapias é de até 5 anos.

Puberdade precoce central O tratamento de crianças com triptorrelina deve ser feito sob supervisão do médico endocrinologista pediatra ou pediatra ou endocrinologista com experiência no tratamento de puberdade precoce central. Crianças com peso inferior a 20 kg: metade da dose por via intramuscular cada 4 semanas (28 dias), ou seja, administrar metade do volume da suspensão reconstituída. Crianças com peso entre 20 e 30 kg: dois terços da dose por via intramuscular cada 4 semanas (28 dias), ou seja, administrar dois terços do volume da suspensão reconstituída. Crianças com peso superior a 30 kg: uma injeção intramuscular cada 4 semanas (28 dias).

O tratamento deve ser interrompido por volta da idade fisiológica da puberdade nos rapazes e nas raparigas e é recomendado que o tratamento não continue em raparigas com maturidade óssea superior a 12-13 anos. Existem dados limitados disponíveis em rapazes relativos ao momento ideal para interromper o tratamento com base na idade óssea, no entanto é aconselhável que o tratamento seja interrompido em meninos com idade de maturação óssea de 13-14 anos.

Uma vez que Decapeptyl 3, 75 mg consiste numa suspensão de micropartículas, a injeção intravascular inadvertida deve ser estritamente evitada.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, à GnRH, seus análogos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Gravidez e aleitamento.

Em caso de cancro da mama pré-menopáusico: ter-se iniciado tratamento com um inibidor da aromatase antes de se ter obtido uma supressão ovárica adequada com triptorrelina (ver secções

4.2. e 4.4).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Nos adultos, a utilização prolongada de análogos da GnRH pode levar a perda óssea, o que aumenta o risco de osteoporose. Nos homens, os dados preliminares sugerem que a utilização de bifosfonatos em associação a um análogo da GnRH pode reduzir a perda mineral óssea. É necessário cuidado particular em doentes com fatores de risco adicionais para osteoporose (por exemplo abuso crónico de álcool, fumadores, tratamento prolongado com fármacos que reduzem a densidade mineral óssea, como por exemplo anticonvulsivantes e corticosteroides, história familiar de osteoporose, má nutrição).

O tratamento com análogos da GnRH pode raramente revelar a presença de um adenoma hipofisário de células gonadotróficas. Estes doentes podem apresentar uma apoplexia hipofisária caracterizada por uma cefaleia súbita, vómitos, distúrbios visuais e oftalmoplegia.

Existe um risco acrescido de depressão (que pode ser severa) em doentes sob tratamento com agonistas da GnRH, como a triptorrelina. Os doentes devem ser informados em conformidade e tratados de forma adequada caso os sintomas ocorram. Os doentes com depressão devem ser frequentemente monitorizados durante a terapêutica.

Foram notificadas convulsões com análogos de GnRH, particularmente em mulheres e crianças. Alguns destes doentes apresentavam fatores de risco para convulsões (como historial de epilepsia, tumores intracranianos ou medicação concomitante com fármacos conhecidos por apresentarem risco de reações convulsivas). Também foram notificadas convulsões em doentes na ausência de tais fatores de risco.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por ml, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Nos homens

Inicialmente, a triptorrelina, tal como outros análogos da GnRH, origina um aumento passageiro dos níveis séricos de testosterona. Como consequência, podem ocasionalmente surgir casos isolados de agravamento temporário dos sinais e sintomas do carcinoma da próstata durante as primeiras semanas de tratamento. Durante a fase inicial de tratamento, pode-se considerar a administração adicional de um antiandrogénio para contrariar a subida inicial dos níveis séricos de testosterona e o agravamento dos sintomas clínicos.

Um pequeno número de doentes pode apresentar um agravamento temporário dos sinais e sintomas do carcinoma da próstata (flare do tumor) e um aumento temporário da dor relacionada com o carcinoma (dor metastática), que pode ser controlada de forma sintomática.

Tal como com outros análogos da GnRH, foram observados casos isolados de compressão da espinal medula ou obstrução da uretra. Caso ocorra compressão da espinal medula ou insuficiência renal, deve-se instituir o tratamento padrão para estas situações e, em casos extremos, deve-se considerar uma orquidectomia imediata (castração cirúrgica). Deve haver uma monitorização cautelosa durante as primeiras semanas de tratamento, principalmente em doentes com metástases vertebrais, em risco de compressão da espinal medula e em doentes com obstrução do trato urinário.

Após castração cirúrgica, a triptorrelina não induz diminuições posteriores dos níveis séricos de testosterona. A privação androgénica prolongada, seja por orquidectomia bilateral ou pela administração de análogos da GnRH, está associada a um aumento do risco de perda óssea e pode originar osteoporose e aumento do risco de fratura óssea. A privação androgénica prolongada pode prolongar o intervalo QT. Os médicos deverão considerar se o perfil benefício/risco, incluindo o potencial de Torsades de pointes, antes de iniciarem o tratamento com Decapeptyl 3,75 mg em doentes com história ou fatores de risco para prolongamento do intervalo QT (ver secção 4.5).

Além disso, a partir dos dados epidemiológicos, observou-se que os doentes podem apresentar alterações metabólicas (como por exemplo intolerância à glucose, fígado gordo), ou um aumento do risco de doença cardiovascular durante a terapêutica de privação androgénica. No entanto, os dados prospetivos não confirmam a relação entre o tratamento com análogos da GnRH e um aumento da mortalidade cardiovascular. Os doentes em maior risco de doenças metabólicas ou cardiovasculares devem ser cuidadosamente avaliados antes de iniciarem o tratamento e monitorizados de forma adequada durante a terapêutica de privação androgénica.

A administração de triptorrelina em doses terapêuticas origina uma supressão do sistema hipofisário gonadal. A função normal é normalmente restabelecida após descontinuação do tratamento. Os testes diagnósticos da função hipofisária gonadal realizados durante o tratamento e após descontinuação do tratamento com análogos da GnRH podem, por esta razão, ser enganadores.

Devido à privação androgénica, o tratamento com análogos da GnRH pode aumentar o risco de anemia. Este risco deve ser avaliado nos doentes tratados e adequadamente monitorizado.

