Erivedge

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Erivedge 150 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 150 mg de vismodegib.

Excipientes com efeito conhecido Cada cápsula contém 71,5 mg de lactose monohidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Corpo opaco rosa marcado com “150 mg” e cabeça opaca cinzenta marcada com “VISMO” a tinta preta. O tamanho da cápsula é “Tamanho 1” (dimensões 19,0 x 6,6 mm).

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Erivedge é indicado para o tratamento de doentes adultos com: • carcinoma basocelular metastático sintomático • carcinoma basocelular localmente avançado inapropriado para cirurgia ou radioterapia (ver secção 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

Erivedge deve ser prescrito somente por ou sob a supervisão de um médico especialista com experiência na gestão das indicações aprovadas.

Posologia A dose recomendada é uma cápsula de 150 mg administrada uma vez por dia.

Omissão de doses Se uma dose for omitida, os doentes devem ser instruídos a não tomar a dose omitida, mas a retomar o tratamento com a dose seguinte.

Duração do tratamento Nos estudos clínicos, o tratamento com Erivedge foi mantido até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Foram permitidas interrupções no tratamento de até 4 semanas com base na tolerabilidade individual.

O benefício da continuação do tratamento deve ser avaliado regularmente. A duração ótima da terapêutica varia para cada doente.

Populações especiais

Idosos Não é necessário ajuste de dose nos doentes com idade ≥ 65 anos (ver secção 5.2). De um número total

de 138 doentes de 4 estudos clínicos com Erivedge no carcinoma basocelular avançado, aproximadamente 40 % dos doentes tinham idade ≥ 65 anos, não tendo sido encontradas diferenças na segurança e eficácia entre estes doentes e os doentes mais jovens.

Compromisso renal Não se espera que o compromisso renal ligeiro a moderado impacte a eliminação de vismodegib e não é necessário ajustar a dose. Os dados disponíveis em doentes com compromisso renal grave são muito limitados. Os doentes com compromisso renal grave devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a reações adversas.

Compromisso hepático Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave definido com base nos critérios para compromisso hepático do National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) (ver secção 5.2): • ligeiro: bilirrubina total (TB) ≤ limite superior normal (ULN), aspartato aminotransferase (AST)>ULN ou ULN<TB≤1,5x ULN, AST qualquer valor • moderado: 1,5 x ULN < TB < 3 x ULN, AST qualquer valor • grave: 3 x ULN < TB < 10 x ULN, AST qualquer valor

População pediátrica A segurança e eficácia de Erivedge em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Por questões de segurança (ver secções 4.4 e 5.3), este medicamento não deve ser utilizado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Modo de administração Erivedge destina-se a administração por via oral. As cápsulas têm de ser engolidas inteiras com água, com ou sem alimentos (ver secção 5.2). As cápsulas não podem ser abertas, de modo a evitar a exposição não intencional de doentes e prestadores de cuidados de saúde.

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. • Mulheres que estejam grávidas ou a amamentar (ver secções 4.4. e 4.6). • Mulheres com potencial para engravidar que não cumpram com o Programa de Prevenção de Gravidez de Erivedge (ver secções 4.4 e 4.6). • Coadministração da erva de S. João (Hypericum perforatum) (ver secção 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Morte embriofetal ou defeitos congénitos graves

Erivedge pode causar morte embriofetal ou defeitos congénitos graves quando administrado a uma mulher grávida (ver secção 4.6). Os inibidores da via Hedgehog (ver secção 5.1), tal como vismodegib, têm demonstrado ser embriotóxicos e/ou teratogénicos em múltiplas espécies animais e podem causar malformações graves, incluindo anomalias craniofaciais, defeitos da linha média e defeitos nos membros (ver secção 5.3). Erivedge não pode ser utilizado durante a gravidez (ver secção 4.3).

Critérios para a Mulher com Potencial para Engravidar (MPE)

Uma MPE é definida no Programa de Prevenção de Gravidez de Erivedge como: • Uma mulher sexualmente madura que • tenha tido períodos menstruais em qualquer altura durante os 12 meses consecutivos anteriores, • não tenha sido submetida a histerectomia ou a ooforectomia bilateral, ou que não apresente uma insuficiência ovárica prematura permanente clinicamente confirmada, • não tenha genótipo XY, síndrome de Turner, ou agenesia uterina, • fique amenorreica após terapêutica oncológica, incluindo o tratamento com Erivedge.

Aconselhamento

Para a MPE Erivedge é contraindicado na MPE que não cumpra com o Programa de Prevenção de Gravidez de Erivedge. Uma MPE tem que compreender que: • Erivedge expõe o feto a um risco teratogénico, • Não pode tomar Erivedge se estiver grávida ou planear engravidar, • Tem de ter um teste de gravidez, com resultado negativo, realizado por um prestador de cuidados de saúde num dos 7 dias antes do início do tratamento com Erivedge, • Tem de ter um teste de gravidez, com resultado negativo, mensalmente durante o tratamento, mesmo que tenha ficado amenorreica, • Não pode engravidar enquanto tomar Erivedge e durante 24 meses após a sua última dose, • Tem de ser capaz de cumprir com medidas contracetivas eficazes, • Tem de usar 2 métodos de contraceção recomendados (ver abaixo a secção “Contraceção” e a secção 4.6) enquanto tomar Erivedge, a menos que se comprometa a não ter relações sexuais (abstinência), • Tem de informar o seu prestador de cuidados de saúde se durante o tratamento e até 24 meses após a sua última dose, ocorrer alguma das seguintes situações: • Se ficar grávida ou pensar que, por qualquer razão, possa estar grávida, • Se o seu período menstrual previsto falhar, • Se parar de fazer contraceção, a menos que se comprometa a não ter relações sexuais (abstinência), • Se necessitar de mudar a contraceção durante o tratamento, • Não pode amamentar enquanto tomar Erivedge e durante 24 meses após a última dose.

