Vaxneuvance

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Vaxneuvance suspensão injetável em seringa pré-cheia Vacina pneumocócica polissacárida conjugada (15-valente, adsorvida)

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 dose (0,5 ml) contém:

Polissacárido do serotipo 1 do pneumococos1,2 2,0 microgramas Polissacárido do serotipo 3 do pneumococos1,2 2,0 microgramas Polissacárido do serotipo 4 do pneumococos1,2 2,0 microgramas Polissacárido do serotipo 5 do pneumococos1,2 2,0 microgramas Polissacárido do serotipo 6A do pneumococos1,2 2,0 microgramas Polissacárido do serotipo 6B do pneumococos1,2 4,0 microgramas Polissacárido do serotipo 7F do pneumococos1,2 2,0 microgramas Polissacárido do serotipo 9V do pneumococos1,2 2,0 microgramas Polissacárido do serotipo 14 do pneumococos1,2 2,0 microgramas Polissacárido do serotipo 18C do pneumococos1,2 2,0 microgramas Polissacárido do serotipo 19A do pneumococos1,2 2,0 microgramas Polissacárido do serotipo 19F do pneumococos1,2 2,0 microgramas Polissacárido do serotipo 22F do pneumococos1,2 2,0 microgramas Polissacárido do serotipo 23F do pneumococos1,2 2,0 microgramas Polissacárido do serotipo 33F do pneumococos1,2 2,0 microgramas Conjugado com a proteína transportadora CRM197. CRM197 é uma variante não tóxica da toxina diftérica (originada a partir de Corynebacterium diphtheriae C7) expressa de forma recombinante em Pseudomonas fluorescens. Adsorvido no adjuvante fosfato de alumínio.

1 dose (0,5 ml) contém 125 microgramas de alumínio (Al3+) e aproximadamente 30 microgramas de proteína transportadora CRM197.

Excipiente(s) com efeito conhecido

1 dose (0,5 ml) contém 1 mg de polissorbato 20.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Suspensão injetável (injetável)

A vacina é uma suspensão opalescente.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Vaxneuvance é indicado para imunização ativa para a prevenção de doença invasiva, pneumonia e otite média aguda causada por Streptococcus pneumoniae em lactentes, crianças e adolescentes a partir das 6 semanas até menos de 18 anos de idade.

Vaxneuvance é indicado para imunização ativa para a prevenção de doença invasiva e pneumonia causada por Streptococcus pneumoniae em indivíduos de idade igual ou superior a 18 anos.

Ver secções 4.4 e 5.1 para informação sobre a proteção contra serotipos pneumocócicos específicos.

A utilização de Vaxneuvance deve ser estabelecida em conformidade com as recomendações oficiais.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Programa de vacinação de rotina em lactentes e crianças com idades entre as 6 semanas e menos de 2 anos Série primária de duas doses O regime de imunização recomendado consiste em 3 doses de seguidas de uma dose de Vaxneuvance, cada uma de 0,5 ml. A primeira dose é reforço administrada a partir das 6 semanas de idade, com uma segunda dose administrada 8 semanas depois. A terceira dose (reforço) é recomendada entre os 11 e os 15 meses de idade.

Série primária de três doses Pode ser administrado um regime de imunização que consiste em seguidas de uma dose de 4 doses de Vaxneuvance, cada uma de 0,5 ml. A série primária reforço consiste em 3 doses, sendo que a primeira dose é administrada a partir das 6 semanas de idade, com um intervalo de 4 a 8 semanas entre as restantes doses da série primária. A quarta dose (reforço) é recomendada entre os 11 e os 15 meses de idade e pelo menos 2 meses após a terceira dose.

Lactentes pré-termo O regime de imunização recomendado consiste numa série (< 37 semanas de gestação à primária de três doses de Vaxneuvance seguida de uma quarta nascença) dose (reforço), cada uma de 0,5 ml, segundo a posologia de série primária de três doses seguidas de uma dose de reforço (ver secções 4.4 e 5.1).

Vacinação prévia com outra Lactentes e crianças que tenham iniciado a imunização com outra vacina pneumocócica vacina pneumocócica conjugada podem mudar para Vaxneuvance conjugada em qualquer fase do esquema de vacinação (ver secção 5.1).

Programa de vacinação tardio para crianças dos 7 meses a menos de 18 anos de idade Lactentes não vacinados dos 7 3 doses, cada uma de 0,5 ml, sendo as primeiras duas doses a menos de 12 meses de idade administradas com pelo menos 4 semanas de intervalo. É recomendada uma terceira dose (reforço) após os 12 meses de idade, separada da segunda dose por pelo menos 2 meses.

Crianças não vacinadas dos 2 doses, cada uma de 0,5 ml, com um intervalo de 2 meses entre 12 meses a menos de 2 anos de as doses. idade Crianças e adolescentes não 1 dose (0,5 ml). vacinadas ou com esquema de vacinação incompleto dos 2 a Se tiver sido administrada uma vacina pneumocócica conjugada menos de 18 anos de idade anteriormente, devem decorrer pelo menos 2 meses antes de se administrar Vaxneuvance.

Programa de vacinação para indivíduos com idade igual ou superior a 18 anos Indivíduos com idade igual ou 1 dose (0,5 ml). superior a 18 anos A necessidade de revacinação com uma dose adicional de Vaxneuvance não foi estabelecida. Populações especiais Pode ser administrada uma ou mais doses de Vaxneuvance a indivíduos com uma ou mais doenças subjacentes que os predisponham a um risco aumentado de doença pneumocócica (tais como indivíduos com doença das células falciformes ou que vivem com a infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou recetores de transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) ou indivíduos imunocompetentes com 18 a 49 anos de idade com fatores de risco para doença pneumocócica; ver secção 5.1).

População pediátrica (lactentes com menos de 6 semanas) A segurança e eficácia de Vaxneuvance em lactentes com menos de 6 semanas de idade ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

A vacina deve ser administrada por injeção intramuscular. O local de injeção preferencial é a região ântero-lateral da coxa nos lactentes ou o músculo deltoide na porção superior do braço nas crianças e adultos.

Para instruções acerca do manuseamento da vacina antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas, a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1, ou a qualquer vacina que contenha toxoide diftérico.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Precauções relacionadas com a via de administração

Vaxneuvance não pode ser administrado por via intravascular.

Anafilaxia

Tal como com todas as vacinas injetáveis, o tratamento e a supervisão médica apropriados devem estar sempre prontamente disponíveis no caso de ocorrer um acontecimento anafilático raro após a administração da vacina.

Doença concomitante

A vacinação deve ser adiada em indivíduos com doença febril aguda grave ou infeção aguda. A presença de uma infeção menor e/ou febre baixa não deve atrasar a vacinação.

Perturbações de coagulação e trombocitopenia

Tal como com outras injeções intramusculares, a vacina deve ser administrada com precaução a indivíduos a receber terapêutica anticoagulante, ou aos que têm trombocitopenia ou qualquer perturbação de coagulação como hemofilia. Nestes indivíduos podem ocorrer hemorragias ou hematomas após uma administração intramuscular. Vaxneuvance pode ser administrado por via subcutânea se o potencial benefício superar claramente os riscos (ver secção 5.1).

Apneia em lactentes pré-termo

Deve ser considerado o potencial risco de apneia e a necessidade de monitorização respiratória durante 48-72 horas ao administrar a série de imunização primária a lactentes muito prematuros (nascidos ≤ 28 semanas de gestação) e particularmente àqueles com antecedentes de imaturidade respiratória. Como o benefício da vacinação é elevado neste grupo de lactentes, a vacinação geralmente não deve ser omitida ou adiada.

Indivíduos imunocomprometidos

Os indivíduos imunocomprometidos, quer seja devido à utilização de terapêutica imunossupressora, um defeito genético, infeção por VIH, ou outras causas, podem ter resposta de anticorpos reduzida à imunização ativa.

Os dados de segurança e imunogenicidade de Vaxneuvance estão disponíveis para indivíduos com doença das células falciformes ou que vivem com infeção por VIH ou com um transplante de células estaminais hematopoiéticas (ver secção 5.1). Os dados de segurança e imunogenicidade de Vaxneuvance não estão disponíveis para indivíduos de outros grupos imunocomprometidos específicos e a vacinação deve ser considerada individualmente.

Proteção

Tal como com qualquer vacina, a vacinação com Vaxneuvance pode não conferir proteção a todos os indivíduos vacinados. Vaxneuvance só protegerá contra os serotipos de Streptococcus pneumoniae incluídos na vacina (ver secções 2 e 5.1).

Excipientes com efeito conhecido

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Polissorbato 20

Este medicamento contém 1 mg de polissorbato 20 em cada dose de 0,5 ml. Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Diferentes vacinas injetáveis devem ser sempre administradas em locais de injeção diferentes.

Terapêuticas imunossupressoras podem reduzir a resposta imunitária a vacinas.

