Sabril

1. NOME DO MEDICAMENTO

Sabril 500 mg comprimidos revestidos por película.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 500 mg de vigabatrina Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película. Comprimidos brancos a esbranquiçados, ovais, biconvexos, com ranhura de quebra num dos lados e com "Sabril" gravado no outro. A ranhura de quebra destina-se apenas a facilitar a toma dos comprimidos e não para dividir os comprimidos em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento em associação com outros medicamentos antiepilépticos para doentes com epilepsia parcial resistente com ou sem generalização secundária, isto é, nos casos em que todas as associações apropriadas de medicamentos se mostraram inadequadas ou não foram toleradas.

Monoterapia no tratamento de espasmos infantis (Síndrome de West).

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com Sabril só pode ser iniciado por um especialista em epileptologia, neurologia ou neurologia pediátrica. O acompanhamento deve ser feito sob a supervisão de um especialista em epileptologia, neurologia ou neurologia pediátrica

Posologia

O Sabril destina-se à administração oral uma ou duas vezes por dia e pode ser tomado antes ou após as refeições. Se o controlo da epilepsia não revelar uma melhoria clinicamente significativa após um período considerado adequado, o tratamento com vigabatrina deve ser descontinuado. A vigabatrina deve em concordância ser gradualmente interrompida sob rigorosa vigilância médica. Uma melhoria clinicamente significativa é geralmente observada dentro de 2 a 4 semanas em doentes com espasmos infantis, e dentro de 12 semanas em doentes com crises parciais complexas refratárias.

Adultos

A eficácia máxima é habitualmente observada numa posologia da ordem de 2 a 3 g/dia. Uma dose inicial de 1 g por dia deve ser adicionada ao regime de medicamentos anti- epilépticos em curso. A dose diária pode então ser aumentada 0.5 g em intervalos semanais, em função da resposta clínica e da tolerância. A dose máxima recomendada é de 3 g/dia.

Não existe relação directa entre a concentração plasmática e a eficácia. A duração do efeito do medicamento depende mais da taxa da síntese da GABA transaminase do que da concentração do medicamento no plasma (ver também secções 5.1 e 5.2).

População pediátrica

Epilepsia parcial resistente A dose inicial recomendada em recém-nascidos, crianças e adolescentes é de 40 mg/kg/dia. As doses de manutenção recomendadas em relação ao peso corporal são as seguintes:

10 a 15 kg→ 0,5 - 1 g /dia 15 a 30 kg→ 1 - 1,5 g /dia 30 a 50 kg→ 1,5 - 3 g / dia > 50 kg → 2 - 3 g /dia

A dose máxima recomendada em cada uma das categorias não deve ser excedida.

Monoterapia nos espasmos infantis (Síndrome de West). A dose inicial recomendada é de 50 mg/kg/dia, que poderá ser escalonada durante o período de uma semana, se necessário. Doses até 150 mg/kg/dia têm sido usadas com boa tolerância.

População idosa e doentes com insuficiência renal

Dado que a vigabatrina é eliminada por via renal, devem ser tomadas precauções ao administrar o medicamento à população idosa e especialmente em doentes com clearance da creatinina inferior a 60 ml/min. Deve ser considerado um ajustamento da dose ou da frequência de administração. Estes doentes podem responder a uma dose de manutenção mais baixa. Os doentes deverão ser monitorizados quanto a efeitos indesejáveis tais como sedação ou confusão (ver secções 4.4 e 4.8)

4.3. Contra-indicações

Hipersensibilidade à vigabatrina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Excepto para o tratamento de espasmos infantis, o Sabril não deve ser iniciado como monoterapia.

