Obgemsa

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isso irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Obgemsa 75 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 75 mg de vibegrom.

Excipiente com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película contém 1,5 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Comprimido revestido por película, oval, verde-claro, com V75 gravado num lado e liso no outro lado. A dimensão do comprimido é de aproximadamente 9 mm (comprimento) x 4 mm (largura) x 3 mm (altura).

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Obgemsa é indicado para o tratamento sintomático da síndrome da bexiga hiperativa (BH), em doentes adultos.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é de 75 mg uma vez por dia.

Populações especiais

Compromisso renal

Não é recomendado ajuste da dose de vibegrom em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave (15 mL/min < GFR < 90 mL/min e que não necessitem de diálise). Vibegrom não foi estudado em doentes com doença renal terminal (GFR < 15 mL/min com ou sem hemodiálise) e, consequentemente, não é recomendado nestes doentes (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Não é recomendado ajuste da dose de vibegrom em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child-Pugh Classe A e B). Vibegrom não foi estudado em doentes com compromisso

hepático grave (Child-Pugh Classe C) e, consequentemente, não é recomendado nesta população de doentes (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de vibegrom em crianças com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Administração oral, com ou sem alimentos. Engolir com um copo de água.

Obgemsa 75 mg comprimidos revestidos por película também pode ser esmagado, misturado com uma colher de sopa (aproximadamente 15 mL) de alimentos moles (por ex. puré de maçã) e tomado imediatamente com um copo de água.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Doentes com obstrução do colo vesical e doentes a tomar medicamentos antimuscarínicos para a BH

Foi notificada retenção urinária em doentes a tomar vibegrom. O risco de retenção urinária poderá estar aumentado em doentes com obstrução do colo vesical e em doentes a tomar medicamentos antagonistas muscarínicos concomitantemente com o tratamento com vibegrom. Os sinais e sintomas de retenção urinária devem ser monitorizados antes e durante o tratamento com vibegrom, especialmente em doentes com obstrução do colo vesical clinicamente significativa, em doentes com condições predisponentes para obstrução do colo vesical e em doentes a tomar medicamentos antagonistas muscarínicos concomitantemente com vibegrom.

Vibegrom deverá ser descontinuado nos doentes que desenvolvem retenção urinária.

Excipientes

Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Vibegrom é um substrato do citocromo P450 (CYP) 3A4, de múltiplas enzimas UGT e do transportador de efluxo glicoproteína-P (gp-P).

Medicamentos que afetam a exposição ao vibegrom

Inibidores do CYP3A4/gp-P

A exposição ao vibegrom (AUC) aumentou 2,1 vezes e 1,6 vezes na presença de inibidores potentes e moderados do CYP3A/gp-P, cetoconazol e diltiazem, respetivamente, em voluntários saudáveis. Não é necessário qualquer ajuste da dose quando vibegrom é combinado com inibidores potentes e moderados do CYP3A e/ou da gp-P.

Indutores do CYP3A4/gp-P

A AUC de vibegrom não foi afetada pela administração de dose repetida de rifampicina, um indutor potente do CYP3A/gp-P, em voluntários saudáveis, enquanto a Cmax de vibegrom foi 86% mais elevada. Não é necessário qualquer ajuste da dose de vibegrom quando administrado com indutores do CYP3A ou gp-P.

Efeito de vibegrom noutros medicamentos

Uma dose única de 100 mg de vibegrom aumentou a Cmax e a AUC em 21% e 11%, respetivamente, do substrato da gp-P digoxina em voluntários saudáveis. As concentrações séricas de digoxina devem ser monitorizadas e usadas para titulação da dose de digoxina de modo a obter o efeito clínico desejado. O potencial de interação de vibegrom com a gp-P deverá ser tido em consideração ao ser combinado com substratos sensíveis da gp-P com uma janela terapêutica estreita, por ex. dabigatrano etexilato, apixabano ou rivaroxabano.

Vibegrom é um inibidor do OCT1 in vitro. Esta interação não foi estudada in vivo e a relevância clínica é atualmente desconhecida.