Lactentes e crianças com idades entre as 6 semanas e menos de 2 anos

Vaxneuvance pode ser administrado concomitantemente com qualquer um dos seguintes antigénios vacinais, quer como vacinas monovalentes quer combinadas: difteria, tétano, tosse convulsa,

poliomielite (serotipos 1, 2 e 3), hepatite A, hepatite B, Haemophilus influenzae do tipo b, sarampo, papeira, rubéola, varicela e vacina contra o rotavírus.

Crianças e adolescentes de 2 a menos de 18 anos de idade

Não existem dados sobre a administração concomitante de Vaxneuvance com outras vacinas.

Dados de um estudo clínico pós comercialização para avaliar o impacto do uso profilático de antipiréticos (ibuprofeno e paracetamol) na resposta imunitária a outras vacinas pneumocócicas sugere que a administração de antipiréticos concomitantemente ou no mesmo dia da vacinação pode reduzir a resposta imunitária após as séries primárias. As respostas às doses de reforço administradas aos 12 meses não foram afetadas. O significado clínico desta observação é desconhecido.

Adultos

Vaxneuvance pode ser administrado concomitantemente com a vacina quadrivalente contra a gripe sazonal (virião dividido, inativado). Não estão disponíveis dados acerca da administração concomitante de Vaxneuvance com outras vacinas.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A experiência sobre a utilização de Vaxneuvance em mulheres grávidas é limitada.

Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

A administração de Vaxneuvance na gravidez só deve ser considerada quando os benefícios potenciais superam quaisquer riscos potenciais para a mãe e o feto.

Amamentação

Desconhece-se se Vaxneuvance é excretado no leite humano. Não estão disponíveis dados em humanos que permitam avaliar o impacto de Vaxneuvance na produção de leite, a sua presença no leite materno ou os seus efeitos na criança amamentada. Os benefícios da amamentação no desenvolvimento e na saúde devem ser considerados em função da necessidade clínica da mãe e quaisquer potenciais efeitos adversos na criança amamentada, ou resultantes da condição materna subjacente. Para vacinas preventivas, a condição subjacente é a suscetibilidade à doença prevenida pela vacina.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados no ser humano sobre o efeito de Vaxneuvance na fertilidade. Os estudos em animais em ratos fêmea não indicam efeitos nefastos (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Vaxneuvance sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. No entanto, alguns dos efeitos mencionados na secção 4.8 “Efeitos indesejáveis” podem afetar temporariamente a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Lactentes e crianças com idades entre as 6 semanas e menos de 2 anos

A segurança de Vaxneuvance em lactentes saudáveis, incluindo lactentes pré-termo (a partir das 6 semanas de idade na primeira vacinação) e crianças (dos 11 aos 15 meses de idade) foi avaliada, como um regime de 3 doses ou 4 doses em 5 estudos clínicos com um total de 7229 participantes.

Todos os 5 estudos avaliaram a segurança de Vaxneuvance quando administrado concomitantemente com outras vacinas pediátricas de rotina.

As reações adversas mais frequentes são pirexia ≥ 38 °C (75%), irritabilidade (75%), sonolência (55%), dor no local de injeção (44%), eritema no local de injeção (42%), apetite diminuído (38%), induração no local de injeção (28%) e tumefação no local de injeção (28%). A maioria das reações adversas foram ligeiras a moderadas (com base na intensidade ou tamanho) e de curta duração (≤ 3 dias). As reações adversas graves (definidas como sendo extremamente dolorosas ou incapacitantes para realizar atividades habituais ou dimensão da reação no local da injeção > 8 cm) ocorreram em ≤ 4% dos lactentes e crianças após qualquer dose, com exceção da irritabilidade que ocorreu em 11% dos participantes.

Crianças e adolescentes de 2 a menos de 18 anos de idade

A segurança de Vaxneuvance em crianças e adolescentes saudáveis foi avaliada num estudo que incluiu 352 participantes dos 2 a menos de 18 anos de idade, dos quais 177 receberam uma dose única de Vaxneuvance. Nesta coorte etária, 43% de todos os participantes tinham histórico de vacinação prévia com uma vacina pneumocócica conjugada de mais baixa valência.

As reações adversas mais frequentes são dor no local de injeção (55%), mialgia (24%), tumefação no local de injeção (21%), eritema no local de injeção (19%), fadiga (16%), dor de cabeça (12%), induração no local de injeção (7%) e pirexia ≥ 38 °C (6%). A maioria das reações adversas foram ligeiras a moderadas (com base na intensidade ou dimensão) e de curta duração (≤ 3 dias); as reações graves (definidas como sendo extremamente dolorosas ou incapacitantes para realizar atividades habituais ou dimensão da reação no local da injeção > 8 cm) ocorreram em ≤ 5% das crianças e adolescentes.

Adultos com idade igual ou superior a 18 anos

A segurança de Vaxneuvance em adultos saudáveis e imunocompetentes foi avaliada em 6 estudos clínicos em 7136 adultos com ≥ 18 anos de idade. Um estudo clínico adicional avaliou 302 adultos com ≥ 18 anos de idade que vivem com VIH. Vaxneuvance foi administrado a 5630 adultos; 1241 tinham entre 18 e 49 anos de idade, 1911 tinham entre 50 e 64 anos de idade e 2478 tinham idade igual ou superior a 65 anos. Dos adultos que receberam Vaxneuvance, 1134 eram adultos imunocompetentes entre 18 e 49 anos de idade que não tinham (n=285), tinham 1 (n=620) ou ≥ 2 (n=229) fatores de risco para doença pneumocócica e 152 eram adultos com ≥ 18 anos de idade a viver com VIH.

As reações adversas mais frequentes são dor no local da injeção (65%), fadiga (23%), mialgia (21%), cefaleia (17%), tumefação no local de injeção (16%), eritema no local de injeção (11%) e artralgia (8%). A maioria das reações adversas foram ligeiras (com base na intensidade ou dimensão) e de curta duração (≤ 3 dias); as reações graves (definidas como um acontecimento que impede a atividade diária normal ou dimensão da reação no local da injeção > 10 cm) ocorreram em ≤ 2% dos adultos em todo o programa clínico.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas associadas a Vaxneuvance obtidas em estudos clínicos que incluíram participantes com idade igual ou superior a 6 semanas (N= 10 996), e na vigilância pós-comercialização, estão tabeladas abaixo.

As reações adversas notificadas para todos os grupos etários encontram-se listadas nesta secção por classe de sistema de órgãos, por ordem decrescente de frequência e gravidade. A frequência é definida como: - Muito frequentes ( 1/10) - Frequentes ( 1/100, < 1/10) - Pouco frequentes ( 1/1000, < 1/100) - Raros ( 1/10 000, < 1/1000) - Muito raros (< 1/10 000) - Desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1: Reações adversas

Classe de Reações adversas Frequência sistemas de Lactentes/Crianças/Adolescentes◊ Adultos¶ órgãos 6 semanas a < 2 anos‖ 2 a < 18 anos§ Doenças do sistema Reação de - - Raros imunitário hipersensibilidade incluindo edema da língua, afrontamento e aperto da garganta Doenças do Apetite diminuído Muito frequentes Frequentes - metabolismo e da nutrição Perturbações do foro Irritabilidade Muito frequentes Frequentes - psiquiátrico Doenças do sistema Sonolência Muito frequentes Frequentes - nervoso Cefaleias - Muito frequentes Muito frequentes Tonturas - - Pouco frequentes† Doenças Náuseas - Frequentes Pouco gastrointestinais frequentes† Vómito Frequentes Pouco frequentes Pouco frequentes Afeções dos tecidos Urticária Frequentes Frequentes Raros cutâneos e Erupção cutânea Frequentes Desconhecido‡ Pouco subcutâneos frequentes Afeções Mialgia - Muito frequentes Muito musculosqueléticas e frequentes dos tecidos Artralgia - - Frequentes* conjuntivos Perturbações gerais e Pirexia⸸ Muito frequentes Frequentes Pouco alterações no local frequentes† de administração ≥ 39 °C Muito frequentes - - ≥ 40 °C Frequentes - - Dor no local de injeção Muito frequentes Muito frequentes Muito frequentes Eritema no local de Muito frequentes Muito frequentes Muito injeção frequentes Tumefação no local de Muito frequentes Muito frequentes Muito injeção frequentes Induração no local de Muito frequentes Frequentes - injeção

Urticária no local de Pouco frequentes - - injeção Fadiga - Muito frequentes Muito frequentes Prurido no local de - - Frequentes injeção Calor no local de - - Pouco injeção frequentes Equimose/hematoma Frequentes Frequentes Pouco no local de injeção frequentes Arrepios - - Pouco frequentes† ¶ Em adultos, as reações adversas locais e sistémicas foram solicitadas diariamente após a vacinação, durante 5 e 14 dias, respetivamente. ◊ Em lactentes, crianças e adolescentes, as reações adversas locais e sistémicas foram solicitadas até 14 dias após a vacinação. § Foram solicitadas diferentes reações adversas sistémicas para os participantes entre 2 e < 3 anos de idade, do que para os participantes de ≥ 3 a menos de 18 anos de idade. Para os participantes de < 3 anos de idade (Vaxneuvance N=32, VPC 13-valente N=28), foram solicitadas apetite diminuído, irritabilidade, sonolência e urticária desde o Dia 1 até ao Dia 14 após a vacinação. Para os participantes de ≥ 3 a menos de 18 anos de idade, foram solicitadas fadiga, cefaleia, mialgia e urticária desde o Dia 1 até ao Dia 14 após a vacinação. † frequentes em adultos dos 18 aos 49 anos de idade ‡ Nos ensaios clínicos, não foram observadas reações após Vaxneuvance em crianças e adolescentes saudáveis e foram observadas duas reações em populações especiais (doença das células falciformes ou que vivem com VIH) * muito frequentes em adultos dos 18 aos 49 anos de idade ⸸ definido como temperatura ≥ 38 ºC ‖ Com base nos resultados em 3589 participantes, excluindo os que receberam um regime posológico misto.