Tem sido descrita uma alta prevalência de Alterações dos Campos Visuais (ACV) em doentes tratados com vigabatrina (cerca de 1/3 dos doentes). As frequências identificadas num ensaio clínico aberto encontram-se descritas na secção 5.1. O seu aparecimento é normalmente após meses a anos de terapêutica com vigabatrina. O grau de restrição do campo visual pode ser grave. A maioria dos doentes com alterações confirmadas por campimetria era assintomática. Portanto, este efeito indesejável só pode ser detectado com confiança por campimetria sistemática que só é habitualmente possível em doentes de idade superior a nove anos. Para lactentes, crianças e aqueles que não são capazes de realizar perimetria, podem ser considerados eletrorretinografia (ERG), tomografia de coerência ótica (OCT) e/ou outros métodos apropriados para o doente. Os doentes devem ser submetidos a exames sistemáticos de rastreio ao iniciar a vigabatrina e em intervalos regulares para deteção de defeitos do campo visual e redução da acuidade visual (ver Alterações do Campo Visual e Acuidade Visual).

Recomenda-se a avaliação da visão no início do tratamento (no máximo 4 semanas após o início da vigabatrina), a cada 3 a 6 meses durante a terapêutica e cerca de 3 a 6 meses após a descontinuação da terapêutica.

Os dados disponíveis sugerem que as alterações dos campos visuais são irreversíveis mesmo após interrupção da vigabatrina. A deterioração das ACV após descontinuação do tratamento não pode ser excluída.

Portanto, a vigabatrina só pode ser usada após uma determinação cuidadosa do balanço de benefícios e risco comparado com alternativas.

Devido ao risco de perda de visão, deve ser iniciada uma retirada imediata de forma gradual se não for observada uma melhoria significativa após uma tentativa de tratamento adequada. A resposta do doente e a necessidade contínua de vigabatrina devem ser reavaliadas periodicamente. A vigabatrina não é recomendada para uso em doentes com qualquer alteração pré- existente dos campos visuais clinicamente significativa.

Alterações dos Campos Visuais (ACV)

Baseado nos dados disponíveis, o padrão habitual é uma constrição concêntrica do campo visual de ambos os olhos que é geralmente mais marcada na zona nasal do que na temporal. No campo visual central (com 30 de excentricidade) é frequentemente observado um escotoma anular nasal. Contudo, as ACV descritas em doentes tratados com vigabatrina têm variado entre ligeiros a graves. Os casos graves podem ser caracterizados por perda da visão periférica ("visão em túnel"). A cegueira foi igualmente reportada em casos graves.

A maioria dos doentes com alterações confirmadas por campimetria não comunicou prévia e espontaneamente quaisquer sintomas, mesmo em casos em que uma alteração grave foi observada na campimetria. Os dados disponíveis sugerem que as ACV são irreversíveis mesmo após interrupção da vigabatrina. A deterioração das ACV após descontinuação do tratamento não pode ser excluída.

Dados acumulados de estudos de prevalência sugerem que 1/3 dos doentes tratados com vigabatrina tem ACV. Pode haver mais risco para homens do que para mulheres. As frequências notificadas num ensaio clínico aberto, estão descritas na secção 5.1. Foi demonstrada neste ensaio, uma associação possível entre o risco de alterações do campo visual e a extensão á exposição de vigabatrina, ambos em termos de dose diária (de 1 grama a mais de 3 gramas) e duração do tratamento (no máximo, durante os três primeiros anos).

Todos os doentes devem ter uma consulta oftalmológica com exame dos campos visuais antes de iniciar o tratamento com vigabatrina.

Recomenda-se a monitorização da visão por um profissional oftálmológico com experiência na interpretação do campo visual e capacidade para realizar oftalmoscopia indireta dilatada da retina. Uma vez que o teste da visão em lactentes é difícil, a perda de visão pode não ser detetada até ser grave. Para doentes a receber vigabatrina, recomenda- se a avaliação do campo visual e/ou da retina no início do tratamento (no máximo 4 semanas após o início da vigabatrina), a cada 3 a 6 meses durante a terapêutica e cerca de 3-6 meses após a descontinuação da terapêutica. A abordagem diagnóstica deve ser individualizada para o doente e situação clínica.

