Valganciclovir Mylan MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Valganciclovir Mylan 450 mg Comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 450 mg de valganciclovir (na forma de cloridrato de valganciclovir).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Um comprimido revestido por película, cor-de-rosa, de forma oval, biconvexa, com bordos biselados, gravado com “M” de um dos lados do comprimido e com “V45” do outro lado, com as dimensões 18,4 mm × 8,4 mm.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Valganciclovir Mylan está indicado no tratamento de indução e de manutenção de retinite causada por citomegalovírus (CMV), em doentes adultos com síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA).

Valganciclovir Mylan está indicado na prevenção da doença causada por CMV, em adultos e crianças (desde o nascimento até aos 18 anos) CMV-negativo submetidos a transplante de órgão sólido proveniente de dador CMV-positivo.

4.2. Posologia e modo de administração

Atenção – Deve respeitar-se rigorosamente a posologia recomendada de forma a evitar a sobredosagem (ver secções 4.4 e 4.9).

Valganciclovir Mylan é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir, após administração oral. Uma dose de 900 mg de valganciclovir oral, administrada duas vezes por dia, é equivalente em termos terapêuticos a 5 mg/kg de ganciclovir intravenoso, administrado duas vezes por dia.

Posologia

Tratamento da retinite causada por citomegalovírus (CMV) Doentes adultos

Tratamento de indução na retinite causada por CMV: No caso de doentes com retinite causada por CMV ativa, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir (2 comprimidos de Valganciclovir Mylan) duas vezes por dia, durante 21 dias e, sempre que possível administrada com alimentos. Um tratamento de indução prolongado pode aumentar o risco de toxicidade da medula óssea (ver secção 4.4).

1 Tratamento de manutenção na retinite causada por CMV: Após o tratamento de indução, ou no caso de doentes com retinite causada por CMV inativa, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir (2 comprimidos de Valganciclovir Mylan) uma vez por dia e, sempre que possível, administrada com alimentos. O tratamento de indução pode ser repetido nos doentes que apresentem agravamento da retinite. No entanto, deve considerar-se a possibilidade de desenvolvimento de resistência viral.

A duração do tratamento de manutenção deve ser determinada caso a caso.

População pediátrica A segurança e eficácia de valganciclovir no tratamento da retinite causada por CMV não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados em doentes pediátricos.

Prevenção da doença causada por CMV após o transplante de órgãos sólidos Doentes adultos No caso de doentes submetidos a transplante de rim, a dose recomendada é de 900 mg (2 comprimidos de Valganciclovir Mylan) uma vez por dia, com início nos primeiros 10 dias após o transplante e continuando até 100 dias pós-transplante. A profilaxia pode ser continuada até 200 dias pós- transplante (ver secções 4.4, 4.8 e 5.1).

No caso de doentes submetidos a outro transplante de órgão que não o rim, a dose recomendada é de 900 mg (2 comprimidos de Valganciclovir Mylan) uma vez por dia, com início da terapêutica nos primeiros 10 dias após o transplante e até 100 dias pós-transplante.

População pediátrica Nos doentes pediátricos submetidos a transplante de órgãos sólidos, com idades desde o nascimento, e que estão em risco de desenvolver doença causada por CMV, a dose diária recomendada de valganciclovir é baseada na área de superfície corporal (ASC) e na depuração da creatinina (Clcr), derivada da fórmula de Schwartz (ClcrS), e é calculada usando a equação abaixo:

Dose Pediátrica (mg) = 7 × ASC × ClcrS (ver abaixo a fórmula Mosteller ASC e a fórmula de Schwartz da depuração da creatinina).

Se a depuração da creatinina Schwartz calculada exceder 150 ml/min/1,73 m², então um valor máximo de 150 ml/min/1,73 m² deve ser usado na equação:

Altura (cm) × Peso (kg) Mosteller ASC (m²) = √ 3600

k × Altura (cm) Depuração Creatinina Schwartz (ml/min/1,73 m²) = Creatinina Sérica (mg/dl)

em que k = 0,45* nos doentes com idade < 2 anos, 0,55 nos rapazes com idade entre 2 a<13 anos e raparigas com idades de 2 a 16 anos, e 0,7 para rapazes entre os 13 e os 16 anos. Nos doentes com idade superior a 16 anos, consultar a dose para adultos.

Os valores de k fornecidos são baseados no método de Jaffe de medição da creatinina sérica e poderão requerer correção quando forem utilizados métodos enzimáticos.

* Poderá ser necessária uma diminuição do valor de k para subpopulações apropriadas (p. ex. doentes pediátricos com baixo peso à nascença).

No caso de doentes pediátricos submetidos a transplante de rim, a dose diária recomendada em mg (7 × ASC × ClcrS) deve ser iniciada 10 dias após o transplante e continuada até 200 dias pós- transplante.

2 No caso de doentes pediátricos submetidos a outro transplante de órgão que não o rim, a dose diária recomendada em mg (7 × ASC × ClcrS) deve ser iniciada 10 dias após o transplante e continuada até 100 dias pós-transplante.

Todas as doses calculadas devem ser arredondadas para o incremento mais próximo de 25 mg da dose de entrega atual. Se a dose calculada exceder 900 mg, deve ser administrada uma dose máxima de 900 mg. A solução oral é a formulação de preferência uma vez que permite administrar a dose calculada de acordo com a fórmula acima; no entanto, Valganciclovir Mylan comprimidos poderá ser utilizado se as doses calculadas estiverem dentro do intervalo de 10% das doses de comprimidos disponíveis, e o doente for capaz de engolir os comprimidos. Por exemplo, se a dose calculada estiver entre 405 mg e 495 mg, poderá ser tomado um comprimido de 450 mg.

É recomendada a monitorização regular dos níveis de creatinina sérica, considerar as alterações na altura e no peso corporal e adaptar a dose apropriada durante o período de profilaxia.

Instruções posológicas especiais

População pediátrica: A dosagem nos doentes pediátricos submetidos a transplante de órgãos sólidos é individualizada tendo por base a função renal do doente, assim como a área de superfície corporal.

Doentes idosos: A segurança e eficácia não foram estabelecidas nesta população de doentes. Não foram realizados estudos em adultos com idade superior a 65 anos. Dado que a depuração renal diminui com a idade, Valganciclovir Mylan deve ser administrado a doentes idosos dando especial atenção ao seu estado renal (ver tabela abaixo). (Ver secção 5.2).

Compromisso renal Os valores de creatinina sérica ou a depuração da creatinina estimada devem ser cuidadosamente monitorizados. O ajuste de dose deve ser realizado em função da depuração da creatinina, de acordo com a tabela seguinte (ver secções 4.4 e 5.2).

A depuração da creatinina estimada (ml/min) pode relacionar-se com a creatinina sérica de acordo com a seguinte fórmula:

(140 − idade [anos]) × (peso corporal [kg]) Homens = (72) × (0,011 × creatinina sérica [micromol/l])

Mulheres = 0,85 × valor dos homens

Clcr Dose de manutenção/prevenção de Dose de indução de valganciclovir (ml/min) valganciclovir ≥ 60 900 mg (2 comprimidos) duas vezes ao dia 900 mg (2 comprimidos) uma vez por dia 40 – 59 450 mg (1 comprimido) duas vezes ao dia 450 mg (1 comprimido) uma vez por dia 25 – 39 450 mg (1 comprimido) uma vez por dia 450 mg (1 comprimido) cada 2 dias 450 mg (1 comprimido) duas vezes por 10 – 24 450 mg (1 comprimido) cada 2 dias semana < 10 Não recomendado Não recomendado

Doentes em hemodiálise: Não é possível fazer recomendações de dose para doentes em hemodiálise (Clcr < 10 ml/min). Desta forma, valganciclovir não deve ser administrado a estes doentes (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático: A segurança e eficácia de valganciclovir não foram estabelecidas em doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2).