Descrição das reações adversas selecionadas.

Em estudos clínicos, os adultos mais velhos (≥ 50 anos de idade) notificaram frequências menores de reações adversas locais e sistémicas solicitadas em comparação com adultos mais jovens (18-49 anos de idade). Esta diferença foi observada principalmente para reações de reactogenicidade, incluindo reações no local de injeção (dor, eritema e tumefação) e reações sistémicas, como fadiga, cefaleia, mialgia, artralgia e febre.

Informação adicional para outros regimes posológicos, esquemas de vacinação e populações especiais

Regime posológico misto com diferentes vacinas pneumocócicas conjugadas Os perfis de segurança dos regimes mistos com 4 doses de Vaxneuvance e VPC 13-valente em lactentes e crianças saudáveis foram geralmente comparáveis aos regimes completos de 4 doses de Vaxneuvance ou VPC 13-valente (ver secção 5.1).

Esquema de vacinação tardio A segurança foi também avaliada com o esquema de vacinação tardio em 126 lactentes e crianças saudáveis dos 7 meses a menos de 2 anos de idade, que receberam 2 ou 3 doses de Vaxneuvance com base na idade em que foram incluídos no estudo. O perfil de segurança do esquema de vacinação tardio foi geralmente consistente com o perfil de segurança do esquema de vacinação de rotina iniciado a partir das 6 semanas de idade (ver secção 5.1).

Crianças e adolescentes com doença das células falciformes ou que vivem com VIH A segurança foi também avaliada em 69 crianças e adolescentes dos 5 a menos de 18 anos de idade com doença das células falciformes e 203 crianças e adolescentes dos 6 a menos de 18 anos de idade que vivem com VIH, que receberam uma dose única de Vaxneuvance. O perfil de segurança de Vaxneuvance em crianças com estas condições foi geralmente consistente com o perfil de segurança de crianças saudáveis (ver secção 5.1).

Crianças e adultos que receberam transplante de células estaminais hematopoiéticas A segurança foi também avaliada em 131 adultos e 8 crianças ≥ 3 anos de idade que receberam um transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (TCEH alogénico) 3 a 6 meses antes da inclusão no estudo, tendo todos recebido entre 1 e 4 doses de Vaxneuvance. O perfil de segurança de Vaxneuvance em recetores de TCEH alogénico foi geralmente consistente com o perfil de segurança na população saudável.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não estão disponíveis dados acerca da sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: vacinas, vacinas pneumocócicas, código ATC: J07AL02

Mecanismo de ação

Vaxneuvance contém 15 polissacáridos capsulares pneumocócicos purificados de Streptococcus pneumoniae (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, com os serotipos adicionais 22F e 33F), cada um conjugado com uma proteína transportadora (CRM197). Vaxneuvance gera uma resposta imunitária dependente de células T para induzir a formação de anticorpos que aumentam a opsonização, fagocitose e eliminação de pneumococos para proteger contra a doença pneumocócica.

As respostas imunitárias após exposição natural a Streptococcus pneumoniae ou após vacinação pneumocócica podem ser determinadas medindo as respostas da atividade opsonofagocítica (OPA) e da imunoglobulina G (IgG). A OPA representa anticorpos funcionais e é considerada uma importante medida alternativa imunológica de proteção contra a doença pneumocócica em adultos. Em crianças, foi utilizado um nível de anticorpos IgG específico de serotipo correspondente a ≥ 0,35 µg/ml, utilizando o ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) da OMS como valor limite para a avaliação clínica das vacinas pneumocócicas conjugadas.

Imunogenicidade clínica em lactentes, crianças e adolescentes saudáveis

A imunogenicidade foi avaliada pelas taxas de resposta de IgG específicas de serotipo (a proporção de participantes que atingiram o limiar de IgG específicas de serotipo ≥ 0,35 µg/ml) e as concentrações médias geométricas (CMGs) de IgG 30 dias após a série primária e/ou após a dose de reforço. Num subconjunto de participantes, os títulos médios geométricos (TMGs) da OPA foram também medidos 30 dias após a série primária e/ou após a dose de reforço.

Lactentes e crianças que recebem um esquema de vacinação de rotina

Regime de 3 doses (série primária de 2 doses + 1 dose de reforço) No estudo em dupla ocultação, controlado por comparador ativo (Protocolo 025), 1.184 participantes foram aleatorizados para receber Vaxneuvance ou VPC 13-valente num regime de 3 doses. As primeiras duas doses foram administradas a lactentes aos 2 e 4 meses de idade (série primária) e a terceira dose foi administrada a crianças de 11 a 15 meses de idade (dose de reforço). Os participantes também receberam concomitantemente outras vacinas pediátricas, incluindo vacina (viva) contra Rotavírus com a série primária infantil e vacina (adsorvida) contra Difteria, Tétano, Tosse convulsa (componente acelular), Hepatite B (rDNA), Poliomielite (inativado), Haemophilus influenzae tipo b conjugado, com todas as 3 doses no regime completo.

Vaxneuvance gera respostas imunitárias, tal como avaliado pelas taxas de resposta IgG, pelas CMGs de IgG e pelos TMGs da OPA, para todos os 15 serotipos contidos na vacina. As taxas de resposta de IgG específicas de serotipo e as CMGs foram geralmente comparáveis para os 13 serotipos partilhados e mais elevados para os 2 serotipos adicionais (22F e 33F), aos 30 dias após as duas doses da série primária nos que receberam Vaxneuvance, em comparação com os que receberam VPC 13-valente (Tabela 2). Aos 30 dias após receberem a dose de reforço, Vaxneuvance é não-inferior à VPC 13- valente para os 13 serotipos partilhados e superior para os 2 serotipos adicionais, conforme avaliado pela taxa de resposta de IgG e CMGs de IgG (Tabela 3).

Tabela 2: Taxas de resposta IgG e CMGs de IgG específicas de serotipo, 30 dias após a série primária de 2 doses (regime de 3 doses, Protocolo 025)

Taxas de resposta IgG ≥ 0,35 µg/ml CMGs de IgG Diferença de VPC VPC Vaxneuvance pontos Vaxneuvance 13-valente 13-valente Rácio CMG** Serotipo (n=497) percentuais* (n=497) (n=468- (n=468-469) (Vaxneuvance/ Pneumocócico (Vaxneuvance - 469) VPC 13-valente) Percentagem Percentagem VPC (IC 95%)** da Resposta da Resposta 13-valente) CMG CMG Observada Observada (IC 95%)* 13 Serotipos Partilhados† 1 95,6 97,4 -1,9 (-4,3; 0,5) 1,30 1,60 0,81 (0,74; 0;89) 3 93,2 66,1 27,1 (22,3; 31,9) 0,87 0,45 1,91 (1,75; 2,08) 4 93,8 96,8 -3,0 (-5,9; -0,4) 1,40 1,25 1,12 (1,01; 1,24) 5 84,1 88,1 -4,0 (-8,3; 0,4) 0,88 1,03 0,86 (0,76; 0,97) 72,6 92,3 -19,7 0,64 1,39 0,46 (0,40; 0,53) 6A (-24,3; -15,1) 6B 57,7 50,2 7,5 (1,2; 13,8) 0,43 0,33 1,31 (1,11; 1,56) 7F 97,8 98,9 -1,1 (-3,0; 0,5) 2,03 2,42 0,84 (0,76; 0,92) 9V 88,3 95,3 -7,0 (-10,5; -3,6) 1,23 1,39 0,88 (0,78; 0,99) 14 96,8 97,2 -0,4 (-2,7; 1,8) 3,81 4,88 0,78 (0,68; 0,90) 18C 92,2 92,5 -0,4 (-3,8; 3,0) 1,16 1,30 0,89 (0,80; 0,99) 19A 96,2 97,2 -1,1 (-3,4; 1,3) 1,68 2,09 0,81 (0,72; 0,90) 19F 98,8 99,4 -0,6 (-2,0; 0,8) 2,63 3,35 0,79 (0,71; 0,87) 23F 77,9 70,1 7,8 (2,3; 13,3) 0,75 0,58 1,30 (1,14; 1,50) 2 Serotipos Adicionais de Vaxneuvance‡