Em adultos e doentes pediátricos cooperantes, recomenda-se a perimetria, preferencialmente através de teste automatizado do campo visual por limiar. Testes adicionais podem também incluir eletrofisiologia (por exemplo, eletrorretinografia [ERG]), imagiologia retiniana (por exemplo, tomografia de coerência ótica [OCT]) e/ou outros métodos apropriados para o doente. Em doentes que não podem ser testados, o tratamento pode continuar de acordo com a decisão clínica, com o aconselhamento apropriado do doente. Devido à variabilidade, os resultados da monitorização oftálmologica devem ser interpretados com precaução, e recomenda-se uma reavaliação se os resultados forem anormais ou não interpretáveis. Recomenda-se uma reavaliação nas primeiras semanas de tratamento para estabelecer se, e em que grau, podem ser obtidos resultados reprodutíveis, e para orientar a seleção da monitorização contínua apropriada para o doente.

Deve ser dada ao doente e/ou a quem dele cuida uma descrição exaustiva da frequência e implicações do desenvolvimento de ACV durante o tratamento com vigabatrina. Os doentes devem ser instruídos no sentido de comunicar qualquer problema visual novo e sintomas que podem estar associados com constrição do campo visual. Se se desenvolverem sintomas visuais, o doente deve ser referenciado para um oftalmologista.

Se é observada uma constrição do campo visual durante o seguimento do doente, deve ser considerada uma interrupção gradual da vigabatrina. Se se tomar a decisão de continuar o tratamento, deve-se considerar fazer testes mais frequentes (campimetria) a fim de detectar progressão ou alterações que coloquem a visão em risco.

A vigabatrina não deve ser usada concomitantemente com outros medicamentos retinotóxicos.

Acuidade visual

A prevalência de acuidade visual reduzida em doentes tratados com vigabatrina é desconhecida. A perturbação da retina, visão turva, atrofia óptica ou neurite óptica podem conduzir a diminuição da acuidade visual (ver secção 4.8). A acuidade visual deve ser avaliada durante as consultas oftalmológicas, antes do início do tratamento e em intervalos de seis meses durante o tratamento.

Situações neurológicas e psiquiátricas

Dados os resultados dos estudos de segurança realizados em animais (ver secção 5.3 Dados de Segurança Pré-clínica), recomenda-se que nos doentes tratados com vigabatrina a função neurológica seja cuidadosamente monitorizada para detecção de efeitos adversos.

Foram descritos casos raros de sintomas de encefalopatia tais como sedação marcada, estupor e confusão em associação com actividade não específica de ondas lentas no electroencefalograma pouco tempo após o início do tratamento com vigabatrina. Factores de risco para o desenvolvimento destas reacções incluem doses iniciais mais elevadas do que as recomendadas, escalonamento de doses mais rápido que os recomendados e insuficiência renal. Estes eventos foram reversíveis após redução da dose ou interrupção da vigabatrina (ver secção 4.8). Foram notificados alguns casos de alterações em ressonâncias magnéticas cerebrais, particularmente em crianças jovens tratadas para espasmos infantis com doses elevadas de vigabatrina. A importância clínica destas observações é no presente momento desconhecida. Adicionalmente, foram notificados casos de edema intramielínico (IME), particularmente em lactentes tratados para espasmos infantis (ver secção 4.8 e 5.3). Foi notificado que o IME é reversível após a descontinuação do medicamento e, portanto, é recomendado descontinuar progressivamente a vigabatrina quando for observado IME.

Distúrbios dos movimentos que incluem distonia, discinésia e hipertonia têm sido notificados em doentes tratados para espasmos infantis. O benefício/risco da vigabatrina deve ser avaliado caso a caso. Se os novos distúrbios de movimentos ocorrem durante o tratamento com vigabatrina, deverá ser considerada a redução da dose ou a descontinuação gradual do medicamento.