Nas mulheres

Deve-se confirmar que a doente não está grávida antes de prescrever Decapeptyl 3,75 mg. É provável que a utilização de análogos da GnRH origine uma redução da densidade mineral óssea numa média de 1% por mês durante um período de tratamento de seis meses. Cada 10% de redução da densidade mineral óssea está relacionado com um aumento do risco de fratura de cerca de duas a três vezes.

Não existem dados específicos disponíveis para doentes com osteoporose estabelecida ou com fatores de risco para osteoporose (como por exemplo abuso crónico do álcool, fumadores, tratamento prolongado com fármacos que diminuem a densidade mineral óssea, como por exemplo anticonvulsivantes e corticosteroides, história familiar de osteoporose, má nutrição, por exemplo anorexia nervosa). Dado que é provável que a redução da densidade mineral óssea seja mais prejudicial nestes doentes, o tratamento com triptorrelina deve ser considerado de forma individual e apenas deve ser iniciado se o benefício do tratamento for superior ao risco, após avaliação muito cuidadosa. Devem-se considerar medidas adicionais de forma a contrariar a perda de densidade mineral óssea.

Fibromiomas uterinos e endometriose Não é recomendado o uso de agonistas da GnRH em doentes com idade inferior a 18 anos. Deve ter-se especial atenção no caso de adolescentes e mulheres jovens (especialmente com idade inferior a 16 anos), que podem não ter atingido a densidade óssea máxima. Em doentes cujo tratamento da endometriose é feito com análogos da GnRH, o aditamento de uma terapêutica complementar (estrogénio e progesterona), demonstrou reduzir a perda de densidade mineral óssea e os sintomas vasomotores (ver secção 4.2 " Posologia e modo de administração" para mais informação).

Quando utilizada na dose recomendada, a triptorrelina ocasiona uma amenorreia hipogonadotrófica constante. Caso ocorra hemorragia genital após o primeiro mês, deve-se medir o nível de estradiol plasmático e, se este for inferior a 50 pg/ml, devem pesquisar-se possíveis lesões orgânicas.

Após final do tratamento, a função ovárica é retomada, ocorrendo ovulação aproximadamente 2 meses após a última injeção. Deve ser utilizado um método contracetivo não hormonal durante o tratamento, inclusive durante o mês seguinte à última injeção.

Uma vez que a menstruação deverá parar durante o tratamento com triptorrelina, a doente deve ser avisada para informar o seu médico caso se mantenha uma menstruação regular. Durante o tratamento de fibromas uterinos, recomenda-se que se vigie o tamanho dos mesmos de forma regular. Houve algumas notificações de hemorragia em doentes com fibromas submucosos após tratamento com análogos da GnRH. Normalmente a hemorragia ocorreu 6 a 10 semanas após o início do tratamento.

Infertilidade feminina A recuperação folicular induzida pela utilização de análogos da GnRH e gonadotrofinas pode aumentar de forma marcada numa minoria de doentes predispostas, principalmente no caso de Síndrome do Ovário Poliquístico.

Tal como com outros análogos da GnRH, houve notificações de síndrome de hiperestimulação ovárica (OHSS) associado à utilização da triptorrelina em combinação com gonadotrofinas.

Em doentes com insuficiência renal ou hepática, a triptorrelina possui uma semivida terminal média de 7 a 8 horas em comparação com 3 a 5 horas em indivíduos saudáveis. Apesar desta exposição prolongada, não se espera que a triptorrelina esteja presente na circulação na altura da transferência do embrião.

Cancro da mama

De forma a assegurar uma adequada supressão ovárica em mulheres pré-menopáusicas, o tratamento com triptorrelina deve ser administrado durante pelo menos 6 a 8 semanas antes do início de um inibidor de aromatase e devem ser administradas injeções mensais de triptorrelina de acordo com o calendário e sem interrupção durante o tratamento com inibidores da aromatase.

As mulheres que estão pré-menopáusicas no momento do diagnóstico do cancro da mama e que se tornam amenorreicas após a quimioterapia podem ou não continuar a ter produção ovárica de estrogénios. Independentemente do estado menstrual, deve ser confirmado o estado pré- menopáusico após a quimioterapia e antes do início da triptorrelina, através das concentrações de estradiol e da hormona folículo-estimulante (FSH) no sangue dentro dos valores de referência para mulheres pré-menopáusicas, de forma a evitar o tratamento desnecessário com triptorrelina no caso de menopausa induzida pela quimioterapia. Após o início da triptorrelina, é importante confirmar a supressão ovárica adequada (menopausa induzida por análogos da gonadotrofina) pela determinação contínua dos níveis de FSH e de estradiol se se considerar este subtipo de mulheres para tratamento com um inibidor da aromatase, de acordo com as recomendações atuais da prática clínica. De igual forma, a supressão ovárica deve ser confirmada por baixas concentrações sanguíneas de FSH e de estradiol antes do início do tratamento com um inibidor da aromatase e as medições devem ser repetidas de três em três meses durante esta terapia de associação com triptorrelina e um inibidor da aromatase. Isto evita o aumento do efeito rebound induzido pelo inibidor da aromatase no estrogénio circulante, com consequentes implicações para o cancro da mama. De notar que os níveis circulantes de FSH são reduzidos em resposta à supressão ovárica induzida (menopausa induzida) por análogos da gonadotrofina, ao contrário do que ocorre numa menopausa natural, onde os níveis de FSH são elevados.

A triptorrelina, quando utilizada como terapia adjuvante em associação a tamoxifeno ou a um inibidor da aromatase, está associada a um risco elevado de osteoporose. A osteoporose foi notificada com uma frequência mais elevada após a utilização de triptorrelina em associação com um inibidor da aromatase do que em associação com tamoxifeno (39% vs 25%).

Deve avaliar-se a densidade mineral óssea antes do início do tratamento com triptorrelina, especialmente em mulheres com múltiplos fatores de risco para osteoporose. Estas doentes devem ser vigiadas cuidadosamente e deve ser iniciado tratamento ou profilaxia da osteoporose quando indicado.

O tratamento de mulheres pré-menopáusicas com cancro de mama em estadio inicial com resposta endócrina com triptorrelina em associação a tamoxifeno ou a um inibidor de aromatase deve seguir uma cuidadosa avaliação individual dos riscos e benefícios.