Interações farmacodinâmicas

A administração concomitante de vibegrom com metoprolol, um beta-bloqueante, ou amlodipina, um representante dos vasodilatadores, não resultou numa redução ou aumento clinicamente significativos da pressão arterial sistólica (PAS) em comparação com metoprolol em monoterapia ou amlodipina em monoterapia.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Vibegrom não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Gravidez

Não existem dados ou existe uma quantidade limitada de dados sobre a utilização de vibegrom em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Vibegrom não é recomendado durante a gravidez. O tratamento com vibegrom deve ser interrompido e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa, quando a gravidez é planeada ou detetada.

Amamentação

Desconhece-se se vibegrom/metabolitos são excretados no leite humano. Os dados não clínicos disponíveis de animais mostraram que vibegrom/metabolitos são excretados no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Vibegrom não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

O efeito de vibegrom na fertilidade humana ainda não foi estabelecido. Os estudos em animais não mostraram efeitos na fertilidade de ratos, fêmeas ou machos (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Obgemsa sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas incluíram infeção do trato urinário (6,6%), cefaleias (5,0%), diarreia (3,1%) e náuseas (3,0%).

A frequência das reações adversas medicamentosas que levaram à descontinuação do tratamento foi de 0,9%. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento incluíram: cefaleias (0,5%), obstipação, diarreia, náuseas e erupção cutânea (0,2% cada).

Lista tabelada de reações adversas

A tabela abaixo reflete as reações adversas observadas com vibegrom, obtidas a partir do estudo de fase 3 de 12 semanas, do estudo de fase 3 de extensão de longo prazo e dos dados de pós- comercialização.

A frequência das reações adversas é definida da seguinte forma: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000), desconhecida (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1: Reações adversas notificadas com vibegrom 75 mg

Classe de sistemas de Reação adversa Frequência órgãos Infeções e infestações Infeção do trato urinário Frequentes

Doenças do sistema Cefaleias Frequentes nervoso Vasculopatias Rubor quente Pouco frequentes Doenças gastrointestinais Obstipação, Diarreia, Náuseas Frequentes Afeções dos tecidos Erupção cutâneaa Pouco frequentes cutâneos e subcutâneos Doenças renais e Retenção urináriab Pouco frequentes urinárias Exames complementares Aumento do volume residual urinário Frequentes de diagnóstico a inclui exantema pruriginoso e erupção cutânea eritematosa b inclui esforço miccional intenso

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Os casos de sobredosagem foram notificados num intervalo de doses entre 100 e 375 mg por dia. Todos os acontecimentos adversos observados após a sobredosagem notificada não foram graves. Os acontecimentos adversos relatados foram distúrbios gastrointestinais, cefaleias e dispneia. Em caso de suspeita de sobredosagem, o tratamento deverá ser sintomático e de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Urológicos. Medicamentos para frequência urinária e incontinência, código ATC: G04BD15

Mecanismo de ação

Vibegrom é um agonista potente e seletivo do recetor adrenérgico humano beta-3 em relação aos RA- β1 e RA-β2. A ativação do recetor adrenérgico beta-3 localizado no músculo detrusor da bexiga aumenta a capacidade da bexiga ao relaxar o músculo liso detrusor durante o enchimento da bexiga.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia de vibegrom 75 mg foi avaliada num ensaio de fase 3, com a duração de 12 semanas, aleatorizado, em dupla-ocultação, controlado com placebo e com controlo ativo (EMPOWUR), em doentes com BH com sintomas de urgência e frequência urinária, com ou sem incontinência urinária de urgência (IUU). Os doentes foram aleatorizados numa proporção 5:5:4 para receber vibegrom 75 mg, placebo, ou tolterodina LP 4 mg, por via oral, uma vez por dia, durante 12 semanas. Para serem incluídos no estudo, os doentes tinham de apresentar sintomas de BH durante pelo menos 3 meses com uma média de 8 ou mais micções por dia e pelo menos 1 episódio de IUU por dia, ou uma média de 8 ou mais micções por dia e uma média de pelo menos 3 episódios de urgência por dia. A IUU foi definida como perda de urina de qualquer quantidade causada pelo facto de o doente sentir uma urgência ou necessidade de urinar imediatamente. A população do estudo incluiu doentes não submetidos previamente a medicamentos para a BH, assim como doentes que tinham recebido previamente tratamento com medicamentos para a BH. Um total de 1518 doentes foram aleatorizados: 547 indivíduos foram aleatorizados para o grupo vibegrom, 540 para o grupo placebo e 431 para o grupo tolterodina. Destes 1518 doentes, 54 doentes (10,0%) que receberam placebo e 45 doentes (8,2%) no grupo de vibegrom 75 mg descontinuaram o estudo. O principal motivo para a descontinuação do estudo foi a retirada do consentimento (3,9% no grupo de placebo e 2,6% no grupo vibegrom).