Tal como com outros medicamentos antiepilépticos, alguns doentes podem sentir com a vigabatrina um aumento da frequência das convulsões ou o início de novos tipos de convulsões (ver secção 4.8). Estes fenómenos podem também ser a consequência de uma sobredosagem, uma diminuição das concentrações plasmáticas do tratamento anti- epiléptico concomitante ou um efeito paradoxal.

Tal como com qualquer outro medicamento anti-epiléptico, a interrupção abrupta pode levar a convulsões de "rebound". Se um doente tiver de interromper o tratamento com vigabatrina, recomenda-se fazê-lo por uma redução gradual da dose durante um período de 2 a 4 semanas.

A vigabatrina deve ser usada com precaução em doentes com uma história de psicose, depressão ou problemas de comportamento. Manifestações psiquiátricas (p.ex.: agitação, depressão, pensamento anormal, reacções paranóides) têm sido descritos durante o tratamento com vigabatrina. Estes eventos ocorreram em doentes com e sem história psiquiátrica e foram habitualmente reversíveis quando a posologia da vigabatrina foi diminuída ou o tratamento gradualmente interrompido.

Ideação e comportamento suicida

Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepilépticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilépticos, contra placebo, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este efeito e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para a vigabatrina. Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação e comportamento suicida. População idosa e doentes com insuficiência renal

Dado que a vigabatrina é eliminada por via renal, deve ser tomada precaução em doentes com uma clearance de creatinina inferior a 60 ml/min e na população idosa. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para detecção de efeitos indesejáveis, tais como sedação e confusão (ver secção 4.2).

Interações a ter em consideração

O uso concomitante de vigabatrina e clonazepam pode agravar o efeito sedativo (ver seção 4.5). A necessidade do uso concomitante deve ser cuidadosamente avaliada. Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por unidade de dose ou seja, é praticamente "isento de sódio".

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Como a vigabatrina não é metabolizada nem se liga às proteínas plasmáticas e não é indutora do sistema enzimático hepático do citocromo P450, é improvável a ocorrência de interacções com outros medicamentos. Contudo, foi observada uma redução gradual de 16% a 33% das concentrações plasmáticas de fenitoína durante ensaios clínicos controlados. A natureza exacta desta interacção não é presentemente conhecida. Contudo, na maioria dos casos é improvável que tenha significado terapêutico.

As concentrações plasmáticas da carbamazepina, fenobarbital e valproato de sódio também foram monitorizadas durante ensaios clínicos controlados e não foram detectadas interacções clinicamente significativas.

A vigabatrina pode levar a uma diminuição da actividade plasmática detectada de alanina aminotransferase (ALT) e, em menor grau, de aspartato aminotransferase (AST). A magnitude da supressão de ALT tem sido descrita como variando entre 30% e 100%. Portanto, estes testes hepáticos podem não ser quantitativamente fiáveis em doentes que tomam vigabatrina (ver secção 4.8 Efeitos indesejáveis).

A vigabatrina pode aumentar a quantidade de aminoácidos na urina conduzindo possivelmente a um falso teste positivo para certas alterações metabólicas genéticas raras (p.ex.: acidúria aminoadípica alfa).

O uso concomitante de vigabatrina e clonazepam pode agravar o efeito sedativo (ver seção 4.4).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Risco relacionado com a epilepsia e com medicamentos antiepilépticos em geral Nas crianças nascidas de mulheres tratadas com medicamentos antiepilépticos, a prevalência de malformações é duas a três vezes maior do que na população em geral. As mais frequentemente notificadas são lábio leporino, malformações cardiovasculares e alterações no tubo neural. A politerapia com medicamentos antiepilépticos pode estar associada a um risco mais elevado de malformações congénitas do que a monoterapia, desta forma é importante que a monoterapia seja prática comum, sempre que possível.