As doentes que descontinuaram o tratamento com triptorrelina devem também descontinuar os inibidores da aromatase no prazo de um mês após a última administração de triptorrelina (formulação mensal).

O risco de distúrbios musculosqueléticos (incluindo dor articular ou musculosquelética) quando se utiliza triptorrelina em associação a um inibidor da aromatase (IA) ou a tamoxifeno é de aproximadamente 89% com o IA e de aproximadamente 76% com tamoxifeno.

Foi notificada hipertensão como efeito adverso muito frequente com a triptorrelina em associação a exemestano ou a tamoxifeno (ver secção 4.8). As mulheres pré-menopáusicas com cancro da mama tratadas com triptorrelina em associação a exemestano ou a tamoxifeno devem ser avaliadas regularmente quanto a fatores de risco cardiovasculares e à tensão arterial.

Foram notificadas hiperglicemia e diabetes como efeitos adversos frequentes com a triptorrelina em associação a exemestano ou a tamoxifeno (ver secção 4.8). As mulheres pré-menopáusicas com cancro da mama tratadas com triptorrelina em associação a exemestano ou a tamoxifeno devem ser regularmente vigiadas quanto a fatores de risco de diabetes com monitorização da glicemia de forma regular e início de tratamento antidiabético adequado se indicado, de acordo com as normas nacionais.

Ocorreram casos de depressão em aproximadamente 50% das doentes tratadas com triptorrelina em associação a tamoxifeno ou a exemestano em todos os grupos de tratamento nos estudos TEXT e SOFT, mas menos de 5% das doentes apresentaram depressão grave (grau 3-4). As doentes devem ser informadas em conformidade e tratadas de forma adequada se ocorrerem sintomas. As doentes com depressão conhecida ou história de depressão devem ser cuidadosamente monitorizadas durante a terapêutica.

Deve ser tomada particular atenção à informação de prescrição do exemestano e do tamoxifeno quanto à informação de segurança relevante quando administrados em associação com triptorrelina. A quimioterapia pode induzir uma amenorreia temporária ou uma perda permanente da função ovárica devido a danos citotóxicos do tecido gonadal. A retenção do estado pré-menopáusico após a conclusão da quimioterapia deve ser confirmada conforme recomendado pelas diretrizes clínicas através das concentrações sanguíneas de estradiol e de FSH dentro dos intervalos de referência para mulheres pré-menopáusicas.

Na população pediátrica

Puberdade precoce central

Nas raparigas, deve confirmar-se que a doente não está grávida antes de prescrever triptorrelina. O tratamento de crianças com tumores cerebrais progressivos deve ser feito após avaliação individual cuidada dos riscos e benefícios.

Devem excluir-se uma puberdade pseudo-precoce (tumor ou hiperplasia gonadal ou das suprarrenais) e uma puberdade precoce gonadotrofino-independente (toxicose testicular, hiperplasia das células de Leydig familiar).

Nas raparigas, a estimulação inicial dos ovários no início do tratamento, seguida da cessação estrogénica induzida pelo tratamento, pode originar, no primeiro mês, hemorragias vaginais de intensidade ligeira a moderada.

Após descontinuação do tratamento, ocorrerá o desenvolvimento das características pubertárias.

A informação referente à futura fertilidade ainda é limitada. Na maior parte das raparigas, a menstruação regular começa, em média, um ano após o final do tratamento.

A densidade mineral óssea (BMD) pode diminuir durante o tratamento da puberdade precoce central com GnRH. No entanto, após término do tratamento, a acumulação de massa óssea subsequente é mantida, e o pico de massa óssea no final da adolescência não parece ser afetado pelo tratamento.

Podem-se observar epífises femorais capitais deformadas após término do tratamento com GnRH. A explicação parece ser que as baixas concentrações de estrogénios durante o tratamento com análogos da GnRH enfraquecem a placa epifisária. O aumento da velocidade de crescimento após término do tratamento resulta posteriormente numa redução da resistência à tração necessária para o deslocamento das epífises.

Hipertensão intracraniana idiopática Foi notificada hipertensão intracraniana idiopática (pseudotumor cerebri) em doentes pediátricos a receber triptorrelina. Os doentes devem ser advertidos para sinais e sintomas de hipertensão intracraniana idiopática, incluindo cefaleia forte ou recorrente, distúrbios visuais e zumbidos. Caso ocorra hipertensão intracraniana idiopática, deve considerar-se a descontinuação da triptorrelina.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Quando se administra triptorrelina com fármacos que afetam a secreção hipofisária das gonadotrofinas, deve-se ter precaução e recomenda-se a monitorização do estado hormonal da doente.

Uma vez que a privação androgénica pode prolongar o intervalo QT, a utilização concomitante de Decapeptyl 3,75 mg com medicamentos que se sabe prolongarem o intervalo QT ou com medicamentos indutores de "torsade de pointes", como os antiarrítmicos de classe IA (por exemplo a quinidina ou a disopiramida) ou de classe III (por exemplo amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsicóticos, etc. deverá ser cuidadosamente avaliada (ver secção 4.4).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez A triptorrelina não deve ser utilizada durante a gravidez, uma vez que a utilização simultânea de análogos da GnRH se encontra associada a um risco teórico de aborto ou alteração fetal. Antes do tratamento, as mulheres potencialmente férteis devem ser cuidadosamente observadas de forma a excluir-se uma gravidez. Devem ser utilizados métodos contracetivos não hormonais durante o tratamento até retoma da menstruação.

Deve-se excluir uma gravidez antes de se utilizar triptorrelina para tratamento de fertilidade. Quando se utiliza triptorrelina para estes casos, não existem evidências clínicas que sugiram uma relação causal entre a triptorrelina e quaisquer alterações subsequentes do desenvolvimento do oócito, da gravidez ou do seu desfecho.

Amamentação A triptorrelina não deve ser utilizada durante o aleitamento.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, a capacidade do doente para conduzir e utilizar máquinas pode estar diminuída caso este apresente tonturas, sonolência e distúrbios visuais que podem ser efeitos indesejáveis possíveis do tratamento ou resultantes da doença subjacente.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Tolerância geral em homens (ver secção 4.4)

Tal como observado com outras terapêuticas com agonistas da GnRH ou após castração cirúrgica, os acontecimentos adversos mais frequentemente observados relacionados com o tratamento com triptorrelina foram devidos aos seus efeitos farmacológicos esperados. Estes efeitos incluíram afrontamentos e diminuição da libido.

