Esomeprazol Bluepharma

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1. NOME DO MEDICAMENTO

Esomeprazol Bluepharma 20 mg comprimidos gastrorresistentes Esomeprazol Bluepharma 40 mg comprimidos gastrorresistentes

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Esomeprazol Bluepharma 20 mg comprimidos gastrorresistentes Cada comprimido gastrorresistente contém 20 mg de esomeprazol (sob a forma do sal sódico). Esomeprazol Bluepharma 40 mg comprimidos gastrorresistentes Cada comprimido gastrorresistente contém 40 mg de esomeprazol (sob a forma do sal sódico).

Esomeprazol Bluepharma 40 mg comprimidos gastrorresistentes Excipiente(s) com efeito conhecido: amarelo-sol FCF (E-110) - 0,003 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido gastrorresistente

Esomeprazol 20 mg: comprimido revestido biconvexo, oval, azul claro. Esomeprazol 40 mg: comprimido revestido biconvexo, oval, azul escuro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Adultos Esomeprazol Bluepharma 20 mg/40 mg comprimidos gastrorresistentes são indicados para:

Doença de Refluxo Gastroesofágico (DRGE) - tratamento da esofagite de refluxo erosiva - controlo a longo prazo de doentes com esofagite curada para prevenção de recidivas - tratamento sintomático da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE)

Em associação com regimes terapêuticos antibacterianos apropriados para erradicação de Helicobacter pylori e - cicatrização da úlcera duodenal associada a Helicobacter pylori e - prevenção da recidiva de úlceras pépticas em doentes com úlceras associadas a Helicobacter pylori.

Doentes que necessitam de terapêutica contínua com AINE - cicatrização de úlceras gástricas associadas à terapêutica com AINE - prevenção de úlceras gástricas e duodenais associadas à terapêutica com AINE nos doentes em risco.

Tratamento prolongado após prevenção intravenosa induzida da recidiva hemorrágica de úlceras pépticas

Tratamento da síndrome de Zollinger-Ellison

2 Adolescentes a partir dos 12 anos Doença de Refluxo Gastroesofágico (DRGE) - tratamento da esofagite de refluxo erosiva - controlo a longo termo de doentes com esofagite curada para prevenção de recidivas - tratamento sintomático da doença de refluxo gastroesofágico (DRGE)

Em associação com antibióticos no tratamento da úlcera duodenal causada por Helicobacter pylori

4.2. Posologia e modo de administração

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um líquido. Os comprimidos não devem ser mastigados ou esmagados.

Em doentes que tenham dificuldade em engolir, os comprimidos também podem ser dispersos em meio copo de água não gaseificada. Não devem ser utilizados outros líquidos dado que o revestimento entérico pode dissolver-se. Agitar até o comprimido se desintegrar e beber o líquido com os grânulos imediatamente, ou nos 30 minutos que se seguem. Voltar a encher o copo com água até meio e beber. Os grânulos não devem ser mastigados ou esmagados. Em doentes que não podem engolir, os comprimidos podem ser dispersos em água não gaseificada e administrados através de um tubo gástrico. É importante que se verifique cuidadosamente a adequação da seringa e tubo escolhidos. Instruções de preparação e administração, ver secção 6.6.

Adultos e adolescentes a partir dos 12 anos Doença de Refluxo Gastroesofágico (DRGE) - tratamento da esofagite de refluxo erosiva 40 mg uma vez por dia, durante 4 semanas. Recomenda-se um tratamento adicional de 4 semanas em doentes em que não se obteve cura da esofagite ou que apresentam sintomas persistentes.

- controlo a longo termo de doentes com esofagite curada para prevenção de recidivas 20 mg uma vez por dia.

- tratamento sintomático da doença de refluxo gastroesofágico (DRGE) 20 mg uma vez por dia em doentes sem esofagite. Se o controlo dos sintomas não for obtido após 4 semanas, o doente deve ser submetido a investigação adicional. Após resolução dos sintomas, pode obter-se o controlo subsequente dos sintomas utilizando 20 mg, uma vez por dia. Em adultos, pode ser utilizado um regime de recurso de 20 mg uma vez por dia, quando necessário. Em doentes tratados com AINE em risco de desenvolverem úlceras gástricas ou duodenais, não se recomenda o controlo subsequente dos sintomas utilizando um regime de recurso.

Adultos Em associação com regimes terapêuticos antibacterianos apropriados para erradicação de Helicobacter pylori e - cicatrização da úlcera duodenal associada a Helicobacter pylori e - prevenção da recidiva de úlceras pépticas em doentes com úlceras associadas a Helicobacter pylori. 20 mg de esomeprazol associados a 1 g de amoxicilina e a 500 mg de claritromicina, todos estes medicamentos administrados duas vezes por dia durante 7 dias.

Doentes que necessitam de terapêutica contínua com AINE Cicatrização de úlceras gástricas associadas à terapêutica com AINE: a dose habitual é de 20 mg uma vez por dia. A duração do tratamento é de 4-8 semanas.

Prevenção de úlceras gástricas e duodenais associadas à terapêutica com AINE nos doentes em risco: 20 mg uma vez por dia.

3 Tratamento prolongado após prevenção intravenosa induzida da recidiva hemorrágica de úlceras pépticas 40 mg uma vez por dia, durante 4 semanas, após prevenção por intravenosa induzida de novas hemorragias de úlceras pépticas.