Deverá ser dado aconselhamento especializado a todas as doentes que possam iniciar uma gravidez ou que estejam em idade fértil. A necessidade de tratamento antiepiléptico deverá ser reavaliada se a doente planeia uma gravidez.

Se uma doente engravida, o tratamento antiepiléptico eficaz não deve ser interrompido subitamente, porque o agravamento da doença pode ser prejudicial para ambos a mãe e o feto.

Risco relacionado com vigabatrina Tendo por base os dados de gravidezes expostas à vigabatrina, disponíveis de notificações espontâneas, foram notificados resultados anormais (malformações congénitas ou aborto espontâneo) em descendentes de mães a fazer terapêutica com vigabatrina. Não se pode tirar uma conclusão definitiva se a vigabatrina induz ou não um risco aumentado de malformações quando tomada durante a gravidez, em virtude dos dados limitados e da presença de medicação antiepiléptica concomitante.

Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Sabril não deve ser usado durante a gravidez a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com vigabatrina.

A informação disponível acerca da possibilidade de ocorrência de alterações dos campos visuais em crianças que foram expostas à vigabatrina in utero é limitada.

Amamentação A vigabatrina é excretada no leite materno. Não existe informação suficiente sobre os efeitos da vigabatrina em recém-nascidos / crianças. A decisão de descontinuar a amamentação ou descontinuar / abster-se da terapia com Sabril deve ser tomada tendo em conta o benefício para a amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade Estudos de fertilidade em ratos não demonstraram qualquer efeito sobre a fertilidade masculina e feminina (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Como regra geral, não é permitido aos doentes com epilepsia não controlada guiar ou operar com maquinaria potencialmente perigosa. Dado que foi observada sonolência em ensaios clínicos com o Sabril, os doentes devem ser avisados desta possibilidade no início do tratamento.

Alterações do campo visual que podem afectar significativamente a capacidade de condução e utilização de máquinas foram frequentemente descritas em associação com o Sabril. Os doentes devem ser avaliados quanto à presença de alterações dos campos visuais (ver também secção 4.4). Deve ser tomado um cuidado especial pelos doentes que guiam, operam maquinaria ou realizam qualquer tarefa com riscos.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Têm sido descritas frequentemente alterações do campo visual que variam de ligeiras a graves em doentes tratados com vigabatrina. Casos graves são potencialmente incapacitantes. O início ocorre habitualmente após meses a anos de terapêutica com vigabatrina. Dados acumulados de estudos de prevalência sugerem que 1/3 dos doentes tratados com vigabatrina desenvolvem alterações do campo visual (ver também secção 4.4).

Em estudos clínicos controlados ocorreram efeitos indesejáveis durante o tratamento com vigabatrina em aproximadamente 50% dos doentes. Em adultos, a maioria dos casos estava relacionada com o sistema nervoso central, tais como sedação, sonolência, fadiga e dificuldades de concentração. Contudo, em crianças, a excitação ou agitação é frequente. A incidência destes efeitos indesejáveis é geralmente mais elevada no início do tratamento e diminui com o tempo.

Tal como com outros medicamentos antiepilépticos, alguns doentes podem sentir com a vigabatrina um aumento da frequência das convulsões, incluindo status epilepticus. Doentes com convulsões mioclónicas podem ser particularmente susceptíveis a este efeito. Em casos raros, pode ocorrer um início de novas mioclonias e exacerbação de mioclonias existentes.