Foram notificadas as seguintes reações adversas, consideradas como pelo menos possivelmente relacionadas com o tratamento com triptorrelina. A frequência das reações adversas é classificada da seguinte forma: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). (Tabela 1)

Tabela 1 - reações adversas na população masculina

Reações adversas Reações adversas relacionadas com o tratamento adicionais pós- comercializaç ão Classe de Sistema de Muito Frequente Pouco Raros Frequência Órgãos frequente ≥1/100, <1/10 frequente ≥1/10.000, desconhecida ≥1/10 ≥1/1.000, <1/1.000 <1/100 Doenças do sangue e Trombocitose Anemia do sistema linfático Cardiopatias Palpitações Prolongament o do QT* (ver secções 4.4 e 4.5) Afeções do ouvido e Zumbidos do labirinto Vertigens Doenças endócrinas Apoplexia hipofisária** Afeções oculares Dificuldades de Sensação visão anormal no olho Perturbação visual Doenças Boca seca Dor abdominal Distensão gastrointestinais Náuseas Obstipação abdominal Diarreia Disgeusia Vómitos Flatulência Perturbações gerais e Astenia Reação no local Letargia Dor no peito Mal-estar alterações no local de de injeção Edema Distasia administração (incluindo periférico Doença tipo eritema, Dor influenza inflamação e dor) Contractura Pirexia Edema Sonolência Doenças do sistema Hipersensibilidad Reação Choque imunitário e anafilática anafilático

Infeções e infestações Nasofaringite

Exames Aumento de peso Aumento da Aumento da complementares de alanina fosfatase diagnóstico aminotransferas alcalina no e sangue Aumento da aspartato aminotransferas e Aumento da creatininémia Aumento da tensão arterial Aumento da urémia Aumento da gama- glutamiltransfer ase Diminuição de peso Doenças do Anorexia metabolismo e da Diabetes nutrição mellitus Gota Hiperlipidémia Aumento do apetite Afeções Dor nas costas Dor Artralgia Rigidez das musculosqueléticas e musculosquelétic Dor óssea articulações dos tecidos a Cãibra muscular Inchaço das conjuntivos Dor nas Fraqueza articulações extremidades muscular Rigidez Mialgia musculosqueléti ca Osteoartrite Doenças do sistema Parestesia dos Tonturas Parestesia Perturbações da nervoso membros Cefaleias memória inferiores Perturbações do foro Diminuição da Depressão* Insónia Estado Ansiedade psiquiátrico libido Perda de libido Irritabilidade confusional Alterações de Diminuição da humor* atividade Humor eufórico

Afeções renais e Noctúria Incontinência urinárias Retenção urinária urinária Doenças dos órgãos Disfunção Dor pélvica Dor no peito genitais e da mama erétil Ginecomastia (incluindo Atrofia ausência de testicular ejaculação, Dor testicular distúrbio de ejaculação) Doenças respiratórias, Dispneia Ortopneia torácicas e do Epitaxis mediastino Doenças dos tecidos Hiperidrose Acne Bolhas Edema cutâneos e Alopécia Púrpura angioneurótic subcutâneos Eritema o Prurido Exantema Urticária Vasculopatias Afrontamentos Hipertensão Hipotensão * Esta frequência é baseada nas frequências de efeito de classe comuns a todos os agonistas da GnRH. ** Notificado na sequência de administração inicial em doentes com adenoma da hipófise.

A triptorrelina causa um aumento passageiro dos níveis de testosterona circulante durante a primeira semana após a injeção inicial da formulação de libertação prolongada. Com este aumento inicial dos níveis de testosterona circulante, uma pequena percentagem de doentes (≤ 5%) pode apresentar um agravamento temporário dos sinais e sintomas do carcinoma da próstata (flare do tumor), normalmente manifestado por um aumento dos sintomas urinários e da dor metastática, que podem ser controlados a nível sintomático. Estes sintomas são passageiros e normalmente desaparecem em uma a duas semanas.

Ocorreram casos isolados de exacerbação dos sintomas da doença por metástases, tanto obstrução da uretra como compressão da espinal medula. Por essa razão, os doentes com lesões vertebrais metastáticas e/ou com obstrução do trato urinário superior ou inferior devem ser cuidadosamente observados durante as primeiras semanas de tratamento (ver secção 4.4).

Os doentes que estejam sob terapêutica prolongada com um análogo da GnRH em associação a radioterapia podem apresentar mais efeitos indesejáveis, maioritariamente gastrointestinais e relacionados com a radioterapia.

Tolerância geral em mulheres (ver secção 4.4)

Tal como observado com outras terapêuticas com agonistas da GnRH, os acontecimentos adversos mais frequentemente observados em ensaios clínicos relacionados com o tratamento com triptorrelina foram devidos aos seus efeitos farmacológicos esperados. Estes efeitos incluíram sangramento vaginal, diminuição da libido, dor pélvica, dispareunia, secura vulvovaginal, seborreia e afrontamentos.

Foram notificadas as seguintes reações adversas, consideradas como pelo menos possivelmente relacionadas com o tratamento com triptorrelina.

A frequência das reações adversas é classificada da seguinte forma: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). (Tabela 2)

Tabela 2 - reações adversas na população feminina Reações adversas Reações adversas relacionadas com o tratamento adicionais pós- comercialização Classe de Sistema de Muito Frequente Pouco frequente Frequência Órgãos frequente ≥1/100, <1/10 ≥1/1.000, <1/100 desconhecida ≥1/10 Cardiopatias Palpitações Afeções do ouvido e Vertigens do labirinto Doenças endócrinas Apoplexia hipofisária*** Afeções oculares Olho seco Distúrbio visual Dificuldades de visão Doenças Dor abdominal Distensão Diarreia gastrointestinais Desconforto abdominal abdominal Boca seca Náuseas Flatulência Ulceração da boca Vómitos Perturbações gerais e Astenia Reação no local da Mal-estar alterações no local de injeção (incluindo Pirexia administração dor, inchaço, eritema e inflamação) Edema periférico Doenças do sistema Hipersensibilidade Choque anafilático imunitário Exames Aumento de peso Diminuição de peso Aumento das complementares de fosfatases alcalinas diagnóstico no sangue Aumento da tensão arterial Afeções do Diminuição do metabolismo e da apetite nutrição Retenção de fluidos Afeções Artralgia Dores nas costas Fraqueza muscular musculosqueléticas e Espasmos Mialgia dos tecidos musculares conjuntivos Dor nas extremidades Doenças do sistema Cefaleias Tonturas Disgeusia Convulsões**** nervoso Hipoastesia Síncope Dificuldades de memória Distúrbios de atenção Paraestesia Tremor Perturbações do foro Diminuição da Depressão* Alteração da Estado confusional psiquiátrico libido Nervosismo labilidade Alteração do Ansiedade humor Depressão** Distúrbios do Desorientação sono (incluindo insónia)