Tratamento da síndrome de Zollinger-Ellison A posologia inicial recomendada é de 40 mg de esomeprazol duas vezes por dia. Depois, a posologia deve ser ajustada individualmente e o tratamento deve continuar enquanto for clinicamente indicado. Com base nos dados clínicos disponíveis, pode obter-se o controlo na maioria dos doentes com doses diárias de esomeprazol entre 80 mg e 160 mg. Com doses superiores a 80 mg dia, a dose deve ser dividida e administrada duas vezes por dia.

Adolescentes a partir dos 12 anos Tratamento da úlcera duodenal causada pelo Helicobacter pylori Quando se seleciona a terapêutica de associação apropriada deve ter-se em consideração as normas de orientação oficiais nacionais, regionais e locais respeitantes à resistência bacteriana, duração do tratamento (mais frequentemente 7 dias mas por vezes até 14 dias) e utilização apropriada de agentes antibacterianos. O tratamento deve ser efetuado sob a supervisão de um especialista.

As recomendações posológicas são:

Peso Posologia 30 - 40 kg Associação com dois antibióticos: Esomeprazol Bluepharma 20 mg, amoxicilina 750 mg e claritromicina 7,5 mg/kg de peso corporal são todos administrados juntamente duas vezes por dia, durante uma semana. > 40 kg Associação com dois antibióticos: Esomeprazol Bluepharma 20 mg, amoxicilina 1 g e claritromicina 500 mg são todos administrados juntamente duas vezes por dia, durante uma semana.

Crianças com idade inferior a 12 anos Esomeprazol Bluepharma não deve ser utilizado em crianças com idade inferior a 12 anos devido à ausência de dados.

Compromisso da função renal Não é necessário efetuar ajustes posológicos em doentes com disfunção renal. Devido à experiência limitada em doentes com insuficiência renal grave, estes doentes devem ser tratados com precaução (ver secção 5.2).

Compromisso da função hepática Não é necessário efetuar ajustes posológicos em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada. Em doentes com disfunção hepática grave, não se deve exceder uma dose máxima de 20 mg de esomeprazol (ver secção 5.2).

Idosos Não é necessário efetuar ajustes posológicos no idoso.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Esomeprazol não deve ser utilizado concomitantemente com nelfinavir (ver secção 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Na presença de qualquer sintoma de alarme (por ex., perda ponderal significativa e involuntária, vómitos recorrentes, disfagia, hematemese ou melenas) e no caso de suspeita ou diagnóstico de úlcera 4 gástrica, deve excluir-se a presença de neoplasias malignas, dado que o tratamento com Esomeprazol pode aliviar os sintomas e atrasar o diagnóstico.

Os doentes submetidos a tratamento de longa duração (em particular os doentes tratados durante mais de um ano) devem ser mantidos sob vigilância regular.

Os doentes submetidos a tratamento de recurso deverão ser informados de que devem contactar o seu médico se as características dos seus sintomas se alterarem. Quando se prescreve esomeprazol para terapêutica de recurso, devem considerar-se as implicações de interações com outros medicamentos devido a flutuações nas concentrações plasmáticas de esomeprazol. Ver secção 4.5.

Quando se prescreve esomeprazol para erradicação do Helicobacter pylori, devem considerar-se as possíveis interações medicamentosas de todos os medicamentos utilizados numa terapêutica tripla. A claritromicina é um potente inibidor do CYP3A4, por conseguinte, devem ser consideradas as contraindicações e interações relativas à claritromicina, quando se utiliza uma terapêutica tripla em doentes medicados simultaneamente com outros medicamentos metabolizados pelo CYP3A4, como a cisaprida.

O tratamento com inibidores da bomba de protões pode causar um risco ligeiramente acrescido de infeções gastrointestinais como, por exemplo, Salmonella e Campylobacter (ver secção 5.1).

Tal como todos os medicamentos bloqueadores do ácido, o esomeprazol pode reduzir a absorção de vitamina B12 (cianocolalamina) devido à hipo- a acloridria. Tal deve ser tido em consideração, em caso de tratamento prolongado, em doentes com reduzidas reservas de vitamina B12 ou com fatores de risco para a absorção reduzida de vitamina B12.

Têm sido notificados casos de hipomagnesiemia grave em doentes tratados com inibidores da bomba de protões (IBP) como o esomeprazol, durante pelo menos três meses e, na maioria dos casos, durante um ano de tratamento. Podem ocorrer manifestações graves de hipomagnesiemia como fadiga, tetania, síndrome confusional, convulsões, tonturas e arritmia ventricular, que podem começar de forma insidiosa e, como tal, não serem identificadas. Na maioria dos doentes afetados, a hipomagnesiemia melhorou após reposição de magnésio e descontinuação do inibidor da bomba de protões. Nos doentes em que se preveja uma utilização prolongada de IBP ou que tomem IBP com digoxina ou com medicamentos que possam causar hipomagnesiemia (por exemplo, diuréticos), os profissionais de saúde devem considerar a monitorização dos níveis de magnésio antes do início do tratamento com IBP e periodicamente durante o mesmo.

Os inibidores da bomba de protões, especialmente quando utilizados em doses elevadas e durante um período de tempo prolongado (> 1 ano), podem aumentar moderadamente o risco de fraturas da anca, punho e coluna vertebral, predominantemente em idosos ou quando existem concomitantemente outros fatores de riscos reconhecidos. Estudos observacionais sugerem que os inibidores da bomba de protões poderão aumentar o risco global de fratura em 10-40%. Parte deste aumento poderá dever-se a outros fatores de risco. Os doentes com risco de osteoporose devem receber cuidados de acordo com as orientações clínicas em vigor e devem ter aportes adequados de vitamina D e cálcio.