95,6 5,3 90,2 (87,1; 92,6) 2,74 0,05 57,67 (50,95; 22F 65,28) 33F 48,1 3,0 45,1 (40,4; 49,7) 0,30 0,05 6,11 (5,32; 7,02) * A diferença estimada e o IC para a diferença de pontos percentuais são baseados no método Miettinen & Nurminen. ** Rácio CMG e IC são calculados utilizando a distribuição t com a variância estimada de um modelo linear específico do serotipo utilizando as concentrações naturais de anticorpos transformados em log como resposta e um único termo para o grupo de vacinação. † Uma conclusão de não-inferioridade para os 13 serotipos partilhados é baseada no limite inferior do IC 95%, sendo > -10 pontos percentuais para a diferença nas taxas de resposta IgG (Vaxneuvance – VPC 13-valente) ou > 0,5 para o rácio de CMG de IgG (Vaxneuvance/VPC 13-valente). ‡ Uma conclusão de superioridade para os 2 serotipos adicionais é baseada no limite inferior do IC 95%, sendo > 10 pontos percentuais para a diferença nas taxas de resposta IgG (Vaxneuvance – VPC 13-valente) ou > 2,0 para o rácio de CMG de IgG (Vaxneuvance/VPC 13- valente). n=Número de participantes aleatorizados, vacinados e a contribuir para a análise. IC=intervalo de confiança; CMG= concentração média geométrica (µg/ml); IgG=imunoglobulina G.

Tabela 3: Taxas de resposta IgG e CMGs de IgG específicas de serotipo, aos 30 dias após a dose de reforço (regime de 3 doses, Protocolo 025)

Taxas de resposta IgG ≥ 0,35 µg/ml CMGs de IgG Diferença de VPC VPC Vaxneuvance pontos Vaxneuvance 13-valente 13-valente Rácio CMG** Serotipo (n=510-511) percentuais* (n=510-511) (n=504- (n=504-510) (Vaxneuvance/ Pneumocócico (Vaxneuvance 510) VPC 13-valente) Percentagem Percentagem - VPC (IC 95%)** da Resposta da Resposta 13-valente) CMG CMG Observada Observada (IC 95%)* 13 Serotipos Partilhados† 1 96,5 99,4 -2,9 (-5,0; -1,3) 1,28 2,05 0,62 (0,57; 0,68) 3 91,8 83,7 8,1 (4,1; 12,1) 0,84 0,66 1,29 (1,18; 1,41) 4 95,7 97,8 -2,1 (-4,5; 0,0) 1,29 1,74 0,74 (0,67; 0,82) 5 99,0 100,0 -1,0 (-2,3; -0,2) 1,98 3,01 0,66 (0,60; 0,72) 6A 98,4 98,8 -0,4 (-2,0; 1,2) 3,09 4,53 0,68 (0,61; 0,76) 6B 97,3 99,0 -1,8 (-3,7; -0,1) 4,15 4,33 0,96 (0,85; 1,08) 7F 99,8 99,8 0,0 (-0,9; 0,9) 3,08 3,89 0,79 (0,73; 0,86) 9V 98,8 100,0 -1,2 (-2,5; -0,4) 2,14 2,97 0,72 (0,66; 0,78) 14 99,8 100,0 -0,2 (-1,1; 0,6) 5,22 6,90 0,76 (0,68; 0,84) 18C 98,8 99,2 -0,4 (-1,8; 1,0) 1,93 2,18 0,89 (0,81; 0,97) 19A 99,0 100,0 -1,0 (-2,3; -0,2) 4,65 5,61 0,83 (0,75; 0,92) 19F 99,6 100,0 -0,4 (-1,4; 0,4) 4,06 4,59 0,89 (0,81; 0,97) 23F 96,9 97,2 -0,4 (-2,6; 1,8) 1,52 1,69 0,90 (0,81; 1,00) 2 Serotipos Adicionais de Vaxneuvance‡ 93,7 (91,2; 5,97 0,08 71,76 (64,88; 22F 99,6 5,9 95,5) 79,38) 94,7 (92,3; 3,38 0,07 46,38 (41,85; 33F 99,0 4,4 96,3) 51,40) * A diferença estimada e o IC para a diferença de pontos percentuais são baseados no método Miettinen & Nurminen. ** Rácio CMG e IC são calculados utilizando a distribuição t com a variância estimada de um modelo linear específico do serotipo utilizando as concentrações naturais de anticorpos transformados em log como resposta e um único termo para o grupo de vacinação. † Uma conclusão de não-inferioridade para os 13 serotipos partilhados é baseada no limite inferior do IC 95%, sendo > -10 pontos percentuais para a diferença nas taxas de resposta IgG (Vaxneuvance – VPC 13-valente) ou > 0,5 para o rácio de CMG de IgG (Vaxneuvance/VPC 13-valente). ‡ Uma conclusão de superioridade para os 2 serotipos adicionais é baseada no limite inferior do IC 95%, sendo > 10 pontos percentuais para a diferença nas taxas de resposta IgG (Vaxneuvance – VPC 13-valente) ou > 2,0 para o rácio de CMG de IgG (Vaxneuvance/VPC 13-valente). N=Número de participantes aleatorizados, vacinados e a contribuir para a análise. IC=intervalo de confiança; CMG= concentração média geométrica (µg/ml); IgG=imunoglobulina G

Adicionalmente, Vaxneuvance gera anticorpos funcionais, tal como avaliado pelos TMGs da OPA específicos de serotipo aos 30 dias após a dose de reforço e que são geralmente comparáveis, mas ligeiramente inferiores, para os 13 serotipos partilhados com VPC 13-valente. A relevância clínica desta resposta ligeiramente inferior é desconhecida. Os TMGs da OPA tanto para o 22F como para o 33F foram mais elevados nos recetores de Vaxneuvance em comparação com os recetores de VPC 13-valente.

Num outro estudo em dupla ocultação, controlado por comparador ativo (Protocolo 026), 1191 participantes foram aleatorizados para receber Vaxneuvance ou VPC 13-valente num regime de 3 doses administrado concomitantemente com outras vacinas pediátricas, incluindo Vaxelis com as três doses e M-M-RvaxPro e Varivax com a dose de criança. A série primária foi administrada a lactentes aos 3 e 5 meses de idade, seguida da dose de criança aos 12 meses de idade.

Vaxneuvance gerou respostas imunitárias, tal como avaliado pelas taxas de resposta IgG, pelas CMGs de IgG e pelos TMGs da OPA, para todos os 15 serotipos contidos na vacina. Aos 30 dias após a dose de criança, Vaxneuvance é não-inferior a VPC 13-valente para os 13 serotipos partilhados e superior para os 2 serotipos adicionais, 22F e 33F, tal como avaliado pelas taxas de resposta IgG. Do mesmo modo, Vaxneuvance é não-inferior a VPC 13-valente para os 13 serotipos partilhados e superior a VPC 13-valente para os 2 serotipos adicionais, tal como avaliado pelas CMGs de IgG. Após a dose de criança, Vaxneuvance gera anticorpos funcionais (TMGs da OPA) para todos os 15 serotipos que são geralmente comparáveis com VPC 13-valente.

Regime de 4 doses (série primária de 3 doses + 1 dose de reforço) Num estudo de fase 2 e em três estudos de fase 3 foi avaliado o regime de 4 doses em lactentes saudáveis. As séries primárias foram administradas a lactentes aos 2, 4 e 6 meses de idade e a dose de reforço foi administrada a crianças dos 12 aos 15 meses de idade.

Num estudo em dupla ocultação, controlado por comparador ativo (Protocolo 029), 1720 participantes foram aleatorizados para receber Vaxneuvance ou VPC 13-valente. Os participantes também receberam concomitantemente outras vacinas pediátricas, incluindo HBVaxPro (Vacina contra a Hepatite B [Recombinante]), RotaTeq (Vacina Viva contra Rotavirus, Oral, Pentavalente) e Vacina contra a Difteria, Tétano, Tosse convulsa acelular adsorvida, Poliomielite (inativada) e Haemophilus tipo b conjugado (conjugado com toxoide tetânico) na série primária. Vacina contra Haemophilus tipo b conjugado (conjugada com toxoide do tétano), M-M-RvaxPro (Vacina Viva contra o Sarampo, Papeira e Rubéola), Varivax (Vacina Viva contra a Varicela) e Vaqta (Vacina contra a Hepatite A, Inativada) foram administradas concomitantemente com a dose de reforço de Vaxneuvance.

Vaxneuvance gera respostas imunitárias, tal como avaliado pelas taxas de resposta IgG, pelas CMGs de IgG e pelos TMGs da OPA, para todos os 15 serotipos contidos na vacina. Aos 30 dias após a série primária, Vaxneuvance é não-inferior a VPC 13-valente para os 13 serotipos partilhados, tal como avaliado pelas taxas de resposta IgG (Tabela 4). Vaxneuvance é não-inferior para os 2 serotipos adicionais, tal como avaliado pelas taxas de resposta IgG para os serotipos 22F e 33F nos recetores de Vaxneuvance, em comparação com a taxa de resposta para o serotipo 23F nos recetores de VPC 13- valente (a taxa de resposta mais baixa para qualquer dos serotipos partilhados, excluindo o serotipo 3), com diferenças de pontos percentuais de 6,7% (IC 95%: 4,6; 9,2) e -4,5% (IC 95%: -7,8; -1,3), respetivamente.

Aos 30 dias após a série primária, as CMGs de IgG específicos do serotipo são não-inferiores a VPC 13-valente para 12 dos 13 serotipos partilhados. A resposta IgG ao serotipo 6A não atingiu por uma pequena margem os critérios pré-definidos de não-inferioridade (0,48 versus > 0,5) (Tabela 4). Vaxneuvance é não-inferior a VPC 13-valente para os 2 serotipos adicionais, tal como avaliado pelas CMGs de IgG específicas de serotipo para os serotipos 22F e 33F em recetores de Vaxneuvance em comparação com as CMGs de IgG para o serotipo 4 em recetores de VPC 13-valente (a CMG de IgG mais baixa para qualquer dos serotipos partilhados, excluindo o serotipo 3) para o rácio CMG de 3,64 e 1,24 respetivamente.

Adicionalmente, Vaxneuvance induz respostas imunitárias para o serotipo 3 partilhado e para os 2 serotipos adicionais, que foram substancialmente mais elevadas quando comparadas com a resposta imunitária induzida por VPC 13-valente tal como avaliado pelas taxas de resposta IgG e CMGs de IgG aos 30 dias após a série primária (Tabela 4).

Tabela 4: Taxas de resposta IgG e CMGs de IgG específicas de serotipo, 30 dias após as 3 doses das séries primárias (regime de 4 doses, Protocolo 029)

Taxas de resposta IgG ≥ 0,35 µg/mL CMGs de IgG Diferença de VPC VPC Vaxneuvance pontos Vaxneuvance 13-valente 13-valente Rácio CMG** Serotipo (n=698-702) percentuais* (n=698-702) (n=660- (n=660-665) (Vaxneuvance/ Pneumocócico (Vaxneuvance 665) VPC 13-valente) Percentagem Percentagem - VPC (IC 95%)** da Resposta da Resposta 13-valente) CMG CMG Observada Observada (IC 95%)* 13 Serotipos Partilhados†

1 95,7 99,1 -3,4 (-5,2; -1,8) 1,21 1,89 0,64 (0,59; 0,69) 94,7 79,2 15,6 (12,1; 1,08 0,62 1,73 (1,61; 1,87) 19,2) 4 96,4 98,6 -2,2 (-4,0; -0,6) 1,29 1,35 0,95 (0,88; 1,03) 5 95,3 97,4 -2,1 (-4,2; -0,2) 1,63 2,25 0,72 (0,66; 0,80) 6A 93,7 98,6 -4,9 (-7,1; -3,0) 1,55 2,95 0,52 (0,48; 0,58) 6B 88,6 92,0 -3,4 (-6,6; -0,3) 1,60 1,97 0,81 (0,71; 0,93) 7F 99,0 99,8 -0,8 (-1,9; -0,1) 2,48 3,23 0,77 (0,71; 0,83) 9V 97,1 98,2 -1,0 (-2,8; 0,6) 1,73 1,89 0,91 (0,84; 1,00) 14 97,9 97,9 -0,0 (-1,6; 1,6) 4,78 6,80 0,70 (0,63; 0,78) 18C 97,4 98,3 -0,9 (-2,6; 0,7) 1,53 2,00 0,76 (0,70; 0,83) 19A 97,9 99,7 -1,8 (-3,2; -0,8) 1,63 2,29 0,71 (0,65; 0,77) 19F 99,0 10,0 -1,0 (-2,1; -0,4) 2,01 2,72 0,74 (0,69; 0,79) 23F 91,5 91,8 -0,3 (-3,2; 2,7) 1,31 1,47 0,89 (0,80; 0,99) 2 Serotipos Adicionais de Vaxneuvance 98,6 3,5 95,1 (93,1; 4,91 0,05 92,03 (83,47; 22F 96,5) 101,47) 87,3 2,1 85,2 (82,3; 1,67 0,06 29,50 (26,16; 33F 87,7) 33,26) * A diferença estimada e o IC para a diferença de pontos percentuais são baseados no método Miettinen & Nurminen. ** Rácio CMG e IC são calculados utilizando a distribuição t com a variância estimada de um modelo linear específico do serotipo utilizando as concentrações naturais de anticorpos transformados em log como resposta e um único termo para o grupo de vacinação. † Uma conclusão de não-inferioridade para os 13 serotipos partilhados é baseada no limite inferior do IC 95%, sendo > -10 pontos percentuais para a diferença nas taxas de resposta IgG (Vaxneuvance – VPC 13-valente) ou > 0,5 para o rácio de CMG de IgG (Vaxneuvance/VPC 13-valente). n=Número de participantes aleatorizados, vacinados; e a contribuir para a análise. IC=intervalo de confiança; CMG= concentração média geométrica (µg/ml); IgG=imunoglobulina G.

Aos 30 dias após a dose de reforço, as CMGs de IgG específicas de serotipo para Vaxneuvance são não-inferiores a VPC 13-valente para todos os 13 serotipos partilhados e para os 2 serotipos adicionais tal como avaliado pelas CMGs de IgG para os serotipos 22F e 33F em recetores de Vaxneuvance em comparação com as CMGs de IgG para o serotipo 4 em recetores de VPC 13-valente (a CMG de IgG mais baixa para qualquer um dos serotipos partilhados, excluindo o serotipo 3) para o rácio de CMG de 4,69 e 2,59 respetivamente (Tabela 5).

Vaxneuvance induz respostas imunitárias para o serotipo 3 partilhado e para os 2 serotipos adicionais, que foram substancialmente mais elevadas quando comparadas com a resposta imunitária induzida pela VPC 13-valente tal como avaliado pelas taxas de resposta IgG e CMGs de IgG aos 30 dias após a dose de reforço (Tabela 5).

Tabela 5: Taxas de resposta IgG e CMGs de IgG específicas de serotipo, 30 dias após a dose de reforço (regime de 4 doses, Protocolo 029)

Taxas de resposta IgG ≥ 0.35 µg/mL CMGs de IgG Diferença de VPC 13- VPC Vaxneuvance pontos Vaxneuvance valente 13-valente Rácio CMG** Serotipo (n=712-716) percentuais* (n=712-716) (n=677- (n=677-686) (Vaxneuvance/ Pneumocócico (Vaxneuvance 686) VPC 13-valente) Percentagem Percentagem - VPC (95% IC)** da Resposta da Resposta 13-valente) CMG CMG Observada Observada (IC 95%)* 13 Serotipos Partilhados† 1 96,6 99,4 -2,8 (-4,4; -1,4) 1,35 2,03 0,66 (0,62; 0,72) 3 94,0 86,9 7,1 (4,0; 10,2) 0,96 0,71 1,35 (1,25; 1,46) 4 95,1 97,5 -2,4 (-4,5; -0,4) 1,23 1,60 0,77 (0,71; 0,84) 5 99,2 99,9 -0,7 (-1,7; 0,1) 2,49 3,95 0,63 (0,58; 0,69) 6A 98,7 99,3 -0,5 (-1,7; 0,6) 3,70 6,21 0,60 (0,54; 0,65)

6B 98,7 99,3 -0,5 (-1,7; 0,6) 4,76 6,43 0,74 (0,67; 0,81) 7F 99,6 99,9 -0,3 (-1,1; 0,4) 3,42 4,85 0,70 (0,65; 0,77) 9V 99,4 99,7 -0,3 (-1,2; 0,6) 2,40 3,29 0,73 (0,67; 0,80) 14 99,3 99,6 -0,3 (-1,2; 0,7) 5,61 6,95 0,81 (0,73; 0,89) 18C 99,7 99,6 0,2 (-0,6; 1,0) 2,62 3,08 0,85 (0,78; 0,93) 19A 99,9 99,9 0,0 (-0,7; 0,7) 4,10 5,53 0,74 (0,68; 0,80) 19F 99,7 99,7 0,0 (-0,8; 0,8) 3,55 4,47 0,79 (0,74; 0,86) 23F 98,6 99,0 -0,4 (-1,7; 0,9) 2,04 3,32 0,61 (0,56; 0,68) 2 Serotipos Adicionais de Vaxneuvance 99,6 7,2 92,4 (90,1; 7,52 0,11 68,80 (63,10; 22F 94,2) 75,02) 98,9 6,2 92,7 (90,4; 4,15 0,09 44,91 (41,04; 33F 94,4) 49,14) * A diferença estimada e o IC para a diferença de pontos percentuais são baseados no método Miettinen & Nurminen. ** Rácio CMG e IC são calculados utilizando a distribuição t com a variância estimada de um modelo linear específico do serotipo utilizando as concentrações naturais de anticorpos transformados em log como resposta e um único termo para o grupo de vacinação. † Uma conclusão de não-inferioridade para os 13 serotipos partilhados é baseada no limite inferior do IC 95%, sendo > 0,5 para o rácio de CMG de IgG (Vaxneuvance/VPC 13-valente). n=Número de participantes aleatorizados, vacinados e participantes a contribuir para a análise. IC=intervalo de confiança; CMG= concentração média geométrica (µg/ml); IgG=imunoglobulina G.

Vaxneuvance gera anticorpos funcionais, tal como avaliado pelos TMGs da OPA específicos de serotipo aos 30 dias após a série primária e a dose de reforço, que são geralmente comparáveis, mas ligeiramente inferiores, para os 13 serotipos partilhados com a VPC 13-valente. A relevância clínica desta resposta ligeiramente inferior é desconhecida. Os TMGs da OPA tanto para o 22F como para o 33F foram mais elevados nos recetores de Vaxneuvance em comparação com os recetores de VPC 13-valente.

Lactentes e crianças que recebem um regime de dose misto de diferentes vacinas conjugadas pneumocócicas Num estudo descritivo, em dupla ocultação, controlado por comparador ativo (Protocolo 027), 900 participantes foram aleatorizados numa proporção de 1:1:1:1:1, para um dos cinco grupos de vacinação para receber um regime de dose completo ou misto de vacinas conjugadas pneumocócicas. Em dois grupos de vacinação, os participantes receberam um regime de 4 doses de Vaxneuvance ou VPC 13-valente. Nos outros três grupos de vacinação, as séries de vacinação foram iniciadas com VPC 13-valente e alteradas para Vaxneuvance na Dose 2, Dose 3 ou Dose 4. Os participantes também receberam outras vacinas pediátricas concomitantemente, incluindo HBVaxPro (Vacina contra a hepatite B [Recombinante]) e RotaTeq (Vacina Viva contra Rotavirus, Oral, Pentavalente). As CMGs de IgG específicas de serotipo aos 30 dias após a dose de reforço foram geralmente comparáveis entre os participantes a quem se administrou regimes mistos de Vaxneuvance e VPC 13-valente e os participantes que receberam um regime completo de VPC 13-valente para os 13 serotipos partilhados, conforme avaliado pelos rácios de CMG de IgG. Foram observados anticorpos mais elevados para os serotipos 22F e 33F apenas quando foi administrada pelo menos uma dose de Vaxneuvance durante as séries primárias infantis e na idade do reforço.

Imunogenicidade em lactentes pré-termo As respostas imunitárias (OPA e IgG específicas de serotipo) em lactentes pré-termo a receber 4 doses de vacina pneumocócica conjugada em 4 estudos em dupla ocultação, controlados por comparador ativo (Protocolo 025, Protocolo 027, Protocolo 029 e Protocolo 031), foram geralmente consistentes com as observadas nestes estudos em geral na população infantil saudável (incluindo lactentes pré- termo e de termo).

Lactentes, crianças e adolescentes que recebem um esquema de vacinação tardio Num estudo descritivo, em dupla ocultação, controlado por comparador ativo (Protocolo 024), 606 crianças sem utilização prévia da vacina pneumocócica, com vacinação incompleta ou que completaram um regime com vacinas pneumocócicas conjugadas de mais baixa valência, foram aleatorizadas para receber 1 a 3 doses de Vaxneuvance ou VPC 13-valente, em três coortes etárias diferentes (7 a 11 meses, 12 a 23 meses e 24 meses a menos de 18 anos de idade), de acordo com um esquema de vacinação apropriado à idade. A vacinação tardia com Vaxneuvance gerou respostas imunitárias em crianças dos 7 meses a menos de 18 anos de idade que são comparáveis a VPC 13- valente para os serotipos partilhados e mais elevadas que VPC 13-valente para os serotipos adicionais 22F e 33F. Dentro de cada coorte etário, as CMGs de IgG específicas de serotipo aos 30 dias após a última dose de vacina eram geralmente comparáveis entre os grupos de vacinação para os 13 serotipos partilhados e mais elevadas para os 2 serotipos adicionais de Vaxneuvance.

Respostas imunitárias após administração subcutânea em lactentes e crianças Num estudo descritivo, em dupla ocultação, controlado por comparador ativo (Protocolo 033), 694 lactentes saudáveis japoneses desde os 2 aos 6 meses de idade, foram aleatorizados para receber Vaxneuvance ou VPC 13-valente como um regime de 4 doses através da via de administração subcutânea. A primeira dose foi administrada dos 2 aos 6 meses de idade e as segunda e terceira doses foram administradas num intervalo ≥ 27 dias a partir da dose prévia. A quarta dose foi administrada dos 12 aos 15 meses de idade. Vaxneuvance gerou respostas imunitárias específicas de serotipo (IgG e OPA) em lactentes saudáveis e crianças que foram geralmente comparáveis a VPC 13-valente para os serotipos partilhados e mais elevadas para os 2 serotipos adicionais de Vaxneuvance.

Imunogenicidade clínica em adultos imunocompetentes ≥ 18 anos de idade

Cinco estudos clínicos (Protocolo 007, Protocolo 016, Protocolo 017, Protocolo 019 e Protocolo 021) realizados nas Américas, Europa e Ásia-Pacífico avaliaram a imunogenicidade de Vaxneuvance em adultos saudáveis e imunocompetentes em diferentes faixas etárias, incluindo indivíduos com ou sem vacinação pneumocócica prévia. Cada estudo clínico incluiu adultos com situações clínicas subjacentes estáveis (por exemplo, diabetes mellitus, doenças renais, doenças cardíacas crónicas, doenças hepáticas crónicas, doenças pulmonares crónicas incluindo asma) e/ou fatores de risco comportamentais (por exemplo, atual consumo de tabaco, consumo de álcool aumentado) que são conhecidos por aumentar o risco de doença pneumocócica.

Em cada estudo, a imunogenicidade foi avaliada pelas respostas da OPA e de IgG específicas de serotipo aos 30 dias após a vacinação. Os parâmetros de avaliação do estudo incluíram os títulos médios geométricos (TMGs) da OPA e as concentrações médias geométricas (CMGs) de IgG. O estudo de referência (Protocolo 019) tinha como objetivo demonstrar a não-inferioridade dos TMGs da OPA para 12 dos 13 serotipos que Vaxneuvance partilha com a vacina pneumocócica polissacárida conjugada 13-valente, a não-inferioridade e superioridade para o serotipo 3 partilhado, e a superioridade para os serotipos 22F e 33F, adicionais para Vaxneuvance. A avaliação da superioridade de Vaxneuvance em comparação com a vacina pneumocócica polissacárida conjugada 13-valente baseou-se nas comparações entre grupos dos TMGs da OPA e nas proporções de participantes com um aumento ≥ 4 vezes nos títulos da OPA específicos de serotipo desde a pré-vacinação até 30 dias após a vacinação.

Adultos sem utilização prévia da vacina pneumocócica

No estudo de referência, em dupla ocultação, controlado por comparador ativo (Protocolo 019), 1205 indivíduos imunocompetentes, sem utilização prévia da vacina pneumocócica com ≥ 50 anos de idade foram aleatorizados para receber Vaxneuvance ou a vacina pneumocócica polissacárida conjugada 13-valente. A idade mediana dos participantes foi 66 anos (intervalo: 50 a 92 anos), com aproximadamente 69% com mais de 65 anos de idade e aproximadamente 12% com mais de 75 anos de idade. 57,3% eram do sexo feminino e 87% notificaram antecedentes de pelo menos uma situação clínica subjacente.

O estudo demonstrou que Vaxneuvance é não-inferior à vacina pneumocócica polissacárida conjugada 13-valente para os 13 serotipos partilhados e superior para os 2 serotipos adicionais e para o serotipo 3 partilhado. A Tabela 6 resume os TMGs da OPA aos 30 dias após a vacinação. As CMGs de IgG foram geralmente consistentes com os resultados observados para os TMGs da OPA.

Tabela 6: TMGs da OPA específicos de serotipo aos 30 dias após a vacinação em adultos sem utilização prévia da Vacina Pneumocócica com idade ≥ 50 anos (Protocolo 019)

Serotipo Pneumocócico Vaxneuvance VPC 13-valente Rácio TMG* (N = 602) (N = 600) (Vaxneuvance/VPC 13-valente) n TMG* n TMG* (IC 95%)* 13 Serotipos Partilhados †

1 598 256,3 598 322,6 0,79 (0,66; 0,96) 3 ‡ 598 216,2 598 135,1 1,60 (1,38; 1,85) 4 598 1125,6 598 1661,6 0,68 (0,57; 0,80) 5 598 447,3 598 563,5 0,79 (0,64; 0,98) 6A 596 5407,2 598 5424,5 1,00 (0,84; 1,19) 6B 598 4011,7 598 3258,2 1,23 (1,02; 1,48) 7F 597 4617,3 598 5880,6 0,79 (0,68; 0,90) 9V 598 1817,3 597 2232,9 0,81 (0,70; 0,94) 14 598 1999,3 598 2656,7 0,75 (0,64: 0,89) 18C 598 2757,7 598 2583,7 1,07 (0,91; 1,26) 19A 598 3194,3 598 3979,8 0,80 (0,70; 0,93) 19F 598 1695,1 598 1917,8 0,88 (0,76; 1,02) 23F 598 2045,4 598 1740,4 1,18 (0,96; 1,44) 2 Serotipos Adicionais de Vaxneuvance §

22F 594 2375,2 586 74,6 31,83 (25,35; 39,97) 33F 598 7994,7 597 1124,9 7,11 (6,07; 8,32) *TMGs, rácio TMG e IC 95% são estimados a partir de um modelo cLDA. † Uma conclusão de não-inferioridade para os 13 serotipos partilhados é baseada no limite inferior do IC 95% para o rácio estimado de TMG (Vaxneuvance/VPC 13-valente) sendo > 0,5. ‡ Uma conclusão de superioridade para o serotipo 3 é baseada no limite inferior do IC 95% para o rácio estimado de TMG (Vaxneuvance/VPC 13-valente) sendo > 1,2. § Uma conclusão de superioridade para os 2 serotipos adicionais é baseada no limite inferior do IC 95% para o rácio estimado de TMG (Vaxneuvance/VPC 13-valente) sendo > 2,0. N=Número de participantes aleatorizados e vacinados; n=Número de participantes a contribuir para a análise. IC=intervalo de confiança; cLDA=análise de dados longitudinais restritos; TMG=título médio geométrico (1/dil); OPA=atividade opsonofagocítica; VPC= vacina pneumocócica conjugada.

Num estudo em dupla ocultação, descritivo (Protocolo 017), 1515 indivíduos imunocompetentes dos 18 aos 49 anos de idade com ou sem fatores de risco para a doença pneumocócica foram aleatorizados 3:1 e receberam Vaxneuvance ou a vacina pneumocócica polissacárida conjugada 13-valente, seguida de VPP23 6 meses depois. Os fatores de risco para a doença pneumocócica incluíam o seguinte: diabetes mellitus, doença cardíaca crónica incluindo insuficiência cardíaca, doença hepática crónica com cirrose compensada, doença pulmonar crónica incluindo asma persistente e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), atual consumo de tabaco e consumo de álcool aumentado. Globalmente, dos indivíduos que receberam Vaxneuvance, 285 (25,2%) não tinham qualquer fator de risco, 620 (54,7%) tinham 1 fator de risco e 228 (20,1%) tinham 2 ou mais fatores de risco.

Vaxneuvance gerou respostas imunitárias para todos os 15 serotipos contidos na vacina, tal como avaliado pelos TMGs da OPA (Tabela 7) e CMGs de IgG. Os TMGs da OPA e CMGs de IgG foram geralmente comparáveis entre os dois grupos de vacinação para os 13 serotipos partilhados e mais elevados no grupo de Vaxneuvance para os 2 serotipos adicionais. Após a vacinação com VPP23, os TMGs da OPA e as CMGs de IgG foram geralmente comparáveis entre os dois grupos de vacinação para todos os 15 serotipos.

Numa análise de subgrupo com base no número de fatores de risco notificados, Vaxneuvance gerou respostas imunitárias a todos os 15 serotipos contidos na vacina, tal como avaliado pelos TMGs da OPA e CMGs de IgG aos 30 dias após a vacinação em adultos sem fatores de risco, com 1 ou com 2 ou mais fatores de risco. Os resultados em cada subgrupo foram geralmente consistentes com os observados na população de estudo global. A administração sequencial de Vaxneuvance seguida de VPP23 6 meses depois foi também imunogénica para todos os 15 serotipos contidos nesta vacina.

Tabela 7: TMGs da OPA específicos de serotipo aos 30 dias após a vacinação em adultos sem utilização prévia da Vacina Pneumocócica com 18-49 anos de idade com ou sem fatores de risco para doença pneumocócica (Protocolo 017)

Serotipo Vaxneuvance VPC 13-valente Pneumocócico (N = 1 133) (N = 379) n TMG IC 95%* n TMG IC 95%* observado observado 13 Serotipos Partilhados 1 1019 268,6 (243,7; 296,0) 341 267,2 (220,4; 323,9) 3 1004 199,3 (184,6; 215,2) 340 150,6 (130,6; 173,8) 4 1016 1416,0 (1308,9; 1531,8) 342 2576,1 (2278,0; 2913,2) 5 1018 564,8 (512,7; 622,2) 343 731,1 (613,6; 871,0) 6A 1006 12 928,8 (11 923,4; 14 019,0) 335 11 282,4 (9718,8; 13 097,5) 6B 1014 10 336,9 (9649,4; 11 073,4) 342 6995,7 (6024,7; 8123,2) 7F 1019 5756,4 (5410,4; 6124,6) 342 7588,9 (6775,3; 8500,2) 9V 1015 3355,1 (3135,4; 3590,1) 343 3983,7 (3557,8; 4460,7) 14 1016 5228,9 (4847,6; 5640,2) 343 5889,8 (5218,2; 6647,8) 18C 1014 5709,0 (5331,1; 6113,6) 343 3063,2 (2699,8; 3475,5) 19A 1015 5369,9 (5017,7; 5746,8) 343 5888,0 (5228,2; 6631,0) 19F 1018 3266,3 (3064,4; 3481,4) 343 3272,7 (2948,2; 3632,9) 23F 1016 4853,5 (4469,8; 5270,2) 340 3887,3 (3335,8; 4530,0) 2 Serotipos Adicionais de Vaxneuvance 22F 1005 3926,5 (3645,9; 4228,7) 320 291,6 (221,8; 383,6) 33F 1014 11 627,8 (10 824,6; 12 490,7) 338 2180,6 (1828,7; 2600,2) *Os IC 95% dentro do grupo são obtidos pela exponenciação dos ICs da média dos valores de logaritmo natural baseados numa distribuição t. N=Número de participantes aleatorizados e vacinados; n=Número de participantes a contribuir para a análise. IC=intervalo de confiança; TMG=título médio geométrico (1/dil); OPA=atividade opsonofagocítica; VPC= vacina pneumocócica conjugada.

Administração sequencial de vacinas pneumocócicas em adultos

A administração sequencial de Vaxneuvance seguida de VPP23 foi avaliada no Protocolo 016, Protocolo 017 (ver secção 5.1, Adultos sem utilização prévia da vacina pneumocócica) e Protocolo 018 (ver secção 5.1, Adultos que vivem com VIH).

Num estudo em dupla ocultação, controlado por comparador ativo (Protocolo 016), 652 indivíduos sem utilização prévia da vacina pneumocócica com ≥ 50 anos de idade foram aleatorizados para receber Vaxneuvance ou a vacina pneumocócica polissacárida conjugada 13-valente, seguida de VPP23 um ano depois.

Após a vacinação com VPP23, os TMGs da OPA e as CMGs de IgG foram comparáveis entre os dois grupos de vacinação para todos os 15 serotipos de Vaxneuvance.

As respostas imunitárias geradas por Vaxneuvance persistiram até 12 meses após a vacinação, tal como avaliado pelos TMGs da OPA e CMGs de IgG. Os TMGs da OPA específicos de serotipo diminuíram ao longo do tempo, uma vez que eram inferiores no Mês 12 face ao Dia 30, mas permaneceram acima dos níveis de base para todos os serotipos contidos em Vaxneuvance ou na vacina pneumocócica polissacárida conjugada 13-valente. Os TMGs da OPA e CMGs de IgG foram

geralmente comparáveis entre os grupos de intervenção no Mês 12 para os 13 serotipos partilhados e superiores para os 2 serotipos adicionais entre os recetores de Vaxneuvance.

Adultos com vacinação pneumocócica prévia

Num estudo em dupla ocultação, descritivo (Protocolo 007), 253 indivíduos com ≥ 65 anos de idade que foram previamente vacinados com VPP23 pelo menos um ano antes da inclusão no estudo foram aleatorizados para receber Vaxneuvance ou a vacina pneumocócica polissacárida conjugada 13-valente.

As CMGs de IgG e TMGs da OPA foram geralmente comparáveis entre os dois grupos de vacinação para os 13 serotipos partilhados e mais elevados no grupo Vaxneuvance para os 2 serotipos adicionais.

Num estudo clínico, em que outra VPC foi administrada ≤ 1 ano após a VPP23, foram observadas respostas imunitárias reduzidas para os serotipos comuns em comparação com as respostas imunitárias observadas quando a VPC foi administrada isoladamente ou antes da VPP23. O significado clínico deste facto é desconhecido.

Imunogenicidade clínica em populações especiais

Crianças que vivem com VIH Num estudo em dupla ocultação, descritivo (Protocolo 030), Vaxneuvance foi avaliado em 203 crianças dos 6 a menos de 18 anos de idade que vivem com VIH. Destas crianças, 17 (8,4%) tinham contagem de células T CD4+ < 500 células/μl e valores de RNA de VIH plasmático < 50 000 cópias/ml. Neste estudo, 407 participantes foram aleatorizados para receber uma dose única de Vaxneuvance ou VPC 13-valente, seguido de VPP 23 2 meses mais tarde. Vaxneuvance foi imunogénico para todos os 15 serotipos contidos em Vaxneuvance, tal como avaliado pelas CMGs de IgG específicas do serotipo e os TMGs da OPA, aos 30 dias após a vacinação. As CMGs de IgG específicas do serotipo e os TMGs da OPA foram geralmente comparáveis para os 13 serotipos partilhados e mais elevados para os 2 serotipos adicionais (22F e 33F). Após a administração sequencial com VPP 23, as CMGs de IgG e os TMGs da OPA foram geralmente comparáveis, aos 30 dias após vacinação, entre os dois grupos de vacinação para todos os 15 serotipos contidos em Vaxneuvance.

Adultos que vivem com VIH Num estudo em dupla ocultação, descritivo (Protocolo 018), 302 indivíduos sem utilização prévia da vacina pneumocócica com ≥ 18 anos de idade que vivem com VIH com contagem de células T CD4+ ≥ 50 células/μl e ácido ribonucleico (RNA) plasmático de VIH < 50 000 cópias/ml foram aleatorizados para receber Vaxneuvance ou a vacina pneumocócica polissacárida conjugada 13-valente, seguida de VPP23 2 meses depois. A maioria dos participantes tinha contagem de células T CD4+ ≥ 200 células/µl; 4 (1,3%) tinham contagem de células T CD4+ ≥ 50 a < 200 células/µl; 152 (50,3%) tinham contagem de células T CD4+ ≥ 200 a < 500 células/µl e 146 (48,3%) tinham contagem de células T CD4+ ≥ 500 células/µl.

Vaxneuvance gerou respostas imunitárias a todos os 15 serotipos contidos na vacina, tal como avaliado pelos TMGs da OPA e CMGs de IgG aos 30 dias após a vacinação. As respostas imunitárias observadas nos participantes infetados com VIH foram consistentemente inferiores em comparação com participantes saudáveis embora comparáveis para ambos os grupos de vacinação, exceto para o serotipo 4. Os TMGs da OPA e CMGs de IgG para o serotipo 4 foram inferiores para Vaxneuvance. Após a administração sequencial com VPP23, os TMGs da OPA e CMGs de IgG foram geralmente comparáveis entre os dois grupos de vacinação para todos os 15 serotipos.

Crianças com Doença das Células Falciformes Num estudo em dupla ocultação, descritivo (Protocolo 023), Vaxneuvance foi avaliado em crianças dos 5 a menos de 18 anos de idade com doença das células falciformes. Neste estudo, os participantes incluídos podem ter recebido vacinas pneumocócicas de rotina durante os primeiros dois anos de vida, mas não receberam vacinas pneumocócicas nos 3 anos anteriores à entrada no estudo. Um total de

104 participantes foram aleatorizados 2:1 para receber uma dose única de Vaxneuvance ou VPC 13-valente. Vaxneuvance foi imunogénico para todos os 15 serotipos contidos em Vaxneuvance, tal como avaliada pelas CMGs de IgG específicas de serotipo e os TMGs da OPA, aos 30 dias após vacinação. As CMGs de IgG específicas de serotipo e os TMGs da OPA foram geralmente comparáveis entre os dois grupos de vacinação para os 13 serotipos partilhados e mais elevadas em Vaxneuvance para os dois serotipos adicionais 22F e 33F.

Crianças e adultos que receberam Transplante de Células Estaminais Hematopoiéticas Num estudo descritivo em dupla ocultação (Protocolo 022), Vaxneuvance foi avaliado em adultos e crianças ≥ 3 anos de idade que receberam um transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (TCEH alogénico) 3 a 6 meses antes da inclusão no estudo. Neste estudo, 277 participantes foram aleatorizados para receber 3 doses de Vaxneuvance ou VPC 13-valente, administradas com um mês de intervalo. Doze meses após TCEH alogénico, os participantes sem doença de enxerto contra hospedeiro crónica (DECH crónica) receberam uma dose única de VPP23 e os que tinham DECH crónica receberam uma quarta dose de Vaxneuvance ou VPC 13-valente. Vaxneuvance foi imunogénico em recetores de TCEH alogénico, tal como avaliado pelas CMGs de IgG e pelos TMGs da OPA aos 30 dias após a terceira dose de Vaxneuvance para todos os 15 serotipos contidos na vacina. As CMGs de IgG e os TMGs da OPA específicos de serotipo foram geralmente comparáveis entre os dois grupos de vacinação para os 13 serotipos partilhados e superiores em Vaxneuvance para os dois serotipos adicionais (22F e 33F). Do mesmo modo, em participantes que receberam Vaxneuvance ou VPC 13-valente doze meses após TCEH alogénico, as CMGs de IgG e os TMGs da OPA aos 30 dias após a vacinação foram geralmente comparáveis entre os dois grupos de vacinação para os 13 serotipos partilhados e superiores em Vaxneuvance para os dois serotipos adicionais (22F e 33F). Em participantes que receberam VPP23 doze meses após TCEH alogénico, as CMGs de IgG e os TMGs da OPA aos 30 dias após a vacinação foram geralmente comparáveis entre os dois grupos de vacinação para os todos os 15 serotipos contidos em Vaxneuvance.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Não aplicável.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Vaxneuvance administrado a ratos fêmea não teve efeitos no desempenho de acasalamento, na fertilidade, no desenvolvimento embrionário/fetal, ou no desenvolvimento da descendência.

Vaxneuvance administrado a fêmeas de rato grávidas resultou em anticorpos detetáveis para todos os 15 serotipos na descendência. Isto atribuiu-se à aquisição de anticorpos maternos através de transferência placentária durante a gestação e possivelmente através da lactação.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Cloreto de sódio (NaCl) L-histidina Polissorbato 20 Água para preparações injetáveis

Para adjuvantes, ver secção 2.

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, esta vacina não pode ser misturada com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 ºC – 8 ºC). Não congelar. Manter a seringa pré-cheia na embalagem exterior para proteger da luz.

Vaxneuvance deve ser administrado o mais brevemente possível após ser retirado do frigorífico.

No caso de excursões temporárias de temperatura, Vaxneuvance é estável a temperaturas até 25 C durante um máximo de 48 horas. Caso este período seja excedido, a vacina deve ser rejeitada.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

0,5 ml de suspensão em seringa pré-cheia (vidro Tipo I) com uma rolha em êmbolo (borracha de bromobutilo) e com uma cápsula na extremidade (borracha de butadieno estireno ou de bromobutilo isopreno).

Embalagens de 1 ou 10 seringas pré-cheias, sem agulhas, com 1 agulha ou com 2 agulhas. Embalagens múltiplas contendo 50 (5 embalagens de 10) seringas pré-cheias sem agulhas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

• A vacina deve ser utilizada tal como fornecida. • Vaxneuvance pode ter o aspeto de um líquido transparente com um precipitado antes de agitar. • Imediatamente antes da utilização e antes de fixar a agulha e expelir o ar da seringa, segurar a seringa pré-cheia horizontalmente e agitar vigorosamente para obter uma suspensão opalescente. Podem ser necessárias várias tentativas até se atingir a ressuspensão completa. Não utilizar a vacina se não puder ser ressuspensa.

• Inspecionar a suspensão visualmente para verificar se há partículas e descoloração antes da administração. Rejeitar a vacina se estiverem presentes partículas após agitar vigorosamente e/ou se parecer descolorada. • Fixar uma agulha com a ligação Luer torcendo no sentido dos ponteiros do relógio até que a agulha encaixe com segurança na seringa. • Injetar imediatamente utilizando a via intramuscular, preferencialmente na região antero-lateral da coxa nos lactentes ou na área deltoide da porção superior do braço em crianças e adultos. • Ser cuidadoso para evitar danos acidentais causados por uma agulha.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Países Baixos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/21/1591/001 EU/1/21/1591/002 EU/1/21/1591/003 EU/1/21/1591/004 EU/1/21/1591/005 EU/1/21/1591/006 EU/1/21/1591/007

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 13 de dezembro de 2021 Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu/.