Doenças dos órgãos Distúrbios da Dor no peito Hemorragia coital Amenorreia genitais e da mama mama Cistocelo Dispareunia Distúrbio menstrual Hemorragia (incluindo genital dismenorreia, (incluindo metrorragia e hemorragia menorragia) vaginal e Quisto ovárico hemorragia de Corrimento vaginal privação) Síndrome de hiperestimulaç ão ovárica Hipertrofia ovárica Dor pélvica Secura vulvovaginal Doenças respiratórias, Dispneia torácicas e do Epitaxis mediastino Doenças dos tecidos Acne Alopécia Edema cutâneos e Hiperidrose Pele seca angioneurótico subcutâneos Seborreia Hirsutismo Prurido Onicoclase Urticária Prurido Exantema Vasculopatias Afrontamentos Hipertensão * Uso prolongado. Esta frequência é baseada nas frequências de efeito de classe comuns a todos os agonistas da GnRH. ** Uso de curta duração. Esta frequência é baseada nas frequências de efeito de classe comuns a todos os agonistas da GnRH. *** Notificado na sequência de administração inicial em doentes com adenoma da hipófise. **** Durante a experiência pós comercialização foram notificadas convulsões em doentes a receber análogos da GnRH, incluindo a triptorrelina.

No início do tratamento, os sintomas da endometriose podem ser exacerbados durante o aumento inicial passageiro dos níveis de estradiol plasmático. Estes sintomas são passageiros. Pode ocorrer hemorragia genital, incluindo menorragia e metrorragia, no primeiro mês após a primeira injeção.

Cancro da mama As reações adversas observadas com maior frequência associadas ao tratamento com triptorrelina durante um período de até 5 anos em associação a tamoxifeno ou a um inibidor da aromatase nos estudos TEXT e SOFT foram afrontamentos, distúrbio musculosquelético, fadiga, insónia, hiperidrose, secura vulvovaginal e depressão.

As frequências das reações adversas notificadas com triptorrelina em associação com tamoxifeno (N = 2325) ou exemestano (N = 2318) são apresentadas na tabela seguinte. A frequência das reações adversas é classificada da seguinte forma: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000). (Tabela 3)

Tabela 3 - reações adversas na população com cancro da mama em estadio precoce

Estes eventos adversos direcionados são Frequência de todos os eventos adversos direcionados com qualquer considerados como causalidade (CTCAE Graus 1-5) da Análise Combinada dos Estudos reações adversas TEXT e SOFT medicamentosas Classe de Sistema de Muito frequentes Frequentes Pouco Raros Órgãos ≥1/10 ≥1/100, <1/10 frequentes ≥1/10.000, ≥1/1.000, <1/100 <1/1.000 Cardiopatias Isquemia Prolongamento do miocárdica interval QT Doenças Náuseas gastrointestinais Perturbações gerais e Fadiga Reação no local de alterações no local de injeção administração Doenças do Sistema Hipersensibilidade imunitário Doenças do Diabetes mellitus metabolismo e da (intolerância à nutrição glucose) Hiperglicemia Afeções Afeções Fratura musculosqueléticas e musculosqueléticas dos tecidos Osteoporose conjutivos Doenças do Sistema Isquemia nervoso cerebral Hemorragia no sistema nervoso central Perturbações do foro Insónia psiquiátrico Diminuição da libido Depressão Estes eventos adversos direcionados são Frequência de todos os eventos adversos direcionados com qualquer considerados como causalidade (CTCAE Graus 1-5) da Análise Combinada dos Estudos reações adversas TEXT e SOFT medicamentosas Classe de Sistema de Muito frequentes Frequentes Pouco Raros Órgãos ≥1/10 ≥1/100, <1/10 frequentes ≥1/10.000, ≥1/1.000, <1/100 <1/1.000 Doenças renais e Incontinência urinárias urinária Doenças dos órgãos Dispareunia genitais e da mama Secura vulvovaginal Afeções dos tecidos Hiperidrose cutâneos e subcutâneos and subcutaneous tissue disorders Vasculopatias Afrontamentos Embolismo Hipertensão

As RAM identificadas na Tabela 3 devem ser consideradas em adição às RAM identificadas com a triptorrelina na Tabela 1 e na Tabela 2 para descrever completamente o perfil de RAM com a utilização de supressores da função ovárica em associação a exemestano ou a tamoxifeno.

Foi notificada uma frequência mais elevada de osteoporose com o uso de triptorrelina em associação a exemestano do que na associação com tamoxifeno (39% versus 25%) (ver secção 4.4).

As afeções musculosqueléticas e as fraturas também foram notificadas com maior frequência com a associação com exemestano do que na associação com tamoxifeno (89% versus 76% e 6,8% versus 5,2%, respetivamente).

A hipertensão foi notificada como um efeito adverso muito frequente com triptorrelina em associação a exemestano ou a tamoxifeno (23% e 22%, respetivamente).

A hiperglicemia e diabetes foram notificadas como efeitos adversos frequentes com triptorrelina em associação a exemestano ou a tamoxifeno (hiperglicemia: 2,6% e 3,4%, respetivamente, diabetes: 2,3% e 2,3%, respetivamente).

Tolerância geral em crianças (ver secção 4.4)

A frequência das reações adversas é classificada da seguinte forma: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). (Tabela 4)

Tabela 4 - reações adversas na população pediátrica Reações adversas Reações adversas relacionadas com o tratamento adicionais pós- comercialização Classe de Sistema de Muito Frequentes Pouco frequentes Frequência Órgãos frequentes ≥1/100, <1/10 ≥1/1.000, <1/100 desconhecida ≥1/10 Afeções oculares Dificuldades de Distúrbio visual visão Doenças Dor abdominal Vómitos gastrointestinais Obstipação Náuseas Perturbações gerais e Reação no local da Mal-estar alterações no local de injeção (incluindo administração dor, eritema e inflamação) Doenças do sistema Hipersensibilidade Choque anafilático imunitário Exames Aumento de peso Aumento da tensão complementares de arterial diagnóstico Aumento da prolactinémia

Afeções do Obesidade metabolismo e da nutrição Afeções Dor no pescoço Mialgia musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças do sistema Cefaleias Hipertensão nervoso intracraniana idiopática (pseudotumor cerebri) (ver secção 4.4) Convulsões* Perturbações do foro Alterações de Afeta a labilidade psiquiátrico humor Depressão Nervosismo Doenças dos órgãos Sangramento Dor no peito genitais e da mama vaginal (incluindo hemorragia vaginal, hemorragia de privação, hemorragia uterina, corrimento vaginal, sangramento vaginal incluindo spotting) Doenças respiratórias, Epitaxis torácicas e do mediastino Doenças dos tecidos Acne Prurido Edema angioneurótico cutâneos e Exantema subcutâneos Urticária Vasculopatias Afrontamentos Hipertensão * Durante a experiência pós comercialização foram notificadas convulsões em doentes a receber análogos da GnRH, incluindo a triptorrelina.

Pode ocorrer hemorragia vaginal no primeiro mês após a primeira injeção.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 7373 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Caso ocorra sobredosagem, esta deve ser controlada a nível sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.2.1.4 - Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Hormonas e anti-hormonas. Hormonas. Análogos da hormona libertadora de gonadotropina, código ATC: L02AE04

A triptorrelina é um decapeptídeo de síntese, análogo da GnRH natural (hormona libertadora de gonadotrofinas). Diversos estudos realizados no animal e no homem demonstraram que a administração prolongada da triptorrelina, após uma pequena fase de estimulação inicial (efeito paradoxal), induz uma inibição da secreção gonadotrófica hipofisária, suprimindo assim as funções gonadais. Estudos posteriores em animais sugeriram um outro mecanismo de ação: ação direta a nível gonadal, diminuindo a sensibilização dos receptores periféricos da GnRH. Carcinoma da próstata A administração de triptorrelina pode ocasionar uma elevação inicial dos níveis sanguíneos de LH e de FSH (flare-up), com aumento consequente dos níveis iniciais de testosterona. Contudo, a continuação do tratamento ocasiona uma diminuição dos níveis de LH e de FSH, o que conduz a testosterona a níveis de castração no prazo de 2 a 3 semanas, que se mantêm durante o tempo de administração do produto. Paralelamente, pode observar-se uma elevação transitória das fosfatases ácidas no início do tratamento. O tratamento pode melhorar os sintomas funcionais e objetivos.

Vários ensaios clínicos randomizados de longa duração em doentes com carcinoma da próstata localmente avançado apresentaram evidência do benefício da terapêutica de provação androgénica (ADT) em associação a radioterapia (RT) em comparação com a radioterapia isolada (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D'Amico et al., JAMA, 2008).

Um estudo randomizado de fase III (EORTC 22961) com 970 doentes com carcinoma da próstata localmente avançado (principalmente T2c-T4 e alguns doentes T1C a T2B com doença regional nodal patológica) investigou se a radioterapia associada a terapêutica de privação androgénica de curto prazo (6 meses, n = 483) era não inferior à radioterapia associada a privação androgénica de longo prazo (3 anos, n = 487). No global, a mortalidade total aos 5 anos nos grupos de "tratamento hormonal de curto prazo" e de "tratamento hormonal de longo prazo" foi de 19,0% e de 15,2% respetivamente, com um risco relativo de 1,42 (um IC de apenas limite superior de 95,71% = 1,79; ou de 95,71% e dois limites = [1,09; 1,.85], p = 0,65 para a não inferioridade e p = 0,0082 para o teste post-hoc da diferença entre os grupos de tratamento). A mortalidade aos 5 anos especificamente relacionada com o carcinoma da próstata nos grupos de "tratamento hormonal de curto prazo" e de "tratamento hormonal de longo prazo" foi de 4,78% e de 3,2% respetivamente, com um risco relativo de 1,71 (CI de 95% = [1,14 a 2,57], p = 0,002). As análises post hoc do subgrupo da triptorrelina demonstram igualmente uma tendência idêntica a favor do tratamento a longo prazo versus o tratamento a curto prazo na mortalidade global (risco relativo 1,28; CI de 95,71% = [0,89; 1,84], p = 0,38 e p = 0,08 respetivamente para os testes post-hoc de não inferioridade e para a diferença entre os grupos de tratamento). A qualidade de vida global com o QLQ-C30 não diferiu de forma significativa entre os dois grupos (p=0,37).

A evidência para a indicação do carcinoma da próstata localizado de alto risco baseia-se em estudos publicados sobre radioterapia em associação a análogos da GnRH. Analisaram-se os dados clínicos de cinco estudos publicados (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 e D’Amico et al., JAMA, 2008), tendo todos eles demonstrado um benefício da associação de um análogo da GnRH com a radioterapia. Nos estudos publicados, não foi possível fazer uma diferenciação clara das populações respetivas dos estudos para as indicações de carcinoma da próstata localmente avançado e de carcinoma da próstata localizado de alto risco.

Em doentes com carcinoma da próstata metastático resistente à castração, ensaios clínicos demonstraram haver benefício na adição de inibidores da biossíntese de androgénios, tais como o acetato de abiraterona, a análogos da GnRH, tais como a triptorrelina.

Endometriose A administração repetida de Decapeptyl 3,75 mg induz a supressão da secreção estrogénica, possibilitando o repouso do tecido endometriósico ectópico.

Infertilidade feminina A administração de Decapeptyl 3,75 mg origina uma pequena fase inicial de estimulação gonadotrófica (FSH e LH), seguida de uma fase de inibição. O tratamento assegura a supressão do pico de LH, possibilitando o aumento da foliculogénese e da recuperação folicular.

Fibromioma uterino A supressão da secreção estrogénica origina uma redução significativa do tamanho dos fibromas uterinos.

Cancro da mama Foram realizados estudos clínicos com triptorrelina em mulheres pré-menopáusicas com cancro da mama em fase inicial com resposta endócrina para suprimir a secreção ovárica de estradiol, a principal fonte de estrogénios. Com base em estudos realizados em mulheres saudáveis e em mulheres com endometriose, o efeito da triptorrelina é alcançado 3 a 4 semanas após a administração.

Dois estudos de fase 3 (SOFT e TEXT) avaliaram o benefício de 5 anos de supressão da função ovárica (OFS) em associação a tamoxifeno (T) ou a um inibidor da aromatase (exemestano-E) em mulheres pré-menopáusicas com cancro da mama em fase inicial com resposta endócrina.

A triptorrelina foi o principal tratamento utilizado para se obter a OFS (91,0% dos indivíduos randomizados no estudo SOFT e 100% no estudo TEXT). Os restantes 9% das mulheres do estudo SOFT realizaram ooforectomia bilateral ou irradiação ovariana bilateral.

Resultados do estudo SOFT O estudo SOFT foi concebido para responder à questão do valor acrescentado da OFS associada ao tamoxifeno como tratamento adjuvante de mulheres pré-menopáusicas com cancro da mama em fase inicial com resposta endócrina.

Foi analisado um total de 3047 mulheres (1015 mulheres no braço T + OFS, 1018 mulheres no braço T em monoterapia e 1014 mulheres no braço E + OFS).

Num seguimento mediano de 67 meses (5,6 anos), o tratamento com T + OFS não reduziu significativamente o risco de um evento de Sobrevivência Livre de Doença (DFS) versus T em monoterapia (HR = 0,83; IC 95%: 0,66 a 1,04; p = 0,10). A DFS estimada a 5 anos foi de 86,6% (IC 95%: 84,2% a 88,7%) nas mulheres tratadas com T + OFS, em comparação com 84,7% (IC 95%: 82,2% a 86,9%) nas mulheres tratadas com T em monoterapia.

No entanto, após o ajuste para covariáveis pré-especificadas no modelo multivariado de Cox, as mulheres que receberam tratamento com T + OFS tiveram um risco significativamente reduzido de evento DFS em comparação com as mulheres com T em monoterapia, com uma redução de 22% (HR = 0,78; IC 95%, 0,62 a 0,98, p = 0,03). As mulheres com tratamento T + OFS tiveram um risco reduzido de forma não significativa de um evento de cancro de mama em comparação com as mulheres tratadas com T em monoterapia (HR = 0,81, IC 95%: 0,63 a 1,03, p = 0,09). O Intervalo Livre de Cancro de Mama (BCFI) estimado a 5 anos foi de 88,4% (IC 95%: 86,1% a 90,3%) para as mulheres com tratamento T + OFS, em comparação com 86,4% (IC 95%: 84,0% a 88,5%) para as mulheres tratadas com T em monoterapia.

Contudo, após o ajuste para covariáveis pré-especificadas no modelo de Cox multivariável, as mulheres tratadas com T + OFS tiveram um risco significativamente reduzido de um evento BCFI em comparação com as mulheres tratadas com T em monoterapia, com uma redução de 25% (HR = 0,75; IC 95%: 0,59 a 0,96, p = 0,02).

O benefício absoluto é superior nas mulheres que receberam quimioterapia adjuvante. A taxa de DFS a 5 anos das mulheres que receberam quimioterapia adjuvante foi de 80,7% no braço T + OFS e de 77,1% no braço de T em monoterapia (HR = 0,82; IC 95%: 0,64 a 1,07), com um benefício absoluto de 3,6% com T + OFS.

Em particular, o benefício da adição de OFS foi aparente para a DFS a 5 anos numa análise pós- hoc do subgrupo de mulheres com menos de 40 anos de idade (HR = 0,74, IC 95%: 0,53 a 1,03) com um benefício absoluto de 4,4% com T + OFS em comparação com T em monoterapia.

No estudo SOFT, os indivíduos com E + OFS tiveram um risco estatisticamente significativo menor de um evento DFS em comparação com os indivíduos que receberam T em monoterapia (HR = 0,68, IC 95%: 0,53 a 0,86). A taxa estimada de DFS a 5 anos foi de 89,0% (IC 95%: 86,8% a 90,9%) nos indivíduos tratados com E + OFS, em comparação com 84,7% (IC 95%: 82,2% a 86,9%) nos indivíduos tratados com T em monoterapia.

Os indivíduos tratados com E + OFS tiveram um risco estatisticamente significativo menor de um evento de cancro da mama em comparação com os indivíduos que receberam T em monoterapia (HR = 0,64; IC 95%: 0,49 a 0,83). O BCFI estimado a 5 anos foi de 90,9% (IC 95%: 88,9% a 92,6%) nos indivíduos tratados com E + OFS em comparação com 86,4% (IC 95%: 84,0% a 88,5%) nos indivíduos tratados com T em monoterapia.

Os indivíduos tratados com E + OFS tiveram um risco estatisticamente reduzido de recorrência distante em comparação com os indivíduos tratados com T em monoterapia (HR = 0,71; IC 95%: 0,52 a 0,96). O Intervalo Livre de de Recorrência Distante (DRFI) estimado a 5 anos foi de 93,0% (IC 95%: 91,2% a 94,5%) nos indivíduos tratados com E + OFS comparado com 90,7% (IC 95%: 88,6% a 92,4%).

O benefício absoluto foi superior nas mulheres que receberam quimioterapia adjuvante. A taxa de DFS aos 5 anos nas mulheres que receberam quimioterapia adjuvante foi de 83,8% no braço E + OFS e de 77,1% apenas no braço de T em monoterapia (HR = 0,70, IC 95%: 0,53 a 0,92), com um benefício absoluto de 6,7% para o E + OFS.

Estimativas de Kaplan-Meier de DFS em mulheres que receberam quimioterapia prévia No estudo SOFT de 3 braços, as mulheres que receberam quimioterapia apresentavam maior proporção de critérios clínicos de risco elevado de recidiva: 49,3% com idade <40, 56,9% com gânglios linfáticos positivos, 47,0% com tumor mamário > 2 cm e 33,7% com tumor de grau 3).

Resultados combinados dos estudos SOFT e TEXT O objetivo principal do estudo TEXT foi avaliar o papel dos inibidores da aromatase (exemestano) em mulheres tratadas com OFS, em comparação com as tratadas com T + OFS, incluindo todas as mulheres dos estudos SOFT e TEXT. Foram analisadas 4690 mulheres no total: 2346 mulheres do braço E + OFS e 2344 mulheres do braço T + OFS.

Num seguimento mediano de 68 meses (5,7 anos), o tratamento com E + OFS reduziu de forma estatisticamente significativa o risco de um evento DFS versus T + OFS (HR = 0,72, IC 95%: 0,60 a 0,86, p = 0,0002). A DFS estimada a 5 anos foi de 91,1% (IC 95%: 89,7% a 92,3%) nas mulheres tratadas com E + OFS em comparação com 87,3% (IC 95%: 85,7% a 88,7%) nas mulheres tratadas com T + OFS.

Estimativas Kaplan-Meier de DFS com OFS+E vs OFS+T As mulheres tratadas com E + OFS tiveram um risco estatisticamente significativo reduzido de um evento de cancro da mama em comparação com as mulheres tratadas com OFS+ T (HR = 0,66, IC 95%: 0,55 a 0,80, P <0,0001). O BCFI estimado s 5 anos melhorou para 92,8% (IC 95%: 91,6% a 93,9%) nas mulheres tratadas com E + OFS em comparação com 88,8% (IC 95%: 87,3% a 90,1%) nas mulheres tratadas com T+OFS.

População pediátrica - Puberdade precoce central A inibição da hiperatividade gonadotrófica da pituitária em ambos os sexos origina a supressão do pico de LH após o teste de estimulação da GnRH e, portanto, à supressão da secreção de estradiol ou de testosterona e a um aumento do ratio idade da altura / idade óssea e da altura final.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Nos homens: Após injeção intramuscular, observa-se uma fase de libertação do princípio ativo presente na superfície das microsferas, seguida de uma fase de libertação regular da triptorrelina (Cmáx = 0,32 + 0,12 ng/ml) com uma velocidade de libertação média de 46,6 + 7,1 mg de triptorrelina por dia. A biodisponibilidade da suspensão de microsferas é de aproximadamente 53% durante 1 mês.

Nas mulheres: Após injeção intramuscular de Decapeptyl 3,75 mg em mulheres com endometriose e fibromas uterinos, o nível máximo de triptorrelina no sangue é obtido entre 2 a 6 horas após a injeção, atingindo-se o pico máximo de 11 ng/ml. Não houve evidência de acumulação do produto após injeções mensais ao longo de 6 meses.

As concentrações plasmáticas são mantidas entre 0,1 e 0,2 ng/ml. A biodisponibilidade do produto de libertação prolongada é de aproximadamente 50%. Estes dados observados em doentes com endometriose e fibroma uterino podem ser extrapolados para doentes com cancro da mama, uma vez que não se espera que a doença tenha um impacto nas propriedades de libertação prolongada do medicamento.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva.

A triptorrelina não é mutagénica in vitro nem in vivo. Em ratinhos, não foi demonstrado efeito oncogénico com triptorrelina em doses até 6000 µg/kg após 18 meses de tratamento. Um estudo de 23 meses sobre carcinogenicidade em ratos demonstrou uma incidência de quase 100% de tumores benignos da hipófise a cada nível de dose, levando à morte prematura. O aumento de incidência de tumores da hipófise em ratos é um efeito comum associado ao tratamento com agonistas da GnRH. A relevância clínica destes dados não é conhecida.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Frasco: Poli (D,L-láctido-co-glicólido) Manitol Carmelose sódica Polissorbato 80

Cada ampola de veículo contém: Manitol Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

3 anos. Após reconstituição do produto, este deve ser administrado imediatamente.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Caixa de cartão impresso contendo um folheto informativo e: - 1 frasco de vidro contendo o liofilizado, fechado com uma tampa de goma perfurável e cápsula metálica de alumínio; - 1 ampola de vidro contendo 2 ml de veículo para suspensão extemporânea do liofilizado. - 1 estojo de plástico termomoldado contendo o seguinte material esterilizado: a) 1 seringa de plástico de 3 ml; b) 1 agulha para extração do veículo de suspensão; c) 1 agulha para injeção intramuscular.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A suspensão injetável deve ser reconstituída usando uma técnica asséptica e apenas com a ampola de veículo para injeção.

As instruções para reconstituição indicadas a seguir e no folheto informativo devem ser rigorosamente seguidas.

Apenas para utilização única. Qualquer resto de suspensão não utilizada deve ser eliminado. As agulhas para injeção utilizadas devem ser eliminadas num contentor destinado a objetos cortantes. Qualquer resto de produto deve ser eliminado.

O veículo deve ser retirado para a seringa fornecida usando a agulha para reconstituição (20 G, sem sistema de segurança) e transferido para o frasco contendo o pó. A suspensão deve ser reconstituída agitando o frasco suavemente de lado o tempo suficiente para se formar uma suspensão homogénea de aspeto leitoso. Não inverta o frasco.

É importante verificar se não existe pó por suspender no frasco. A suspensão obtida deve ser então retirada de volta para a seringa, sem inverter o frasco. A agulha para reconstituição deve ser mudada, utilizando-se a agulha para injeção (20 G, com sistema de segurança) para administrar o medicamento.

A suspensão deve ser eliminada caso não seja administrada imediatamente após a reconstituição. Ver também a secção "Prazo de validade".

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ipsen Portugal, Produtos Farmacêuticos S.A. Alameda Fernão Lopes, nº16A - 1ºB Miraflores, 1495-190 Algés Portugal Telefone: 21 412 35 50 Fax: 21 412 35 51

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 2047280 – pó e veículo para suspensão injetável (1 frasco para injetáveis + 1 ampola de veículo), 3,75 mg/ 2 ml, frasco para injetáveis + ampola de veículo

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de janeiro de 1992 Data da última renovação: 23 de junho de 2009

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO

16 de janeiro de 2025