Os inibidores da bomba de protões são associados a casos muito pouco frequentes de LECS. Se ocorrerem lesões, designadamente em áreas da pele expostas ao sol, e quando acompanhadas de artralgia, o doente deve procurar imediatamente ajuda médica e o profissional de saúde deve considerar a interrupção do tratamento com Esomeprazol Bluepharma. A ocorrência de LECS após um tratamento prévio com um inibidor da bomba de protões pode aumentar o risco de LECS com outros inibidores da bomba de protões.

Não se recomenda a coadministração de esomeprazol com atazanavir (ver secção 4.5). No caso de se considerar que é inevitável a associação de atazanavir com um inibidor da bomba de protões, recomenda-se a monitorização clínica frequente e rigorosa em associação com um aumento da dose de

5 atazanavir para 400 mg com 100 mg de ritonavir; a dose de 20 mg de esomeprazol não deve ser excedida.

O esomeprazol é um inibidor do CYP2C19. Quando iniciar ou terminar o tratamento com esomeprazol, deve ter-se em consideração o potencial de interações com medicamentos metabolizados através do CYP2C19. Observa-se uma interação entre o clopidogrel e o omeprazol (ver secção 4.5). Não foi esclarecida a relevância clínica desta interação. Como precaução, a utilização concomitante de esomeprazol e de clopidogrel deve ser evitada. Um nível aumentado de Cromogranina A (CgA) pode interferir com as análises para pesquisa de tumores neuroendócrinos. Para evitar essa interferência, o tratamento com Esomeprazol Bluepharma deve ser interrompido durante pelo menos 5 dias antes das medições de CgA (ver secção 5.1). Se os níveis de CgA e gastrina não tiverem regressado ao intervalo de referência após a medição inicial, as medições devem ser repetidas 14 dias após a cessação do tratamento com o inibidor da bomba de protões.

Reações adversas cutâneas graves (RACG)

Reações adversas cutâneas graves (RACG), como eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens- Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET), reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), que podem representar perigo de vida ou ser fatais, foram notificadas muito raramente em associação ao tratamento com esomeprazol. Os doentes devem ser aconselhados acerca dos sinais e sintomas das reações cutâneas graves EM/SJS/NET/DRESS e devem procurar aconselhamento médico imediatamente junto do seu médico se observarem quaisquer sinais ou sintomas indicativos. O esomeprazol deve ser descontinuado imediatamente após o aparecimento de sinais e sintomas de reações cutâneas graves e devem ser prestados cuidados médicos adicionais/acompanhamento próximo, conforme necessário. A reintrodução do medicamento não deve ser realizada em doentes com EM/SJS/NET/DRESS.

Esomeprazol Bluepharma 40 mg comprimidos gastrorresistentes contém amarelo-sol FCF (E-110). Pode causar reações alérgicas.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

Efeitos do esomeprazol na farmacocinética de outros medicamentos

Medicamentos com absorção dependente do pH A diminuição da acidez intragástrica durante o tratamento com esomeprazol poderá aumentar ou diminuir a absorção de medicamentos se o mecanismo de absorção for influenciado pela acidez gástrica. Em comum com a utilização de outros inibidores da secreção ácida ou antiácidos, a absorção de cetoconazol, itraconazol e erlotinib pode diminuir e a absorção de digoxina pode aumentar durante o tratamento com esomeprazol. O tratamento concomitante com omeprazol (20 mg diários) e digoxina em indivíduos saudáveis aumentou a biodisponibilidade da digoxina em 10% (até 30% em dois de dez indivíduos). A toxicidade da digoxina tem sido raramente notificada. No entanto, recomenda-se precaução quando o esomeprazol é administrado em doses elevadas a doentes idosos. A monitorização terapêutica da digoxina deve então ser reforçada.

Inibidores das proteases Tem sido notificado que omeprazol interage com alguns inibidores das proteases. A importância clínica e os mecanismos subjacentes a estas interações notificadas nem sempre são conhecidos. O aumento do pH gástrico durante o tratamento com omeprazol pode alterar a absorção dos inibidores das proteases. Outros mecanismos de interação possíveis são por inibição do CYP 2C19. Para o atazanavir e nelfinavir foi notificada uma diminuição dos níveis séricos quando administrados juntamente com omeprazol, não se recomendando a administração concomitante. A administração concomitante de omeprazol (40 mg uma vez por dia) com atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a 6 voluntários saudáveis resultou numa diminuição substancial da exposição ao atazanavir (diminuição de aproximadamente 75% da AUC, Cmax e Cmin). O aumento da dose de atazanavir para 400 mg não compensou o impacto do omeprazol sobre a exposição ao atazanavir. A administração concomitante de omeprazol (20 mg por dia) com atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg a voluntários saudáveis resultou numa diminuição de aproximadamente 30% da exposição ao atazanavir em comparação com a exposição observada com atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg por dia sem omeprazol 20 mg por dia. A coadministração de omeprazol (40 mg por dia) diminuiu a AUC, Cmax e Cmin médias do nelfinavir em 36–39% e a AUC, Cmax e Cmin médias do metabolito farmacologicamente ativo M8 diminuiu em 75-92%. Com o saquinavir (com ritonavir em concomitância) foi notificado o aumento dos níveis séricos (80-100%) durante o tratamento concomitante com omeprazol (40 mg por dia). O tratamento com omeprazol 20 mg por dia não teve qualquer efeito na exposição de darunavir (com ritonavir em concomitância) e amprenavir (com ritonavir em concomitância). O tratamento com omeprazol 20 mg por dia não teve qualquer efeito na exposição de amprenavir (com e sem ritonavir em concomitância). O tratamento com omeprazol 40 mg por dia não teve qualquer efeito na exposição de lopinavir (com ritonavir em concomitância). Devido aos efeitos farmacodinâmicos e propriedades farmacocinéticas semelhantes do omeprazol e do esomeprazol, a administração concomitante de esomeprazol e atazanavir não é recomendada e a administração concomitante de esomeprazol e nelfinavir é contraindicada.