Resumo das reações adversas em formato tabelar

Os efeitos indesejáveis encontram-se descritos abaixo por ordem de frequência, utilizando a seguinte convenção: Muito frequente (1/10); frequentes (1/100 a <1/10); pouco frequentes (1/1.000 a <1/100); raros (1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecidos (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Muito Frequentes Pouco Raros Muito Desconheci frequentes frequentes raros dos Doenças do anemia sangue e do sistema linfático

Perturbações hipomania, tentativa de Alucinaçõe do foro agitação, mania, suicídio s psiquiátrico* agressividade distúrbio , nervosismo, psicótico depressão, reação paranóica, insónia Doenças do sonolência nevrite casos de sistema alterações no coordenaçã encefalopatia* óptica alterações nervoso discurso, o anormal * nas cefaleias, (ataxia) ressonância tonturas, s parestesias, magnéticas dificuldades têm sido de notificados, concentração edema e intramielíni memorização co , alterações (especialme mentais nte em (perturbações crianças) nos (ver secções pensamentos) 4.4 e 5.3). , tremores Alterações dos movimentos incluindo distonia, discinésia e hipertonia foram notificados, quer isoladament e quer em associação com as alterações Muito Frequentes Pouco Raros Muito Desconheci frequentes frequentes raros dos verificadas nas ressonância s magnéticas (ver secção 4.4).

Afeções alterações visão turva, alterações atrofia acuidade oculares dos diplopia, retinianas óptica visual campos nistagmo (principalment reduzida visuais e periféricas) Doenças náuseas, gastrointestin vómitos, dor ais abdominal

Afeções hepatite hepatobiliare s Muito Frequentes Pouco Raros Muito Desconheci frequentes frequentes raros dos Afeções dos alopécia erupção angioedema, tecidos cutânea urticária cutâneos e subcutâneos

Afeções artralgia musculoesqu eléticas e dos tecidos conjuntivos

Perturbações fadiga edema, gerais e irritabilidade alterações no local de administraçã o

Exames aumento de complementa peso res de diagnóstico* **

* Foram descritas reacções psiquiátricas durante a terapêutica com vigabatrina. Estas reacções ocorreram em doentes com e sem história psiquiátrica e foram habitualmente reversíveis quando a posologia da vigabatrina foi reduzida ou interrompida gradualmente (ver secção 4.4). A depressão foi uma reacção psiquiátrica comum em ensaios clínicos mas raramente implicou a interrupção da vigabatrina.

** Foram descritos casos raros de sintomas de encefalopatia, tais como sedação marcada, estupor e confusão em associação com actividade de ondas lentas inespecíficas no electroencefalograma pouco tempo após o início do tratamento com vigabatrina. Tais reacções foram completamente reversíveis após a redução da posologia ou interrupção da vigabatrina (ver secção 4.4).

*** Dados laboratoriais indicam que o tratamento com vigabatrina não conduz a toxicidade renal. Foram observadas diminuições de ALT e AST que são consideradas como sendo o resultado da inibição destas aminotransferases pela vigabatrina. O tratamento crónico com vigabatrina pode estar associado a uma ligeira redução da hemoglobina que raramente atinge significado clínico. População pediátrica

Perturbações do foro psiquiátrico Muito frequentes: excitação, agitação

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Portugal Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas

Foram referidos casos de sobredosagem com vigabatrina. As doses usadas com maior frequência variaram entre 7.5 a 30 g; contudo, foram referidos casos de ingestão de doses até 90 g. Cerca de metade dos casos envolviam ingestão de vários medicamentos. Quando descritos, os sintomas mais comuns incluíam sonolência ou coma; outros sintomas relatados, com menor frequência, incluíam vertigem, cefaleia, psicose, depressão respiratória ou apneia, bradicardia, hipotensão, agitação, irritabilidade, confusão, comportamento anormal ou alterações da fala. Nenhum caso de sobredosagem resultou em morte.