3 Doentes com leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia graves: Ver secção 4.4 antes de iniciar a terapêutica.

Se houver uma alteração significativa na contagem de células sanguíneas durante a terapêutica com valganciclovir deve considerar-se o tratamento com fatores de crescimento hematopoiético e/ou a interrupção da toma (ver secção 4.4).

Modo de administração

Valganciclovir Mylan comprimidos é administrado por via oral e, sempre que possível, deve ser administrado com alimentos (ver secção 5.2).

Para os doentes pediátricos que não são capazes de engolir os comprimidos de Valganciclovir Mylan podem ser utilizadas outras formulações que se encontram disponíveis.

Precauções a ter em conta antes de manusear ou administrar o medicamento Os comprimidos não devem ser partidos nem esmagados. Tendo em conta que valganciclovir é considerado potencialmente teratogénico e carcinogénico para o Homem, o manuseamento de comprimidos partidos deve ser realizado com cuidado (ver secção 4.4). Evitar o contacto direto dos comprimidos partidos ou esmagados com a pele e as membranas mucosas. Se tal contacto ocorrer, lavar abundantemente com água e sabão. Lavar os olhos abundantemente com água estéril ou com água corrente, se não tiver disponível água estéril.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, ao ganciclovir ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

O valganciclovir está contraindicado durante a amamentação (ver secção 4.6).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade cruzada É possível a ocorrência de reações de hipersensibilidade cruzada entre ganciclovir, o aciclovir e o penciclovir, devido à semelhança estrutural química entre estes fármacos. Desta forma, recomenda-se precaução quando se prescrever valganciclovir a doentes com hipersensibilidade conhecida ao aciclovir ou ao penciclovir (ou aos seus pró-fármacos, valaciclovir ou famciclovir, respetivamente).

Mutagenicidade, teratogenicidade, carcinogenicidade, fertilidade e contraceção Antes de iniciar a terapêutica com valganciclovir, os doentes devem ser avisados dos potenciais riscos para o feto. Em estudos realizados em animais determinou-se que o ganciclovir é mutagénico, teratogénico, carcinogénico e supressor da fertilidade. Valganciclovir deve, por isso, ser considerado como potencialmente teratogénico e carcinogénico no ser humano, podendo potencialmente originar malformações e neoplasias (ver secção 5.3). Com base em estudos clínicos e não clínicos, considera-se também provável que o valganciclovir origine inibição temporária ou permanente da espermatogénese. As mulheres com potencial para engravidar têm de ser aconselhadas a utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e até, pelo menos, 30 dias após o tratamento. Os homens têm de ser aconselhados a usar um método de contraceção do tipo barreira durante o tratamento e, pelo menos, até 90 dias depois do tratamento, a não ser que se tenha a certeza absoluta que a sua parceira não está em risco de engravidar (ver secções 4.6, 4.8 e 5.3).

O valganciclovir tem o potencial para causar carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva a longo prazo.

4 Mielossupressão Em doentes tratados com valganciclovir (e com ganciclovir) têm sido observados casos graves de leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, insuficiência da medula óssea e anemia aplásica. Não se deve iniciar a terapêutica se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 500 células/µl, ou se a contagem de plaquetas for inferior a 25000/µl ou se o valor de hemoglobina for inferior a 8 g/dl (ver secções 4.2 e 4.8).

Ao prolongar a profilaxia para além de 100 dias, deve ser considerado o possível risco de desenvolvimento de leucopenia e neutropenia (ver secções 4.2, 4.8 e 5.1).

Valganciclovir deve ser utilizado com precaução em doentes com citopenia hematológica preexistente ou história clínica de citopenia hematológica relacionada com o fármaco e em doentes a fazer radioterapia.

Durante a terapêutica, recomenda-se a realização regular de análises ao sangue, com hemograma completo e contagem de plaquetas. Em doentes com compromisso renal, pode ser necessário um aumento da monitorização hematológica e em pediatria, no mínimo, cada vez que o doente compareça na clínica de transplantes. Em doentes com casos de leucopenia, neutropenia, anemia e/ou trombocitopenia graves, deve considerar-se o tratamento com fatores de crescimento hematopoiético e/ou a interrupção da dose (ver secção 4.2).

Diferença na biodisponibilidade com ganciclovir oral A biodisponibilidade do ganciclovir, após dose única de 900 mg de valganciclovir é de aproximadamente 60%, comparativamente com aproximadamente 6% após administração de 1000 mg de ganciclovir oral (cápsulas). Uma exposição excessiva ao ganciclovir pode ser associada a reações adversas que põem a vida em risco. Desta forma, é aconselhável que as doses recomendadas sejam cuidadosamente respeitadas quando se institui a terapêutica, quando se passa do tratamento de indução para o de manutenção e nos doentes que deixam de tomar ganciclovir oral para passarem a tomar o valganciclovir, uma vez que o valganciclovir não pode ser substituído pelo ganciclovir cápsulas, numa base de um para um. Os doentes que substituem o ganciclovir cápsulas devem ser alertados para o risco de sobredosagem se tomarem um número de comprimidos de Valganciclovir Mylan superior ao prescrito (ver secções 4.2 e 4.9).

Compromisso renal Em doentes com função renal insuficiente, são necessários ajustes de dose de acordo com os valores da depuração da creatinina (ver secções 4.2 e 5.2).

O valganciclovir não deve ser administrado em doentes em hemodiálise (ver secções 4.2 e 5.2).

Utilização com outros medicamentos Em doentes a tomar imipenem-cilastatina e ganciclovir, foram notificadas convulsões. Valganciclovir não deve ser utilizado concomitantemente com imipenem-cilastatina, exceto se os potenciais benefícios ultrapassarem os potenciais riscos (ver secção 4.5).

Doentes tratados com valganciclovir e com (a) didanosina, (b) fármacos conhecidos por causarem mielodepressão (por exemplo a zidovudina) ou com (c) fármacos que afetem a função renal, devem ser cuidadosamente monitorizados em relação a sinais de toxicidade adicional (ver secção 4.5).

O estudo clínico controlado em que se utilizou valganciclovir na profilaxia da doença causada por CMV em doentes submetidos a transplante, descrito na secção 5.1, não incluiu doentes submetidos a transplantes de pulmão e intestinal. Desta forma, a experiência nestes doentes é limitada.

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4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações com valganciclovir

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com o valganciclovir in vivo. Uma vez que o valganciclovir é extensa e rapidamente metabolizado em ganciclovir, as interações medicamentosas associadas ao ganciclovir são também esperadas para o valganciclovir.

Interações com ganciclovir

Interações farmacocinéticas

Probenecida Quando a probenecida foi administrada simultaneamente com o ganciclovir oral, verificou-se uma redução estatisticamente significativa da depuração renal do ganciclovir (20%), conduzindo a um aumento estatisticamente significativo da exposição (40%). Estas alterações foram consistentes com o mecanismo de interação que envolve competição para a secreção tubular renal. Desta forma, os doentes que estejam a tomar probenecida e valganciclovir simultaneamente devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade do ganciclovir.