Foi reportado um aumento dos níveis de metotrexato em alguns doentes quando administrado concomitantemente com inibidores da bomba de protões. Em casos de administração de metotraxato em doses elevadas, pode ser necessário considerar a interrupção temporária do tratamento com esomeprazol.

Foi notificado que a administração concomitante de esomeprazol aumenta os níveis séricos de tacrolimus. Deve ser efetuada uma monitorização reforçada das concentrações de tacrolimus bem com da função renal (depuração da creatina) e, se necessário, ajustar a dose de tacrolimus.

Medicamentos metabolizados pelo CYP2C19 O esomeprazol inibe o CYP2C19, a principal enzima metabolizadora do esomeprazol. Assim, quando o esomeprazol é associado a medicamentos metabolizados pelo CYP2C19, como o diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoína, etc., as concentrações plasmáticas destes medicamentos podem estar aumentadas podendo ser necessária uma diminuição da dose. Deve ter-se em consideração este facto, especialmente quando se prescreve esomeprazol para terapêutica de recurso. A administração concomitante de 30 mg de esomeprazol resultou numa diminuição de 45% da depuração de diazepam, um substrato do CYP2C19. A administração concomitante de 40 mg de esomeprazol resultou num aumento de 13% dos níveis plasmáticos mínimos de fenitoína em doentes epiléticos. Recomenda-se a monitorização das concentrações plasmáticas de fenitoína quando se introduz ou suspende o tratamento com esomeprazol. O omeprazol (40 mg uma vez por dia) aumentou a Cmax e a AUCt de voriconazol (um substrato do CYP2C19), respetivamente em 15% e 41%.

O omeprazol, assim como o esomeprazol atuam como inibidores do CYP 2C19. Omeprazol, administrado em doses de 40 mg em sujeitos saudáveis num estudo cruzado, aumenta a Cmáx e a AUC para o cilostazol em 18% e 26% respetivamente, e um dos seus metabolitos ativos em 29% e 69% respetivamente.

A administração concomitante de 40 mg de esomeprazol em doentes tratados com varfarina num ensaio clínico, demonstrou que os tempos de coagulação estavam dentro dos limites aceitáveis. Contudo, após a comercialização, foram notificados alguns casos isolados de elevação clinicamente significativa do INR durante o tratamento concomitante. Recomenda-se a monitorização no início e no fim do tratamento concomitante de esomeprazol durante o tratamento com varfarina ou outros derivados cumarínicos.

Em voluntários saudáveis, a administração concomitante de 40 mg de esomeprazol resultou num aumento de 32% da área sob a curva da concentração plasmática-tempo (AUC) e num prolongamento de 31% da semivida de eliminação (t1/2), mas não aumentou significativamente os níveis plasmáticos 7 máximos de cisaprida. O ligeiro prolongamento do intervalo QTc que se observou após administração de cisaprida isolada, não foi mais prolongado quando se administrou a cisaprida em associação com o esomeprazol (ver também secção 4.4).

Foi demonstrado que o esomeprazol não exerce efeitos clinicamente relevantes sobre a farmacocinética da amoxicilina ou quinidina.

Os estudos que avaliaram a administração concomitante de esomeprazol tanto com naproxeno ou como com rofecoxib não identificaram interações farmacocinéticas clinicamente relevantes durante estudos de curto duração.

Num estudo clínico cruzado, administrou-se clopidogrel (dose de carga de 300 mg seguida de 75 mg/dia) isolado e com omeprazol (80 mg na mesma altura que clopidogrel) durante 5 dias. A exposição ao metabolito ativo de clopidogrel diminuiu em 46% (Dia 1) e 42% (Dia 5) quando o clopidogrel e o omeprazol foram administrados juntamente. A inibição média da agregação plaquetária diminuiu em 47% (24 horas) e 30% (Dia 5) quando o clopidogrel e o omeprazol foram administrados juntamente. Noutro estudo, demonstrou-se que a administração de omeprazol e clopidogrel em alturas diferentes não preveniu a sua interação, que provavelmente é induzida pelo efeito inibidor do omeprazol sobre o CYP2C19. Dados inconsistentes sobre as implicações clínicas desta interação farmacocinética/farmacodinâmica em termos de acontecimentos cardiovasculares de maior importância foram notificados com base em estudos observacionais e clínicos.