Para os homens O vismodegib está presente no sémen. De modo a evitar uma potencial exposição fetal durante a gravidez, um doente do sexo masculino tem que compreender que: • Erivedge expõe o feto a um risco teratogénico caso tenha atividade sexual não protegida com uma mulher grávida, • Tem de utilizar a contraceção recomendada sempre (ver abaixo a secção “Contraceção” e a secção 4.6), • Informará o seu prestador de cuidados de saúde se a sua parceira engravidar enquanto ele toma Erivedge ou durante os 2 meses após a sua última dose.

Para os prestadores de cuidados de saúde Os prestadores de cuidados de saúde devem educar os doentes de modo a que estes compreendam e aceitem todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez de Erivedge.

Contraceção

MPE As doentes do sexo feminino têm de usar dois métodos de contraceção recomendados, incluindo um método de elevada eficácia e um método barreira durante a terapêutica com Erivedge e até 24 meses após a última dose (ver secção 4.6).

Homens Os doentes do sexo masculino têm de utilizar sempre o preservativo (com espermicida, se disponível), mesmo depois de uma vasectomia, ao terem relações sexuais com uma parceira enquanto tomam Erivedge e até 2 meses após a última dose (ver secção 4.6).

Teste de gravidez Na MPE, deve ser realizado um teste de gravidez medicamente supervisionado por um prestador de cuidados de saúde no prazo de 7 dias antes do início do tratamento e mensalmente durante o tratamento. Os testes de gravidez devem ter uma sensibilidade mínima de 25 mUI/mL, conforme a disponibilidade local. As doentes que apresentem amenorreia durante o tratamento com Erivedge devem continuar a realizar o teste de gravidez mensalmente enquanto estiverem em tratamento.

Restrições de prescrição e dispensa para MPE A prescrição e dispensa iniciais de Erivedge devem ocorrer no máximo 7 dias após um teste de gravidez com resultado negativo (dia do teste de gravidez = dia 1). A prescrição de Erivedge deve ser limitada a 28 dias de tratamento e a continuação do tratamento requer uma nova prescrição.

Material educacional De modo a apoiar os prestadores de cuidados de saúde e os doentes a evitar a exposição embrionária e fetal ao Erivedge, o Titular da Autorização de Introdução no Mercado irá fornecer materiais educacionais (Programa de Prevenção de Gravidez de Erivedge) para enfatizar os riscos potenciais associados à utilização de Erivedge.

Efeitos no desenvolvimento pós-natal A fusão epifisária prematura e puberdade precoce têm sido notificadas em doentes pediátricos expostos a Erivedge. Devido ao tempo de semivida de eliminação do fármaco, estes acontecimentos podem ocorrer ou progredir após descontinuação do tratamento. Em espécies animais, o vismodegib demonstrou causar alterações irreversíveis graves no crescimento dos dentes (degeneração/necrose dos odontoblastos, formação de quistos cheios de líquido na polpa dental, ossificação do canal da raiz e hemorragia) e fecho da placa epifisária de crescimento. As observações de fusão prematura das epífises indicam um potencial risco de estatura baixa e deformações nos dentes de bebés e crianças (ver secção 5.3).

Doação de sangue Os doentes não devem doar sangue enquanto tomam Erivedge e até 24 meses após a última dose.

Doação de sémen Os doentes do sexo masculino não devem doar sémen enquanto tomam Erivedge e até 2 meses após a última dose.

Interações O tratamento concomitante com fortes indutores do CYP (por exemplo rifampicina, carbamazepina ou fenitoína) deve ser evitado, uma vez que não pode ser excluído o risco de diminuição das concentrações plasmáticas e da eficácia de vismodegib (ver também secção 4.5).

Reações adversas cutâneas graves Têm sido notificadas reações adversas cutâneas graves (SCARs), incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SJS/NET), reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) e pustulose exantematosa generalizada aguda (AGEP), que podem ser fatais, durante a utilização pós-comercialização (ver secção 4.8). Se o doente desenvolveu alguma

dessas reações com a utilização de vismodegib, o tratamento com vismodegib não deve, em qualquer momento, ser reiniciado nesse doente.

Excipientes As cápsulas de Erivedge contêm lactose monohidratada. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de medicamentos concomitantes no vismodegib

Não são esperadas interações farmacocinéticas (PK) clinicamente significativas entre vismodegib e agentes que aumentam o pH. Os resultados de um estudo clínico demonstraram uma diminuição de 33% nas concentrações de vismodegib livre após 7 dias de tratamento em associação com 20 mg de rabeprazol (um inibidor da bomba de protões) administrado 2 horas antes de cada administração de vismodegib. Não se espera que esta interação seja clinicamente significativa.

Não são esperadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre vismodegib e inibidores do CYP450. Os resultados de um estudo clínico demonstraram um aumento de 57% nas concentrações de vismodegib livre após 7 dias de tratamento em associação com 400 mg diários de fluconazol (um inibidor moderado do CYP2C9), mas não se espera que esta interação seja clinicamente significativa. A associação com 200 mg diários de itraconazol (um inibidor potente do CYP3A4) não influenciou a AUC0-24h de vismodegib após 7 dias de tratamento em voluntários saudáveis.

Não são esperadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre vismodegib e inibidores da gp-P. Os resultados de um estudo clínico demonstraram a inexistência de interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre o vismodegib e itraconazol (um inibidor potente da glicoproteína-P) em voluntários saudáveis.

A exposição de vismodegib pode ser menor quando o vismodegib é administrado com indutores CYP (rifampicina, carbamazepina, fenitoína ou erva de S. João) (ver secções 4.3 e 4.4).

Efeitos de vismodegib nos medicamentos concomitantes

Contracetivos esteroides Os resultados de um estudo de interação fármaco-fármaco realizado em doentes oncológicos demonstraram que a exposição sistémica do etinilestradiol e noretindrona não é alterada quando coadministrados com vismodegib. No entanto, a duração do estudo de interação foi de apenas 7 dias e não pode ser excluído que o vismodegib num tratamento mais prolongado atue como indutor das enzimas que metabolizam os contracetivos esteroides. A indução pode originar diminuições na exposição sistémica dos contracetivos esteroides e, deste modo, redução da eficácia contracetiva.

Efeitos em enzimas e transportadores específicos Os estudos in vitro indicam que o vismodegib tem o potencial de agir como inibidor da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP). Não estão disponíveis dados de interação in vivo. Não se pode excluir que o vismodegib pode levar ao aumento da exposição dos medicamentos transportados por esta proteína, tais como a rosuvastatina, topotecano e sulfassalazina. A administração concomitante deve ser realizada com precaução e pode ser necessário o ajuste de dose.

Não são esperadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre o vismodegib e substratos do CYP450. In vitro, o CYP2C8 foi a isoforma CYP mais sensível à inibição pelo vismodegib. No entanto, os resultados de um estudo de interação fármaco-fármaco realizado em

doentes oncológicos demonstraram que a exposição sistémica da rosiglitazona (um substrato do CYP2C8) não é alterada quando coadministrada com vismodegib. Assim, a inibição in vivo das enzimas CYP pelo vismodegib pode ser excluída.

In vitro, o vismodegib é um inibidor do OATP1B1. Não se pode excluir que o vismodegib possa aumentar a exposição aos substratos do OATP1B1, p.ex. bosentano, ezetimiba, glibenclamida, repaglinida, valsartan e estatinas. Em particular, devem ser tomadas precauções se vismodegib for administrado em combinação com qualquer estatina.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com Potencial para Engravidar (MPE) Devido ao risco de morte embriofetal ou defeitos congénitos graves causados por vismodegib, as mulheres em tratamento com Erivedge não podem estar grávidas ou engravidar durante o tratamento e até 24 meses após a última dose (ver secções 4.3 e 4.4). Erivedge está contraindicado na MPE que não cumpra com o Programa de Prevenção de Gravidez de Erivedge.

Em caso de gravidez ou omissão de períodos menstruais Se a doente engravidar, não apresentar um período menstrual, ou suspeitar por qualquer razão que possa estar grávida, deve notificar o seu médico assistente imediatamente. A falta persistente da menstruação durante o tratamento com Erivedge deve ser assumida como indicador de gravidez até avaliação médica e confirmação.

Contraceção em mulheres e homens Mulheres com Potencial para Engravidar (MPE) A MPE tem de ser capaz de cumprir com medidas de contraceção eficazes. Tem de usar dois métodos de contraceção recomendados, incluindo um método de elevada eficácia e um método barreira durante a terapêutica com Erivedge e até 24 meses após a última dose. A MPE, cuja menstruação é irregular ou se encontra interrompida, tem de seguir todos os conselhos de contraceção eficaz.

Homens O vismodegib está presente no sémen. De modo a evitar a potencial exposição fetal durante a gravidez, os doentes do sexo masculino têm de utilizar sempre o preservativo (com espermicida, se disponível), mesmo depois de uma vasectomia, ao terem relações sexuais com uma parceira enquanto tomam Erivedge e durante 2 meses após a última dose.

Formas recomendadas de métodos de elevada eficácia: • Depósito hormonal injetável, • Laqueação das trompas, • Vasectomia, • Dispositivo intrauterino (DIU).

Formas recomendadas de métodos barreira: • Qualquer preservativo masculino (com espermicida, se disponível), • Diafragma (com espermicida, se disponível).

Gravidez Erivedge pode causar morte embriofetal ou defeitos congénitos graves quando administrado a uma mulher grávida (ver secção 4.4). Os inibidores da via Hedgehog (ver secção 5.1), tal como vismodegib, têm demonstrado ser embriotóxicos e/ou teratogénicos em múltiplas espécies animais e podem causar malformações graves, incluindo anomalias craniofaciais, defeitos da linha média e defeitos nos membros (ver secção 5.3). O tratamento deve ser interrompido imediatamente em caso de gravidez numa mulher tratada com Erivedge.

Amamentação A extensão pela qual o vismodegib é excretado no leite materno é desconhecida. Devido ao potencial para causar defeitos de desenvolvimento graves, as mulheres não podem amamentar enquanto tomam Erivedge e durante 24 meses após a última dose (ver secções 4.3 e 5.3).

Fertilidade A fertilidade humana feminina pode ser comprometida pelo tratamento com Erivedge (ver secção 5.3). A reversibilidade do compromisso da fertilidade é desconhecida. Adicionalmente, foi observada amenorreia em MPE nos estudos clínicos (ver secção 4.8). Devem ser discutidas estratégias para preservação da fertilidade com as MPE antes do início do tratamento com vismodegib.

Não é expectável compromisso da fertilidade masculina em humanos (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Erivedge sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança As reações adversas medicamentosas (RAM) mais frequentes que ocorreram em ≥ 30 % dos doentes foram espasmos musculares (74,6 %), alopecia (65,9%), disgeusia (58,7%), diminuição do peso (50,0%), fadiga (47,1%), náuseas (34,8 %) e diarreia (33,3%).

Lista tabelada de reações adversas As RAMs encontram-se descritas na tabela 1 abaixo por classe de sistema de órgão (SOC) e frequência absoluta. As frequências são definidas como: Muito frequentes ( ≥ 1/10) Frequentes ( ≥ 1/100 a < 1/10) Pouco frequentes ( ≥ 1/1.000 a < 1/100) Raras ( ≥ 1/10.000 a < 1/1000) Muito raras ( < 1/10.000) Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Em cada grupo de frequência, as RAMs são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

A segurança de Erivedge foi avaliada em estudos clínicos com 138 doentes tratados para o carcinoma basocelular avançado (CBCa), o qual inclui o carcinoma basocelular metastático (CBCm) e o carcinoma basocelular localmente avançado (CBCla). Em quatro estudos clínicos de fase 1 e 2, abertos, os doentes foram tratados com, pelo menos, uma dose de Erivedge ≥ 150 mg em monoterapia. As doses > 150 mg não resultaram em concentrações plasmáticas superiores nos estudos clínicos e os doentes tratados com doses > 150 mg foram incluídos na análise. Além disso, a segurança foi avaliada num ensaio pós-aprovação, que incluiu 1215 doentes com CBCa avaliados a nível de segurança e tratados com 150 mg. De forma geral, o perfil de segurança observado foi consistente nos doentes com CBCm e CBCla e entre ensaios, tal como descrito abaixo.

Tabela 1 RAMs ocorridas em doentes tratados com Erivedge

SOC MedDRA Muito frequentes Frequentes Frequência desconhecida Doenças endócrinas puberdade precoce**** Doenças do metabolismo e diminuição do desidratação da nutrição apetite

Doenças do sistema nervoso disgeusia hipogeusia ageusia Doenças gastrointestinais náuseas dor abdominal diarreia superior obstipação dor abdominal vómitos dispepsia Doenças hepatobiliares enzimas hepáticas Lesão hepática aumentadas** induzida por fármacos*****

Afeções dos tecidos cutâneos alopecia madarose Síndrome de e subcutâneos prurido anomalia do Stevens-Johnson erupção cutânea crescimento dos (SSJ)/Necrólise pelos Epidérmica Tóxica (NET)/reação a fármacos com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) e pustulose exantematosa generalizada aguda (AGEP) ****** Afeções musculosqueléticas espasmos dorsalgia Fusão epifisária e dos tecidos conjuntivos musculares dor torácica prematura**** artralgia musculoesquelética dores nas mialgia extremidades dor do flanco dor musculoesquelética creatina fosfoquinase sanguínea aumentada***

SOC MedDRA Muito frequentes Frequentes Frequência desconhecida Doenças dos órgãos genitais amenorreia * e da mama Perturbações gerais e diminuição de peso astenia alterações no local de fadiga administração dor Todos os casos baseiam-se em RAMs de todos os graus de acordo com a v 3.0 do National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, exceto quando assinalado. * Dos 138 doentes com carcinoma basocelular avançado, 10 eram MPE. Foi observada amenorreia em 3 destas doentes (30 %). MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulamentares. ** Inclui os termos preferidos: prova da função hepática anormal, bilirrubina sanguínea aumentada, gama- glutamiltransferase aumentada, aspartataminotransferase aumentada, fosfatase alcalina aumentada, enzima hepática aumentada. *** Observado em doentes durante o ensaio pós-aprovação com 1215 doentes avaliáveis a nível de segurança. **** Casos individuais têm sido reportados em doentes com meduloblastoma durante a utilização pós- comercialização (ver secção 4.4). ***** Foram notificados casos de lesão hepática induzida por fármacos em doentes durante a utilização pós- comercialização. ****** Foram notificados casos de SCAR (incluindo SSJ/NET, DRESS e AGEP) em doentes durante a utilização pós-comercialização.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Erivedge foi administrado em doses 3,6 vezes superiores à dose diária recomendada de 150 mg. Não foram observados aumentos nos níveis plasmáticos de vismodegib ou toxicidade durante estes estudos clínicos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XJ01.

Mecanismo de ação O vismodegib é uma pequena molécula inibidora da via Hedgehog disponível por via oral. A sinalização da via Hedgehog através da proteína transmembranar Smoothened (SMO) leva à ativação e à localização nuclear dos fatores de transcrição do oncogene associado ao glioma (GLI) e à indução dos genes Hedgehog alvo. Muitos destes genes estão envolvidos na proliferação, sobrevivência e diferenciação. O vismodegib liga-se e inibe a proteína SMO, bloqueando assim a transdução do sinal da via Hedgehog.

Eficácia e segurança clínicas O ensaio principal, ERIVANCE BCC (SHH4476g), foi um estudo internacional, de braço único, multicêntrico com 2 coortes. O CBC metastático foi definido como CBC que se espalhou para outras partes do organismo para além da pele, incluindo nódulos linfáticos, pulmão, osso e/ou órgãos internos. Os doentes com CBCla apresentavam lesões cutâneas inapropriadas para cirurgia (inoperáveis, multiplamente recidivantes onde a resseção curativa se considera improvável ou aquelas

cuja cirurgia resultaria em deformação ou morbilidade substancial) e para as quais a radioterapia foi mal sucedida, contraindicada ou inapropriada. Antes do recrutamento para o estudo, o diagnóstico de CBC foi confirmado histologicamente. Os doentes com síndrome de Gorlin que apresentavam, pelo menos, uma lesão de CBCa e cumpriam com os critérios de inclusão foram elegíveis para participar no estudo. Os doentes foram tratados com doses diárias de 150 mg de Erivedge por via oral.

A idade mediana da população para avaliação da eficácia foi de 62 anos (46 % tinham, pelo menos, 65 anos de idade), 61 % eram do sexo masculino e 100 % eram de raça caucasiana. Na coorte do CBCm, 97 % dos doentes receberam terapia prévia, incluindo cirurgia (97 %), radioterapia (58 %) e terapias sistémicas (30 %). Na coorte de CBCla (n=63), 94 % dos doentes receberam terapias prévias, incluindo cirurgia (89 %), radioterapia (27 %) e terapias sistémicas/tópicas (11 %). A duração mediana do tratamento foi de 12,9 meses (intervalo de 0,7 a 47,8 meses).

O objetivo primário foi a taxa de resposta objetiva (ORR) avaliada por uma entidade de revisão independente (IRF), como resumido na Tabela 2. A resposta objetiva foi definida como resposta completa ou parcial determinada em duas avaliações consecutivas separadas por, pelo menos, 4 semanas. Na coorte de CBCm, a resposta tumoral foi avaliada de acordo com a versão 1.0 dos Critérios de Avaliação de Resposta de Tumores Sólidos (RECIST). Na coorte do CBCla, a resposta tumoral foi avaliada com base na avaliação visual do tumor externo e ulceração, imagiologia do tumor (quando apropriado) e biópsia tumoral. Um doente era considerado um respondedor na coorte do CBCla se, pelo menos, um dos seguintes critérios fosse atingido e o doente não desenvolvesse progressão: (1) redução ≥ 30 % no tamanho da lesão [soma do maior diâmetro (SLD)], a partir da linha de base das lesões alvo por radiografia; (2) redução ≥ 30 % na SLD a partir da linha de base das dimensões externamente visíveis das lesões alvo; (3) Resolução completa da ulceração em todas as lesões alvo. Os dados principais estão resumidos na tabela 2:

Tabela 2 Resultados de eficácia de Erivedge no SHH4476g (avaliados pelo IRF e pelo investigador aos 21e 39 meses de seguimento após o último doente recrutado, respetivamente): doentes avaliáveis para a eficácia*,†

Avaliado pelo IRF Avaliado pelo Investigador CBCm CBCla** CBCm CBCla** (n = 33) (n = 63) (n = 33) (n = 63) Respondedores 11 (33,3 %) 30 (47,6 %) 16 (48,5 %) 38 (60,3 %) IC 95 % para (19,2 %; 51,8 %) (35,5 %; 60,6 %) (30,8 %; (47,2 %; resposta global 66,2 %) 71,7 %) Resposta completa 0 14 (22,2 %) 0 20 (31,7 %) Resposta parcial 11 (33,3 %) 16 (25,4 %) 16 (48,5 %) 18 (28,6 %) Doença estável 20 22 14 15 Progressão da 1 8 2 6 doença‡ Duração de resposta 7,6 9,5 14,8 26,2 mediana (meses) (IC 95 %) (5,5; 9,4) (7,4; 21,4) (5,6; 17,0) (9,0; 37,6) Sobrevivência livre 9,5 9,5 9,3 12,9 de progressão mediana (meses) (IC 95 %) (7,4; 11,1) (7,4; 14,8) (7,4; 16,6) (10,2; 28,0) OS mediana, 33,4 NE (meses) (18,1; NE) (NE; NE) (IC 95 %) Taxa de 78,7 % 93,2 % sobrevivência a 1 (64,7; 92,7) (86,8; 99,6) ano (IC 95 %) NE = não estimável * A população de doentes para avaliação da eficácia é definida como todos os doentes recrutados que receberam qualquer quantidade de Erivedge e para os quais a interpretação do tecido arquivado ou biópsia da linha de base pelo patologista independente foi consistente com CBC. † Os dados em falta/não avaliáveis incluíram 1 doente com CBCm e 4 doentes com CBCla. ‡ A progressão na coorte do CBCla é definida pelo atingimento de qualquer dos seguintes critérios: (1) aumento ≥ 20 % na soma das dimensões maiores (SLD) a partir do nadir nas lesões alvo (quer por radiografia ou pela dimensão externamente visível), (2) Persistência de nova ulceração das lesões alvo sem evidência de cura durante, pelo menos, 2 semanas, (3) Lesões novas por radiografia ou exame físico, (4) Progressão de lesões não alvo por RECIST.

**54 % dos doentes com CBCla não tinham evidência histopatológica de CBC às 24 semanas.

Tal como ilustrado nos gráficos em cascata das figuras 1 e 2 que exibem a redução máxima do tamanho da(s) lesão(ões) alvo de cada doente, a maioria dos doentes de ambas as coortes apresentou redução tumoral como avaliado pelo IRF.

Figura 1 Coorte de CBC metastático do SHH4476g

Nota: O tamanho do tumor baseia-se na soma das dimensões maiores das lesões alvo. PD = Progressão da doença, DE = Doença estável, RP = Resposta parcial. 3 doentes tiveram a melhor alteração percentual no tamanho do tumor de 0; estes são representados pelas barras positivas mínimas na figura. Quatro doentes foram excluídos da figura: 3 doentes com doença estável foram avaliados apenas pelas lesões não alvo e 1 doente era não avaliável.

Figura 2 Coorte de CBC localmente avançado do SHH4476g

Nota: O tamanho do tumor baseia-se na soma das dimensões maiores das lesões alvo. PD = Progressão da doença, DE = Doença estável, R = resposta, * = resolução completa da(s) ulceração(ões). A avaliação da resposta baseou-se num objetivo composto definido acima. A medição das lesões não estava disponível para quatro doentes, pelo que estes não foram incluídos no gráfico.

Tempo até à redução tumoral máxima Entre os doentes que atingiram redução tumoral, o tempo mediano para a redução tumoral máxima foi de 5,6 e 5,5 meses para os doentes com CBCla e CBCm, respetivamente, com base na avaliação realizada pelo IRF. De acordo com a avaliação realizada pelo investigador, o tempo mediano para a redução tumoral máxima foi de 6,7 e 5,5 meses para os doentes com CBCla e CBCm, respetivamente.

Eletrofisiologia cardíaca Num estudo completo do QTc realizado em 60 indivíduos saudáveis, não houve efeito de doses terapêuticas de Erivedge no intervalo QTc.

Resultados do ensaio pós-aprovação Um ensaio clínico (MO25616) pós-aprovação de fase II, open-label, não comparativo, multicêntrico foi realizado em 1232 doentes com CBC avançado, dos quais 1215 doentes foram avaliáveis a nível de eficácia e segurança com CBCla (n= 1119) ou CBCm (n=96). CBCla foi definido como lesões cutâneas inadequadas para cirurgia (inoperáveis, ou para as quais a cirurgia iria resultar em deformações substanciais) e para as quais a radioterapia não foi bem sucedida ou é contraindicada. O CBC metastático foi definido como metástases distantes confirmadas histologicamente. Antes da participação no ensaio, o diagnóstico de CBC foi confirmado histologicamente. Os doentes foram tratados com uma dose oral diária de Erivedge de 150 mg.

A mediana de idade dos doentes foi de 72 anos. A maioria dos doentes eram do sexo masculino (57%), 8% tinham CBCm enquanto 92% tinham CBCla. Para o grupo metastático, a maioria dos doentes teve tratamento prévio, incluindo cirurgia (91%), radioterapia (62%) e terapia sistémica (16%). Na coorte de CBC localmente avançado, a maioria dos doentes tinha terapias anteriores, incluindo cirurgia (85%), radioterapia (28%) e terapia sistémica (7%) A mediana da duração do tratamento para todos os doentes foi de 8,6 meses (intervalo de 0 a 44,1). Entre os doentes na população avaliável para a eficácia com doença mensurável e histologicamente confirmada, 68,5% e 36,9% responderam ao tratamento nas coortes de CBCla e CBCm, respetivamente, por RECIST v1.1. Dos doentes que tiveram resposta confirmada (parcial ou total), a

mediana da duração da resposta foi de 23,0 meses (IC 95%: 20,4; 26,7) na coorte de CBCla e 13,9 meses (IC95%: 9,2; NE) na coorte CBCm. A resposta completa foi alcançada em 4,8% dos doentes na coorte CBCm e 33,4% na coorte CBCla. A resposta parcial foi atingida em 32,1% dos doentes na coorte CBCm e 35,1% na coorte CBCla.

População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Erivedge em todos os subgrupos da população pediátrica com carcinoma basocelular (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Erivedge é um composto de elevada permeabilidade com baixa solubilidade aquosa (BCS classe 2). A biodisponibilidade absoluta média (CV %) de uma dose única de Erivedge é de 31,8 (14,5) %. A absorção é saturável como evidenciado pela falta de aumento na exposição proporcional à dose após uma dose única de 270 mg e 540 mg de Erivedge. Sob condições clinicamente relevantes (estado estacionário), a farmacocinética de vismodegib não é afetada pelos alimentos. Por conseguinte, Erivedge pode ser administrado sem ter as refeições em consideração.

Distribuição O volume de distribuição de vismodegib é baixo, variando entre 16,4 a 26,6 L. A ligação in vitro de vismodegib às proteínas plasmáticas humanas é elevada (97 %) a concentrações clinicamente relevantes. O vismodegib liga-se à albumina sérica e glicoproteína alfa-1-ácido (AAG) humanas. A ligação in vitro à AAG é saturável a concentrações clinicamente relevantes. A ligação ex vivo às proteínas plasmáticas em doentes é > 99 %. As concentrações de vismodegib estão fortemente correlacionadas com os níveis da AAG, mostrando flutuações paralelas da AAG e do vismodegib total ao longo do tempo e níveis de vismodegib não ligado consistentemente baixos.

Biotransformação O vismodegib é eliminado lentamente por uma combinação de metabolização e excreção da substância parental. O vismodegib é predominante no plasma, com concentrações que representam mais de 98 % das concentrações circulantes totais (incluindo metabolitos associados). As vias metabólicas de vismodegib no ser humano incluem a oxidação, glucoronidação e uma clivagem pouco frequente do anel de piridina. O CYP2C9 parece contribuir em parte para o metabolismo do vismodegib in vivo.

Eliminação Após a administração por via oral de uma dose radiomarcada, o vismodegib é absorvido e eliminado lentamente por uma combinação de metabolização e excreção da substância parental, a maioria da qual é recuperada nas fezes (82 % da dose administrada), com 4,4 % da dose administrada recuperada na urina. O vismodegib e os produtos metabólicos associados são eliminados principalmente pela via hepática.

Após doses únicas diárias contínuas, a farmacocinética de vismodegib aparenta ser não linear devido à absorção e ligação às proteínas serem saturáveis. Após uma dose única por via oral, o vismodegib tem uma semivida terminal de aproximadamente 12 dias.

Estima-se que a semivida aparente de vismodegib em estado estacionário seja de 4 dias com administração diária contínua. Em consequência da administração diária contínua, existe uma acumulação de 3 vezes a concentração plasmática total de vismodegib.

O vismodegib inibe a UGT2B7 in vitro e não pode ser excluído que a inibição possa ocorrer in vivo no intestino.

Populações especiais

Idosos Os dados em pessoas idosas são limitados. Nos ensaios clínicos com CBCla, aproximadamente 40 % dos doentes apresentavam idade geriátrica (≥ 65 anos). As análises farmacocinéticas da população sugerem que a idade não teve um impacto clinicamente significativo na concentração em estado estacionário de vismodegib.

Género Com base na análise farmacocinética da população de dados combinados de 121 homens e 104 mulheres, o género não aparentou afetar a farmacocinética de vismodegib.

Raça Os dados em doentes não caucasianos são limitados. A raça não foi avaliada como covariável na análise farmacocinética da população, uma vez que o número de indivíduos não caucasianos totalizou apenas < 3 % da população total (6 negros, 219 caucasianos).

Compromisso renal A excreção renal de vismodegib administrado por via oral é baixa. Portanto, é pouco provável que o compromisso renal ligeiro e moderado tenha um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do vismodegib. Com base numa análise farmacocinética numa população de doentes com compromisso renal ligeiro (CrCl indexada à área de superfície corporal entre 50 a 80 ml/min, n=58) e moderado (CrCl indexada à área de superfície corporal entre 30 a 50 ml/min, n=16), a função renal com compromisso ligeiro e moderado não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética do vismodegib (ver secção 4.2). Os dados disponíveis em doentes com compromisso renal grave são muito limitados.

Compromisso hepático As principais vias de eliminação do vismodegib envolvem metabolismo hepático e secreção biliar/intestinal. Num estudo clínico em doentes com compromisso hepático (grau de compromisso baseado nos níveis de AST e bilirrubina totais dos participantes), após doses múltiplas de vismodegib, verificou-se que em doentes com compromisso hepático ligeiro (critérios NCI-ODWG, n=8), moderado (critérios NCI-ODWG, n=6) e grave (critérios NCI-ODWG, n=3), o perfil farmacocinético de vismodegib foi comparável ao dos participantes com função hepática normal (n=9) (ver secção 4.2).

População pediátrica Os dados farmacocinéticos em doentes pediátricos são insuficientes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

O perfil de segurança pré-clínico de Erivedge foi avaliado no ratinho, rato e cão.

Toxicidade de dose repetida Em geral, a tolerabilidade de Erivedge em estudos de toxicidade de dose repetida no rato e cão foi limitada por manifestações não específicas de toxicidade incluindo diminuição do aumento de peso corporal e do consumo de alimentos. As observações adicionais a exposições clinicamente relevantes incluíram alterações nas fezes, fasciculação e fibrilhação do musculosquelético ou tremores, alopecia, inchaço, hiperqueratose folicular e inflamação das almofadas das patas; e aumento do colesterol LDL e HDL. Foi observada a diminuição do hematócrito ou da contagem das plaquetas em alguns cães com exposições clinicamente relevantes; no entanto, não houve evidência de efeito primário na medula óssea dos animais afetados.

Carcinogenicidade Foram realizados estudos de carcinogenicidade em ratinhos e ratos. O potencial carcinogénico foi apenas identificado em ratos e estava limitado a tumores benignos do folículo piloso, incluindo pilomatricomas e queratoacantomas, respetivamente com ≥ 0,1 vezes e ≥ 0,6 vezes a AUC(0-24h) no

estado estacionário da dose recomendada em humanos. Nenhum tumor maligno foi identificado em nenhuma das espécies testadas. Não foram notificados tumores benignos do folículo piloso nos estudos clínicos com Erivedge e a relevância desta observação para o ser humano é incerta.

Mutagenicidade Não houve evidência de genotoxicidade nos ensaios in vitro (ensaios de mutação bacteriana reversa [Ames] e aberração cromossómica de linfócitos humanos), ou no ensaio in vivo do micronúcleo da medula óssea de rato.

Fertilidade

No estudo de vismodegib de 26 semanas dedicado à fertilidade no rato, foram observados pesos absolutos das vesículas seminais significativamente aumentados e os pesos absolutos da próstata significativamente reduzidos. Além disso, a razão de peso de órgão para peso corporal terminal foi significativamente aumentada para o epidídimo, cauda do epidídimo, testículos e vesículas seminais. No mesmo estudo, não houve alterações histopatológicas nos órgãos reprodutores masculinos ou parâmetros de fertilidade, incluindo a mobilidade percentual dos espermatozoides, com 100 mg/kg/dia no final da dosagem ou fase de recuperação (o que corresponde a 1,3 vezes a AUC0-24h no estado estacionário da dose recomendada em humanos) . Adicionalmente, nos estudos de toxicidade geral com vismodegib, com duração até 26 semanas, em ratos e cães sexualmente maduros, não foram observados efeitos nos órgãos reprodutores masculinos. O aumento do número de células germinativas degenerativas e hipospermia em cães sexualmente imaturos observados com ≥ 50 mg/kg /dia no estudo de toxicidade geral de 4 semanas foi de relação indeterminada com o vismodegib.

No estudo de vismodegib de 26 semanas dedicado à fertilidade no rato, foram observados efeitos relacionados com o vismodegib no órgãos reprodutores femininos com 100 mg/kg/dia, imediatamente após a interrupção do tratamento, incluindo diminuição das implantações, aumento percentual de perda pré-implantação e diminuição do número de progenitoras com embriões viáveis . Não foram observados resultados similares após um período de recuperação de 16 semanas. Não foram observadas alterações histopatológicas correlativas. A exposição de ratos fêmea a 100 mg/kg corresponde a 1,2 vezes a AUC0-24h no estado estacionário da dose recomendada em humanos. Adicionalmente, no estudo de vismodegib de toxicidade geral de 26 semanas, foi observada diminuição do número de corpos lúteos com 100 mg/kg/dia; o efeito não foi revertido no final de um período de recuperação de 8 semanas.

Teratogenicidade O vismodegib atravessou a placenta e foi gravemente tóxico para o embrião num estudo de desenvolvimento embriofetal em que vismodegib foi administrado diariamente a ratos fêmea grávidas durante a organogénese. Foram observadas malformações, incluindo anomalias craniofaciais, períneo aberto e dedos unidos e/ou ausentes em fetos com uma dose que correspondeu a 20 % da exposição típica em estado estacionário em doentes e foi observada uma embrioletalidade com 100 % de incidência com doses maiores.

Desenvolvimento pós-natal Não foram realizados estudos específicos para avaliar o potencial de vismodegib afetar o desenvolvimento pós-natal. No entanto, os defeitos irreversíveis no crescimento de dentes e o fecho prematuro da placa epifisária femoral observados a exposições clinicamente relevantes nos estudos de toxicidade no rato, representam riscos para o desenvolvimento pós-natal.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula Celulose microcristalina Lactose monohidratada Laurissulfato de sódio Povidona (K29/32) Glicolato de amido sódico (Tipo A) Talco Estearato de magnésio

Invólucro capsular Óxido de ferro negro (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Dióxido de titânio (E171) Gelatina

Tinta de impressão Verniz shellac Óxido de ferro negro (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

4 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30 ºC.

Manter o frasco bem fechado para proteger da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de HDPE com tampa de fecho resistente à abertura por crianças contendo 28 cápsulas. O material da tampa do frasco é polipropileno. O revestimento da tampa é folha de alumínio revestida com cartão encerado. Cada embalagem contém um frasco.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado no fim do tratamento deve ser eliminado imediatamente pelo doente de acordo com as exigências locais (por exemplo, pela devolução das cápsulas ao farmacêutico ou médico, se aplicável).

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/848/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 12 de julho de 2013 Data da última renovação: 01 de julho de 2021

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.