Os parâmetros de avaliação co-primários foram a alteração desde a linha de base no número médio diário de micções e no número médio diário de episódios de IUU na Semana 12. Os parâmetros de avaliação secundários importantes incluíram a alteração desde a linha de base no número médio diário de episódios de urgência, número médio diário de episódios de incontinência total, volume médio expelido por micção, % de doentes com uma redução ≥ 75 % e 100% de redução no número médio diário de episódios de IUU e pontuação no domínio de coping do formulário longo do Questionário de Bexiga Hiperativa (OAB-q LF).

No total, 1515 doentes receberam pelo menos uma dose diária de placebo (n=540), vibegrom 75 mg (n=545), ou controlo ativo (n=430). A maioria dos doentes era Caucasiana (78%) e do sexo feminino (85%) com uma idade média de 60 anos (intervalo dos 18 aos 93 anos), com 77% doentes a apresentar IUU (BH com incontinência). A percentagem de doentes que na linha de base tinham mais de 65 anos foi de 42,6% e mais de 75 anos foi de 12,1%.

Vibegrom 75 mg foi eficaz no tratamento de sintomas de BH no período de 2 semanas e a eficácia foi mantida ao longo do período de tratamento de 12 semanas (os resultados são apresentados na Tabela 2 abaixo).

Tabela 2: Média na linha de base e alteração desde a linha de base na semana 12 na frequência miccional, episódios de incontinência urinária de urgência, episódios de urgência, episódios de incontinência total e volume expelido por micção

Parâmetro Placebo Vibegrom 75 mg Tolterodina LP 4 mg

Número médio diário de micçõesa Linha de base, média (n) 11,8 (520) 11,3 (526) 11,5 (417) Alteração desde a linha de baseb (n) -1,3 (475) -1,8 (492) -1,6 (378) Diferença em relação ao placebo -0,5 -0,3 Intervalo de confiança de 95% -0,8; -0,2 -0,6; 0,1 Valor-p <0,001d, e 0,0988 Número médio diário de episódios de IUU c

Linha de base, média (n) 3,5 (405) 3,4 (403) 3,4 (319) Alteração desde a linha de baseb (n) -1,4 (372) -2,0 (383) -1,8 (286) Diferença em relação ao placebo -0,6 -0,4 Intervalo de confiança de 95% -0,9; -0,3 -0,7; -0,1 Valor-p <0,0001d, e 0,0123 Número médio diário de episódios de “necessidade de urinar imediatamente” (urgência)a Linha de base, média (n) 8,1 (520) 8,1 (526) 7,9 (417) Alteração desde a linha de base (n) b -2,0 (475) -2,7 (492) -2,5 (378) Diferença em relação ao placebo -0,7 -0,4 Intervalo de confiança de 95% -1,1; -0,2 -0,9; 0,0 Valor-p 0,002 d, e 0,0648 Número médio diário de episódios de incontinência totalc Linha de base, média (n) 4,2 (405) 4,1 (403) 4,1 (319) Alteração desde a linha de baseb (n) -1,6 (372) -2,3 (383) -2,0 (286) Diferença em relação ao placebo -0,7 -0,5 Intervalo de confiança de 95% -1,0; -0,4 -0,8; -0,1 Valor-p <0,0001 d, e 0,0074 Volume médio expelido (mL) por micçãoa Linha de base, média (n) 148 (514) 155 (524) 147 (415) Alteração desde a linha de baseb (n) 2 (478) 24 (490) 16 (375) Diferença em relação ao placebo 21 13 Intervalo de confiança de 95% 14; 28 9; 22 Valor-p <0,0001d, e <0,001 a População FAS: Conjunto completo de análise. Todos os doentes aleatorizados com BH que tomaram pelo menos 1 dose