Didanosina Verificou-se que as concentrações plasmáticas de didanosina aumentam consistentemente quando esta é administrada com ganciclovir intravenoso (IV). Com doses intravenosas de ganciclovir de 5 e de 10 mg/kg/dia, verificou-se um aumento da AUC da didanosina que varia entre 38 e 67%, confirmando uma interação farmacocinética durante a administração concomitante destes dois fármacos. Não se verificou um efeito significativo nas concentrações do ganciclovir. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente à toxicidade da didanosina, por exemplo, quanto à presença de pancreatite (ver secção 4.4).

Outros antirretrovíricos As enzimas do citocromo P450 não têm qualquer papel na farmacocinética do ganciclovir. Consequentemente, não se antecipam interações farmacocinéticas com inibidores da protease e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos.

Interações farmacodinâmicas

Imipenem-cilastatina Foram notificados casos de convulsões em doentes a tomar concomitantemente ganciclovir e imipenem-cilastatina e não se pode excluir uma interação farmacodinâmica entre estes dois fármacos. Estas substâncias ativas não devem ser utilizadas concomitantemente, a não ser que os potenciais benefícios ultrapassem os riscos potenciais (ver secção 4.4).

Zidovudina A zidovudina e o ganciclovir têm potencial para provocar neutropenia e anemia. Pode ocorrer um a interação farmacodinâmica durante a administração concomitante destes medicamentos. Alguns doentes podem não tolerar a terapêutica concomitante na posologia completa (ver secção 4.4).

Interações potenciais A toxicidade pode aumentar quando ganciclovir/valganciclovir é coadministrado com outros fármacos conhecidos como sendo mielossupressores ou associados a compromisso renal. Estes incluem análogos nucleosídeos (por exemplo, zidovudina, didanosina, estavudina) e nucleótidos (por exemplo, tenofovir, adefovir), imunossupressores (por exemplo, ciclosporina, tacrolímus, micofenolato de mofetil), agentes antineoplásicos (por exemplo, doxorrubicina, vinblastina, vincristina, hidroxiureia) e agentes anti-infeciosos (trimetoprim/sulfonamidas, dapsona, anfotericina B, flucitosina, pentamidina). Por isso, estes medicamentos só devem ser considerados para utilização concomitante com valganciclovir quando os potenciais benefícios ultrapassarem os riscos potenciais (ver secção 4.4).

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4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção em homens e mulheres Dada a existência de potencial para toxicidade reprodutiva e teratogenicidade, as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar contraceção eficaz durante o tratamento e até, pelo menos, 30 dias após o tratamento. Os doentes do sexo masculino devem ser aconselhados a usar um método de contraceção do tipo barreira durante o tratamento e, pelo menos, até 90 dias depois do tratamento com valganciclovir a não ser que se tenha a certeza absoluta que a sua parceira não está em risco de engravidar (ver secções 4.4 e 5.3).

Gravidez A segurança da utilização de valganciclovir em mulheres grávidas não foi estabelecida. O seu metabolito ativo, o ganciclovir, difunde-se rapidamente através da placenta humana. Tendo em conta o seu mecanismo de ação farmacológica e a toxicidade reprodutiva observada nos estudos em animais com ganciclovir (ver secção 5.3), existe um risco teórico de teratogenicidade no ser humano.

O valganciclovir não deve ser utilizado durante a gravidez, a não ser que os benefícios terapêuticos para a mãe se sobreponham aos potenciais riscos teratogénicos para o feto.

Amamentação Desconhece-se se o ganciclovir é excretado no leite materno humano. No entanto, a possibilidade de excreção do ganciclovir no leite materno, dando origem a reações adversas graves no bebé amamentado, não pode ser excluída. Os dados referentes a estudos realizados em animais indicam que o ganciclovir é excretado no leite de ratos lactantes. Assim, a amamentação tem de ser descontinuada durante o tratamento com valganciclovir (ver secção 4.3 e 5.3).

Fertilidade Um pequeno estudo clínico com doentes submetidos a transplante renal, que receberam valganciclovir para a profilaxia de CMV até 200 dias, demonstrou um impacto do valganciclovir na espermatogénese, com uma diminuição da motilidade e da densidade do esperma medida após a finalização do tratamento. Este efeito aparenta ser reversível e aproximadamente seis meses após a descontinuação do valganciclovir, a motilidade e a densidade médias do esperma recuperaram para níveis comparáveis aos observados nos controlos não tratados. Nos estudos realizados em animais, o ganciclovir provocou compromisso na fertilidade de ratinhos machos e fêmeas e demonstrou inibir a espermatogénese e induzir atrofia testicular em ratinhos, ratos e cães em doses consideradas clinicamente relevantes.

Com base em estudos clínicos e não clínicos, considera-se que é provável que o ganciclovir (e o valganciclovir) possa provocar inibição temporária ou permanente da espermatogénese no ser humano (ver secções 4.4 e 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Com o uso de valganciclovir e/ou ganciclovir foram notificados casos de reações adversas tais como convulsões, tonturas, e confusão. Se estas situações ocorrerem podem afetar o desempenho de tarefas que requerem atenção, incluindo a capacidade do doente para conduzir ou operar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir, que é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir, após administração oral. Os efeitos indesejáveis conhecidos por estarem associados ao uso de ganciclovir podem ser esperados com o uso de valganciclovir. Todas as reações adversas medicamentosas observadas nos estudos clínicos com o valganciclovir foram previamente observadas com o ganciclovir. Assim, as reações adversas medicamentosas notificadas com ganciclovir oral ou IV

7 (formulação que já não se encontra disponível) ou com valganciclovir estão incluídas na tabela de reações adversas medicamentosas abaixo.

Em doentes tratados com valganciclovir/ganciclovir as reações adversas medicamentosas mais graves e frequentes foram reações hematológicas e incluem neutropenia, anemia e trombocitopenia – ver secção 4.4.

As frequências apresentadas na tabela de reações adversas derivam de uma população agrupada de doentes (n=1704) a receber terapêutica de manutenção com ganciclovir ou valganciclovir. À exceção da reação anafilática, da agranulocitose e da granulocitopenia, cujas frequências derivam da experiência pós-comercialização. As reações adversas são listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos MedDRA. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100) e raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

O perfil global de segurança de ganciclovir/valganciclovir é consistente nas populações transplantadas e com VIH, com exceção do descolamento da retina só ter sido notificado em doentes com retinite causada por CMV. Contudo, existem algumas diferenças na frequência de certas reações. O valganciclovir está associado a um risco mais elevado de diarreia comparativamente ao ganciclovir intravenoso. São notificados, mais frequentemente, casos de pirexia, infeções por Candida, depressão, neutropenia grave (CAN < 500/μl) em doentes com VIH. São notificados, mais frequentemente, casos de disfunção hepática e renal em recetores de transplantes de órgãos.

b. Lista tabular das reações adversas medicamentosas

Classe de sistema Muito Frequentes (≥ 1/100, Pouco frequentes Raros (≥ 1/10.000, de órgãos frequentes < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/1.000) (≥ 1/10) < 1/100) Infeções e Infeções por Sepsia. infestações Candida, Gripe. incluindo Celulite. candidíase oral. Infeção do trato Infeção das vias urinário. respiratórias superiores. Doenças do sangue Neutropenia. Trombocitopenia. Insuficiência da Anemia aplástica. e do sistema Anemia. Leucopenia. medula óssea. Agranulocitose.* linfático Pancitopenia. Granulocitopenia.*

Doenças do Hipersensibilidade. Reação sistema imunitário anafilática.* Doenças do Apetite Peso diminuído. metabolismo e da diminuído. nutrição Perturbações do Depressão. Agitação. foro psiquiátrico Ansiedade. Perturbações Estado confusional. psicóticas. Pensar anormalmente. Alucinações.

8 Classe de sistema Muito Frequentes (≥ 1/100, Pouco frequentes Raros (≥ 1/10.000, de órgãos frequentes < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/1.000) (≥ 1/10) < 1/100) Doenças do Cefaleia. Insónia. Tremor. sistema nervoso Disgeusia (alteração do paladar). Hipostesia. Parestesia. Neuropatia periférica. Tonturas. Convulsão. Afeções oculares Insuficiência visual. Edema macular. Descolamento da retina.** Moscas volantes. Dor ocular. Conjuntivite. Afeções do ouvido Dor de ouvidos. Surdez. e do labirinto Cardiopatias Arritmia. Vasculopatias Hipotensão. Doenças Tosse. respiratórias, Dispneia. torácicas e do mediastino Doenças Diarreia. Dor abdominal gastrointestinais Náuseas. superior. Vómitos. Dispepsia. Dor abdominal. Obstipação. Flatulência. Disfagia. Distensão abdominal. Ulceração da boca. Pancreatite. Afeções Função hepática hepatobiliares anormal. Fosfatase alcalina no sangue aumentada. Aspartato aminotransferase aumentada. Alanina aminotransferase aumentada. Afeções dos Dermatite. Suores noturnos. Urticária. tecidos cutâneos e Prurido. Pele seca. subcutâneos Erupção cutânea. Alopecia. Afeções Dorsalgia. musculosqueléticas Mialgia. e dos tecidos Artralgia. conjuntivos Espasmos musculares.

9 Classe de sistema Muito Frequentes (≥ 1/100, Pouco frequentes Raros (≥ 1/10.000, de órgãos frequentes < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/1.000) (≥ 1/10) < 1/100) Doenças renais e Diminuição da Hematúria. urinárias depuração renal da Insuficiência creatinina. renal. Compromisso renal. Creatininemia aumentada. Doenças dos Infertilidade órgãos genitais e masculina. da mama Perturbações Pirexia. Arrepios. Dor torácica. gerais e alterações Fadiga. Dor. no local de Mal-estar geral. administração Astenia. * As frequências destas reações adversas derivam da experiência pós-comercialização ** O descolamento da retina só foi notificado em doentes com SIDA durante o tratamento da retinite causada por CMV.

Descrição das reações adversas selecionadas

Neutropenia O risco de neutropenia não é previsível com base no número de neutrófilos antes do tratamento. A neutropenia ocorre, geralmente, durante a primeira ou a segunda semana de terapêutica de indução. O número de células normaliza, geralmente, ao fim de 2 a 5 dias após a descontinuação do fármaco ou redução da dose (ver secção 4.4).

Trombocitopenia Os doentes com contagens de plaquetas basais baixas (< 100.000/μl) apresentam um risco aumentado de desenvolver trombocitopenia. Os doentes com imunossupressão iatrogénica devido ao tratamento com fármacos imunossupressores apresentam um maior risco de trombocitopenia do que os doentes com SIDA (ver secção 4.4). A trombocitopenia grave pode estar associada a hemorragia potencialmente fatal.

Influência da duração do tratamento ou indicação sobre reações adversas É observada, mais frequentemente, neutropenia grave (CAN < 500/μl) em doentes com retinite causada por CMV (14%) em tratamento com valganciclovir, ganciclovir oral ou intravenoso do que em doentes submetidos a transplante de órgãos sólidos a receber valganciclovir ou ganciclovir oral. Em doentes a receber valganciclovir ou ganciclovir oral até ao Dia 100 após o transplante, a incidência de neutropenia grave foi de 5% e de 3%, respetivamente, enquanto em doentes a receber valganciclovir até ao Dia 200 após o transplante a incidência de neutropenia grave foi de 10%. Observou-se um aumento superior na creatinina sérica em doentes submetidos a transplante de órgãos sólidos tratados até ao Dia 100 ou ao Dia 200 após o transplante com valganciclovir e ganciclovir oral comparativamente a doentes com retinite causada por CMV. Contudo, o compromisso da função renal é uma característica comum em doentes submetidos a transplante de órgãos sólidos.

O perfil de segurança global do valganciclovir não sofreu alterações com a extensão da profilaxia até 200 dias em doentes de alto risco submetidos a transplante renal. Foram notificados casos de leucopenia com uma incidência ligeiramente superior no braço de 200 dias, enquanto a incidência de neutropenia, anemia e trombocitopenia foi semelhante em ambos os braços.

c. População pediátrica O valganciclovir foi estudado em 179 doentes pediátricos (com idades entre as 3 semanas e os 16 anos) submetidos a transplante de órgãos sólidos, com elevado risco de desenvolverem doença causada por

10 CMV e em 133 recém-nascidos com doença CMV congénita sintomática (idades entre os 2 e 31 dias), com uma duração de exposição ao ganciclovir entre 2 e 200 dias.

As reações adversas notificadas com maior frequência nos ensaios clínicos para tratamento de doentes pediátricos foram diarreia, náusea, neutropenia, leucopenia e anemia.

Nos doentes pediátricos submetidos a transplante de órgãos sólidos, o perfil global de segurança foi semelhante em comparação com os adultos. Nos dois estudos realizados em doentes pediátricos sujeitos a transplante de órgãos sólidos, foi notificada uma incidência ligeiramente superior de neutropenia, quando comparados com os adultos, no entanto, na população pediátrica não se observou uma correlação entre neutropenia e acontecimentos adversos infeciosos. Um risco mais elevado de citopenias em recém-nascidos e crianças requer uma monitorização cuidadosa do hemograma nestes grupos etários (ver secção 4.4).

Nos doentes pediátricos submetidos a transplante de rim, o prolongamento da exposição a valganciclovir até 200 dias não foi associado a um aumento global na incidência de acontecimentos adversos. A incidência de neutropenia grave foi superior (CAN < 500/µl) nos doentes pediátricos renais tratados até ao Dia 200 em comparação com os doentes pediátricos tratados até ao Dia 100 e com os doentes adultos submetidos a transplante do rim tratados até ao Dia 100 ou Dia 200 (ver secção 4.4).

Os dados disponíveis em recém-nascidos ou crianças com infeção por CMV congénita sintomática, tratados com valganciclovir são limitados, no entanto, a segurança parece ser consistente com o perfil de segurança conhecido de valganciclovir/ganciclovir.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas

Sobredosagem com valganciclovir e ganciclovir intravenoso Espera-se que uma sobredosagem de valganciclovir possa resultar num aumento da toxicidade renal (ver secções 4.2 e 4.4).

Foram notificados casos de sobredosagem com ganciclovir intravenoso, alguns dos quais com resultados fatais, em ensaios clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Em alguns destes casos, não foram notificados acontecimentos adversos. A maioria dos doentes sofreu um ou mais dos seguintes acontecimentos adversos:

– Toxicidade hematológica: mielossupressão incluindo pancitopenia, insuficiência da medula óssea, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia. – Hepatotoxicidade: hepatite, alteração da função hepática.

11 – Toxicidade renal: agravamento da hematúria num doente com compromisso renal preexistente, insuficiência renal aguda, creatinina elevada. – Toxicidade gastrointestinal: dor abdominal, diarreia, vómitos. – Neurotoxicidade: tremor generalizado, convulsão.

Tratamento Em caso de sobredosagem com valganciclovir, a hemodiálise e a hidratação podem ser benéficas para a diminuição das concentrações plasmáticas do valganciclovir (ver secção 5.2).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 1.3.2 Medicamentos anti-infeciosos. Antivíricos. Outros antivíricos. Código ATC: J05A B14.

Mecanismo de ação O valganciclovir é um éster L-valil (pró-fármaco) do ganciclovir. Após administração oral, o valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado pelas esterases intestinais e hepáticas em ganciclovir. O ganciclovir é um análogo sintético do nucleósido 2’-desoxiguanosina e inibe a replicação do vírus herpes in vitro e in vivo. Os vírus humanos sensíveis incluem o citomegalovírus humano (CMVH), vírus herpes simplex -1 e -2 (VHS-1 e VHS-2), vírus herpes humano -6, -7 e -8 (VHH-6, VHH-7, VHH-8), vírus Epstein-Barr (VEB), vírus varicella-zoster (VVZ) e vírus hepatite B.

Em células infetadas por CMV, o ganciclovir é inicialmente fosforilado em ganciclovir monofosfato pela cinase viral proteica, pUL97. Posteriormente, ocorre fosforilação através de cinases celulares dando origem ao ganciclovir trifosfato, que é lentamente metabolizado a nível intracelular. O metabolismo do trifosfato tem sido observado em células infetadas por vírus herpes simplex e citomegalovírus humano com semividas de 18 e entre 6 e 24 horas, respetivamente, após remoção do ganciclovir extracelular. Uma vez que a fosforilação é largamente dependente da cinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente nas células infetadas por vírus.

A atividade virustática do ganciclovir é devida à inibição da síntese do ADN viral por: (a) inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina-trifosfato no ADN através da ADN polimerase viral, e (b) incorporação do trifosfato de ganciclovir no ADN viral causando a terminação da cadeia de ADN viral ou uma elongação muito limitada desta.

Atividade antivírica O valor da atividade antivírica in vitro, determinado pela CI50 do ganciclovir contra o CMV, é da ordem de 0,08 µM (0,02 µg/ml) a 14 µM (3,5 µg/ml).

O efeito clínico antivírico do valganciclovir foi demonstrado no tratamento de doentes com SIDA com retinite causada por CMV recentemente diagnosticada. A eliminação de CMV na urina, existente em 46% (32/69) dos doentes no início do estudo, diminuiu, passando a estar presente em apenas 7% (4/55) dos doentes após 4 semanas de tratamento com valganciclovir.

Eficácia e segurança clínicas

Doentes adultos

Tratamento da retinite causada por CMV: Num estudo, doentes com retinite causada por CMV recentemente diagnosticada foram aleatoriamente incluídos em 2 grupos de tratamento de indução: um com valganciclovir 900 mg (duas vezes por dia), e outro com ganciclovir intravenoso, 5 mg/kg (duas vezes por dia). A proporção de doentes com progressão de retinite causada por CMV, determinada por fotografia, na semana 4, foi comparável nos 2 grupos de tratamento, 7 doentes num total de 70 doentes progrediram no grupo de tratamento com

12 ganciclovir I.V. e 7 doentes num total de 71 doentes progrediram no grupo de tratamento com valganciclovir.

Após o tratamento de indução, todos os doentes deste estudo iniciaram o tratamento de manutenção com uma dose diária única de valganciclovir de 900 mg. O tempo médio (mediana) desde a distribuição aleatória dos doentes até à progressão de retinite causada por CMV foi de 226 (160) dias no grupo de tratamento de indução e de manutenção com valganciclovir e de 219 (125) dias no grupo de tratamento de indução com ganciclovir intravenoso e de tratamento de manutenção com valganciclovir.

Prevenção da doença causada por CMV após o transplante: Um ensaio clínico em dupla ocultação, duplo placebo, com comparador ativo realizou-se em doentes submetidos a transplante de coração, fígado e rim (neste estudo não se incluíram doentes submetidos a transplante de pulmão ou gastrointestinal) com elevado risco de desenvolverem doença causada por CMV (D+/R-), tratados com valganciclovir (900 mg, uma vez por dia) ou ganciclovir oral (1000 mg, três vezes por dia). O tratamento teve início nos primeiros 10 dias após o transplante e terminou no Dia 100 após o transplante. A incidência de doença causada por CMV (síndrome causado por CMV + doença invasiva do tecido), durante os primeiros 6 meses após o transplante foi de 12,1% no braço de valganciclovir (n=239) comparativamente com 15,2% no braço do ganciclovir oral (n=125). A grande maioria dos casos ocorreu após a finalização da profilaxia (após o Dia 100) ocorrendo mais tarde (em média) no braço de valganciclovir do que no braço do ganciclovir oral. A incidência de rejeição aguda nos primeiros 6 meses foi de 29,7% em doentes aleatoriamente distribuídos para o braço de valganciclovir, comparativamente com 36,0% em doentes incluídos no braço do ganciclovir oral. A incidência de perda do enxerto foi equivalente em ambos os braços de tratamento, ocorrendo em 0,8% dos doentes.

Foi realizado um estudo em dupla ocultação, controlado por placebo, em 326 doentes submetidos a transplante de rim, com risco elevado de desenvolverem doença causada por CMV (D+/R-), para avaliar a eficácia e a segurança de prolongar a profilaxia do CMV com valganciclovir de 100 para 200 dias após o transplante. Os doentes foram aleatorizados (1:1) para receber valganciclovir comprimidos (900 mg uma vez por dia) com início nos 10 dias após o transplante e até ao Dia 200 ou até ao Dia 100 após o transplante seguido de 100 dias de placebo.

A proporção de doentes que desenvolveu doença causada por CMV durante os primeiros 12 meses após o transplante é mencionada abaixo.

Percentagem de doentes submetidos a transplante de rim com doença causada por CMV1, população ITT aos 12 mesesA Valganciclovir Valganciclovir Diferença entre 900 mg/dia 100 dias 900 mg/dia 200 dias grupos de tratamento (N=163) (N=155) Doentes com doença 71 (43,6%) 36 (23,2%) 20,3% causada por CMV confirmada ou [35,8%; 51,5%] [16,8%; 30,7%] [9,9%; 30,8%] assumida2 Doentes com doença 60 (36,8%) 25 (16,1%) 20,7% causada por CMV confirmada [29,4%; 44,7%] [10,7%; 22,9%] [10,9%; 30,4%]

1 Doença causada por CMV é definida como síndrome CMV ou CMV com invasão de tecidos. 2 Doença CMV confirmada é um caso de doença causada por CMV confirmado clinicamente. Assumiu-se que os doentes tinham doença causada por CMV nos casos em que não tivesse sido realizada avaliação à semana 52 e não tivesse havido confirmação de doença causada por CMV antes dessa altura.

13 A Os resultados obtidos até aos 24 meses estavam em linha com os resultados obtidos até aos 12 meses: A incidência de doença causada por CMV confirmada ou assumida foi de 48,5% no braço de tratamento dos 100 dias versus 34,2% no braço de tratamento dos 200 dias; a diferença entre os grupos de tratamento foi de 14,3% [3,2%; 25,3%].

Significativamente menos doentes de alto risco submetidos a transplante de rim desenvolveram doença causada por CMV sob profilaxia do CMV com valganciclovir até ao Dia 200 pós-transplante, comparativamente com doentes que receberam valganciclovir para profilaxia do CMV até ao Dia 100 pós-transplante.

A taxa de sobrevivência do enxerto, bem como a incidência de rejeição aguda comprovada por biopsia, foram semelhantes em ambos os grupos de tratamento. A taxa de sobrevivência do enxerto aos 12 meses pós-transplante foi de 98,2% (160/163) para o regime de 100 dias e de 98,1% (152/155) para o regime de 200 dias. Até aos 24 meses após o transplante foram notificados quatro casos adicionais de perda do enxerto, todos no grupo dos 100 dias de tratamento. A incidência de rejeição aguda comprovada por biopsia aos 12 meses após o transplante foi de 17,2% (28/163) para o regime de 100 dias e de 11,0% (17/155) para o regime de 200 dias. Até aos 24 meses após o transplante foi notificado um caso adicional no grupo de 200 dias de tratamento.

Resistência viral A resistência viral ao ganciclovir pode ocorrer após tratamento crónico com valganciclovir, através da seleção de mutações no gene da cinase viral (UL97), responsável pela monofosforilação do ganciclovir, e/ou do gene da polimerase viral (UL54). Em isolados clínicos, sete substituições canónicas do UL97, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W, são as substituições mais frequentemente reportadas associadas à resistência ao ganciclovir. Os vírus que contenham mutações no gene UL97 são resistentes só ao ganciclovir, enquanto vírus com mutações ao nível do gene UL54 são resistentes ao ganciclovir, mas podem demonstrar resistência cruzada a outros antivíricos que também atuam na polimerase viral.

Tratamento da retinite causada por CMV: Uma análise genotípica do CMV em isolados de leucócitos polimorfonucleares (LPMN) provenientes de 148 doentes, com retinite causada por CMV, incluídos num ensaio clínico, demonstrou que após 3, 6, 12 e 18 meses de tratamento com valganciclovir, 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% respetivamente, continham mutações no gene UL97.

Prevenção da doença causada por CMV após o transplante: Estudo com comparador ativo A resistência foi estudada através de análises genotípicas do CMV em amostras de LPMN recolhidos i) no Dia 100 (final do estudo de profilaxia, com o fármaco) e ii) em casos de suspeita de doença causada por CMV até 6 meses após o transplante. Foram recolhidas 198 amostras do Dia 100 de 245 doentes randomizados para receber valganciclovir e da avaliação não se observaram mutações de resistência ao ganciclovir. Comparativamente, em 103 amostras recolhidas de doentes no braço comparador de ganciclovir oral, observaram-se 2 (1,9%) mutações de resistência ao ganciclovir.

Dos 245 doentes randomizados para receber valganciclovir, testaram-se amostras de 50 doentes com suspeita de doença causada por CMV e não se observaram mutações de resistência. Dos 127 doentes randomizados para o braço comparador de ganciclovir, analisaram-se amostras de 29 doentes com suspeita de doença causada por CMV. Observaram-se duas mutações de resistência, correspondendo a uma incidência de resistência de 6,9%.

Estudo de prolongamento da profilaxia pós-transplante de 100 para 200 dias A análise genotípica foi realizada nos genes UL54 e UL97 derivados de vírus extraídos de 72 doentes que obedeciam ao critério de análise de resistência: doentes que revelavam uma carga viral positiva (> 600 cópias/ml) no final da profilaxia e/ou doentes que tinham confirmação de doença causada por CMV até aos 12 meses (52 semanas) após o transplante. Três doentes em cada grupo de tratamento tinham uma resistência conhecida ao ganciclovir.

14 População pediátrica Tratamento da retinite causada por CMV: A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência contendo valganciclovir em todas os subgrupos da população pediátrica no tratamento da infeção causada por CMV em doentes imunocomprometidos (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Prevenção da doença causada por CMV após o transplante Um estudo farmacocinético e de segurança de fase II em doentes pediátricos recetores de transplante de órgão sólido (com idades entre os 4 meses e os 16 anos, n=63) a receber valganciclovir uma vez por dia até 100 dias de acordo com um algoritmo posológico pediátrico (ver secção 4.2) produziu exposições semelhantes às dos adultos (ver secção 5.2). O seguimento após o tratamento foi de 12 semanas. O estado serológico CMV D/R inicial era D+/R− em 40%, D+/R+ em 38%, D−/R+ em 19% e D−/R− em 3% dos casos. A presença do vírus CMV foi notificada em 7 doentes. As reações adversas medicamentosas observadas foram de natureza semelhante às observadas nos adultos (ver secção 4.8).

Um estudo de tolerabilidade de fase IV em doentes pediátricos recetores de transplante de rim (com idades entre o 1 e os 16 anos, n=57) a receber valganciclovir uma vez por dia até 200 dias, de acordo com o algoritmo posológico (ver secção 4.2) resultou numa baixa incidência de CMV. O seguimento após tratamento foi de 24 semanas. O estado serológico CMV D/R inicial era D+/R+ em 45%, D+/R− em 39%, D−/R+ em 7%, D−/R− em 7% e ND/R+ em 2% dos casos. Foi notificada viremia em 3 doentes e houve suspeita de um caso de síndrome causada por CMV num doente, no entanto, não foi confirmada pela realização do teste de deteção de CMV por PCR por um laboratório de referência. As reações adversas medicamentosas observadas foram de natureza semelhante às observadas nos adultos (ver secção 4.8).

Estes dados suportam a extrapolação dos dados de eficácia dos adultos para crianças e fornecem recomendações posológicas para os doentes pediátricos.

Um estudo de farmacocinética e segurança de fase I em doentes sujeitos a transplante do coração (com idades compreendidas entre as 3 semanas e os 125 dias, n=14) que receberam, em 2 dias consecutivos, uma dose única de valganciclovir de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica (ver secção 4.2), produziram exposições semelhantes à dos adultos (ver secção 5.2). O seguimento após o tratamento foi de 7 dias. O perfil de segurança com outros estudos pediátricos e em adultos foi consistente, no entanto, neste estudo o número de doentes e a exposição ao valganciclovir foram limitados.

Doença CMV congénita A eficácia e segurança do ganciclovir e/ou valganciclovir foram estudadas em 2 estudos em recém- nascidos e crianças com infeção CMV congénita e sintomática.

No primeiro estudo, a farmacocinética e segurança de uma dose única de valganciclovir (dose variando entre 14 – 16 – 20 mg/kg/dose) foram estudadas em 24 recém-nascidos (com idades entre os 8 e os 34 dias) com doença CMV congénita sintomática (ver secção 5.2). Os recém-nascidos receberam 6 semanas de tratamento antiviral. Dezanove dos 24 doentes receberam até 4 semanas de tratamento com valganciclovir oral e nas 2 semanas remanescentes receberam ganciclovir I.V. Os restantes 5 doentes receberam ganciclovir I.V. durante a maior parte do período de estudo. No segundo estudo, a eficácia e segurança foram estudadas em 109 crianças, com idades entre os 2 e os 30 dias, com doença CMV congénita sintomática tratadas com valganciclovir durante seis semanas versus seis meses. Todas as crianças receberam uma dose oral de valganciclovir a 16 mg/kg, duas vezes por dia, durante 6 semanas. Após 6 semanas de tratamento, as crianças foram aleatorizadas 1:1 para continuarem o tratamento com a mesma dose de valganciclovir ou para receberem o placebo correspondente até completarem 6 meses de tratamento.

Esta indicação de tratamento não é atualmente recomendada para valganciclovir. O desenho do estudo e os resultados obtidos são demasiado limitados para permitir conclusões apropriadas de eficácia e segurança acerca de valganciclovir.

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5.2. Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do valganciclovir foram avaliadas em doentes seropositivos ao VIH e CMV, em doentes com SIDA e retinite causada por CMV e em doentes submetidos a transplantes de órgãos.

Absorção O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir. É bem absorvido a partir do trato gastrointestinal e é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir na parede intestinal e no fígado. A exposição sistémica ao valganciclovir é transitória e baixa. A biodisponibilidade do ganciclovir a partir de uma dose oral de valganciclovir é de aproximadamente 60% em toda a população de doentes estudada e a exposição resultante ao ganciclovir é semelhante à que é observada com o ganciclovir após administração intravenosa (ver tabela seguinte). Comparativamente, a biodisponibilidade do ganciclovir após administração de 1000 mg de ganciclovir oral (cápsulas) é de 6 – 8%.

Valganciclovir em doentes VIH-positivos, CMV-positivos:

A exposição sistémica em doentes seropositivos para o VIH e para o CMV após administração do ganciclovir e valganciclovir, duas vezes por dia, durante uma semana é a seguinte:

Ganciclovir (5 mg/kg, i.v.) Valganciclovir (900 mg. p.o.) n=25 Parâmetro n=18 Ganciclovir Valganciclovir AUC (0 – 12 h) (μg.h/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22 Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06

Demonstrou-se que a eficácia do ganciclovir no aumento do tempo até à progressão de retinite causada por CMV está relacionada com a exposição sistémica (AUC).

Valganciclovir em doentes submetidos a transplante de órgãos:

A exposição sistémica do ganciclovir, no estado de equilíbrio, após administração oral diária de ganciclovir e valganciclovir, em doentes submetidos a transplante de órgãos é a seguinte:

Valganciclovir (900 mg. uma vez por dia) Ganciclovir (1000 mg três n=161 Parâmetro vezes por dia) n=82 Ganciclovir AUC (0 – 24 h) (μg.h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2 Cmax (μg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5

A exposição sistémica do ganciclovir em doentes submetidos a transplante de coração, rim e fígado foi semelhante após administração oral do valganciclovir, considerando o ajuste posológico estabelecido de acordo com a função renal.

Efeito dos alimentos: A proporcionalidade entre a dose administrada e a AUC de ganciclovir, após administração de doses entre 450 e 2625 mg de valganciclovir, só foi demonstrada com a ingestão concomitante de alimentos. Quando o valganciclovir foi administrado com alimentos, na dose recomendada de 900 mg, observaram-se valores médios mais elevados da AUC (aproximadamente 30%) e da Cmax de ganciclovir (aproximadamente 14%), comparativamente com administração realizada em jejum. Quando valganciclovir foi administrado com alimentos verificou-se uma diminuição da variação interindividual na exposição ao ganciclovir. No âmbito dos ensaios clínicos, o valganciclovir foi unicamente administrado com alimentos. Desta forma, recomenda-se que o valganciclovir seja administrado com alimentos (ver secção 4.2).

16 Distribuição Dada a rápida conversão do valganciclovir em ganciclovir, a ligação do valganciclovir às proteínas plasmáticas não foi determinada. Após administração intravenosa do ganciclovir, o volume de distribuição (Vd) no estado de equilíbrio foi de 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Para o ganciclovir IV, o volume de distribuição está correlacionado com o peso corporal com valores para o volume de distribuição no estado estacionário que variam entre 0,54 – 0,87 l/kg. O ganciclovir penetra o líquido cefalorraquidiano. A ligação às proteínas plasmáticas foi de 1% – 2% com concentrações de ganciclovir de 0,5 e 51 µg/ml.

Biotransformação O valganciclovir é rápido e extensamente metabolizado em ganciclovir. Não foram detetados outros metabolitos. O ganciclovir por si só não é metabolizado numa extensão significativa.

Eliminação Após administração oral de valganciclovir, o fármaco é rapidamente hidrolisado em ganciclovir. O ganciclovir é eliminado da circulação sistémica através de filtração glomerular e de secreção tubular ativa. Em doentes com função renal normal, mais de 90% de ganciclovir administrado por via IV foi recuperado não metabolizado na urina no espaço de 24 horas. Em doentes com função renal normal, as concentrações plasmáticas após o pico de ganciclovir a seguir à administração de valganciclovir diminuem com uma semivida que varia entre 0,4 h e 2,0 h.

Farmacocinética em populações especiais

População pediátrica Num estudo farmacocinético e de segurança de fase II em doentes pediátricos recetores de transplante de órgão sólido (com idades entre os 4 meses e os 16 anos, n=63) o valganciclovir foi administrado uma vez por dia durante até 100 dias. Os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes em todos os tipos de órgãos e intervalos de idades e foram comparáveis aos dos adultos. O modelo farmacocinético populacional sugeriu que a biodisponibilidade era de aproximadamente 60%. A depuração foi positivamente influenciada quer pela área de superfície corporal, quer pela função renal.

Num estudo de farmacocinética e segurança de fase I em recetores de transplante ao coração pediátricos (com idades entre as 3 semanas e os 125 dias, n=14), o valganciclovir foi administrado uma vez por dia durante dois dias de estudo. A população farmacocinética estimou que a biodisponibilidade média foi de 64%.

A comparação entre os resultados destes dois estudos e os resultados farmacocinéticos da população adulta mostra que os intervalos da AUC0–24h foram muito semelhantes entre todos os grupos etários, incluindo os adultos. Os valores médios da AUC0–24h e da Cmax foram também semelhantes entre os grupos etários pediátricos < 12 anos de idade, embora houvesse uma tendência de diminuição dos valores médios da AUC0–24h e da Cmax entre todo o intervalo de idade pediátrica, que aparentou estar correlacionado com o aumento da idade. Esta tendência foi mais aparente para os valores médios da depuração e da semivida (t½); no entanto, já era esperado que a depuração fosse influenciada por alterações no peso, altura e função renal associados com a altura dos doentes, tal como indicado pelo modelo da população farmacocinética.

A tabela seguinte resume os intervalos do modelo estimado da AUC0–24h do ganciclovir destes dois estudos, assim como os valores médios e o desvio padrão da Cmax, t½, depuração e AUC0–24h para os grupos etários pediátricos relevantes, comparativamente com os resultados nos adultos:

17 Parâmetro Adultos* Pediátricos Farmacocinético 4 meses – >2– ≥ 12 anos – ≥ 18 anos < 4 meses ≤ 2 anos < 12 anos 16 anos (n=160) (n=14) (n=17) (n=21) (n=25) AUC0–24h 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0 (μg.h/ml) Intervalo da 15,4 – 116,1 34 – 124 34 – 152 36 – 108 22 – 93 AUC0–24h Cmax (μg/ml) 5, 3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4 Depuração (l/h) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9 t½ (h) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ± 1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1 * Extraídos do relatório do estudo PV 16000

Em ambos os estudos descritos acima, a dose diária de valganciclovir foi baseada na área de superfície corporal (ASC) e na depuração da creatinina (Clcr) derivada de uma fórmula de Schwartz modificada e foi calculada utilizando o algoritmo de dose apresentado na secção 4.2.

A farmacocinética do ganciclovir, após administração do valganciclovir, foi também avaliada em dois estudos em recém-nascidos e crianças com doença CMV congénita sintomática. No primeiro estudo, 24 recém-nascidos, com 8 a 34 dias de idade receberam 6 mg/kg ganciclovir por via intravenosa duas vezes por dia. Os doentes foram depois tratados com valganciclovir oral, em que a dose de valganciclovir pó para solução oral variou entre 14 mg/kg e 20 mg/kg duas vezes por dia; a duração total do tratamento foi de 6 semanas. Uma dose de valganciclovir pó para solução oral de 16 mg/kg duas vezes por dia originou uma exposição a ganciclovir comparável a ganciclovir 6 mg/kg por via intravenosa duas vezes por dia em recém-nascidos e também originou uma exposição a ganciclovir semelhante à dose efetiva num doente adulto de 5 mg/kg por via intravenosa.

No segundo estudo, 109 recém-nascidos, com 2 a 30 dias de idade, receberam 16 mg/kg de pó para solução oral de valganciclovir, duas vezes por dia, durante 6 semanas e subsequentemente 96 dos 109 doentes recrutados foram aleatorizados para continuarem a receber valganciclovir ou placebo durante 6 meses. No entanto, a média da AUC0–12h foi inferior em comparação com os valores médios da AUC0–12h do primeiro estudo. A tabela seguinte mostra os valores médios da AUC, Cmax e t½, incluindo os desvios padrão, comparativamente com os resultados nos adultos:

Parâmetro Adultos Pediátricos (recém-nascidos e crianças) Farmacocinético 6 mg/kg GAN 16 mg/kg VAL 16 mg/kg VAL 5 mg/kg GAN Duas vezes por Duas vezes por Duas vezes por Dose única dose dia dia dia (n=8) (n=19) (n=19) (n=100) AUC0–∞ (µg.h/ml) 25,4 ± 4,32 – – – AUC0–12h (µg.h/ml) – 38,25 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40 Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 – t½ (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, I.V. VAL = Valganciclovir, oral

Estes resultados são demasiado limitados para permitir conclusões relativas à eficácia ou recomendações posológicas em doentes pediátricos com infeção CMV congénita.

18 Idosos Não foram realizadas investigações sobre a farmacocinética do valganciclovir ou do ganciclovir em adultos com idade superior a 65 anos (ver secção 4.2).

Doentes com compromisso renal A farmacocinética de ganciclovir a partir de uma dose oral única de 900 mg de valganciclovir foi avaliada em 24 indivíduos com compromisso renal, sem outras patologias.

Parâmetros farmacocinéticos de ganciclovir a partir de uma dose oral única de comprimidos de 900 mg de valganciclovir em doentes com vários graus de compromisso renal:

Depuração da N Depuração AUClast Semivida creatinina aparente (μg∙h/ml) (horas) estimada (ml/min) Média ± DP Média ± DP (ml/min) Média ± DP 51–70 6 249 ± 99 49,5 ± 22,4 4,85 ± 1,4 21–50 6 136 ± 64 91,9 ± 43,9 10,2 ± 4,4 11–20 6 45 ± 11 223 ± 46 21,8 ± 5,2 ≤ 10 6 12,8 ± 8 366 ± 66 67,5 ± 34

A diminuição da função renal resultou numa depuração diminuída de ganciclovir a partir de valganciclovir com um aumento correspondente na semivida terminal. Por conseguinte, é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso renal (ver secções 4.2 e 4.4).

Doentes em hemodiálise Não podem ser fornecidas recomendações posológicas para os comprimidos de Valganciclovir Mylan para doentes submetidos a hemodiálise. Isto porque uma dose individual de valganciclovir requerida para estes doentes é inferior à dosagem dos comprimidos de 450 mg. Consequentemente, os comprimidos revestidos por película de valganciclovir não devem ser utilizados nestes doentes (ver secções 4.2 e 4.4).

Doentes submetidos a transplante hepático estabilizados A farmacocinética de ganciclovir a partir de valganciclovir em doentes submetidos a transplante hepático estabilizados foi investigada num estudo cruzado, composto por 4 partes, aberto (N=28). A biodisponibilidade de ganciclovir a partir de valganciclovir, após uma dose única de 900 mg de valganciclovir em condições de ausência de jejum, foi de aproximadamente 60%. A AUC0-24h de ganciclovir foi comparável à alcançada com 5 mg/kg de ganciclovir intravenoso em doentes submetidos a transplante hepático.

Doentes com compromisso hepático A segurança e eficácia de valganciclovir não foram estudadas em doentes com compromisso hepático. O compromisso hepático não deve afetar a farmacocinética de ganciclovir, uma vez que é excretado a nível renal e, por esse motivo, não são realizadas recomendações posológicas específicas.

Doentes com fibrose cística Num estudo de farmacocinética de fase I em recetores de transplante de pulmão com ou sem fibrose cística (FC), 31 doentes (16 FC/15 não FC) receberam profilaxia pós-transplante com 900 mg/dia de valganciclovir. O estudo indicou que em recetores de transplante de pulmão, a fibrose cística não teve influência estatisticamente significativa na exposição global sistémica média ao ganciclovir. A exposição ao ganciclovir em recetores de transplante de pulmão foi comparável à que é demonstrada como sendo eficaz na prevenção da doença causada por CMV em outros recetores de transplante de órgãos sólidos.

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5.3. Dados de segurança pré-clínica

O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir e consequentemente todos os efeitos observados com o ganciclovir aplicam-se ao valganciclovir. A toxicidade do valganciclovir, em estudos de segurança pré-clínica, foi igual à observada com o ganciclovir e foi inferida com níveis de exposição de ganciclovir comparáveis ou inferiores aos observados no ser humano, com a administração de doses de indução.

A toxicidade inclui gonadotoxicidade (perda de células testiculares) e nefrotoxicidade (uremia, degeneração celular) que foram irreversíveis; mielotoxicidade (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e toxicidade gastrointestinal (necrose celular da mucosa) que foram reversíveis.

O ganciclovir demonstrou ser mutagénico em células de linfoma do ratinho e clastogénico em células dos mamíferos. Tais resultados são consistentes com o estudo de carcinogenicidade positiva em ratinhos com ganciclovir. O ganciclovir é um potencial carcinogénico.

Outros estudos demonstraram que o ganciclovir é teratogénico, embriotóxico, inibidor da espermatogénese (isto é, afeta a fertilidade masculina) e supressor da fertilidade feminina.

Os dados referentes a estudos realizados em animais indicam que o ganciclovir é excretado no leite de ratos lactantes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido Celulose microcristalina (E460) Crospovidona Ácido esteárico (E570)

Revestimento por película do comprimido Hipromelose (E464) Dióxido de titânio (E171) Macrogol 400 Óxido de ferro vermelho (E172) Polissorbato 80 (E433)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

Frascos de HDPE: 3 anos. Após a primeira abertura, utilizar no prazo de 3 meses.

Blisters: 2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

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6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de polietileno de alta densidade (HDPE), com fecho de polipropileno (PP) resistente à abertura por crianças selado com linha de indução contendo 60 comprimidos revestidos por película.

O frasco de HDPE tanto pode ser acondicionado em cartonagem exterior ou fornecido sem cartonagem exterior de acordo com as exigências do mercado.

Blister de alumínio PVC transparente/PE/PVdC com 60 comprimidos revestidos por película.

Blisters de alumínio PVC transparente/PE/PVdC unidose perfurados com 60 × 1 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Mylan, Lda. Av. D. João II, Edifício Atlantis, N.º 44C – 7.3 e 7.4 1990-095 Lisboa

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

5665203 – Frasco – 60 unidade(s)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de Outubro de 2015

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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