Efeitos de outros medicamentos sobre a farmacocinética do esomeprazol

O esomeprazol é metabolizado pelo CYP2C19 e CYP3A4. A administração concomitante de esomeprazol e de um inibidor do CYP3A4, a claritromicina (500 mg, 2x/dia), resultou numa exposição dupla (AUC) ao esomeprazol. A administração concomitante de esomeprazol e de um inibidor combinado do CYP2C19 e CYP3A4 pode resultar em mais do que o dobro da exposição ao esomeprazol. O voriconazol, inibidor do CYP2C19 e do CYP3A4, aumentou a AUCt do omeprazol em 280%. Um ajuste posológico do esomeprazol não é normalmente necessário em nenhuma destas situações. Contudo, deverá considerar-se um ajuste posológico em doentes com disfunção hepática grave e se estiver indicado o tratamento prolongado.

Os fármacos conhecidos por induzir o CYP2C19 ou CYP3A4 ou ambos (tais como a rifampicina e erva de São João) podem levar à redução dos níveis séricos de esomeprazol, através do aumento do metabolismo de esomeprazol.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Os dados clínicos disponíveis sobre gravidezes expostas ao esomeprazol são insuficientes. Com a mistura racémica de omeprazol, dados relativos a um número elevado de gravidezes expostas, provenientes de estudos epidemiológicos, indicam não existirem quaisquer efeitos fetotóxicos ou de malformação. Os estudos em animais com o esomeprazol não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita ao desenvolvimento embrionário/fetal. Os estudos em animais com a mistura racémica não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, parto ou desenvolvimento pós-natal. Devem tomar-se precauções quando se prescreve a mulheres grávidas.

Desconhece-se se o esomeprazol/metabolitos são excretados no leite humano. Não foram realizados estudos em mulheres lactantes. Consequentemente, Esomeprazol não deve ser utilizado durante a amamentação.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não se observaram quaisquer efeitos.

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4.8. Efeitos indesejáveis

No programa de ensaios clínicos sobre esomeprazol e após a comercialização, suspeitou-se ou identificaram-se as seguintes reações adversas ao medicamento. Nenhuma delas foi considerada como estando relacionada com a dose. As reações são classificadas de acordo com a frequência, como muito frequentes ≥1/10; frequentes ≥1/100 a <1/10; pouco frequentes ≥1/1.000 a <1/100; raros ≥1/10.000 a <1/1.000; muito raros <1/10.000, desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sangue e do sistema linfático Raros: leucopenia, trombocitopenia Muito raros: agranulocitose, pancitopenia

Doenças do sistema imunitário Raros: reações de hipersensibilidade, p. ex., febre, angioedema e reação/choque anafilático

Doenças do metabolismo e da nutrição Pouco frequentes: edema periférico Raros: hiponatremia Muito raros: hipomagnesiemia (ver secção 4.4).

Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequentes: insónia Raros: agitação, confusão, depressão Muito raros: agressão, alucinações

Doenças do sistema nervoso Frequentes: cefaleias Pouco frequentes: tonturas, parestesia, sonolência Raros: perturbação do paladar

Afeções oculares Raros: visão desfocada

Afeções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes: vertigens

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Raros: broncospasmo

Doenças gastrointestinais Frequentes: dor abdominal, obstipação, diarreia, flatulência, náuseas/vómitos, pólipos de glândulas fúndicas (benignos) Pouco frequentes: xerostomia Raros: estomatite, candidíase gastrointestinal Deconhecido: colite microscópica

Afeções hepatobiliares Pouco frequentes: aumento das enzimas hepáticas Raros: hepatite com ou sem icterícia Muito raros: insuficiência hepática, encefalopatia em doentes com doença hepática pré-existente

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes: dermatite, prurido, exantema cutâneo, urticária Raros: alopecia, fotosensibilidade Muito raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) 9 Desconhecido: Lúpus eritematoso cutâneo subagudo – LECS (ver secção 4.4)

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Pouco frequentes: fraturas da anca, punho e coluna vertebral (ver secção 4.4). Raros: artralgia, mialgia Muito raros: fraqueza muscular

Doenças renais e urinárias Muito raros: nefrite intersticial

Doenças dos órgãos genitais e da mama Muito raros: ginecomastia

Perturbações gerais e alterações no local de administração Raros: mal-estar, aumento da sudorese

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através INFARMED, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Fax: + 351 21 798 73 97 Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Até à data, a experiência com sobredosagem intencional é muito limitada. Os sintomas descritos relacionados com doses de 280 mg foram sintomas gastrointestinais e fraqueza. Doses únicas de 80 mg de esomeprazol não tiveram efeitos. Não se conhece um antídoto específico. O esomeprazol apresenta uma extensa ligação às proteínas plasmáticas e, por conseguinte, não é facilmente dialisável. Como em qualquer caso de sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático e devem ser utilizadas medidas gerais de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 6.2.2.3 Aparelho digestivo. Antiácidos e antiulcerosos. Modificadores da secreção gástrica. Inibidores da bomba de protões Código ATC: A02B C05O esomeprazol é o S-isómero de omeprazol e diminui a secreção ácida gástrica através de um mecanismo de ação especificamente direcionado. É um inibidor específico da bomba de protões da célula parietal. O R-isómero e o S-isómero têm uma atividade farmacodinâmica semelhante.

Mecanismo de ação O esomeprazol é uma base fraca, concentrando-se e convertendo-se na sua forma ativa no meio altamente ácido dos canalículos secretores da célula parietal, onde inibe a enzima H+K+-ATPase - a bomba de ácido e inibe a secreção ácida basal e estimulada. 10 Efeito sobre a secreção de ácido gástrico Após a administração oral de esomeprazol 20 mg e 40 mg, o início do efeito ocorre no período de uma hora. Após administração repetida de esomeprazol 20 mg, uma vez por dia, durante cinco dias, observou-se uma diminuição de 90% da produção máxima média de ácido após estimulação com pentagastrina, quando determinado 6-7 horas após a administração no dia cinco.

Após cinco dias de administração oral de 20 mg e 40 mg de esomeprazol em doentes com DRGE sintomática, o pH intragástrico manteve-se acima de 4 durante um período médio respetivamente de 13 horas e 17 horas, durante 24 horas. A proporção de doentes que mantiveram um pH intragástrico acima de 4 durante pelo menos 8, 12 e 16 horas, foram respetivamente de 76%, 54% e 24% com esomeprazol 20 mg. As proporções correspondentes com esomeprazol 40 mg foram de 97%, 92% e 56%.

Utilizando a AUC como parâmetro substituto da concentração plasmática, demonstrou-se existir uma relação entre a inibição da secreção ácida e a exposição.

Efeitos terapêuticos sobre a inibição ácida A cura da esofagite de refluxo com esomeprazol 40 mg ocorre em aproximadamente 78% dos doentes após quatro semanas e em 93% após oito semanas.

Um tratamento de uma semana com esomeprazol 20 mg duas vezes por dia e os antibióticos apropriados resulta numa erradicação eficaz de H. pylori em aproximadamente 90% dos doentes. Após o tratamento de erradicação durante uma semana não é necessário utilizar uma monoterapia subsequente com medicamentos antissecretores para se obter uma cicatrização eficaz da úlcera e a resolução dos sintomas em casos de úlcera duodenal não complicada.

Num estudo clínico aleatorizado, com dupla ocultação, controlado com placebo, doentes com úlcera péptica hemorrágica confirmada por endoscopia, caracterizados como Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb (respetivamente, 9%, 43%, 38% e 10%) foram aleatorizados para administração de esomeprazol em solução para perfusão (n=375) ou placebo (n=389). Após hemostase endoscópica, os doentes foram medicados com 80 mg de esomeprazol por perfusão intravenosa durante 30 minutos, seguido de uma perfusão contínua de 8 mg por hora ou placebo durante 72 horas. Após o período inicial de 72 horas, todos os doentes foram medicados sem ocultação com 40 mg de esomeprazol por via oral durante 27 dias para supressão de ácido. A ocorrência de novas hemorragias no período de 3 dias foi de 5,9% no grupo tratado com esomeprazol em comparação com 10,3% no grupo do placebo. Trinta dias após o tratamento, a ocorrência de novas hemorragias no grupo tratado com esomeprazol versus o grupo tratado com placebo foi de 7,7% vs. 13,6%.

Outros efeitos relacionados com a inibição ácida Durante o tratamento com medicamentos antissecretores, a gastrina sérica aumenta em resposta à diminuição da secreção ácida. Além disso, a CgA aumenta devido à redução da acidez gástrica. O nível aumentado de CgA pode interferir com as análises para pesquisa de tumores neuroendócrinos. Os dados disponíveis publicados sugerem que os inibidores da bomba de protões (IBP) devem ser descontinuados entre 5 dias e 2 semanas antes das medições de CgA. Isto destina-se a permitir que os níveis de CgA que possam estar falsamenteaumentados na sequência do tratamento com IBP regressem ao intervalo de referência.

Durante o tratamento com medicamentos antissecretores, a gastrina sérica aumenta em resposta à diminuição da secreção ácida.

Observou-se, em alguns doentes, um aumento do número de células ECL, possivelmente relacionado com o aumento dos níveis séricos de gastrina, durante o tratamento prolongado com esomeprazol.

Durante um tratamento prolongado com medicamentos antissecretores, foi notificada a ocorrência de quistos glandulares gástricos com uma frequência ligeiramente aumentada. Estas alterações são uma

11 consequência fisiológica da inibição acentuada da secreção ácida, são de caráter benigno e parecem ser reversíveis.

A diminuição da acidez gástrica induzida por qualquer meio incluindo inibidores da bomba de protões, aumenta as contagens gástricas de bactérias normalmente presentes no trato gastrointestinal. O tratamento com inibidores da bomba de protões pode causar um risco ligeiramente acrescido de infeções gastrointestinais como, por exemplo, Salmonella e Campylobacter, e, em doentes hospitalizados, possivelmente também por Clostridium difficile.

Em dois estudos em que se utilizou a ranitidina como medicamento ativo de comparação, o esomeprazol demonstrou um efeito melhor na cicatrização de úlceras gástricas em doentes submetidos a terapêutica com AINE, incluindo AINE seletivos para a COX-2.

Em dois estudos em que se utilizou placebo como agente de comparação, o esomeprazol demonstrou um efeito melhor na prevenção de úlceras gástricas e duodenais em doentes submetidos a terapêutica com AINE (idade> 60 anos e/ou com antecedentes de úlcera), incluindo AINE seletivos para a COX- 2.

População pediátrica Num estudo em doentes pediátricos com Doença de Refluxo-Gastroesofágico (<1 a 17 anos de idade) em tratamento a longo prazo com inibidores da bomba de protões, 61% das crianças desenvolveram graus menores de hiperplasia das células ECL, com desconhecido significado clínico, e sem desenvolvimento de gastrite atrófica ou tumores carcinoides.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção e distribuição O esomeprazol é ácido-lábil, sendo administrado por via oral sob a forma de grânulos com revestimento entérico. A conversão in vivo no R-isómero é insignificante. A absorção do esomeprazol é rápida, atingindo-se níveis plasmáticos máximos aproximadamente 1-2 horas após a administração. A biodisponibilidade absoluta é de 64% após uma única dose de 40 mg e aumenta até 89% após administração repetida uma vez por dia. Para 20 mg de esomeprazol, os valores correspondentes são, respetivamente, de 50% e 68%. O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio, em indivíduos saudáveis é aproximadamente de 0,22 l/kg de peso corporal. O esomeprazol tem uma ligação às proteínas plasmáticas de 97%.

A ingestão de alimentos atrasa e diminui a absorção de esomeprazol, embora não se observe uma influência significativa no efeito do esomeprazol sobre a acidez intragástrica.

Biotransformação e eliminação O esomeprazol é completamente metabolizado pelo sistema do citocromo P450 (CYP). A maior parte do metabolismo do esomeprazol é dependente do CYP2C19 polimórfico, responsável pela formação dos metabolitos hidroxi e desmetil do esomeprazol. A parte restante depende de outra isoforma específica, a CYP3A4, responsável pela formação da sulfona de esomeprazol, o principal metabolito no plasma.

Os parâmetros abaixo refletem principalmente a farmacocinética em indivíduos com uma enzima CYP2C19 funcional, ou seja, metabolizadores rápidos.

A depuração plasmática total é de cerca de 17 l/h após uma dose única e de cerca de 9 l/h, após administração repetida. A semivida de eliminação plasmática é de cerca de 1,3 horas após administração repetida uma vez por dia. Estudou-se a farmacocinética do esomeprazol em doses até 40 mg duas vezes ao dia. A área sob a curva da concentração plasmática-tempo aumenta com a administração repetida de esomeprazol. Este aumento é dose-dependente e resulta num aumento da AUC mais do que proporcional à dose após administração repetida. Esta dependência do tempo e da dose é devida a uma diminuição do metabolismo de primeira passagem e da depuração sistémica, provavelmente causada por uma inibição da enzima CYP2C19 pelo esomeprazol e/ou pelo seu 12 metabolito sulfona. O esomeprazol é completamente eliminado do plasma entre doses, sem tendência para acumulação durante a administração uma vez por dia.

Os principais metabolitos do esomeprazol não exercem qualquer efeito sobre a secreção ácida gástrica. Quase 80% de uma dose oral de esomeprazol é excretada na urina sob a forma de metabolitos, sendo o restante excretado nas fezes. Menos de 1% do fármaco original é detetado na urina.

Populações de doentes especiais Cerca de 2,9±1,5% da população não possui uma enzima CYP2C19 funcional e são chamados metabolizadores lentos. Nestes indivíduos é provável que o metabolismo do esomeprazol seja catalisado principalmente pelo CYP3A4. Após administração repetida de 40 mg de esomeprazol uma vez por dia, a área média sob a curva da concentração plasmática-tempo foi aproximadamente 100% maior nos metabolizadores lentos do que em indivíduos com uma enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores rápidos). Observou-se um aumento das concentrações plasmáticas máximas médias de cerca de 60%. Estes dados não têm implicações na posologia do esomeprazol.

O metabolismo do esomeprazol não é significativamente alterado em indivíduos idosos (71-80 anos de idade).

Após uma dose única de 40 mg de esomeprazol, a área média sob a curva da concentração plasmática- tempo foi aproximadamente 30% maior nas mulheres do que nos homens. Não se observam diferenças entre os sexos após administração repetida uma vez por dia. Estes dados não têm implicações na posologia do esomeprazol.

Disfunção orgânica O metabolismo do esomeprazol em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada pode estar alterado. A taxa metabólica está diminuída em doentes com disfunção hepática grave, dando origem ao dobro da área sob a curva da concentração plasmática-tempo de esomeprazol. Portanto, não se deve exceder uma dose máxima de 20 mg em doentes com disfunção grave. O esomeprazol ou os seus principais metabolitos não apresentam qualquer tendência para se acumularem durante a administração uma vez por dia.

Não foram realizados estudos em doentes com diminuição da função renal. Como o rim é responsável pela excreção dos metabolitos do esomeprazol, mas não pela eliminação do composto original, não é de prever que o metabolismo do esomeprazol sofra qualquer alteração em doentes com disfunção renal.

População pediátrica Adolescentes com 12-18 anos: Após administração de doses repetidas de 20 mg e 40 mg de esomeprazol, a exposição total (AUC) e o tempo até atingir a concentração plasmática máxima do medicamento (tmax) em adolescentes com 12 a 18 anos de idade foi semelhante à de adultos, nas duas dosagens de esomeprazol.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva. Os estudos de carcinogenicidade realizados no rato com a mistura racémica demonstraram casos de hiperplasia das células ECL gástricas e carcinoides. Estes efeitos gástricos observados no rato resultam de uma hipergastrinemia pronunciada e mantida secundária a uma diminuição da produção de ácido gástrico, e são observados no rato após um tratamento a longo prazo com inibidores da secreção ácida gástrica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

13 Núcleo do comprimido Esferas de celulose microcristalina Hipromelose Talco Dióxido de titânio Monoestearato de glicerol 40-55 Polissorbato 80 Copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo (1:1) dispersão de 30% (laurilsulfato de sódio, polissorbato 80, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo) Citrato de trietilo Macrogol Celulose microcristalina Crospovidona (Tipo A) Estearil fumarato de sódio

Revestimento do comprimido Apenas para Esomeprazol 20 mg: Opadry II Azul claro 85F30663 [álcool polivinílico parcialmente hidrolisado, dióxido de titânio (E-171), macrogol, talco (E-553b), laca de alumínio de FD&C azul #2/indigotina (E-132), óxido de ferro amarelo (E-172)] Apenas para Esomeprazol 40 mg: Opadry II Azul escuro 85F30662 [álcool polivinílico parcialmente hidrolisado, dióxido de titânio (E-171), macrogol, talco (E-553b), laca de alumínio de FD&C azul #2/indigotina (E-132), óxido de ferro preto (E-172), laca de alumínio de FD&C amarelo #6/amarelo- sol FCF (E-110)]

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

Blister de folha de alumínio/alumínio: 30 meses

Frascos de PEAD: 2 anos Prazo de validade após a primeira abertura: 100 dias

6.4. Precauções especiais de conservação

para a blister de folha de alumínio/alumínio: Não conservar acima de 30°C. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

para o frasco de PEAD: Não conservar acima de 30°C. Manter o frasco bem fechado para proteger da humidade. Condições de conservação do medicamento após primeira abertura, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Esomeprazol 20 mg: Blister de folha de alumínio/alumínio com 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 100 comprimidos gastrorresistentes. Frascos de PEAD com 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 comprimidos gastrorresistentes.

Esomeprazol 40 mg: 14 Blister de folha de alumínio/alumínio com 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 100 comprimidos gastrorresistentes. Frascos de PEAD com 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 100 comprimidos gastrorresistentes.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Administração através de tubo gástrico:

1. Introduza o comprimido numa seringa adequada e encha a seringa com aproximadamente

25 ml de água e aproximadamente 5 ml de ar. Com alguns tubos é necessária uma dispersão em 50 ml de água para evitar que os grânulos obstruam o tubo.

2. Agite imediatamente a seringa durante cerca de 2 minutos para dispersar o comprimido.

3. Segure na seringa com a ponta virada para cima e verifique se a ponta não está bloqueada.

4. Introduza a seringa no tubo, mantendo-a na posição anterior.

5. Agite a seringa e vire-a com a ponta para baixo. Injete imediatamente 5-10 ml no tubo.

Inverta a seringa após a injeção e agite (a seringa deve ser mantida com a ponta virada para cima para evitar que fique obstruída).

6. Vire a seringa com a ponta para baixo e injete imediatamente outros 5-10 ml no tubo. Repita

este procedimento até esvaziar a seringa.

7. Encha a seringa com 25 ml de água e 5 ml de ar, repetindo o passo 5, se necessário, para

lavar qualquer sedimento deixado na seringa. Com alguns tubos são necessários 50 ml de água.

Não existem requisitos especiais.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bluepharma Genéricos – Comércio de Medicamentos, S.A. São Martinho do Bispo 3045-016 Coimbra Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 5723861 – 7 comprimido gastrorresistente, 20 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5723879 – 14 comprimido gastrorresistente, 20 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5723903 – 15 comprimido gastrorresistente, 20 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5723911 – 28 comprimido gastrorresistente, 20 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5723929 – 30 comprimido gastrorresistente, 20 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5723937 – 56 comprimido gastrorresistente, 20 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5723945 – 60 comprimido gastrorresistente, 20 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5723952 – 90 comprimido gastrorresistente, 20 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5723960 – 100 comprimido gastrorresistente, 20 mg, blister Alu-Alu

N.º de registo: 5723978 – 7 comprimido gastrorresistente, 20 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724000 – 14 comprimido gastrorresistente, 20 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724018 – 15 comprimido gastrorresistente, 20 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724026 – 28 comprimido gastrorresistente, 20 mg, frasco de PEAD

15 N.º de registo: 5724034 – 30 comprimido gastrorresistente, 20 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724042 – 56 comprimido gastrorresistente, 20 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724059 – 60 comprimido gastrorresistente, 20 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724067 – 90 comprimido gastrorresistente, 20 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724075 – 98 comprimido gastrorresistente, 20 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724109 – 100 comprimido gastrorresistente, 20 mg, frasco de PEAD

N.º de registo: 5724117 – 7 comprimido gastrorresistente, 40 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5724125 – 14 comprimido gastrorresistente, 40 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5724133 – 15 comprimido gastrorresistente, 40 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5724141 – 28 comprimido gastrorresistente, 40 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5724158 – 30 comprimido gastrorresistente, 40 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5724166 – 56 comprimido gastrorresistente, 40 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5724174 – 60 comprimido gastrorresistente, 40 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5724208 – 90 comprimido gastrorresistente, 40 mg, blister Alu-Alu N.º de registo: 5724216 – 100 comprimido gastrorresistente, 40 mg, blister Alu-Alu

N.º de registo: 5724224 – 7 comprimido gastrorresistente, 40 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724232 – 14 comprimido gastrorresistente, 40 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724240 – 15 comprimido gastrorresistente, 40 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724257 – 28 comprimido gastrorresistente, 40 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724265 – 30 comprimido gastrorresistente, 40 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724273 – 56 comprimido gastrorresistente, 40 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724307 – 60 comprimido gastrorresistente, 40 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724315 – 90 comprimido gastrorresistente, 40 mg, frasco de PEAD N.º de registo: 5724323 – 100 comprimido gastrorresistente, 40 mg, frasco de PEAD

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 02 de setembro de 2016

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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