do tratamento do estudo em dupla ocultação e que apresentavam pelo menos uma alteração avaliável na micção desde a linha de base. b Média dos mínimos quadrados ajustada para o tratamento, linha de base, tipo de BH (apenas para análises do FAS),

género, região geográfica, visita do estudo e visita do estudo por termo de interação do tratamento. c População FAS-I: usada para os parâmetros de avaliação de incontinência e incluiu doentes na população FAS com BH

com incontinência na entrada no estudo que tinham pelo menos uma alteração avaliável na IUU desde a linha de base. d Estatisticamente significativo.

e Parâmetros incluídos no procedimento de testes múltiplos. Os testes de hipóteses foram realizados apenas para vibegrom-

placebo.

Os parâmetros de avaliação secundários principais adicionais incluíram a proporção de doentes com uma redução na semana 12 em comparação com a linha de base no número médio diário de episódios de IUU de ≥ 75% ou 100%. Os resultados são apresentados abaixo (Tabela 3).

Tabela 3: Análise de eficácia secundária: análise de respondedores com 75% e 100% de redução na incontinência urinária de urgência na semana 12 – FAS-I (incluiu doentes na população FAS

com IUU com incontinência no início do estudo que tiveram pelo menos 1 alteração avaliável em relação à linha de base da medição de IUU)

Placebo Vibegrom Tolterodina LP 4 N=405 75 mg mg Estatística N=403 N=319 Indivíduos com uma redução de pelo menos 75% da IUU desde a linha de base na semana 12 Estimada* n (%) 133 (32,8) 199 (49,3) 135 (42,2) Ativo-Placeboa Diferença CMH 16,5 9,4 IC 95% [9,7; 23,4] [2,1; 16,7] Valor-p < 0,0001b, c 0,0120 Indivíduos com uma redução de 100% da IUU desde a linha de base na semana 12 Estimada* n (%) 77 (19,0) 102 (25,3) 67 (20,9) Ativo-Placeboa Diferença CMH 6,3 1,9 IC 95% [0,4; 12,1] [-4,1; 7,8] Valor-p < 0,0360b, c 0,5447 Notas: A imputação múltipla foi usada para atribuir valores em falta por qualquer razão nas semanas analisadas. As frequências apresentadas e o denominador usado para calcular a percentagem basearam-se nos indivíduos do FAS-I e no tratamento aleatorizado. *A proporção estimada usa o procedimento MIANALYZE do SAS com estimativa de efeito padrão de imputação múltipla. a A diferença na proporção e os correspondentes IC e valor-p foram calculados usando a estimativa de diferença de risco

Cochran-Mantel-Haenszel estratificada por sexo (feminino versus masculino), com ponderações propostas por Greenland e Robins. b Estatisticamente significativo.

c Comparações incluídas no procedimento de teste múltiplo. As comparações entre tolterodina LP e placebo são consideradas

descritivas.

A segurança e a eficácia a longo prazo de vibegrom 75 mg foram avaliadas durante até 52 semanas num estudo de fase 3 de extensão realizado em 505 doentes que tinham concluído o estudo de fase 3 de 12 semanas (EMPOWUR).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Obgemsa em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da hiperatividade neurogénica do detrusor (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A Cmax e a AUC médias de vibegrom sofreram um aumento superior à proporcionalidade da dose até 600 e 400 mg após dose única e dose repetida, respetivamente. As concentrações no estado estacionário são atingidas no período de 7 dias após uma dose única diária. A taxa média de acumulação (Rac) foi de 1,7 para a Cmax e de 2,4 para a AUC0-24hr. A mediana de Tmax de vibegrom é de aproximadamente 1 a 3 horas.

A administração oral do comprimido revestido por película vibegrom 75 mg, esmagado e misturado com 15 mL de puré de maçã, não mostrou alterações clinicamente relevantes na farmacocinética de vibegrom quando comparada com a administração de um comprimido revestido por película de vibegrom 75 mg intacto. Assim, vibegrom pode ser esmagado para administração oral com alimentos moles.

Efeito dos alimentos

A administração concomitante de um comprimido de 75 mg com uma refeição com elevado teor de gordura reduziu a Cmax e a AUC de vibegrom em 63% e 37%, respetivamente. O efeito dos alimentos parece ser menor no estado estacionário (sem alterações da AUC e com uma Cmax 30% inferior). Nos estudos de fase 3 que demonstram a eficácia e a segurança, vibegrom foi administrado com e sem alimentos. Assim, vibegrom pode ser tomado com e sem alimentos.

Distribuição

O volume aparente médio de distribuição após a administração oral é de 9120 litros. A ligação de vibegrom às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 50%. A razão média de concentração sangue-plasma é de 0,9.

Biotransformação

Vibegrom é metabolizado via oxidação e glucuronidação direta, mas o metabolismo não é a via de eliminação principal. Vibegrom é o principal componente em circulação após uma dose única de 14C- vibegrom. Um dos principais metabolitos observados no plasma humano é um glucuronido de fase II, representando 12 a 14% da exposição total. Todas as enzimas UGT recombinantes avaliadas in vitro demonstraram algum metabolismo do vibegrom (principalmente UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B10, UGT2B15). Embora os estudos in vitro sugiram um papel do CYP3A4 no metabolismo oxidativo de vibegrom, os resultados in vivo indicam que estas isoenzimas desempenham um papel limitado na eliminação total.

Eliminação

Os valores médios da semivida terminal (t½) após a administração de múltiplas doses vão desde 59 a 94 horas nos indivíduos jovens e idosos, respetivamente, e a semivida efetiva é de aproximadamente 31 horas em todas as populações.

Após a administração oral de 100 mg de 14C-vibegrom em voluntários saudáveis, aproximadamente 59% da dose radiomarcada foi recuperada nas fezes e 20% na urina. O vibegrom inalterado foi responsável pela maioria da radioatividade excretada (54 e 19% da radiomarcada nas fezes e urina, respetivamente). A maior parte da dose recuperada nas fezes é provavelmente uma substância não absorvida. A excreção urinária de substância inalterada é a principal via de eliminação (cerca de 50% do vibegrom absorvido). A excreção biliar de substância inalterada também pode contribuir para a eliminação, enquanto o metabolismo hepático parece desempenhar um papel menor.

Compromisso renal

Em comparação com voluntários com função renal normal (GFR ≥ 90 mL/min), a administração de uma dose única de 100 mg de vibegrom aumentou a média da Cmax e da AUC em: - 1,6 e 2,1 vezes, respetivamente, em voluntários com compromisso renal ligeiro (60 ≤ GFR < 90 mL/min) - 2,0 e 1,6 vezes, respetivamente, em voluntários com compromisso renal moderado (30 ≤ GFR < 60 mL/min) - 1,8 e 1,2 vezes, respetivamente, em voluntários com compromisso renal grave (GFR < 30 mL/min)

Não é recomendado ajuste da dose de vibegrom em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave (15 mL/min < GFR < 90 mL/min e que não necessitem de diálise). Vibegrom não foi estudado em doentes com doença renal terminal (GFR < 15 mL/min com ou sem hemodiálise) e, por essa razão, não é recomendado nestes doentes.

Compromisso hepático

Em comparação com voluntários com função hepática normal, a administração de uma dose única de 100 mg de vibegrom aumentou a média da Cmax e da AUC em 1,3 e 1,3 vezes, respetivamente, em voluntários com compromisso hepático moderado (Child-Pugh Classe B).

Não é recomendado ajuste da dose de vibegrom em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child-Pugh A e B). Vibegrom não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) e, consequentemente, não é recomendado nesta população de doentes.

População pediátrica

Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em crianças com menos de 18 anos de idade.

Outras populações especiais

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de vibegrom com base na idade (intervalo estudado: 18 a 93 anos), género ou raça/etnia.

O peso (intervalo estudado: 39 a 161 kg) teve um efeito modesto na depuração e no volume de distribuição central na análise farmacocinética da população. O aumento da exposição ao vibegrom resultante de diferenças no peso não é considerado clinicamente significativo.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Vibegrom mostrou uma potência RA-β3 in vitro 9 e 78 vezes menor para coelhos e ratos, respetivamente, em comparação aos humanos. Assim, as margens de segurança para potenciais efeitos mediados por R-β3 no desenvolvimento ou na reprodução são mais baixas do que para efeitos não relacionados com RA-β3.

Em estudos realizados em animais, não foram observados efeitos no desenvolvimento embriofetal após a administração oral de vibegrom durante o período de organogénese com exposições (AUC) cerca de 275 e 285 vezes mais elevadas do que a exposição clínica na dose humana recomendada (DHR) de vibegrom 75 mg/dia, em ratos e coelhos, respetivamente. Foi observado um atraso na ossificação esquelética fetal e uma redução do peso corporal fetal em coelhos, com uma exposição clínica (AUC) de aproximadamente 898 vezes superior na DHR, na presença de toxicidade materna. Em ratos tratados com vibegrom durante a gravidez e lactação, não foram observados efeitos na cria com uma exposição clínica 89 vezes superior na DHR. Foi observada toxicidade no desenvolvimento nas crias com uma exposição clínica (AUC) cerca de 458 vezes superior na DHR, na presença de toxicidade materna.

A administração de uma dose única oral de vibegrom radiomarcado a ratos lactantes no período pós- natal, revelou radioatividade no leite.

Não foram observados efeitos na fertilidade em ratos macho ou fêmea em doses de até 300 mg/kg/dia, associadas a uma exposição sistémica (AUC) pelo menos 275 vezes mais elevada do que nos seres humanos na DHR de 75 mg/dia. Foi observada toxicidade geral, diminuição da fecundidade e da

fertilidade em ratos fêmea com 1000 mg/kg/dia, associada a uma exposição sistémica estimada 1867 vezes superior (AUC) à observada nos humanos na DHR de 75 mg/dia.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Manitol Celulose microcristalina Croscarmelose sódica Hidroxipropilcelulose Estearato de magnésio

Revestimento por película

Laca de alumínio índigo carmim (E132) Hipromelose (E464) Óxido de ferro amarelo (E172) Lactose monohidratada Dióxido de titânio (E171) Triacetina

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

5 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de condições especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco branco de polietileno de alta densidade (HDPE), de formato quadrado ou redondo, respetivamente, fechado com uma tampa de polipropileno (PP) resistente à abertura por crianças e um selo interno contendo uma camada de polietileno (PE) em contacto com os comprimidos. Cada frasco contém 7, 30 ou 90 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur

França

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/24/1822/001 7 comprimidos revestidos por película num frasco redondo EU/1/24/1822/002 30 comprimidos revestidos por película num frasco redondo EU/1/24/1822/003 90 comprimidos revestidos por película num frasco redondo EU/1/24/1822/004 7 comprimidos revestidos por película num frasco quadrado EU/1/24/1822/005 30 comprimidos revestidos por película num frasco quadrado EU/1/24/1822/006 90 comprimidos revestidos por película num frasco quadrado

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 de junho de 2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.