Tratamento

Não se conhece antídoto específico. Recomendam-se as medidas habituais de suporte. Devem ser tomadas medidas para remoção do medicamento não absorvido. Num estudo "in vitro" demonstrou-se que o carvão activado não adsorve significativamente a vigabatrina. Desconhece-se a eficácia da hemodiálise no tratamento da sobredosagem com vigabatrina. Em relatórios de casos isolados com doentes insuficientes renais recebendo doses terapêuticas de vigabatrina, a hemodiálise reduziu as concentrações de vigabatrina no plasma entre 40 a 60%.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.6 Antiepilépticos e anticonvulsivantes Código ATC: N03AG04

Mecanismo de ação

A vigabatrina é um medicamento antiepiléptico com um mecanismo de acção claramente definido. O tratamento com vigabatrina conduz a um aumento da concentração de GABA (ácido gama aminobutírico), o principal neurotransmissor inibidor a nível cerebral. Por este facto, a vigabatrina foi concebida racionalmente como um inibidor irreversível selectivo da GABA-transaminase, a enzima responsável pela degradação de GABA.

Eficácia clínica e segurança

Ensaios clínicos controlados de longa duração mostraram que a vigabatrina é um agente anticonvulsivante eficaz quando dado como terapêutica adjuvante em doentes com epilepsia não controlada satisfatoriamente pela terapêutica convencional. Esta eficácia é particularmente marcada em doentes com convulsões de origem parcial.

A epidemiologia de alterações do campo visual em doentes com epilepsia refractária parcial foi examinada num estudo observacional aberto, multicêntico, comparativo, paralelo, de Fase IV, incluindo 734 doentes, com pelo menos 8 anos de idade, e com epilepsia refractária parcial há pelo menos um ano. Os doentes foram divididos em três grupos de tratamento: doentes a serem tratados com vigabatrina (grupo I), doentes expostos anteriormente à vigabatrina (grupo II) e doentes nunca expostos à vigabatrina (grupo III). A seguinte tabela apresenta a maioria dos resultados obtidos na inclusão, na primeira e na última avaliação conclusiva, na população avaliada (n=524). Crianças (dos 8 aos 12 anos de Crianças (>12 anos de idade) idade) Group I Grupo II Grupo III Grupo I Grupo II Grupo 1 2 3 4 III N=38 N=47 N=41 N=150 N=151 N=97 Alteração do campo visual sem etilologia identificada Observado na 1 (4,4%) 3 (8,8%) 2 (7,1%) 31 20 1 inclusão (34,1%) (19,2%) (1,4%) Observado na 1ª 4 6 2 (4,9%) 59 39 4 observação (10,5%) (12,8%) (39,3%) (25,8%) (4,1%) conclusiva Observado na 10 7 3 (7,3%) 70 47 5 última (26,3%) (14,9%) (46,7%) (31,1%) (5,2%) observação conclusiva 1 Duração média do tratamento: 44,4 meses; dose diária média 1,48 g 2 Duração média do tratamento: 20,6 meses; dose diária média 1,39 g 3 Duração média do tratamento: 48,8 meses; dose diária média 2,10 g 4 Duração média do tratamento: 23 meses, dose diária média 2,18 g

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A vigabatrina, substância hidrossolúvel, é rápida e completamente absorvida no tracto gastrointestinal, sem que a presença de alimentos tenha influência sobre a quantidade absorvida. O tempo necessário para atingir as concentrações plasmáticas máximas (max) é de aproximadamente 1 hora.

Distribuição

A vigabatrina distribui-se largamente, com volume aparente de distribuição ligeiramente superior ao da água total do corpo. A ligação ás proteínas plasmáticas é insignificante. Nas posologias recomendadas, as concentrações no plasma e no líquido céfalo-raquidiano têm relação linear com as doses.

Biotransformação

A vigabatrina não é metabolizada de forma significativa. Não foram identificados metabolitos no plasma.

Eliminação A vigabatrina é eliminada por excreção renal, com uma semi-vida de eliminação entre 5- 8 horas. A depuração oral (Cl / F) da vigabatrina é de aproximadamente 7 L/ h (ou seja, 0,10 L /h /kg). Cerca de 70% de uma dose oral única foi recuperada sob a forma inalterada na urina nas primeiras 24 horas.

Relação farmacocinética/ farmacodinâmica

Não há correlação direta entre a concentração plasmática e eficácia. A duração do efeito do medicamento é dependente da taxa de re-síntese da GABA transaminase.

