NovoEight

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

NovoEight 250 UI pó e solvente para solução injetável NovoEight 500 UI pó e solvente para solução injetável NovoEight 1000 UI pó e solvente para solução injetável NovoEight 1500 UI pó e solvente para solução injetável NovoEight 2000 UI pó e solvente para solução injetável NovoEight 3000 UI pó e solvente para solução injetável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

NovoEight 250 UI pó e solvente para solução injetável. Cada frasco para injetáveis com o pó contém nominalmente 250 UI de fator VIII da coagulação humana (rADN), turoctocog alfa.

Após a reconstituição, NovoEight contém aproximadamente 62,5 UI/ml de fator VIII da coagulação humana (rADN), turoctocog alfa.

NovoEight 500 UI pó e solvente para solução injetável. Cada frasco para injetáveis com o pó contém nominalmente 500 UI de fator VIII da coagulação humana (rADN), turoctocog alfa.

Após a reconstituição, NovoEight contém aproximadamente 125 UI/ml de fator VIII da coagulação humana (rADN), turoctocog alfa.

NovoEight 1000 UI pó e solvente para solução injetável. Cada frasco para injetáveis com o pó contém nominalmente 1000 UI de fator VIII da coagulação humana (rADN), turoctocog alfa.

Após a reconstituição, NovoEight contém aproximadamente 250 UI/ml de fator VIII da coagulação humana (rADN), turoctocog alfa.

NovoEight 1500 UI pó e solvente para solução injetável. Cada frasco para injetáveis com o pó contém nominalmente 1500 UI de fator VIII da coagulação humana (rADN), turoctocog alfa.

Após a reconstituição, NovoEight contém aproximadamente 375 UI/ml de fator VIII da coagulação humana (rADN), turoctocog alfa.

NovoEight 2000 UI pó e solvente para solução injetável. Cada frasco para injetáveis com o pó contém nominalmente 2000 UI de fator VIII da coagulação humana (rADN), turoctocog alfa.

Após a reconstituição, NovoEight contém aproximadamente 500 UI/ml de fator VIII da coagulação humana (rADN), turoctocog alfa.

NovoEight 3000 UI pó e solvente para solução injetável. Cada frasco para injetáveis com o pó contém nominalmente 3000 UI de fator VIII da coagulação humana (rADN), turoctocog alfa.

Após a reconstituição, NovoEight contém aproximadamente 750 UI/ml de fator VIII da coagulação humana (rADN), turoctocog alfa.

A potência (UI) é determinada através do doseamento cromogénico da Farmacopeia Europeia (Ph. Eur). A atividade específica de NovoEight é, aproximadamente, 8.300 UI/mg de proteína.

O turoctocog alfa (fator VIII da coagulação humana (rADN)) é uma proteína purificada que tem 1.445 aminoácidos, com uma massa molecular de, aproximadamente, 166 kDA. É produzido por tecnologia de ADN recombinante em células do ovário de hamster Chinês (OHC) e é preparado sem a adição de qualquer derivado de proteína humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.

O turoctocog alfa é um fator VIII da coagulação humana (rADN) com o domínio B truncado (domínio B consiste em 21 aminoácidos do domínio B wild type), sem quaisquer outras modificações na sequência do aminoácido.

Excipiente com efeito conhecido Este medicamento contém 30,5 mg de sódio por frasco reconstituído.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável.

Pó branco ou ligeiramente amarelado ou massa friável.

Solução injetável límpida e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento e profilaxia de hemorragias em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do fator VIII).

NovoEight pode ser utilizado em todos os grupos etários.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser efetuado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da hemofilia.

Monitorização do tratamento Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis de fator VIII para orientação da dose a ser administrada e a frequência da repetição das injeções. A resposta individual dos doentes ao fator VIII pode variar, o que é demonstrado por diferentes semividas e níveis de recuperação. Podem ser necessários ajustes da dose com base no peso corporal em doentes com baixo peso ou excesso de peso. Num estudo farmacocinético de dose única em doentes adultos, a

exposição máxima (Cmax) e a exposição total (AUC) aumentaram com o aumento do índice de massa corporal (IMC), indicando que podem ser necessários ajustes da dose. Pode ser necessário um aumento da dose em doentes com baixo peso (IMC <18,5 kg/m2) e pode ser necessária uma diminuição da dose em doentes obesos (IMC ≥30 kg/m2), contudo não existem dados suficientes para recomendar ajustes de dose específicos, ver secção 5.2).

No caso de grandes intervenções cirúrgicas, em particular, é indispensável a monitorização exata da terapêutica de substituição, através da análise da coagulação (atividade do fator VIII plasmático).

Quando se utiliza um ensaio coagulimétrico one-stage in vitro do tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) para determinar a atividade do fator VIII em amostras de sangue de doentes, os resultados da atividade plasmática do fator VIII podem ser significativamente afetados, tanto pelo tipo de reagente da aPTT, como pela referência padrão utilizada no ensaio. Além disso, pode também haver discrepâncias significativas entre os resultados obtidos com o ensaio coagulimétrico one-stage com a aPTT e o ensaio cromogénico de acordo com a Farmacopeia Europeia (Ph. Eur). Isto é importante, especialmente quando há mudança de laboratório e/ou dos reagentes utilizados no ensaio.

Posologia A dose e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência em fator VIII, da localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente.

O número de unidades de fator VIII administrado é expresso em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o atual padrão da OMS para os medicamentos de fator VIII. A atividade do fator VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao nível de plasma humano normal) quer em Unidades Internacionais (relativas ao Padrão Internacional para o fator VIII no plasma).

Uma Unidade Internacional (UI) de atividade do fator VIII é equivalente à quantidade de fator VIII em um ml de plasma humano normal.

Tratamento “On-demand” O cálculo da dose necessária de fator VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 Unidade Internacional (UI) de fator VIII por kg de peso corporal aumenta a atividade plasmática do fator VIII em 2 UI/dl. A dose necessária é determinada utilizando a seguinte fórmula:

Unidades necessárias = peso corporal (kg) x aumento desejado de fator VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg por UI/dl).

A quantidade a ser administrada e a frequência de administração deverão ser sempre orientadas para a eficácia clínica em cada caso individual.

No caso dos seguintes episódios hemorrágicos, a atividade do fator VIII não deverá diminuir para valores inferiores aos do nível de atividade plasmática (em % do normal ou UI/dl) no período correspondente. O quadro seguinte pode ser utilizado como orientação para determinar as doses nos episódios hemorrágicos e nas cirurgias:

Quadro 1 Orientação para a determinação das doses nos episódios hemorrágicos e nas cirurgias

Grau de hemorragia/Tipo de Nível de fator FVIII Frequência das doses (horas)/ procedimento cirúrgico necessário (%) (UI/dl) Duração da terapêutica (dias) Hemorragia

Hemartrose precoce, hemorragia 20–40 Repetir cada 12 a 24 horas, pelo muscular ou hemorragia oral menos 1 dia, até o episódio hemorrágico estar resolvido, indicado pelo desaparecimento da dor, ou até à cicatrização

Hemartrose mais extensa, 30–60 Repetir a perfusão cada hemorragia muscular ou hematoma 12–24 horas durante 3–4 dias ou mais, até resolução da dor e da incapacidade funcional aguda

Hemorragias que coloquem 60–100 Repetir a perfusão cada 8 a a vida em perigo 24 horas, até resolução da ameaça

Cirurgia Pequena cirurgia, incluindo 30–60 Cada 24 horas, pelo menos 1 dia, extração dentária até à cicatrização

Grande cirurgia 80–100 Repetir a perfusão cada (pré e pós-operatório) 8–24 horas, até adequada cicatrização da ferida, seguida de terapêutica durante, pelo menos, mais 7 dias, para manter uma atividade de fator VIII de 30% a 60% (UI/dl)

Profilaxia Para a profilaxia a longo prazo da hemorragia em doentes com hemofilia A grave. As doses habitualmente recomendadas são 20–40 UI de fator VIII por kg de peso corporal cada dois dias ou 20–50 UI de fator VIII por kg de peso corporal 3 vezes por semana. Em adultos e adolescentes (>12 anos) pode aplicar-se um regime menos frequente (40-60 UI/kg a cada 3 dias ou duas vezes por semana). Em alguns casos, especialmente nos doentes mais jovens, podem ser necessários intervalos de administração mais curtos ou doses mais elevadas.

Cirurgia A experiência na cirurgia em doentes pediátricos é limitada.

Idosos Não existe experiência em doentes >65 anos.

População pediátrica Para a profilaxia a longo prazo da hemorragia em doentes com idade inferior a 12 anos, são recomendadas doses de 25–50 UI de fator VIII por kg de peso corporal cada dois dias ou 25–60 UI

de fator VIII por kg de peso corporal 3 vezes por semana. Para os doentes pediátricos com idade acima dos 12 anos, as recomendações posológicas são as mesmas dos adultos.

Modo de administração Administrar por via intravenosa.

A velocidade de perfusão recomendada para NovoEight é de 1–2 ml/min. A velocidade deve ser determinada pelo nível de conforto do doente.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Reação alérgica conhecida às proteínas de hamster.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Hipersensibilidade É possível que se verifiquem reações de hipersensibilidade do tipo alérgico com NovoEight. O medicamento contém vestígios de proteínas de hamster, as quais, em alguns doentes, podem causar reações alérgicas. Se ocorrerem sintomas de hipersensibilidade, os doentes devem ser advertidos para interromperem a utilização do medicamento imediatamente e contactarem o seu médico. Os doentes devem ser informados sobre os sinais precoces de reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea com prurido, urticária generalizada, opressão torácica, respiração sibilante, hipotensão e anafilaxia.

Em caso de choque, devem ser seguidas as atuais práticas clínicas padrão para o tratamento do choque.

Inibidores A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o fator VIII é uma complicação conhecida no tratamento de indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são, geralmente, imunoglobulinas IgG dirigidas contra a atividade procoagulante do fator VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento modificado. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a gravidade da doença e com a exposição ao fator VIII, sendo este risco mais elevado nos primeiros 50 dias de exposição, mas mantendo-se ao longo da vida, embora o risco seja pouco provável.

A relevância clínica do desenvolvimento de inibidores depende do título do inibidor, representando os inibidores de título baixo um menor risco de resposta clínica insuficiente, em comparação com inibidores de título elevado. De uma forma geral, todos os doentes tratados com medicamentos com fator VIII da coagulação devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de inibidores, através da observação clínica adequada e exames laboratoriais apropriados. Se os níveis esperados de atividade plasmática do fator VIII não forem alcançados ou se a hemorragia não for controlada com

uma dose adequada, devem ser feitas análises para determinar a presença de um inibidor do fator VIII. Nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica com fator VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. O tratamento destes doentes deve ser feito por médicos com experiência no tratamento da hemofilia e de inibidores do fator VIII.

Eventos cardiovasculares Em doentes com fatores de risco cardiovascular, a terapêutica de substituição com o FVIII pode aumentar o risco cardiovascular.

Complicações relacionadas com o cateter Se for necessário um dispositivo de acesso venoso central (DAVC), deverá ser considerado o risco de complicações relacionadas com o DAVC, incluindo infeções locais, bacteremia e trombose no local do cateter.

É altamente recomendável que sempre que NovoEight seja administrado a um doente, o nome e o número de lote do medicamento sejam registados, de modo a que seja mantida uma ligação entre o doente e o lote do medicamento.

População pediátrica As advertências e precauções descritas aplicam-se a adultos e crianças.

Considerações relacionadas com os excipientes Este medicamento contém 30,5 mg de sódio por frasco reconstituído, equivalente a 1,5% da dose diária máxima recomendada pela OMS de 2,0 g de sódio para um adulto.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram notificadas interações entre medicamentos que contêm fator VIII da coagulação humana (rADN) e outros medicamentos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não foram realizados estudos de reprodução animal com NovoEight. Dada a rara ocorrência de hemofilia A em mulheres, não existe experiência quanto à utilização do fator VIII durante a gravidez e a amamentação. Assim, o fator VIII só deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação quando claramente indicado.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

NovoEight não tem influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança Hipersensibilidade ou reações alérgicas (as quais podem incluir angioedema, sensação de queimadura e de picada no local da perfusão, calafrios, rubor, urticária generalizada, cefaleias, erupções cutâneas com prurido, hipotensão, letargia, náuseas, agitação, taquicardia, opressão torácica, formigueiro, vómitos, respiração sibilante) têm sido observadas raramente e podem, em alguns casos, progredir para anafilaxia grave (incluindo choque).

Em casos muito raros, foi observado o desenvolvimento de anticorpos à proteína de hamster, com reações de hipersensibilidade correspondentes.

O desenvolvimento de anticorpos neutralizantes (inibidores) pode ocorrer em doentes com hemofilia A tratados com fator VIII, incluindo NovoEight. Se ocorrerem estes inibidores, a condição irá manifestar-se como uma resposta clínica insuficiente. Nestes casos, recomenda-se que seja contactado um centro especializado em hemofilia.

Lista tabelada de reações adversas O Quadro apresentado a seguir está de acordo com as Classes de Sistemas de Órgãos segundo a base de dados MedDRA (grupo SOC e nível PT).

As frequências foram avaliadas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muito raras (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência.

Quadro 2 Frequência de reações adversas medicamentosas em ensaios clínicos Classes de Sistemas de Frequênciaa em Frequênciaa em Reação adversa Órgãos PTPs PUPs Doenças do sangue e do Pouco frequentesb Muito frequentesb Inibição do fator VIII sistema linfático Perturbações do foro Pouco frequentes Insónia psiquiátrico Doenças do sistema nervoso Pouco frequentes Cefaleia, tonturas, sensação de queimadura Cardiopatias Pouco frequentes Taquicardia sinusal, enfarte agudo do miocárdio Vasculopatias Pouco frequentes Hipertensão, linfoedema, hiperemia Frequentes Rubor, tromboflebites superficiais Frequentes Erupção cutânea, Erupção Afeções dos tecidos cutânea eritematosa cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes Erupção cutânea, queratose liquenóide, sensação de pele queimada Afeções Pouco frequentes Rigidez musculoesqueléticas e dos musculoesquelética, tecidos conjuntivos artropatia, dores nas extremidades, dor musculoesquelética Frequentes Hemartrose, Hemorragia muscular Doenças respiratórias, Frequentes Tosse torácicas e do mediastino Perturbações gerais e Frequentes Reações no local de alterações no local de injeçãoc administração Frequentes Febre, Eritema no local do

cateter Pouco frequentes Fadiga, sensação de calor, edema periférico, pirexia Exames complementares de Frequentes Enzimas hepáticas diagnóstico aumentadasd Frequentes Anticorpo anti-fator VIII positivo Pouco frequentes Frequência cardíaca aumentada Doenças gastrointestinais Frequentes Vómitos Complicações de Frequentes Administração de dose intervenções relacionadas incorreta com lesões e intoxicações Frequentes Reação relacionada com a perfusão Pouco frequentes Contusão Problemas com a utilização Frequentes Trombose originada pelo do produto dispositivo a Calculada com base no número total de doentes únicos em todos os ensaios clínicos (301), dos quais 242 foram doentes previamente tratados (PTPs) e 60 foram doentes não tratados previamente (PUPs). b A frequência é baseada em estudos com todos os medicamentos com FVIII que incluíram doentes com hemofilia A grave. c O quadro de reações no local de injeção inclui eritema no local de injeção, extravasão no local de injeção e prurido no local de injeção. d As enzimas hepáticas aumentadas incluem a alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, gama-glutamiltransferase e bilirrubina.

Descrição de reações adversas selecionadas Durante todos os ensaios clínicos com NovoEight em doentes previamente tratados, foram notificadas, no total, 35 reações adversas em 23 de 242 doentes tratados com NovoEight. As reações adversas notificadas mais frequentemente foram reações no local de injeção, administração de dose incorreta e enzimas hepáticas aumentadas. Das 35 reações adversas, 2 foram notificadas em 1 de 31 doentes com idade inferior a 6 anos, nenhuma foi notificada em doentes dos 6 a ≤12 anos de idade, 1 foi notificada em 1 de 24 doentes ( 12 a <18 anos de idade) e 32 foram notificadas em 21 de 155 adultos(≥18 anos).

População pediátrica Em ensaios clínicos que envolveram 63 doentes pediátricos entre 0 e 12 anos de idade, previamente tratados, e 24 adolescentes entre os 12 e os 18 anos de idade com hemofilia A grave, não foi observada qualquer diferença no perfil de segurança de NovoEight entre os doentes pediátricos e os adultos.

No ensaio com os doentes não tratados previamente, entre os 0 e os 6 anos de idade, foi notificado um total de 46 reações adversas em 33 de 60 doentes expostos a NovoEight. A reação adversa notificada com maior frequência foi a inibição do fator VIII, ver a secção 4.4. Foram identificadas mutações genéticas de alto risco em 92,3% do total e em 93,8% dos inibidores de título elevado confirmados. Nenhum outro fator foi significativamente associado ao desenvolvimento de inibidores.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não foram notificados sintomas de sobredosagem com o fator VIII da coagulação recombinante.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hemorrágicos, fator VIII da coagulação do sangue, código ATC: B02BD02.

Mecanismo de ação NovoEight contém turoctocog alfa, um fator VIII humano da coagulação (rADN), com um domínio B truncado. Esta glicoproteína tem a mesma estrutura do fator VIII humano quando ativado, e modificações pós-translacionais semelhantes às da molécula derivada do plasma. O local de sulfatação da tirosina presente em Tir1680 (comprimento total original), que é importante para a ligação ao fator von Willebrand, foi detetado como estando completamente sulfatado na molécula de turoctocog alfa. Quando administrado em perfusão a um doente com hemofilia, o fator VIII liga- se ao Fator von Willebrand endógeno que se encontra na circulação sanguínea do doente. O complexo fator VIII/fator von Willebrand consiste em duas moléculas (fator VIII e fator von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. O fator VIII ativado age como um cofator para o fator IX ativado, acelerando a conversão do fator X em fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois o fibrinogénio em fibrina, podendo, assim, formar-se um coágulo. A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis de fator VIII:C, e resulta em profusas hemorragias das articulações, músculos ou órgãos internos, quer espontaneamente quer como resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Com a terapêutica de substituição, os níveis plasmáticos de fator VIII são aumentados, permitindo, assim, uma correção temporária da deficiência do fator e da tendência hemorrágica.

É de referir que, a taxa anual de hemorragia (TAH) não é comparável entre diferentes concentrados de fator e entre diferentes estudos clínicos.

Eficácia clínica Foram realizados quatro ensaios multicêntricos, abertos, não controlados para avaliar a segurança e eficácia de NovoEight na prevenção e tratamento de hemorragias e durante a cirurgia em doentes com hemofilia A grave (atividade do FVIII ≤1%). Três destes ensaios foram realizados em doentes previamente tratados e o quarto em doentes não tratados previamente. Os ensaios incluíram 298 doentes expostos; 175 doentes adolescentes ou adultos sem inibidores, a partir dos 12 anos de idade (≥150 dias de exposição), 63 doentes pediátricos previamente tratados sem inibidores, com idade inferior a 12 anos (≥50 dias de exposição) e 60 doentes não tratados previamente abaixo dos 6 anos de idade. 188 dos 238 doentes previamente tratados continuaram na extensão do ensaio de segurança. O tratamento com NovoEight demonstrou ser seguro e teve o efeito hemostático e preventivo pretendido.

Das 3.293 hemorragias que foram notificadas, observadas em 298 doentes, 2.902 (88,1%) das hemorragias foram controladas com 1–2 perfusões de NovoEight.

Quadro 3 Consumo de NovoEight e taxas de sucesso hemostático em doentes não tratados previamente (PUPs) e em doentes previamente tratados (PTPs) Crianças Crianças Crianças Adolescentes Adultos Total mais novas mais novas mais (12 – <18 (≥18 anos) (0 – <6 (0 – <6 velhas anos) PTPs anos) anos) (6 – <12 PTPs PUPs PTPs anos) PTPs Número de 60 31 32 24 151 298 doentes Dose utilizada para prevenção por doente (UI/kg PC) 45,2 (14,4) 41,5 (8,1) 38,4 (9,4) 28,5 (9,3) 28,5 (8,3) 32,8 (10,9) Média (DP) 4,5 ; 363,8 3,4 ; 196,3 3,2 ; 62,5 17,4 ; 73,9 12,0 ; 97,4 3,2 ; 363,8 Min ; Máx Dose utilizada para tratamento da hemorragia (UI/kg PC) 43,6 (15,2) 44,0 (12,6) 40,4 (10,5) 29,3 (10,3) 35,0 (12,3) 37,5 (13,4) Média (DP) 11,9 ; 21,4 ; 24,0 ; 71,4 12,4 ; 76,8 6,4 ; 104,0 6,4 ; 193,8 Min ; Máx 118,9 193,8 Taxa de 87,0% 92,2% 88,4% 85,1% 89,6% 88,9% sucessoa % PC: Peso corporal, DP: Desvio padrão a O sucesso é definido como 'Excelente' ou 'Bom'.

Os dados clínicos pré-autorização foram corroborados por um estudo de segurança pós-autorização não intervencional, realizado com o objetivo de fornecer documentação adicional sobre a imunogenicidade, e eficácia e segurança de NovoEight na prática clínica de rotina. No total, 68 doentes tratados previamente (>150 DE), dos quais 14 doentes tinham <12 anos e 54 doentes tinham ≥12 anos, receberam tratamento on-demand (N=5) ou profilático (N=63), num total de 87,8 doentes ano e 8.967 DE.

Cirurgia Foi realizado um total de 30 cirurgias em 25 doentes, das quais 26 foram grandes cirurgias e 4 foram pequenas cirurgias. A hemostase foi bem sucedida em todas as cirurgias e não foram notificadas quaisquer falências do tratamento.

Foram obtidos dados de Indução de Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com hemofilia A que desenvolveram inibidores contra o fator VIII. Durante o ensaio clínico em doentes não tratados previamente, 21 doentes foram tratados com ITI e 18 doentes (86%) completaram a ITI com resultados negativos quanto à presença de inibidores.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos (PK) com NovoEight foram realizados após a administração intravenosa de 50 UI/kg de NovoEight em doentes com hemofilia A grave (FVIII ≤1%), previamente tratados. A análise das amostras de plasma foi efetuada utilizando o ensaio coagulimétrico one-stage e o ensaio cromogénico.

O resultado do doseamento de NovoEight nos doseamentos de FVIII:C foi avaliado e comparado com um medicamento com FVIII recombinante completo, já comercializado. O estudo demonstrou terem sido obtidos resultados comparáveis e consistentes para ambos os medicamentos e que NovoEight pode ser quantificado de forma fiável no plasma, sem necessidade de um padrão separado de NovoEight.

Os parâmetros farmacocinéticos da dose única de NovoEight encontram-se descritos no Quadro 4 para o ensaio coagulimétrico one-stage e no Quadro 5 para o ensaio cromogénico.

Quadro 4 Parâmetros farmacocinéticos da dose única de NovoEight (50 UI/kg), por idade - ensaio coagulimétrico one-stage - Média (DP) Parâmetro 0 − <6 anos 6 − <12 anos ≥12 anos n=14 n=14 n=33 Recuperação 1,8 (0,7) 2,0 (0,4) 2,2 (0,4) incremental (UI/dl)/(UI/kg) AUC ((UI*h)/dl) 992 (411) 1109 (374) 1526 (577) CL (ml/h/kg) 6,21 (3,66) 5,02 (1,68) 3,63 (1,09) t½ (h) 7,65 (1,84) 8,02 (1,89) 11,00 (4,65) Vss (ml/kg) 56,68 (26,43) 46,82 (10,63) 47,40 (9,21) Cmax (UI/dl) 100 (58) 107 (35) 123 (41) Tempo médio de 9,63 (2,50) 9,91 (2,57) 14,19 (5,08) permanência (h) Abreviaturas: AUC = área sob o perfil de tempo de atividade do fator VIII; CL = depuração; t1/2 = semivida terminal; Vss = volume de distribuição no estado estacionário; Cmax = atividade máxima do fator VIII.

Quadro 5 Parâmetros farmacocinéticos da dose única de NovoEight (50 UI/kg), por idade - ensaio coagulimétrico - Média (DP) Parâmetro 0 − <6 anos 6 − <12 anos ≥12 anos n=14 n=14 n=33 Recuperação 2,2 (0.6) 2,5 (0,6) 2,9 (0,6) incremental (UI/dl)/(UI/kg) AUC ((UI*h)/dl) 1223 (436) 1437 (348) 1963 (773) CL (ml/h/kg) 4,59 (1,73) 3,70 (1,00) 2,86 (0,94) t½ (h) 9,99 (1,71) 9,42 (1,52) 11,22 (6,86) Vss (ml/kg) 55,46 (23,53) 41,23 (6,00) 38,18 (10,24) Cmax (UI/dl) 112 (31) 125 (27) 163 (50) Tempo médio de 12,06 (1,90) 11,61 (2,32) 14,54 (5,77) permanência (h) Abreviaturas: AUC = área sob o perfil de tempo de atividade do fator VIII; CL = depuração; t1/2 = semivida terminal; Vss = volume de distribuição no estado estacionário; Cmax = atividade máxima do fator VIII.

Os parâmetros farmacocinéticos foram comparáveis entre os doentes pediátricos com idade inferior a 6 anos e os doentes pediátricos entre os 6 e os 12 anos de idade. Foi observada uma variação dos parâmetros farmacocinéticos de NovoEight entre doentes pediátricos e doentes adultos. A depuração mais elevada e a t½ mais baixa observadas nos doentes pediátricos, comparativamente aos doentes adultos com hemofilia A, pode dever-se, em parte, ao conhecido maior volume plasmático por quilograma de peso corporal nos doentes mais jovens.

Foi realizado um ensaio farmacocinético de dose única (50 UI/kg) em 35 doentes hemofílicos (≥18 anos de idade) em diferentes classes de IMC. A exposição máxima (Cmax) e a exposição total (AUC) aumentam com o aumento do IMC, indicando que podem ser necessários ajustes da dose em doentes com baixo peso (IMC <18,5 kg/m2) e em doentes obesos (IMC ≥30 kg/m2), ver secção 4.2.

Quadro 6 Parâmetros farmacocinéticos da dose única de NovoEight (50 UI/kg), por classes de IMCa – Ensaio coagulimétrico one-stage – Média (DP) Parâmetro PK Baixo peso Peso Normal Excesso de Obesidade de Obesidade de N=5 N=7 peso N=7 classe I N=7 classe II/III N=7 Recuperação incremental 1,7 (0,2) 2,0 (0,2) 2,4 (0,4) 2,3 (0,3) 2,6 (0,3) (UI/dl)/(UI/kg) AUC ((UI*h)/dl) 1510 (360) 1920 (610) 1730 (610) 2030 (840) 2350 (590) CL (ml/h/kg) 3,91 (0,94) 3,20 (1,00) 3,63 (1,24) 3,37 (1,79) 2,51 (0,63) t½ (h) 11,3 (2,0) 11,7 (3,5) 9,4 (2,9) 11,2 (3,5) 11,1 (2,7) Vss (ml/kg) 56,8 (5,4) 44,8 (6,5) 39,6 (6,0) 42,0 (9,0) 35,0 (4,6) Cmax (UI/dl) 100 (11) 121 (10) 144 (26) 140 (21) 161 (32) Tempo médio de 15,1 (3,0) 15,3 (4,8) 11,9 (3,7) 14,4 (4,6) 14,6 (3,7) permanência (h) a Classes de IMC: Baixo peso: IMC <18,5 kg/m2, Peso normal: IMC 18,5-24,9 kg/m2, Excesso de peso: IMC 25-29,9 kg/m2, Obesidade de Classe I: IMC 30-34,9 kg/m2, Obesidade de Classe II/III: IMC ≥35 kg/m2.

Quadro 7 Parâmetros farmacocinéticos da dose única de NovoEight (50 UI/kg), por classes de IMCa – Ensaio cromogénico – Média (DP) Parâmetro PK Baixo peso Peso normal Excesso de Obesidade de Obesidade de N=5 N=7 peso N=9 classe I N=7 classe II/III N=7 Recuperação incremental 2,2 (0,4) 2,9 (0,3) 3,0 (0,5) 3,2 (0,5) 3,5 (0,5) (UI/dl)/(UI/kg) AUC ((UI*h)/dl) 1860 (700) 2730 (860) 2310 (1020) 2780 (1210) 3050 (730) CL (ml/h/kg) 3,28 (0,87) 2,25 (0,73) 2,84 (1,09) 2,58 (1,56) 1,94 (0,52) t½ (h) 11,7 (2,4) 11,5 (3,6) 9,7 (3,4) 10,4 (3,2) 10,5 (2,5) Vss (ml/kg) 49,1 (10,4) 31,2 (4,5) 31,6 (5,8) 28,9 (5,1) 25,7 (4,0) Cmax (UI/dl) 138 (29) 185 (24) 194 (31) 200 (33) 227 (32) Tempo médio de 15,5 (3,2) 15,2 (4,9) 12,6 (4,8) 13,5 (4,6) 13,9 (3,7) permanência (h)

a Classes de IMC: Baixo peso: IMC <18,5 kg/m2, Peso normal: IMC 18,5-24,9 kg/m2, Excesso de peso: IMC 25-29,9 kg/m2, Obesidade de Classe I: IMC 30-34,9 kg/m2, Obesidade de Classe II/III: IMC ≥35 kg/m2.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança e toxicidade de dose repetida.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Pó: Cloreto de sódio L-histidina Sacarose Polisorbato 80 L-metionina Cloreto de cálcio di-hidratado Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Ácido clorídrico (para ajuste do pH)

Solvente: Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

Antes da primeira abertura do frasco para injetáveis: 30 meses, quando conservado num frigorífico (2ºC–8ºC ).

Durante o prazo de validade, o medicamento pode ser mantido a: • temperatura ambiente (≤30ºC) por um único período de tempo que não exceda os 9 meses ou • acima da temperatura ambiente (30ºC até 40ºC) por um único período de tempo que não exceda os 3 meses.

Uma vez retirado do frigorífico, o medicamento não deve ser reposto no frigorífico.

O início do período de conservação e a temperatura à qual o medicamento é conservado devem ser registados na embalagem do medicamento.

Após a reconstituição: Foi demonstrada uma estabilidade química e física durante:

• 24 horas conservado a 2ºC – 8ºC • 4 horas conservado a 30ºC, para o medicamento que tenha sido mantido a temperatura ambiente (≤30ºC) por um único período de tempo que não exceda os 9 meses • 4 horas conservado até 40ºC, para o medicamento que tenha sido mantido acima da temperatura ambiente (30ºC até 40ºC) por um único período de tempo que não exceda os 3 meses.

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente após a reconstituição. Caso não seja utilizado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não devem exceder os mencionados acima, a não ser que a reconstituição tenha sido feita em condições controladas e validadas de assepsia.

Qualquer medicamento reconstituído não utilizado que tenha sido conservado à temperatura ambiente (≤30ºC) ou até 40ºC durante mais de 4 horas, deve ser eliminado.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC). Não congelar. Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Para informações sobre a conservação à temperatura ambiente (≤30ºC) ou até 40ºC e condições de conservação após a reconstituição do medicamento, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Cada embalagem de NovoEight 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI e 3000 UI, pó e solvente para solução injetável, contém:

– 1 frasco para injetáveis em vidro (tipo I) com o pó e uma rolha de borracha em clorobutil – 1 adaptador para o frasco para injetáveis esterilizado, para a reconstituição – 1 seringa pré-cheia com 4 ml de solvente, com um dispositivo de segurança (polipropileno), um êmbolo de borracha (bromobutil) e uma cápsula da seringa com uma rolha (bromobutil) – 1 haste do êmbolo (polipropileno).

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

NovoEight destina-se a ser administrado por via intravenosa após a reconstituição do pó com o solvente fornecido na seringa. Após a reconstituição, a solução tem um aspeto límpido ou ligeiramente opalescente. Não utilize soluções com um aspeto turvo ou com depósitos.

Também irá necessitar de um kit de perfusão (tubos e agulha butterfly), compressas de álcool esterilizadas, compressas de gaze e pensos. Estes materiais não estão incluídos na embalagem de NovoEight.

Utilize sempre uma técnica assética.

Reconstituição

A) A Retire da embalagem o frasco para injetáveis, o adaptador para o frasco e a seringa pré-cheia. Mantenha a haste do êmbolo dentro da embalagem sem lhe tocar. Deixe que o frasco para injetáveis e a seringa pré-cheia atinjam a temperatura ambiente. Isso pode ser feito mantendo o frasco e a seringa nas mãos até os sentir à mesma temperatura das suas mãos. Não utilize qualquer outro meio para aquecer o frasco para injetáveis e a seringa pré-cheia.

B) B Retire a cápsula plástica do frasco para injetáveis. Se a cápsula plástica estiver solta ou não existir, não utilize o frasco para injetáveis. Limpe a rolha de borracha do frasco para injetáveis com uma compressa esterilizada com álcool e deixe secar ao ar durante alguns segundos antes de usar.

C) C Retire o papel de proteção do adaptador para os frascos para injetáveis. Se o papel de proteção não estiver completamente colocado ou se estiver rasgado, não utilize o adaptador para os frascos para injetáveis. Não tire o adaptador para fora da cápsula de proteção com os dedos.

D D) Vire a cápsula de proteção para baixo e insira o adaptador no frasco para injetáveis. Depois de colocado, não retire o adaptador do frasco para injetáveis.

E) E Aperte ligeiramente a cápsula de proteção com o polegar e o dedo indicador, conforme é demonstrado. Retire a cápsula de proteção do adaptador para os frascos para injetáveis.

F) F Pegue na haste do êmbolo pela extremidade mais larga e ligue-a imediatamente à seringa, enroscando-a, no sentido horário, ao êmbolo que se encontra dentro da seringa pré-cheia, até sentir resistência.

G) G Retire a cápsula da seringa pré-cheia dobrando- a para baixo até partir pela parte perfurada. Não toque na ponta da seringa que se encontra sob a cápsula.

H) H Enrosque firmemente a seringa pré-cheia no adaptador para os frascos para injetáveis até sentir resistência.

I) I Segure a seringa pré-cheia ligeiramente inclinada, com o frasco para injetáveis em baixo. Pressione a haste do êmbolo para injetar todo o solvente para dentro do frasco para injetáveis.

J) J Mantenha a haste do êmbolo pressionada e rode lentamente o frasco para injetáveis até todo o pó estar dissolvido. Não agite o frasco, dado que a agitação provocará espuma.

Recomenda-se que NovoEight seja utilizado imediatamente após a reconstituição. Para informação sobre as condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

Se for necessário uma dose maior, repita os passos de A a J com frascos para injetáveis, adaptadores para frascos para injetáveis e seringas pré-cheias adicionais.

Administração da solução reconstituída

K) K Mantenha a haste do êmbolo completamente pressionada. Pegue na seringa com o frasco para injetáveis virado para baixo. Pare de pressionar a haste do êmbolo e deixe-a recuar por si própria à medida que a solução reconstituída enche a seringa. Puxe a haste do êmbolo ligeiramente para baixo, para introduzir a solução reconstituída na seringa.

Caso só seja necessária parte do frasco completo, utilize a escala na seringa para ver a quantidade de solução reconstituída que é retirada, de acordo com as indicações do seu médico ou enfermeiro.

Enquanto mantém o frasco para injetáveis virado para baixo, dê pequenos toques na seringa para deixar que eventuais bolhas de ar subam para o topo. Pressione lentamente a haste do êmbolo até desaparecerem todas as bolhas de ar.

L) L Desenrosque o adaptador com o frasco para injetáveis.

NovoEight encontra-se agora pronto para ser administrado. Selecione um local adequado e injete NovoEight lentamente numa veia durante um período de 2-5 minutos.

Eliminação Após a injeção, elimine de forma segura toda a solução de NovoEight não utilizada, a seringa com o kit de perfusão, o frasco para injetáveis com o adaptador para o frasco e outros resíduos de acordo com as instruções do farmacêutico.

Não deite fora com o lixo doméstico.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dinamarca

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

NovoEight 250 UI EU/1/13/888/001

NovoEight 500 UI EU/1/13/888/002

NovoEight 1000 UI EU/1/13/888/003

NovoEight 1500 UI EU/1/13/888/004

NovoEight 2000 UI EU/1/13/888/005

NovoEight 3000 UI EU/1/13/888/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 13 de novembro de 2013 Data da última renovação: 30 de julho de 2018

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.