Mepsevii

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Mepsevii 2 mg/ml, concentrado para solução para perfusão.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contém 2 mg de vestronidase alfa*. Cada frasco de 5 ml de concentrado contém 10 mg de vestronidase alfa.

*A vestronidase alfa é uma forma recombinante de beta-glucuronidase humana (rhGUS), que é produzida numa cultura de células de ovário de Hamster Chinês (CHO) por tecnologia de ADN recombinante.

Excipiente(s) com efeito conhecido

Cada frasco contém 17,8 mg de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril). Solução incolor a amarelada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

O Mepsevii é indicado para o tratamento das manifestações não neurológicas da mucopolissacaridose VII (MPS VII; síndrome de Sly).

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser supervisionado por um profissional de saúde com experiência no tratamento de doentes com MPS VII ou outras doenças metabólicas hereditárias. A administração de vestronidase alfa deve ser feita por um profissional de saúde com formação apropriada e com capacidade para tratar urgências médicas.

Posologia

A dose recomendada de vestronidase alfa é de 4 mg/kg de peso corporal administrada por perfusão intravenosa a cada duas semanas.

Para minimizar o risco de reações de hipersensibilidade, deve ser administrado um anti-histamínico sem ação sedativa, com ou sem um medicamento antipirético, 30-60 minutos antes do início da perfusão (ver secção 4.4). A perfusão deve ser evitada se o doente tiver uma doença respiratória ou febril aguda.

Populações especiais

Idosos A segurança e a eficácia de vestronidase alfa em doentes com mais de 65 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Nestes doentes, não se recomenda um regime posológico alternativo (ver secção 5.1).

Compromisso renal e hepático A segurança e a eficácia de vestronidase alfa em doentes com compromisso renal ou hepático não foram avaliadas. Nestes doentes, não se recomenda um regime posológico alternativo.

População pediátrica A posologia na população pediátrica é a mesma que a utilizada em adultos. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 4.8 e na secção 5.1.

Modo de administração

Apenas para uso intravenoso.

Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

O volume total diluído da solução para perfusão deve ser administrado com um regime de titulação do débito durante aproximadamente 4 horas.

O débito de perfusão deve ser o seguinte: perfusão de 2,5% do volume total na primeira hora, seguido pelo restante ao longo das três horas subsequentes. Deverá ter-se em consideração qualquer espaço morto nas linhas para garantir que 2,5% do volume de perfusão total é administrado ao doente durante a primeira hora de perfusão. O débito mais baixo administrado a um doente no programa de desenvolvimento clínico foi de 0,5 ml/hora durante os primeiros 30 minutos de perfusão, seguido de 1 ml/hora nos 30 minutos seguintes, igualando 0,75 ml como o volume total mais baixo perfundido durante a primeira hora.

Não irrigue a linha que contém vestronidase alfa para evitar um bolus rápido de enzima perfundida. Devido ao baixo débito de perfusão, pode ser adicionada uma solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) suplementar através de uma linha separada (piggy-back ou tubo em Y) para manter um fluxo intravenoso suficiente. Após a primeira hora, o débito pode ser aumentado para perfundir a solução para perfusão restante ao longo de 3 horas, conforme tolerado, em conformidade com as diretivas de débitos recomendadas na Tabela 2.

O débito de perfusão pode ser diminuído, temporariamente interrompido ou descontinuado em caso de reações de hipersensibilidade (ver secção 4.4).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade potencialmente fatal (reação anafilática) à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 (ver secção 4.4).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Considerações gerais

Os efeitos do tratamento com vestronidase alfa devem ser avaliados periodicamente e a descontinuação do tratamento deve ser considerada em casos em que não se observem benefícios evidentes (incluindo a estabilização das manifestações da doença). A descontinuação do tratamento pode causar uma deterioração significativa da situação clínica do doente.

Como as lesões nos órgãos terminais progridem ao longo do tempo, é mais difícil para o tratamento reverter as lesões ou mostrar melhorias. O médico responsável pelo tratamento deve ter em consideração que a administração de vestronidase alfa não afeta as complicações irreversíveis (p. ex., deformidades do esqueleto).

Não se prevê que a vestronidase alfa, na exposição observada em humanos, atravesse a barreira hematoencefálica, pelo que não é provável que tenha impacto nas manifestações neurológicas da doença.

Reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia

Foram notificadas reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, com a vestronidase alfa, pelo que deve estar prontamente disponível suporte médico apropriado aquando da administração de vestronidase alfa (ver secção 4.8).

A perfusão deve ser evitada se o doente tiver uma doença respiratória ou febril aguda.

Recomenda-se a administração de pré-medicação com anti-histamínicos sem ação sedativa, com ou sem antipiréticos, 30–60 minutos antes do início da perfusão (ver secção 4.2).

É importante administrar a vestronidase alfa seguindo o plano de débito de perfusão recomendado (ver Tabela 2 na secção 6.6).

Se ocorrerem reações de hipersensibilidade graves, a perfusão de vestronidase alfa deve ser interrompida imediatamente e deve ser iniciado o tratamento apropriado. O tratamento das reações de hipersensibilidade deve basear-se na gravidade da reação e inclui interrupção temporária ou descontinuação da perfusão e/ou administração de anti-histamínicos, antipiréticos e/ou corticosteroides adicionais para reações ligeiras a moderadas. Considere a administração rápida de solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para tensão arterial baixa e de oxigénio para hipoxia. Os doentes devem ser observados durante um mínimo de 60 minutos após concluída a perfusão de vestronidase alfa.

Os doentes devem ser informados dos sinais e sintomas das reações de hipersensibilidade e instruídos a consultar imediatamente um médico em caso de ocorrência de tais sinais e sintomas. Os riscos e os benefícios da readministração de vestronidase alfa devem ser tidos em conta após uma reação de hipersensibilidade grave.

Compressão da medula espinal/cervical

A compressão da medula espinal ou cervical é uma complicação conhecida e grave da MPS VII. Durante a terapêutica de substituição enzimática, podem ocorrer lesões na medula espinal devido à mobilidade aumentada do pescoço e da coluna vertebral. Os doentes com MPS VII medicados com vestronidase alfa devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de compressão da medula espinal ou de instabilidade do pescoço, incluindo dor cervical ou dorsalgia, fraqueza dos membros, alteração dos reflexos ou incontinência urinária e fecal. Deve procurar-se imediatamente tratamento clínico apropriado.

Dieta com baixo teor de sódio

Este medicamento contém 17,8 mg de sódio por frasco e é administrado numa solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para perfusão (ver secção 6.6). Para cada frasco de dose, incluindo o volume de diluente correspondente, a ingestão de sódio é de 35,5 mg. Esta quantidade é equivalente a 1,8% da ingestão diária máxima de sódio de 2 g recomendada pela OMS para um adulto. O Mepsevii é considerado como tendo um alto teor de sódio. Este aspeto deverá ser considerado durante a diluição do medicamento em doentes que se encontram numa dieta com baixo teor de sódio ou em doentes com insuficiência cardíaca congestiva que necessitam de restringir a ingestão de sódio e de água total.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação. Dado que se trata de uma proteína recombinante humana e a sua ação enzimática ocorre no interior dos lisossomas, não se prevê interação da vestronidase alfa com outros medicamentos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem quaisquer dados sobre a utilização de vestronidase alfa em mulheres grávidas. Em estudos realizados em animais com vestronidase alfa não foram observados efeitos nocivos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, desenvolvimento embriofetal ou desenvolvimento pré- ou pós-natal (ver secção 5.3).

Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Mepsevii durante a gravidez, exceto se os potenciais benefícios para a mãe superarem os riscos teóricos para o feto.

Amamentação

Não existem quaisquer dados de estudos em mulheres que amamentam. Não se conhece se a vestronidase alfa é excretada no leite humano, mas não se prevê exposição sistémica através do leite materno. Devido à falta de dados em humanos, deve-se administrar a vestronidase alfa a uma mulher que esteja a amamentar apenas se os potenciais benefícios da vestronidase alfa para a mãe e os benefícios da amamentação do bebé superarem os potenciais riscos teóricos para o bebé.

Fertilidade

Não se encontram disponíveis dados em humanos sobre o efeito da vestronidase alfa na fertilidade. Em estudos realizados em animais com a vestronidase alfa não foi observado qualquer impacto na fertilidade masculina ou feminina (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos do Mepsevii sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes observadas nestes 4 ensaios clínicos em 23 doentes tratados com vestronidase alfa foram erupção cutânea (17,4%), urticária (17,4%), extravasamento no local de perfusão (17,4%), reações anafilatoides (13%), tumefação do local de perfusão (8,7%), prurido (8,7%) e diarreia (8,7%). A maioria das reações adversas foi de gravidade ligeira a moderada.

Lista tabulada das reações adversas

A avaliação das reações adversas baseou-se na exposição de 23 doentes dos 5 meses aos 25 anos de idade, em 4 ensaios clínicos, que receberam vestronidase alfa em doses de até 4 mg/kg uma vez a cada duas semanas durante 187 semanas. Dezanove dos doentes tinham menos de 18 anos de idade.

A Tabela 1 enumera as reações adversas notificadas em 4 ensaios clínicos em 23 doentes tratados com Mepsevii. As reações adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000) e muito raras (< 1/10000).

Tabela 1 Reações adversas notificadas em doentes tratados com Mepsevii Classes de sistemas de órgãos segundo a Termo preferido Frequência base de dados MedDRA MedDRA (PT) Doenças do sistema imunitário Reação anafilatoide Muito frequentes Doenças do sistema nervoso Convulsão febril* Frequentes Doenças gastrointestinais Diarreia Frequentes Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Urticária Muito frequentes Erupção cutânea** Muito frequentes Prurido Frequentes Perturbações gerais e reações no local de Extravasamento no local Muito frequentes administração de perfusão*** Tumefação do local de Frequentes perfusão**** *Consultar a descrição de reações adversas selecionadas para obter mais pormenores sobre a convulsão febril em 1 dos 23 doentes do ensaio. **Erupção cutânea inclui PT agrupados de erupção cutânea, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea maculo-papular, pápula e mácula *** O extravasamento no local de perfusão inclui um PT de extravasamento. ****Uma reação adversa de tumefação periférica está incluída no âmbito da frequência de tumefação do local de perfusão dado que o acontecimento é classificado como problema do cateter intravenoso.

Descrição de reações adversas selecionadas

Convulsão febril

Um doente que estava a receber uma dose de 4 mg/kg de vestronidase alfa sofreu uma convulsão febril durante o tratamento na semana 66, 3 dias após ter recebido a vacina contra a difteria, o tétano e a tosse convulsa. A perfusão foi interrompida, o doente recebeu anticonvulsivantes, antipiréticos e antibióticos, tendo-se resolvido a convulsão febril. Posteriormente, o doente foi novamente tratado sem recorrência e continuou o tratamento com vestronidase alfa. Este acontecimento foi determinado como estando possivelmente relacionado com a vestronidase alfa devido à associação temporal com a perfusão.

Imunogenicidade

Dezoito dos 23 doentes (78%) que participaram em 4 ensaios clínicos desenvolveram anticorpos (ADA) anti-beta-glucuronidase recombinante humana (rhGUS), tendo dez desses doentes desenvolvido ainda anticorpos neutralizantes (NAb) em, pelo menos, uma ocasião, mas não foi consistente ao longo do tempo. Não existe uma correlação definitiva entre o título de anticorpos e o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes. Na maioria dos doentes, foi sugerido um padrão de imunogenicidade atenuada com a exposição crónica através do declínio dos títulos de anticorpos ao longo do tempo com tratamento contínuo. A presença de ADA (não-NAb e NAb) não parece afetar a redução do marcador farmacodinâmico, glicosaminoglicanos (GAG) urinários, nem o desenvolvimento de reações hipersensíveis, incluindo reações associadas à perfusão.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não existe experiência com sobredosagens de vestronidase alfa. Para o tratamento de reações adversas, ver as secções 4.4 e 4.8.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e do metabolismo, enzimas, código ATC: A16AB18

Mecanismo de ação

A mucopolissacaridose tipo VII é uma doença do armazenamento lisossómico caracterizada pela deficiência da enzima beta-glucuronidase (GUS), que resulta na acumulação de glicosaminoglicanos (GAG) nas células de todo o corpo provocando lesões em múltiplos tecidos e órgãos.

A vestronidase alfa é uma forma recombinante da GUS humana que se destina a fornecer uma enzima GUS exógena para captação pelos lisossomas celulares e subsequente catabolismo dos GAG acumulados nos tecidos afetados.

Eficácia e segurança clínicas

O programa clínico para vestronidase alfa incluiu 23 doentes com MPS VII não tratados (naïve), dos 5 meses aos 25 anos de idade, provenientes de 4 ensaios clínicos que receberam a vestronidase alfa em doses de até 4 mg/kg uma vez de duas em duas semanas durante 187 semanas. Dezanove dos doentes tinham menos de 18 anos de idade.

Estudos 301 e 202

Foi realizado um ensaio clínico de fase 3 multicêntrico, cruzado único, aleatório e controlado com placebo, com ocultação inicial (estudo UX003-CL301, designado por estudo 301), no qual 12 doentes com MPS VII receberam vestronidase alfa, 4 mg/kg a cada duas semanas, durante 24 a 48 semanas. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente em ocultação por 4 grupos: 3 doentes receberam vestronidase alfa imediatamente durante 48 semanas (Grupo A), 3 doentes receberam placebo durante 8 semanas e, em seguida, vestronidase alfa durante 40 semanas (Grupo B), 3 doentes receberam placebo durante 16 semanas e, em seguida, vestronidase alfa durante 32 semanas (Grupo C) e 3 doentes receberam placebo durante 24 semanas e, em seguida, vestronidase alfa durante 24 semanas (Grupo D). Os doentes participantes no estudo 301 foram elegíveis para passar para o estudo UX003-CL202 (designado por Estudo 202), um ensaio de extensão aberto no qual os doentes receberam doses adicionais de 4 mg/kg de vestronidase alfa, por via intravenosa, a cada duas semanas, durante até 144 semanas. Dez doentes passaram diretamente do fim do estudo 301 para a semana 0 do estudo 202, enquanto 2 doentes (17%) sofreram interrupções do tratamento antes da participação no estudo 202.

Dos 12 doentes participantes no estudo CL301, 4 eram do sexo masculino e 8 eram do sexo feminino, com idades entre os 8 e 25 anos (idade mediana de 14 anos). Nove doentes tinham menos de 18 anos de idade. O diagnóstico de MPS VII foi confirmado através do ensaio de atividade enzimática da

GUS em 5 doentes, por genotipagem em 3 doentes e através de ensaios tanto enzimáticos como de genotipagem em 4 doentes. Os doentes com MPS VII que receberam transplante de células-tronco hematopoiéticas foram excluídos deste estudo. A população extremamente pequena de doentes com MPS VII a nível global levou à necessidade de inclusão de todos os doentes capazes de participar neste ensaio clínico, o que resultou num grupo altamente variável. Os parâmetros finais clínicos não foram passíveis de avaliação em alguns doentes devido à extensão da doença, à idade ou ao nível cognitivo (23 das 72 avaliações [~32%] em 6 domínios para 12 doentes não foram passíveis de avaliação no início do estudo).

O parâmetro final primário incidiu sobre a redução percentual da excreção urinária de GAG (sulfato de dermatano, DS) antes e após 24 semanas de tratamento com vestronidase alfa. O principal parâmetro final secundário refere-se à pontuação do índice de doentes responsivos a nível clínico multidomínio (MDRI), que consiste em seis domínios [teste de caminhada de seis minutos (6MWT), capacidade vital forçada (FVC), flexão de ombros, acuidade visual, teste de proficiência motora de Bruininks- Oseretsky (BOT-2) para avaliação da motricidade fina e da motricidade grossa] após 24 semanas de tratamento e pontuação total de fadiga como medido pela Escala Multidimensional de Fadiga/Qualidade de Vida Pediátrica (PedsQL).

As diferenças importantes mínimas (MID) foram pré-especificadas para seis domínios de MDRI, bem como fadiga, sendo: 6MWT (≥ 23 metros e ≥ 10% de alteração desde o início do estudo), FVC (5% de alteração absoluta ou 10% de alteração relativa desde o início do estudo na % FVC prevista), flexão de ombros (alteração de 20 graus da amplitude de movimento de ambos os ombros), acuidade visual (3 linhas [corrigida, ambos os olhos]), motricidade fina BOT-2 (precisão da motricidade fina: alteração de 0,72 e destreza manual: alteração de 1,47), motricidade grossa BOT-2 (equilíbrio: 0,57, e velocidade de corrida e agilidade: 0,59) e fadiga (10 pontos da pontuação total).

Parâmetro final primário: Redução de uGAG Após 24 semanas de tratamento com vestronidase alfa, foi obtida uma redução rápida e contínua da excreção de uGAG (DS) bastante significativa, com uma alteração percentual de -64,82% (±2,468%) (p < 0,0001) obtida pela média dos mínimos quadrados (LS) (±SE). Todos os 12 doentes responderam ao tratamento, pré-especificado como uma redução ≥ 50% no uGAG em, pelo menos, uma consulta, durante as primeiras 24 semanas de tratamento. Paralelamente, a resposta de uGAG (% na alteração desde a semana 0 do estudo) mostra uma magnitude da redução de uGAG semelhante em todos os grupos depois do cruzamento para tratamento ativo. As reduções da uGAG DS observadas no estudo 301 mantiveram-se quando os doentes (n=12) passaram para a extensão do estudo 202 e receberam vestronidase alfa por um período total de até 3,6 anos entre os 2 estudos. A redução na excreção de uGAG DS foi atingida com variações percentuais da média LS (SE) de -62% (4,9%) na semana 0 do estudo 202 e -58% (7,2%) na semana 48 (n=10). A redução percentual média da uGAG DS foi superior a 70% em todas as consultas de avaliação subsequentes até à semana 144 do estudo 202 (n=4) nos doentes que continuaram a participação após a semana 48 do estudo 202.

Principais parâmetros finais secundários: índice de doentes responsivos a nível clínico multidomínio (MDRI) e teste de caminhada de 6 minutos (6MWT) Para os parâmetros finais clínicos (secundários), foram observadas respostas benéficas embora não em todos os doentes. Após 24 semanas de tratamento com vestronidase alfa no estudo 301, os resultados globais do MDRI, tanto as análises pré-especificadas como post-hoc (6 domínios MDRI mais o domínio da fadiga) foram positivos, com um aumento de +0,5 domínios (p = 0,0527) e de +0,8 domínios (p = 0,0433), incluindo fadiga, respetivamente (teste “t”). Para os doentes que passaram ao estudo 202, foi observado um aumento médio (DP) do MDRI na semana 24 (+0,7 [1,01] domínios) e na semana 48 [+0,9 [1,30] domínios).

Relativamente ao 6MWT, a distância caminhada aumentou, do início do estudo à semana de tratamento 24 no estudo 301, por uma média LS (±SE) de 20,8 m (± 16,75 m) em 9 doentes que conseguiram realizar a avaliação no início do estudo e em pelo menos uma consulta após o estudo ser iniciado. 6 dos doentes obtiveram os resultados 6MWT na semana de tratamento 24. Três dos mesmos (50%) atingiram a MID pré-definida na semana de tratamento 24 e sustiveram melhorias na caminhada de 65 metros, 80 metros e 83 metros. Relativamente aos doentes que passaram ao estudo

202, 8 doentes conseguiram realizar o 6MWT na semana 48. Foram observados resultados sustidos do 6MWT com uma distância média de 308,4 m (intervalo: 80-556), com um aumento médio (SE) relativamente ao início do estudo 301 de 19,0 m (16,4 m).

Outras investigações

O estudo UX003-CL201 (designado por estudo 201) foi um ensaio de exploração de dose, de grupo único, aberto, que contou com a participação de três doentes com MPS VII, entre os 5 e os 25 anos de idade. Após 120 semanas de exposição a vestronidase alfa, um doente apresentou uma melhoria de 21% em relação ao início do estudo na capacidade vital forçada (% FVC prevista) nos testes da função pulmonar para além de uma melhoria de 105 metros no 6MWT. Outros dois doentes com hepatoesplenomegalia no início do estudo apresentaram uma redução do volume hepático (24% e 53%) e do volume do baço (28% e 47%) após 36 semanas de tratamento.

O estudo UX003-CL203 (designado por estudo 203) foi um estudo de grupo único, aberto e não controlado, a decorrer, que conta com oito doentes com menos de 5 anos de idade que receberam vestronidase alfa numa dose de 4 mg/kg a cada duas semanas, durante um período de 48 semanas de tratamento e até 240 semanas adicionais durante o período de continuação opcional. O estudo evolui para avaliação da redução da excreção urinária de GAG, da velocidade de crescimento e da hepatoesplenomegalia.

Redução uGAG O tratamento com vestronidase alfa resultou numa redução rápida e contínua da excreção de uGAG (DS) bastante significativa (p<0,0001), com uma alteração percentual obtida pela média dos mínimos quadrados LS (SE) de -60% (6,6) na semana 4, que foi sustentada em -61% (6,4) na semana

48. Os doentes que entraram no período de continuação até à semana 132 experienciaram uma maior

redução da uGAG DS.

Crescimento No início do estudo, todos os 8 doentes tiveram crescimento com imparidade. A pontuação média obtida (SD) da altura em pé melhorou desde o início do estudo em +0,196 (0,30) na semana 48. Foi observada uma tendência não significativa relativa ao aumento da velocidade de crescimento após o tratamento com vestronidase alfa, de uma pontuação média obtida (SD) de -2,59 (1,49) no início do estudo até -0,392 (2,10) após o início do estudo (p=0,27).

Hepatomegalia Todos os doentes com hepatomegalia avaliados através de ecografia no início do estudo (n=3/8) diminuíram o tamanho do fígado para a faixa normal de acordo com a idade e sexo antes do fim do estudo.

Circunstâncias excecionais

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado em circunstâncias excecionais”. Isto significa que não foi possível obter informação completa sobre este medicamento devido à raridade da doença.

A Agência Europeia de Medicamentos procederá anualmente à análise de qualquer nova informação que possa estar disponível sobre o medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da vestronidase alfa foi avaliada num total de 23 doentes com MPS VII, incluindo 19 doentes pediátricos e 4 adultos de 3 ensaios clínicos. Após a administração repetida de uma dose de 4 mg/kg a cada duas semanas, a concentração sérica máxima (Cmáx) foi de 17,3 ± 9,6 mcg/ml (média ± DP; intervalo: 4,7 a 35,7 mcg/ml) e a área sob a curva de concentração versus tempo a partir de zero até à última concentração mensurável (AUC0-t) foi de 50,9 ± 32,2 mcg*h/ml (média ± DP; intervalo: 17,4 a 153 mcg*h/ml). A farmacocinética da vestronidase alfa é independente do tempo com repetição

da dosagem. Os dados farmacocinéticos limitados num estado estacionário sugerem o aumento proporcional da dose na exposição à vestronidase alfa ao longo do intervalo da dose de 1 a 4 mg/kg a cada duas semanas.

Distribuição

Após a administração repetida de uma dose de 4 mg/kg a cada duas semanas a doentes com MPS VII, a média ± desvio-padrão do volume total de distribuição (Vss) foi de 0,26 ± 0,13 l/kg (intervalo: 0,10 a 0,60 l/kg).

Biotransformação

A vestronidase alfa é uma enzima recombinante humana, que é, por conseguinte, eliminada por degradação proteolítica em pequenos péptidos e aminoácidos.

Eliminação

Após a administração repetida de uma dose de 4 mg/kg a cada duas semanas a doentes com MPS VII, a média ± desvio-padrão da taxa de depuração total (CL) foi de 0,079 ± 0,045 l/h/kg (intervalo: 0,038 a 0,20 l/h/kg); a média ± desvio-padrão da semivida de eliminação (t1/2) foi de 2,6 ± 0,6 horas (intervalo: 0,9 a 3,6 horas).

Excreção

Não foram realizados estudos de excreção no ser humano. Não se prevê que a vestronidase alfa seja eliminada através de excreção renal ou fecal.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única em ratos, toxicidade de dose repetida em murganhos e macacos jovens com MPS VII, de fertilidade e de desenvolvimento embriofetal em ratos ou coelhos e de desenvolvimento pré-natal e pós-natal em ratos.

Não foram realizados estudos de genotoxicidade e carcinogenicidade com vestronidase alfa. Com base no modo de ação, não se prevê que a rhGUS seja tumorigénica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Di-hidrogenofosfato de sódio di-hidratado Cloreto de sódio Histidina Polissorbato 20 Água para injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos além dos mencionados na secção 6.6.

6.3. Prazo de validade

3 anos

Após diluição

A estabilidade química e física durante a utilização do medicamento diluído foi demonstrada até 36 horas em refrigeração entre 2 °C e 8 °C seguida de 6 horas à temperatura ambiente até ao máximo de 25 °C.

Do ponto de vista da segurança microbiológica, o produto diluído deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os períodos de conservação durante a utilização, bem como as condições antes da utilização, são da responsabilidade do utilizador mas, normalmente, não devem ser superiores a 36 horas a uma temperatura entre 2 °C e 8 °C seguidas até 6 horas à temperatura ambiente até ao máximo de 25 °C.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar num frigorífico (2 °C–8 °C). Não congelar. Conservar na embalagem original a fim de proteger contra a luz.

Para obter as condições de conservação após a diluição do medicamento, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de vidro incolor (Tipo I) com rolha de borracha com revestimento de resina fluorada e um selo de alumínio com tampa “flip-off” de plástico.

Apresentação: 1 frasco contendo 5 ml de concentrado para solução para perfusão.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Cada frasco de Mepsevii destina-se apenas a uma única utilização. O Mepsevii tem de ser diluído com uma solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injetáveis, usando uma técnica assética de acordo com os passos descritos abaixo. A solução diluída para perfusão deve ser administrada a doentes com um saco de perfusão de baixa afinidade proteica (pode ser usado um saco sem di-(2-etil- hexil)-ftalato [DEHP]) e a aplicação de um sistema para perfusão equipado com um filtro em linha de 0,2 μm de baixa afinidade proteica.

1. Determine o número de frascos a serem diluídos com base no peso efetivo do doente e na dose

recomendada de 4 mg/kg, usando o seguinte cálculo (a-b): a. Dose total (mg) = Peso do doente (kg) x 4 mg/kg (dose recomendada) b. Número total de frascos = Dose total (mg) dividida por 10 mg/frasco 2. Arredonde para o próximo frasco inteiro e retire o número necessário de frascos (ver Tabela 2) do frigorífico, aguardando em seguida que atinjam a temperatura ambiente até um máximo de 25 °C. Não aqueça os frascos, não os coloque no micro-ondas nem os agite. a. Volume (ml) da dose calculada = Dose total (mg) dividida pela concentração de 2 mg/ml 3. Dilua a dose calculada na proporção de 1:1, utilizando um volume igual de solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injetáveis, para perfusão intravenosa. O volume total de perfusão é baseado na dose e no volume total de Mepsevii (ver Tabela 2). A dose calculada acima diluída na proporção de 1:1 em solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injetáveis deve ser adicionada a um novo saco de perfusão vazio. A preparação da diluição deve ser efetuada à temperatura ambiente.

4. Antes de retirar o Mepsevii do frasco, inspecione-o visualmente para detetar se contém

partículas ou apresenta sinais de descoloração. A solução concentrada de Mepsevii para

perfusão deve apresentar-se incolor a amarelada. Não utilize se a solução estiver descorada ou se detetar partículas na solução.

5. Retire lentamente o Mepsevii do número apropriado de frascos, tendo cuidado para evitar

agitação excessiva e qualquer ar ou formação de espuma. Deve ser utilizada uma agulha suficientemente grande (calibre 18) para minimizar a formação de bolhas na solução.

6. Adicione lentamente o Mepsevii ao saco de perfusão, tendo cuidado para evitar agitação, e

certifique-se de que o contacto de líquido com líquido não produz bolhas nem turbulência. 7. Balance o saco de perfusão para assegurar a distribuição apropriada do Mepsevii. Não agite a solução.

Tabela 2. Plano do débito de perfusão recomendado por peso do doente para administração de Mepsevii na dose recomendada de 4 mg/kg Intervalo Volume total Número Volume total de Débito de Débito de Intervalo de de Mepsevii total de perfusão perfusão perfusão para de peso dosagem (arredondado) frascos (perfundido para a as 3 horas do doente total de (ml) de durante 1.a hora subsequentes (kg) Mepsevii Mepsev 4 horas) (ml) (2,5%) (97,5%/3) (mg) ii (ml/h) (ml/h) 3,5-5,9 14-23,6 10 2 20 0,5 6,5 6-8,4 24-33,6 15 3 30 0,75 9,75 8,5-10,9 34-43,6 20 4 40 1 13 11-13,4 44-53,6 25 5 50 1,25 16,25 13,5-15,9 54-63,6 30 6 60 1,5 19,5 16-18,4 64-73,6 35 7 70 1,75 22,75 18,5-20,9 74-83,6 40 8 80 2 26 21-23,4 84-93,6 45 9 90 2,25 29,25 23,5-25,9 94-103,6 50 10 100 2,5 32,5 26-28,4 104-113,6 55 11 110 2,75 35,75 28,5-30,9 114-123,6 60 12 120 3 39 31-33,4 124-133,6 65 13 130 3,25 42,25 33,5-35,9 134-143,6 70 14 140 3,5 45,5 36-38,4 144-153,6 75 15 150 3,75 48,75 38,5-40,9 154-163,6 80 16 160 4 52 41-43,4 164-173,6 85 17 170 4,25 55,25 43,5-45,9 174-183,6 90 18 180 4,5 58,5 46-48,4 184-193,6 95 19 190 4,75 61,75 48,5-50,9 194-203,6 100 20 200 5 65 51-53,4 204-213,6 105 21 210 5,25 68,25 53,5-55,9 214-223,6 110 22 220 5,5 71,5 56-58,4 224-233,6 115 23 230 5,75 74,75 58,5-60,9 234-243,6 120 24 240 6 78 61-63,4 244-253,6 125 25 250 6,25 81,25 63,5-65,9 254-263,6 130 26 260 6,5 84,5 66-68,4 264-273,6 135 27 270 6,75 87,75 68,5-70,9 274-283,6 140 28 280 7 91

Eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ultragenyx Germany GmbH Rahel-Hirsch-Str. 10 10557 Berlin Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/18/1301/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23 de agosto de 2018 Data da última renovação: 28 de julho de 2023

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.