População pediátrica

As propriedades farmacocinéticas da vigabatrina foram investigadas em grupos de seis recém-nascidos (idade entre15-26 dias), seis lactentes (idades entre 5-22 meses) e seis crianças (idade 4,6-14,2 anos) com epilepsia refratária. Após a administração de uma única dose de 37-50 mg/kg de uma solução oral de vigabatrina, a tmax foi de aproximadamente 2,5 horas, em recém-nascidos e lactentes e 1 hora em crianças. A semi- vida terminal média de vigabatrina foi cerca de 7,5 horas em recém-nascidos, 5,7 horas em lactentes e 5,5 horas em crianças. A média Cl/F do S-enantiómero activo da vigabatrina em lactentes e crianças foi 0,591 L/h/kg e 0,446 L/h/kg, respectivamente.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Estudos de segurança em ratos, ratinhos, cães e macacos indicaram que a vigabatrina é desprovida de efeitos adversos significativos no fígado, rins, pulmões, coração e tracto gastrointestinal.

No cérebro, observou-se o aparecimento de microvacúolos em feixes da substância branca de ratos, ratinhos e cães, após a administração de doses de 30 a 50 mg/kg/dia. No macaco, estas lesões eram mínimas ou duvidosas. Este efeito deve-se à separação da bainha lamelar externa das fibras mielínicas, característica de edema intramielínico. Em ratos e cães, o edema intramielínico foi reversível após suspensão da vigabatrina. Contudo, nos roedores foram observadas alterações residuais que consistiram em dilatações de axónios e mineralização de microcorpos. Em cães, os resultados de um estudo electrofisiológico indicam que o edema intramielínico se associa a latência aumentada dos potenciais evocados somato- sensoriais, alteração reversível quando se suspende a vigabatrina.

A toxicidade retiniana, associada com a vigabatrina foi apenas observada em ratos albinos, mas não em ratos pigmentados, cães e macacos. As alterações retinianas em ratos albinos foram caracterizadas como desorganização focal ou multifocal da camada nuclear exterior com deslocamento de núcleos na área de cones e bastonetes. As outras camadas da retina não foram afectadas. Estas lesões foram observadas em 80 a 100% dos animais à dose oral de 300 mg/kg/dia. A aparência histológica destas lesões foi semelhante à encontrada nos ratos albinos após exposição excessiva à luz. Contudo, as alterações retinianas podem também representar um efeito directo induzido pelo medicamento.

Experiências animais mostraram que a vigabatrina não tem influência negativa na fertilidade ou no desenvolvimento das crias. Não foi observada teratogenicidade em ratos recebendo doses até 150 mg/kg (3 vezes a dose humana) ou em coelhos em doses até 100 mg/kg. Contudo, em coelhos, foi observado um ligeiro aumento de incidência da fenda palatina em doses de 150-200 mg/kg.

Estudos com vigabatrina não revelaram evidência de efeitos mutagénicos ou carcinogénicos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Povidona K30 (E1201) Celulose microcristalina (E460) Glicolato sódico de amido (Tipo A) Estearato de magnésio

Revestimento do comprimido: Hipromelose 15 mPa.s (E464), Dióxido de titânio (E171) Macrogol 8000

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Não são necessárias precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/Alumínio incolores com 10 comprimidos por blister ou Blisters de PVC/Alumínio azul opaco com 10 comprimidos por blister

Cada caixa contém 20, 30, 50, 60, 100 ou 200 comprimidos É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 – 3º Piso 2740-244 Porto Salvo

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Registo nº 8768804 – 20 unidades, comprimidos revestidos por película, blister de PVC Registo nº 8768812 – 60 unidades, comprimidos revestidos por película, blister de PVC

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da AIM: 04 Janeiro 1991 Data da última renovação da AIM: 22 Novembro 2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO