Abiraterona Generis MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Abiraterona Generis 250 mg comprimidos revestidos por película Abiraterona Generis 500 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Abiraterona Generis 250 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 250 mg de acetato de abiraterona.

Excipientes com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 108,6 mg de lactose monohidratada e 6,54 mg de sódio.

Abiraterona Generis 500 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 500 mg de acetato de abiraterona.

Excipientes com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 217,20 mg de lactose monohidratada e 23,09 mg de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película

Abiraterona Generis 250 mg comprimidos revestidos por película Comprimidos brancos, ovais, revestidos por película, com a inscrição "A250" numa face e lisos na outra face, isentos de irregularidades.

Abiraterona Generis 500 mg comprimidos revestidos por película Comprimidos roxos, ovais, revestidos por película, com a inscrição "A500" numa face e lisos na outra face, isentos de irregularidades.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Abiraterona Generis é indicado em associação com prednisona ou prednisolona: • no tratamento do cancro da próstata metastático, de alto risco, hormonossensível (CPmHS) recentemente diagnosticado em homens adultos, em combinação com terapêutica de privação androgénica (ADT) (ver secção 5.1) • no tratamento do cancro da próstata metastático resistente à castração (CPmRC), em homens adultos assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos após falência da terapêutica de privação androgénica, e para os quais a quimioterapia ainda não está clinicamente indicada (ver secção 5.1) • no tratamento do CPmRC, em homens adultos em que a doença progrediu durante ou após um regime quimioterapêutico baseado em docetaxel.

4.2. Posologia e modo de administração

Este medicamento deve ser prescrito por um profissional de saúde apropriado.

Posologia

Para 250 mg: A dose recomendada é de 1 000 mg (quatro comprimidos de 250 mg) como dose única diária que não pode ser tomada com alimentos (ver abaixo o “Modo de administração”). A toma dos comprimidos com alimentos aumenta a exposição sistémica à abiraterona (ver secções 4.5 e 5.2).

Para 500 mg: A dose recomendada é de 1 000 mg (dois comprimidos de 500 mg) como dose única diária que não pode ser tomada com alimentos (ver abaixo o “Modo de administração”). A toma dos comprimidos com alimentos aumenta a exposição sistémica à abiraterona (ver secções 4.5 e 5.2).

Posologia de prednisona ou prednisolona Para o CPmHS, Abiraterona Generis é utilizado com 5 mg de prednisona ou prednisolona por dia.

Para o CPmRC, Abiraterona Generis é utilizado com 10 mg de prednisona ou prednisolona por dia.

A castração médica com o análogo da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH) deve ser continuada durante o tratamento dos doentes não castrados cirurgicamente.

Monitorização recomendada Os níveis séricos de transaminases devem ser medidos antes do início do tratamento,a cada duas semanas durante os primeiros três meses de tratamento, e, posteriormente, todos os meses. A pressão sanguínea, o potássio sérico e a retenção de fluidos, devem ser monitorizados mensalmente. No entanto, os doentes com um risco significativo de insuficiência cardíaca congestiva devem ser monitorizados a cada duas semanas, nos primeiros três meses de tratamento, e depois todos os meses (ver secção 4.4).

Nos doentes com hipocaliemia pré-existente ou naqueles que desenvolverem hipocaliemia durante o tratamento com Abiraterona Generis, considerar a manutenção dos níveis de potássio ≥ 4,0 mM.

Para os doentes que desenvolverem toxicidades de grau ≥ 3, incluindo hipertensão, hipocaliemia, edema e outras toxicidades não mineralocorticoides, o tratamento deve ser suspenso e deve instituir-se o tratamento médico apropriado. O tratamento com Abiraterona Generis não deve ser reiniciado até que os sintomas de toxicidade regridam para grau 1 ou para os valores iniciais.

Em caso de omissão de uma dose diária de Abiraterona Generis, prednisona ou prednisolona, o tratamento deverá prosseguir no dia seguinte com a dose diária habitual.

Hepatotoxicidade Nos doentes que desenvolvam hepatotoxicidade durante o tratamento (aumento da alanina aminotransferase [ALT] ou aumento do aspartato aminotransferase [AST] exceder 5 vezes o limite superior do normal [LSN]), o tratamento deve ser imediatamente suspenso (ver secção 4.4). O tratamento pode ser reiniciado, após o retorno dos resultados dos testes da função hepática aos valores iniciais do doente, com a administração de uma dose reduzida de 500 mg (para 250 mg - dois comprimidos e para 500 mg - um comprimido), uma vez por dia. Nos doentes submetidos a recomeço do tratamento, os níveis séricos de transaminases devem ser monitorizados, pelo menos a cada duas semanas, durante três meses, e depois todos os meses. Em caso de recorrência de hepatotoxicidade com uma dose reduzida de 500 mg por dia, o tratamento deve ser descontinuado.

Se os doentes desenvolverem hepatotoxicidade grave (ALT ou AST 20 vezes o LSN) em qualquer momento durante a terapêutica, o tratamento deve ser descontinuado e os doentes não devem ser tratados novamente.

Compromisso hepático Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro pré-existente, Child-Pugh Classe A.

O compromisso hepático moderado (Child-Pugh Classe B), demonstrou aumentar a exposição sistémica à abiraterona em aproximadamente 4 vezes após uma dose única oral de 1 000 mg de acetato de abiraterona (ver secção 5.2). Não existem dados de segurança e eficácia clínica quando administradas doses múltiplas de acetato de abiraterona em doentes com compromisso hepático moderado ou grave (Child-Pugh Classe B ou C). Não pode ser recomendado qualquer ajuste da dose. A utilização de Abiraterona Generis deve ser cuidadosamente avaliada em doentes com compromisso hepático moderado, nos quais o benefício deve ser claramente superior ao possível risco (ver secções 4.2 e 5.2). Abiraterona Generis não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromisso renal Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com compromisso renal (ver secção 5.2). Contudo, não existe experiência clínica em doentes com cancro da próstata e compromisso renal grave. Recomenda-se precaução nestes doentes (ver secção 4.4).

População pediátrica Não existe utilização relevante de Abiraterona Generis na população pediátrica.

Modo de administração Abiraterona Generis deve ser administrado por via oral. Os comprimidos têm de ser tomados em dose única uma vez ao dia com o estômago vazio. Abiraterona Generis tem de ser tomado pelo menos duas horas após comer e não podem ser ingeridos alimentos durante pelo menos uma hora após tomar Abiraterona Generis. Os comprimidos de Abiraterona Generis têm de ser engolidos inteiros com água.

4.3. Contraindicações

- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. - Mulheres que estão ou que possam potencialmente estar grávidas (ver secção 4.6). - Compromisso hepático grave [Child-Pugh Classe C (ver secções 4.2, 4.4 e 5.2)]. - Abiraterona Generis com prednisona ou prednisolona é contraindicado em combinação com Ra- 223.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Hipertensão, hipocaliemia, retenção de fluidos e falência cardíaca devido a excesso de mineralocorticoides Abiraterona Generis pode causar hipertensão, hipocaliemia e retenção de fluidos (ver secção 4.8), como consequência do aumento dos níveis de mineralocorticoides, resultante da inibição do CYP17 (ver secção 5.1). A administração concomitante de um corticosteroide suprime a atividade da hormona adrenocorticotrófica (ACTH), o que resulta numa redução da incidência e gravidade destas reações adversas. Recomenda-se precaução no tratamento de doentes cujas patologias médicas subjacentes possam ser afetadas por aumentos da pressão sanguínea, hipocaliemia (p. ex. em tratamento com glicosídeos cardíacos), ou retenção de fluidos (p. ex. insuficiência cardíaca, angina de peito grave ou instável, enfarte do miocárdio ou arritmia ventricular recentes e compromisso renal grave).

Abiraterona Generis deve ser utilizado com precaução em doentes com história de doença cardiovascular. Nos estudos de Fase III realizados com Abiraterona Generis foram excluídos os doentes com hipertensão não controlada, doença cardíaca clinicamente significativa, evidenciada por enfarte do miocárdio, ou acontecimentos arteriais trombóticos nos últimos 6 meses, angina grave ou instável, falência cardíaca de Classe III ou IV (estudo 301) ou falência cardíaca de Classe II a IV (estudos 3011 e 302), segundo a classificação da New York Heart Association (NYHA), ou fração de ejeção cardíaca < 50%. Nos estudos 3011 e 302, os doentes com fibrilhação auricular ou outra arritmia cardíaca que necessitassem de terapêutica médica foram excluídos. A segurança não foi estabelecida em doentes com fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 50% ou com insuficiência cardíaca de Classe III ou IV (no estudo 301) ou insuficiência cardíaca de Classe II a IV (nos estudos 3011 e 302), segundo a classificação da NYHA (ver secções 4.8 e 5.1).

Antes de tratar doentes com um risco significativo de insuficiência cardíaca congestiva (p. ex. história de insuficiência cardíaca, hipertensão não controlada, ou eventos cardíacos como doença cardíaca isquémica), deve considerar-se uma avaliação da função cardíaca (p. ex. ecocardiograma). Antes do tratamento com Abiraterona Generis, deve considerar-se o tratamento da insuficiência cardíaca e a otimização da função cardíaca. A hipocaliemia, a hipertensão e a retenção de fluidos devem ser corrigidas e controladas. A pressão arterial, o potássio sérico, a retenção de fluidos (aumento de peso, edema periférico), e outros sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva devem ser monitorizados durante o tratamento, a cada duas semanas durante 3 meses, e, posteriormente, todos os meses e as alterações devem ser corrigidas. Foi observado prolongamento do intervalo QT em doentes que desenvolveram hipocaliemia associada ao tratamento com Abiraterona Generis. Avaliar a função cardíaca conforme clinicamente indicado, instituir medidas de controlo apropriadas, e considerar a descontinuação deste tratamento se se verificar uma diminuição clinicamente significativa na função cardíaca (ver secção 4.2).

Hepatotoxicidade e compromisso hepático Em estudos clínicos controlados, foram observados aumentos acentuados das enzimas hepáticas, que levaram à descontinuação do tratamento ou à modificação de dose (ver secção 4.8). Os níveis séricos das transaminases devem ser medidos antes do início do tratamento,a cada duas semanas durante os primeiros três meses e, posteriormente, todos os meses. Em caso de desenvolvimento de sintomas ou sinais clínicos sugestivos de hepatotoxicidade, as transaminases séricas devem ser medidas imediatamente. Se, em qualquer momento, a ALT ou a AST excederem 5 vezes o LSN, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e a função hepática monitorizada rigorosamente. O tratamento pode ser reiniciado numa dose reduzida apenas após o regresso dos resultados dos testes da função hepática aos valores iniciais do doente (ver secção 4.2).

Se os doentes desenvolverem hepatotoxicidade grave (ALT ou AST 20 vezes o LSN) em qualquer momento durante a terapêutica, o tratamento deve ser descontinuado e os doentes não devem ser tratados novamente.

Os doentes com hepatite viral ativa ou sintomática foram excluídos dos ensaios clínicos. Assim, não existem dados que sustentem a utilização de Abiraterona Generis nesta população.

Não existem dados sobre a segurança e eficácia clínica de múltiplas doses de acetato de abiraterona quando administrado a doentes com compromisso hepático moderado ou grave (Child-Pugh Classe B ou C). A utilização de Abiraterona Generis deve ser cuidadosamente avaliada em doentes com compromisso hepático moderado, nos quais o benefício deve ser claramente superior ao possível risco (ver secções 4.2 e 5.2). Abiraterona Generis não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.2, 4.3 e 5.2).

Em contexto de pós-comercialização, foram notificados casos raros de insuficiência hepática aguda e hepatite fulminante, alguns com desfecho fatal (ver secção 4.8).

Descontinuação da terapêutica com corticosteroides e cobertura de situações de stress Recomenda-se precaução e monitorização da insuficiência adrenocortical nos doentes que descontinuem o tratamento com prednisona ou prednisolona. Caso o tratamento com Abiraterona Generis seja mantido após a descontinuação da terapêutica com corticosteroides, os doentes devem ser monitorizados relativamente aos sintomas de excesso de mineralocorticoides (ver informação acima).

Nos doentes em tratamento com prednisona ou prednisolona sujeitos a níveis não habituais de stress, pode estar indicado um aumento da dose de corticosteroides, antes, durante e após a situação de stress.

Densidade óssea Pode ocorrer diminuição da densidade óssea em homens com cancro da próstata metastático avançado. Este efeito pode ser potenciado pelo uso combinado de Abiraterona Generis com um glucocorticoide.

Uso prévio de cetoconazol Em doentes com cancro da próstata previamente tratados com cetoconazol, podem ocorrer taxas de resposta inferiores.

Hiperglicemia A utilização de glucocorticoides pode potenciar a hiperglicemia, pelo que os níveis de açúcar devem ser medidos frequentemente em doentes com diabetes.

Hipoglicemia Foram notificados casos de hipoglicemia com a administração de Abiraterona Generis mais prednisona/prednisolona a doentes com diabetes preexistente a receberem pioglitazona ou repaglinida (ver secção 4.5); pelo que, o açúcar no sangue deve ser monitorizado em doentes com diabetes.

Utilização com quimioterapia A eficácia e segurança da utilização concomitante de Abiraterona Generis e quimioterapia citotóxica não foram estabelecidas (ver secção 5.1).

Intolerância aos excipientes Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Para 250 mg: Este medicamento contém 26,16 mg (1,13 mmol) de sódio por dose de quatro comprimidos, equivalente a 1,3% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

Para 500 mg: Este medicamento contém 26,18 mg (1,14 mmol) de sódio por dose de dois comprimidos, equivalente a 1,31% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

Potenciais riscos Podem ocorrer anemia e disfunção eréctil em homens com cancro da próstata metastático, incluindo aqueles em tratamento com Abiraterona Generis.

Efeitos no músculo esquelético Foram relatados casos de miopatia e rabdomiólise em doentes tratados com Abiraterona Generis. A maioria dos casos desenvolveram-se durante os primeiros 6 meses de tratamento, e recuperaram após a descontinuação de Abiraterona Generis. Recomenda-se precaução em doentes tratados concomitantemente com medicamentos conhecidos por estarem associados a miopatia/rabdomiólise.

Interações com outros medicamentos Durante o tratamento deve ser evitada a utilização de fortes indutores do CYP3A4 a menos que não exista alternativa terapêutica, devido ao risco de diminuição da exposição a abiraterona (ver secção 4.5).

Combinação de abiraterona e prednisona / prednisolona com Ra-223 O tratamento com abiraterona e prednisona / prednisolona em combinação com Ra-223 é contraindicado (ver secção 4.3) devido ao risco aumentado de fraturas e a uma tendência observada em ensaios clínicos para o aumento da mortalidade em doentes com cancro da próstata assintomático ou ligeiramente sintomático. Recomenda-se que o tratamento subsequente com Ra-223 não seja iniciado durante pelo menos 5 dias após a última administração de Abiraterona Generis em combinação com prednisona / prednisolona.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos dos alimentos na abiraterona A administração com alimentos aumenta significativamente a absorção de abiraterona. A eficácia e a segurança com alimentos não foram estabelecidas, pelo que este medicamento não pode ser tomado com alimentos (ver secções 4.2 e 5.2).

Interações medicamentosas Potencial de outros medicamentos para afetar a exposição à abiraterona Num estudo de interação farmacocinética clínica de indivíduos saudáveis pré-tratados com um forte indutor do CYP3A4, a rifampicina, 600 mg por dia durante 6 dias, seguido de uma dose única de 1 000 mg de acetato de abiraterona, a AUC∞ média plasmática da abiraterona diminuiu em 55%.

Durante o tratamento deve ser evitada a utilização de fortes indutores do CYP3A4 (p. ex., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, hipericão [Hypericum perforatum]), a menos que não exista alternativa terapêutica.

Num outro estudo de interação farmacocinética clínica de indivíduos saudáveis, a coadministração de cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4, não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética de abiraterona.

Potencial para afetar a exposição a outros medicamentos A abiraterona é um inibidor das enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos CYP2D6 e CYP2C8. Num estudo para determinar os efeitos do acetato de abiraterona (mais prednisona) numa dose única de dextrometorfano, substrato do CYP2D6, a exposição sistémica (AUC) ao dextrometorfano aumentou aproximadamente 2,9 vezes. A AUC24 do dextrorfano, o metabolito ativo do dextrometorfano, aumentou em aproximadamente 33%.

Recomenda-se precaução na administração com medicamentos ativados ou metabolizados pelo CYP2D6, especialmente com medicamentos com um índice terapêutico estreito. Deve considerar-se uma redução da dose em medicamentos com índice terapêutico estreito, que sejam metabolizados pelo CYP2D6. Exemplos de medicamentos metabolizados pelo CYP2D6 incluem metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecainida, codeína, oxicodona e tramadol (os três últimos medicamentos requerem CYP2D6 para formar os seus metabolitos analgésicos ativos).

Num estudo de interação medicamentosa com CYP2C8 em indivíduos saudáveis, a AUC da pioglitazona foi aumentada em 46% e as AUC para M-III e M-IV, os metabolitos ativos da pioglitazona, diminuíram em 10% cada, quando a pioglitazona foi administrada em conjunto com uma dose única de 1 000 mg de acetato de abiraterona. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de toxicidade relacionados com um substrato do CYP2C8, com um índice terapêutico estreito, se utilizado concomitantemente. Exemplos de medicamentos metabolizados pela CYP2C8 incluem pioglitazona e repaglinida (ver secção 4.4).

In vitro, os principais metabolitos, sulfato de abiraterona e sulfato de abiraterona N-óxido, demonstraram capacidade de inibição do transportador de captação hepática OATP1B1 e, como consequência, podem aumentar as concentrações dos medicamentos eliminados pelo OATP1B1. Não existem dados clínicos disponíveis para confirmar a interação com base no transportador.

Utilização com medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT Uma vez que o tratamento de privação androgénica pode prolongar o intervalo QT, recomenda-se precaução durante administração de Abiraterona Generis com medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT ou medicamentos capazes de induzir torsades de pointes tais como antiarrítmicos de classe IA (por exemplo, quinidina, disopiramida) ou de classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsicóticos, etc.

Utilização com espironolactona A espironolactona liga-se ao recetor androgénico e poderá aumentar os níveis do antigénio específico da próstata (PSA). A utilização com Abiraterona Generis não é recomendada (ver secção 5.1).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres em idade fértil Não existem dados em seres humanos sobre a administração de Abiraterona Generis durante a gravidez e não deve ser usado em mulheres com potencial para engravidar.

Contraceção masculina e feminina Desconhece-se se a abiraterona ou os seus metabolitos estão presentes no sémen. Caso o doente tenha atividade sexual com uma mulher grávida, é necessária a utilização de um preservativo. Caso o doente tenha atividade sexual com uma mulher com potencial para engravidar, deve usar um preservativo, juntamente com outro método contracetivo efetivo. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Gravidez Abiraterona Generis não deve ser usado em mulheres e é contraindicado em mulheres que estão ou que possam estar grávidas (ver secções 4.3 e 5.3).

Amamentação Abiraterona Generis não deve ser utilizado em mulheres.

Fertilidade O acetato de abiraterona afetou a fertilidade de ratos machos e fêmeas, embora os efeitos tenham sido completamente reversíveis (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos da Abiraterona Generis sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança Numa análise de reações adversas de um conjunto de estudos de Fase III com Abiraterona Generis, as reações adversas observadas em ≥ 10% dos doentes foram edema periférico, hipocaliemia, hipertensão, infeção do trato urinário e aumento da alanina aminotransferase e/ou aumento do aspartato aminotransferase. Observaram-se ainda outras importantes reações adversas incluindo perturbações cardíacas, hepatotoxicidade, fraturas e alveolite alérgica.

Abiraterona Generis pode causar hipertensão, hipocaliemia e retenção de fluidos como consequência farmacodinâmica do seu mecanismo de ação. Nos estudos de Fase III, foram observadas reações adversas mineralocorticoides esperadas mais frequentemente em doentes tratados com acetato de abiraterona comparativamente a doentes tratados com placebo: hipocaliemia 18% versus 8%, hipertensão 22% versus 16% e retenção de fluidos (edema periférico) 23% versus 17%, respetivamente. Em doentes tratados com acetato de abiraterona versus doentes tratados com placebo, observou-se hipocaliemia de Graus 3 e 4 em 6% versus 1%, de acordo com os CTCAE (versão 4.0), hipertensão de Graus 3 e 4 em 7% versus 5% de acordo com os CTCAE (versão 4.0) e retenção de fluidos (edema periférico) de Graus 3 e 4 em 1% versus 1% dos doentes, respetivamente. Em geral, as reações mineralocorticoides foram passíveis de ser tratadas medicamente com sucesso. O uso concomitante de um corticosteroide reduz a incidência e a gravidade destas reações adversas (ver secção 4.4).

Lista tabelar das reações adversas Em estudos de doentes com cancro da próstata metastático avançado tratados com um análogo da LHRH, ou que foram anteriormente orquiectomizados, Abiraterona Generis foi administrado na dose de 1 000 mg por dia em associação com uma dose baixa de prednisona ou prednisolona (5 mg ou 10 mg por dia dependendo da indicação).

As reações adversas observadas durante os estudos clínicos e experiência de pós-comercialização estão listadas abaixo por categorias de frequência. As categorias de frequência estão definidas do seguinte modo: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raros (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muito raros (< 1/10 000) e desconhecidos (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Em cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Reações adversas identificadas em estudos clínicos e experiência de pós-comercialização Classes de sistemas de órgãos Reações adversas e frequência Infeções e infestações Muito frequentes: infeção do trato urinário Frequentes: sepsis Doenças do sistema imunitário Desconhecidos: reações anafiláticas Doenças endócrinas Pouco frequentes: insuficiência adrenocortical Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes: hipocaliemia Frequentes: hipertrigliceridemia Cardiopatias Frequentes: insuficiência cardíaca*, angina de peito, fibrilhação auricular, taquicardia Pouco frequentes: outras arritmias Desconhecidos: enfarte do miocárdio, prolongamento do intervalo QT (ver secções 4.4 e 4.5) Vasculopatias Muito frequentes: hipertensão Doenças respiratórias, torácicas e do Raros: alveolite alérgicaa mediastino Doenças gastrointestinais Muito frequentes: diarreia Frequentes: dispepsia Afeções hepatobiliares Muito frequentes: aumento da alanina aminotransferase e/ou aumento do aspartato aminotransferaseb Raros: hepatite fulminante, insuficiência hepática aguda Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes: exantema Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos Pouco frequentes: miopatia, rabdomiólise conjuntivos Doenças renais e urinárias Frequentes: hematúria Perturbações gerais e alterações no local de Muito frequentes: edema periférico administração Lesões, envenenamento e complicações de Frequentes: fraturas** procedimentos * A insuficiência cardíaca também inclui insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência ventricular esquerda e diminuição da fração de ejeção. ** Fraturas incluem osteoporose e todas as fraturas exceto a fratura patológica. a Relatórios espontâneos de experiência de pós-comercialização. b Aumento da alanina aminotransferase e/ou aumento do aspartato aminotransferase inclui o aumento da ALT, aumento do AST e alteração da função hepática. De acordo com os CTCEA (versão 4.0), as seguintes reações adversas de Grau 3 ocorreram em doentes tratados com acetato de abiraterona: hipocaliemia 5%; infeção do trato urinário 2%; aumento da alanina aminotransferase e/ou aumento do aspartato aminotransferase 4%; hipertensão 6%; fraturas 2%; edema periférico; insuficiência cardíaca e fibrilhação auricular 1% cada. Ocorreu hipertrigliceridemia e angina de peito de grau 3, de acordo com os CTCAE (versão 4.0), em < 1% dos doentes. Verificou-se infeção do trato urinário, aumento da alanina aminotransferase e/ou aumento do aspartato aminotransferase, hipocaliemia, insuficiência cardíaca, fibrilhação auricular e fraturas de grau 4, de acordo com os CTCAE (versão 4.0) em < 1% dos doentes.

Foi observada uma maior incidência de hipertensão e hipocaliemia na população sensível a hormonas (estudo 3011). Foi notificada hipertensão em 36,7% da população sensível a hormonas (estudo 3011) em comparação com 11,8% e 20,2%, nos estudos 301 e 302 respetivamente. A hipocaliemia foi observada em 20,4% da população sensível a hormonas (estudo 3011) em comparação com 19,2% e 14,9%, nos estudos 301 e 302, respetivamente.

A incidência e gravidade dos acontecimentos adversos foi superior nos subgrupos de doentes com índice de desempenho ECOG2 no início do estudo e também em doentes idosos (≥ 75 anos).

Descrição de reações adversas selecionadas Reações cardiovasculares Os três estudos de Fase III excluíram doentes com hipertensão não controlada, doença cardíaca clinicamente significativa, evidenciada por enfarte do miocárdio ou acontecimentos arteriais trombóticos nos últimos 6 meses, angina grave ou instável, ou falência cardíaca de Classe III ou IV (estudo 301) ou falência cardíaca de Classe II a IV (estudos 3011 e 302) da classificação da NYHA ou fração de ejeção cardíaca < 50%. Todos os doentes incluídos (doentes tratados com fármaco ativo e placebo) foram tratados concomitantemente com terapêutica de privação androgénica, essencialmente com o uso de análogos de LHRH, o que foi associado a diabetes, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte súbita de causa cardíaca. A incidência de reações adversas cardiovasculares nos estudos de Fase III em doentes a tomar acetato de abiraterona versus os doentes a tomar placebo foram as seguintes: fibrilhação auricular 2,6% versus 2,0%, taquicardia 1,9% versus 1,0%, angina de peito 1,7% versus 0,8%, falência cardíaca 0,7% versus 0,2% e arritmia 0,7% versus 0,5%.

Hepatotoxicidade Foi descrita hepatotoxicidade com aumento de ALT, AST e bilirrubina total em doentes tratados com acetato de abiraterona. Nos estudos clínicos de Fase III, foi notificada hepatotoxicidade de graus 3 e 4 (ex. aumentos de ALT ou AST > 5 x LSN ou aumentos de bilirrubina > 1,5 x LSN) em aproximadamente 6% dos doentes que receberam acetato de abiraterona, habitualmente durante os primeiros 3 meses após o início do tratamento. No Estudo 3011, observou-se hepatotoxicidade de graus 3 ou 4 em 8,4% dos doentes tratados com Abiraterona Generis. Dez doentes que receberam Abiraterona Generis interromperam o tratamento devido a hepatotoxicidade; dois tiveram hepatotoxicidade de Grau 2, seis tiveram hepatotoxicidade de Grau 3 e dois tiveram hepatotoxicidade de Grau 4. Nenhum doente faleceu de hepatotoxicidade no Estudo 3011. Nos estudos clínicos de Fase III, os doentes com valores iniciais de ALT ou AST elevados, apresentaram uma maior probabilidade de experimentar elevações nos testes de função hepática comparativamente aos que começaram com valores normais. Quando se observaram elevações de ALT ou AST > 5 x LSN ou elevações da bilirrubina > 3 x LSN, a terapêutica com acetato de abiraterona foi suspensa ou descontinuada. Em dois casos, ocorreram aumentos acentuados nos testes de função hepática (ver secção 4.4). Estes dois doentes com função hepática inicial normal experimentaram elevações de ALT ou AST 15 a 40 x LSN e elevações da bilirrubina 2 a 6 x LSN. Após a descontinuação de acetato de abiraterona os dois doentes normalizaram os seus testes da função hepática e um doente foi tratado novamente, sem recorrência de elevações. No estudo 302, observaram- se elevações de ALT ou AST de grau 3 ou 4 em 35 (6,5%) doentes tratados com acetato de abiraterona. As elevações das transaminases resolveram-se em todos os doentes, exceto em 3 (2 com novas múltiplas metástases no fígado e 1 com elevação da AST, aproximadamente 3 semanas após a última dose de acetato de abiraterona). Nos estudos clínicos de Fase III, as interrupções do tratamento devidas a aumentos de ALT e AST ou alterações da função hepática foram notificadas em 1,1% dos doentes tratados com acetato de abiraterona e 0,6% dos doentes tratados com placebo. Não foram notificadas mortes devido a hepatotoxicidade.

Nos ensaios clínicos, o risco de hepatotoxicidade foi atenuado pela exclusão de doentes com valores iniciais de hepatite ou com testes à função hepática com alterações significativas. No estudo 3011, os doentes com níveis iniciais de ALT e AST > 2,5 X LSN, bilirrubina > 1,5 X LSN ou aqueles com hepatite viral ativa ou sintomática ou doença hepática crónica; ascites ou distúrbios hemorrágicos secundários a disfunção hepática foram excluídos. No estudo 301, os doentes com valores iniciais de ALT e AST ≥ 2,5 x LSN na ausência de metástases no fígado e > 5 x LSN na presença de metástases no fígado foram excluídos. No estudo 302, os doentes com metástases no fígado não foram elegíveis e os doentes com valores basais de ALT e AST ≥ 2,5 x LSN foram excluídos. As alterações dos testes de função hepática, observadas em doentes que participaram nos ensaios clínicos, foram rigorosamente controladas através da interrupção de tratamento quando necessário e permitindo o recomeço do tratamento apenas após o retorno dos resultados dos testes de função hepática aos valores iniciais do doente (ver secção 4.2). Os doentes com elevações de ALT ou AST > 20 x LSN não voltaram a ser tratados. A segurança de um recomeço de tratamento nestes doentes é desconhecida. O mecanismo de hepatotoxicidade não é conhecido.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

A experiência humana de sobredosagem com Abiraterona Generis é limitada.

Não existe um antídoto específico. Em caso de sobredosagem, a administração deve ser interrompida e devem ser adotadas as medidas gerais de suporte, incluindo a monitorização de arritmias, hipocaliemia e sinais ou sintomas de retenção de fluidos. A função hepática também deve ser avaliada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16. Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. 16.2. Hormonas e anti-hormonas. 16.2.2. Anti-hormonas, código ATC: L02BX03

Mecanismo de ação O acetato de abiraterona (Abiraterona Generis) é convertido in vivo em abiraterona, um inibidor da biossíntese de androgénios. A abiraterona, especificamente, inibe seletivamente a enzima 17α- hidroxilase-C17, 20-liase (CYP17). Esta enzima é expressa e necessária para a biossíntese androgénica nos tecidos testicular, suprarrenal e tumoral prostático. A CYP17 catalisa a conversão de pregnenolona e progesterona em precursores da testosterona, DHEA e androstenediona, respetivamente, por 17α- hidroxilação e clivagem da ligação C17,20. A inibição da CYP17 também resulta no aumento da produção de mineralocorticoides pelas glândulas suprarrenais (ver secção 4.4).

O carcinoma prostático sensível aos androgénios responde ao tratamento que reduz os níveis de androgénios. As terapêuticas de privação androgénica, como o tratamento com análogos da LHRH ou orquiectomia diminuem a produção androgénica nos testículos mas não afetam a produção androgénica nas glândulas suprarrenais ou no tumor. O tratamento com acetato de abiraterona reduz a testosterona sérica para níveis indetetáveis (através de testes comerciais) quando administrado com análogos da LHRH (ou orquiectomia).

Efeitos farmacodinâmicos O acetato de abiraterona reduz a testosterona sérica e outros androgénios para níveis inferiores aos alcançados através do uso de análogos da LHRH isoladamente ou de orquiectomia. Isto resulta da inibição seletiva da enzima CYP17 necessária à biossíntese de androgénios. O PSA serve de biomarcador em doentes com cancro da próstata. Num estudo clínico de Fase III em doentes que apresentaram falência prévia a quimioterapia com taxanos, 38% dos doentes tratados com acetato de abiraterona, versus 10% dos doentes tratados com placebo, tiveram um declínio de pelo menos 50% nos níveis de PSA em relação aos valores basais.

Eficácia e segurança clínicas A eficácia foi estabelecida em três estudos clínicos de Fase III (estudos 3011, 302 e 301), multicêntricos, aleatorizados e controlados por placebo, em doentes com CPmHS e CPmRC. O Estudo 3011 incluiu doentes que foram recentemente diagnosticados (no período de 3 meses da aleatorização) com CPmHS que apresentaram fatores de prognóstico de risco elevado. O prognóstico de risco elevado foi definido como tendo, pelo menos, 2 dos seguintes 3 fatores de risco: (1) pontuação de Gleason ≥ 8; (2) presença de 3 ou mais lesões na cintigrafia óssea; (3) presença de metástase visceral mensurável (excluindo doença dos nódulos linfáticos). No braço do ativo,o acetato de abiraterona foi administrado numa dose de 1 000 mg por dia em combinação com uma dose baixa de prednisona de 5 mg, uma vez por dia, além de ADT (análogo do LHRH ou orquiectomia), o qual constituiu o tratamento de referência. Os doentes no braço do controlo receberam ADT e placebos tanto para acetato de abiraterona como para prednisona. O estudo 302 envolveu doentes sem terapêutica prévia com docetaxel, enquanto o estudo 301 envolveu doentes que já tinham recebido terapêutica prévia com docetaxel. Os doentes estavam a usar um análogo da LHRH ou foram submetidos anteriormente a orquiectomia. No grupo de tratamento ativo,o acetato de abiraterona foi administrado numa dose de 1 000 mg, por dia, em associação com uma dose baixa de prednisona ou prednisolona, 5 mg, duas vezes por dia. Os doentes do grupo de controlo receberam placebo e uma dose baixa de prednisona ou prednisolona, 5 mg, duas vezes por dia.

As alterações na concentração sérica de PSA, de forma independente, nem sempre traduzem benefício clínico. Assim, em todos os estudos foi recomendado que os doentes continuassem a terapêutica com os tratamentos em estudo até que os critérios de descontinuação fossem atingidos, conforme descrito abaixo para cada estudo.

Em todos os estudos, a utilização da espironolactona não foi permitida uma vez que a espironolactona se liga ao recetor androgénico e poderá aumentar os níveis de PSA.

Estudo 3011 (doentes recentemente diagnosticados com CPmHS de risco elevado) No Estudo 3011 (n = 1199), a mediana de idades dos doentes incluídos foi de 67 anos. O número de doentes tratados com Abiraterona Generis por grupo racial foi 832 (69,4%) para caucasianos, 246 (20,5%) para asiáticos, 25 (2,1%) para negros ou afro-americanos, 80 (6,7%) para outros, 13 (1,1%) para desconhecidos/não reportados e 3 (0,3%) para índios americanos ou nativos do Alaska. O índice de desempenho segundo o ECOG foi de 0 ou 1 para 97% dos doentes. Os doentes com metástases cerebrais conhecidas, hipertensão não controlada, doença cardíaca significativa ou insuficiência cardíaca de classe II-IV da NYHA foram excluídos. Os doentes que foram tratados previamente com farmacoterapia, radioterapia, ou cirurgia ao cancro da próstata metastizado foram excluídos, à exceção dos que fizeram até três meses de ADT ou um ciclo de radiação paliativa ou terapêutica cirúrgica para tratar os sintomas resultantes da doença metastática. Os objetivos co-primários de eficácia foram a sobrevida global (OS) e a sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS). A mediana da pontuação da dor inicial, medida pelo Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF), foi de 2,0 tanto no grupo de tratamento como no placebo. Além dos objetivos co-primários, o benefício também foi avaliado utilizando o tempo até complicações ósseas (SRE), tempo até terapêutica subsequente para o cancro da próstata, tempo até iniciar a quimioterapia, tempo até progressão da dor e tempo até progressão do PSA. O tratamento continuou até progressão da doença, retirada do consentimento, ocorrência de toxicidade inaceitável ou morte.

A sobrevida livre de progressão radiográfica foi definida como o tempo desde a aleatorização até ocorrência de progressão radiográfica ou morte devido a qualquer causa. A progressão radiográfica incluiu progressão por cintigrafia óssea (de acordo com o PCWG2 modificado) ou progressão de lesões de tecidos moles por TC ou RM (de acordo com o RECIST 1.1).

Observou-se uma diferença significativa na rPFS entre os grupos de tratamento (ver tabela 2 e figura 1).

Tabela 2: Sobrevida Livre de Progressão Radiográfica – Análise estratificada; População de intenção de tratar (Estudo PCR3011)

AA-P Placebo Doentes aleatorizados 597 602 Acontecimento 239 (40,0%) 354 (58,8%) Censurado 358 (60,0%) 248 (41,2%)

Tempo até ao evento (meses) Mediana (IC 95%) 33,02 (29,57; NE) 14,78 (14,69; 18,27) Intervalo (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+)

Valor de p a < 0,0001 Hazard ratio (IC 95%) b 0,466 (0,394; 0,550)

Nota: + = observação censurada, NE = Não estimado. A progressão radiográfica e a morte são consideradas na definição de rPFS. AA-P = doentes que receberam acetato de abiraterona e prednisona. a Valor de p deriva do teste log-rank estratificado pelo índice de desempenho ECOG (0/1 ou 2) e lesão visceral (ausente ou presente). b Hazard ratio deriva de um modelo de riscos proporcionais estratificados. Hazard ratio < 1 favorece AA-P. Figura 1: Gráfico Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão Radiográfica; População de intenção de tratar (Estudo PCR3011)

Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa na SG a favor do AAT-P com ADT com uma redução de 34% no risco de morte em comparação com o placebo com ADT (HR = 0,66; IC 95%: 0,56; 0,78; p < 0,0001) (ver tabela 3 e figura 2).

Tabela 3: Sobrevida Global em doentes tratados com Abiraterona Generis ou placebo no estudo PCR3011(Análise de intenção de tratar) Sobrevida Global Abiraterona Generis Placebo com prednisona (N = 602) (N = 597)

Mortes (%) 275 (46%) 343 (57%) Sobrevivência mediana (meses) 53,3 36,5 (IC 95%) (48,2; NE) (33,5; 40,0) Hazard ratio (IC 95%)1 0,66 (0,56; 0,78) NE = Não estimado 1 Hazard ratio deriva de um modelo de riscos proporcionais estratificados. Hazard ratio < 1 favorece Abiraterona Generis com prednisona. Figura 2: Gráfico Kaplan-Meier da Sobrevida Global; População de intenção de tratar (na análise do Estudo PCR3011)

As análises de subgrupos favorecem consistentemente o tratamento com Abiraterona Generis. O efeito do tratamento de AA-P na rPFS e SG em todos os subgrupos pré-especificados foi favorável e consistente com a população geral do estudo, com exceção do subgrupo de ECOG de 2, onde não foi observada nenhuma tendência para benefício, tendo o pequeno tamanho da amostra (n = 40) impedido obter qualquer conclusão significativa.

Além das melhorias observadas na sobrevida global e rPFS, foi demonstrado benefício para o tratamento com Abiraterona Generis versus placebo em todos os objetivos secundários definidos prospectivamente.

Estudo 302 (doentes não tratados previamente com quimioterapia) Este estudo envolveu doentes não tratados com quimioterapia, assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos, e para os quais a quimioterapia ainda não estava clinicamente indicada. Uma pontuação de 0-1 no Brief Pain Inventory (BPI SF) a pior dor nas últimas 24 horas foi considerada assintomática, e uma pontuação de 2-3 foi considerada levemente sintomática.

No estudo 302, (N = 1 088) a mediana da idade dos doentes envolvidos foi de 71 anos para doentes tratados com Abiraterona Generis mais prednisona ou prednisolona e 70 anos para os doentes tratados com placebo mais prednisona ou prednisolona. O número de doentes tratados com Abiraterona Generis por grupo racial foi caucasiana 520 (95,4%), negra 15 (2,8%), asiática 4 (0,7%) e outras 6 (1,1%). O índice de desempenho segundo o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) foi de 0 para 76% dos doentes, e 1 para 24% dos doentes, em ambos os grupos de tratamento. Cinquenta por cento dos doentes apenas apresentaram metástases ósseas, 31% dos doentes apresentaram metástases ósseas e dos tecidos moles ou linfáticas, e 19% dos doentes apresentaram apenas metástases nos tecidos moles ou nos nódulos linfáticos. Os doentes com metástases viscerais foram excluídos. Os objetivos co-primários de eficácia foram a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS). Além dos objetivos co-primários, o benefício também foi avaliado utilizando o tempo até utilização de opiáceos para a dor oncológica, o tempo até início da quimioterapia citotóxica, o tempo até degradação no índice de desempenho ECOG, em ≥ 1 ponto, e o tempo até progressão de PSA, com base nos critérios do Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Os tratamentos do estudo foram descontinuados no momento de progressão clínica inequívoca. Os tratamentos podiam igualmente ser descontinuados no momento em que se confirmou progressão radiográfica, segundo descrição do investigador.

A sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS) foi avaliada utilizando estudos imagiológicos sequenciais, conforme definido pelos critérios do PCWG2 (para lesões ósseas) e pelos Critérios modificados de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (para lesões dos tecidos moles). Foi realizada uma revisão central da avaliação radiográfica de progressão para a análise de sobrevida livre de progressão radiográfica.

Na análise planeada da sobrevida livre de progressão radiográfica verificaram-se 401 eventos, 150 (28%) dos doentes tratados com Abiraterona Generis e 251 (46%) dos doentes tratados com placebo apresentaram evidências radiográficas de progressão ou tinham morrido. Observou-se uma diferença significativa na sobrevida livre de progressão radiográfica entre os grupos de tratamento (ver tabela 4 e figura 3).

Tabela 4: Estudo 302: Sobrevida livre de progressão radiográfica em doentes tratados com Abiraterona Generis ou placebo, em associação com prednisona ou prednisolona, mais análogos da LHRH ou orquiectomia anterior Abiraterona Placebo Generis (N = 546) (N = 542) Sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS) Progressão ou morte 150 (28%) 251 (46%) rPFS mediana (meses) Não alcançada 8,3 (IC 95%) (11,66; NE) (8,12; 8,54) Valor de p* < 0,0001 Hazard ratio (IC 95%)** 0,425 (0,347; 0,522) NE = Não estimado * Valor de p deriva do teste log-rank estratificado pelo resultado do índice de desempenho ECOG (0 ou 1). ** Hazard ratio < 1 favorece Abiraterona Generis. Figura 3: Curvas de Kaplan Meier de sobrevida livre de progressão radiográfica em doentes tratados com Abiraterona Generis ou placebo, em associação com prednisona ou prednisolona, mais análogos da LHRH ou orquiectomia anterior

AA = Abiraterona Generis

No entanto, os dados dos indivíduos continuaram a ser recolhidos até a data da segunda análise interina de sobrevida global (OS). A revisão radiográfica da rPFS pelo investigador realizada como uma análise de sensibilidade é apresentada na tabela 5 e na figura 4.

Seiscentos e sete (607) indivíduos apresentaram progressão radiográfica ou morreram: 271 (50%) no grupo do acetato de abiraterona e 336 (62%) no grupo do placebo. O tratamento com acetato de abiraterona reduziu o risco de progressão radiográfica ou morte em 47% em comparação com o placebo (HR = 0,530; IC 95%: [0,451; 0,623], p < 0,0001). A mediana de rPFS foi de 16,5 meses no grupo de acetato de abiraterona e 8,3 meses no grupo placebo. Tabela 5: Estudo 302: Sobrevida livre de progressão radiográfica em doentes tratados com Abiraterona Generis ou placebo, em associação com prednisona ou prednisolona, mais análogos da LHRH ou orquiectomia anterior (segunda análise interina da SG - revisão do investigador) Abiraterona Placebo Generis (N = 542) (N = 546) Sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS) Progressão ou morte 271 (50%) 336 (62%) rPFS mediana em meses 16,5 8,3 (IC 95%) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43) Valor de p* < 0,0001

Hazard ratio (IC 95%)** 0,530 (0,451; 0,623) * Valor de p deriva do teste log-rank estratificado pelo resultado do índice de desempenho ECOG (0 ou 1). ** Hazard ratio < 1 favorece Abiraterona Generis.

Figura 4: Curvas de Kaplan Meier de sobrevida livre de progressão radiográfica em doentes tratados com Abiraterona Generis ou placebo, em associação com prednisona ou prednisolona, mais análogos da LHRH ou orquiectomia anterior (segunda análise interina da SG – revisão do investigador)

AA = Abiraterona Generis

A análise interina (AI) planeada para a SG foi realizada após se observarem 333 mortes. A ocultação do estudo foi retirada com base na magnitude do benefício clínico observado e aos doentes no grupo de placebo foi oferecido tratamento com Abiraterona Generis. A sobrevida global foi superior com Abiraterona Generis do que placebo, com uma redução de 25% no risco de morte (HR = 0,752; IC 95%: [0,606; 0,934], p = 0,0097). Contudo, a SG não estava amadurecida e os resultados interinos não alcançaram o limiar de interrupção pré-especificado para significância estatística (ver tabela 6). A sobrevida continuou a ser seguida após esta AI.

A análise final planeada para a SG foi realizada após se observarem 741 mortes (mediana de seguimento de 49 meses). Sessenta e cinco por cento (354 de 546) dos doentes tratados com Abiraterona Generis, em comparação com 71% (387 de 542) dos doentes tratados com placebo, tinha morrido. Foi demonstrado um benefício estatisticamente significativo na SG a favor do grupo de Abiraterona Generis, com uma redução de 19,4% no risco de morte (HR = 0,806; IC 95%: [0,697; 0,931], p = 0,0033) e uma melhoria na mediana da SG de 4,4 meses (Abiraterona Generis 34,7 meses, placebo 30,3 meses) (ver tabela 6 e figura 5). Esta melhoria foi demonstrada ainda que 44% dos doentes no grupo de placebo tenham recebido Abiraterona Generis como terapia subsequente.

Tabela 6: Estudo 302: Sobrevida global em doentes tratados com Abiraterona Generis ou placebo, em associação com prednisona ou prednisolona, mais análogos da LHRH ou orquiectomia anterior Abiraterona Generis Placebo (N=546) (N=542) Análise interina da sobrevida Mortes (%) 147 (27%) 186 (34%) Sobrevida mediana (meses) Não alcançado 27,2 (IC 95%) (NE; NE) (25,95; NE) Valor de p* 0,0097 Hazard ratio ** (IC 95%) 0,752 (0,606; 0,934) Análise final da sobrevida Mortes (%) 354 (65%) 387 (71%) Mediana Sobrevida Global, 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) meses (IC 95%) Valor de p* 0,0033 Hazard ratio** (IC 95%) 0,806 (0,697; 0,931) NE = Não Estimado * Valor de p deriva do teste log-rank estratificado pelo resultado do índice de desempenho ECOG (0 ou 1). ** Hazard ratio < 1 favorece Abiraterona Generis. Figura 5: Curvas de Kaplan Meier de sobrevida em doentes tratados com Abiraterona Generis ou placebo, em associação com prednisona ou prednisolona, mais análogos da LHRH ou orquiectomia anterior, análise final

AA= Abiraterona Generis

Além das melhorias observadas na sobrevida global e rPFS, foi também demonstrado benefício do tratamento com Abiraterona Generis versus o tratamento com placebo em todas as análises aos objetivos secundários, conforme se segue: Tempo até progressão do PSA com base nos critérios PCWG2: a mediana de tempo até progressão do PSA foi de 11,1 meses para os doentes que receberam Abiraterona Generis e 5,6 meses para doentes que receberam placebo (HR = 0,488, IC 95%: [0,420; 0,568], p < 0,0001). O tempo até progressão do PSA foi aproximadamente o dobro no tratamento com Abiraterona Generis (HR = 0,488). A proporção de indivíduos com resposta confirmada de PSA foi maior no grupo de Abiraterona Generis do que no grupo de placebo (62% versus 24%, p < 0,0001). Em indivíduos com doença dos tecidos moles mensurável, verificou-se que no tratamento com Abiraterona Generis se observaram números significativamente maiores de respostas tumorais completas e parciais.

Tempo até utilização de opiáceos para a dor oncológica: a mediana de tempo até utilização de opiáceos para a dor do cancro da próstata à data da análise final foi de 33,4 meses em doentes a receber Abiraterona Generis e foi de 23,4 meses para os doentes que receberam placebo (HR = 0,721; IC 95%: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Tempo até início da quimioterapia citotóxica: a mediana de tempo até início da quimioterapia citotóxica foi de 25,2 meses para doentes a receber Abiraterona Generis e 16,8 meses para os doentes que receberam placebo (HR = 0,580; IC 95%: [0,487; 0,691], p < 0,0001). Tempo até deterioração do índice de desempenho ECOG ≥ 1 ponto: a mediana de tempo até deterioração da pontuação do índice de desempenho ECOG ≥ 1 ponto foi de 12,3 meses para os doentes que receberam Abiraterona Generis e 10,9 meses para os doentes que receberam placebo (HR = 0,821; 95% IC: [0,714; 0,943], p = 0,0053).

Os seguintes resultados do estudo demonstraram uma vantagem estatisticamente significativa a favor do tratamento com Abiraterona Generis:

Resposta objetiva: a resposta objetiva foi definida como a proporção de indivíduos com doença mensurável que atingiu uma resposta completa ou parcial, de acordo com os critérios RECIST (tamanho basal dos nódulos linfáticos ≥ 2 cm para ser considerada uma lesão-alvo). A proporção de indivíduos com doença mensurável no início do estudo que tiveram uma resposta objetiva foi de 36% no grupo de Abiraterona Generis e 16% no grupo placebo (p < 0,0001).

Dor: o tratamento com Abiraterona Generis reduziu significativamente o risco de progressão da média de intensidade da dor em 18% em comparação com o placebo (p = 0,0490). A mediana de tempo até progressão foi de 26,7 meses no grupo de Abiraterona Generis e de 18,4 meses no grupo de placebo.

Tempo até degradação na FACT-P (pontuação total): O tratamento com Abiraterona Generis diminuiu o risco de degradação de FACT-P (pontuação total) em 22% em comparação com o placebo (p = 0,0028). A mediana de tempo até degradação na FACT-P (pontuação total) foi de 12,7 meses no grupo de Abiraterona Generis e 8,3 meses no grupo de placebo.

Estudo 301 (doentes que receberam quimioterapia prévia) O estudo 301 envolveu doentes que receberam previamente tratamento com docetaxel. Os doentes não foram obrigados a demonstrar progressão da doença sob docetaxel, dado que a toxicidade desta quimioterapia pode ter levado à descontinuação. Os doentes foram mantidos sob a terapêutica em estudo até que se verificasse progressão do PSA (aumento confirmado de 25% em relação ao valor inicial/valor mais baixo do doente) juntamente com progressão radiográfica definida em protocolo e progressão sintomática ou clínica. Os doentes previamente tratados para o cancro da próstata com cetoconazol foram excluídos deste estudo. O parâmetro de avaliação principal de eficácia foi a sobrevida global.

A mediana da idade dos doentes incluídos foi de 69 anos (intervalo entre 39-95 anos). O número de doentes tratados com Abiraterona Generis por grupo racial foi de 737 (93,2%) para caucasianos, 28 (3,5%) para negros, 11 (1,4%) para asiáticos e 14 (1,8%) para outros. 11% dos doentes incluídos tiveram um índice de desempenho ECOG de 2; 70% apresentaram evidência radiográfica de progressão da doença, com ou sem progressão do PSA; 70% receberam uma quimioterapia citotóxica anterior e 30% receberam duas. As metástases no fígado estiveram presentes em 11% dos doentes tratados com Abiraterona Generis.

Numa análise planeada realizada após 552 mortes, verificou-se que a mortalidade foi de 42% (333 de 797) nos doentes tratados com Abiraterona Generis, em comparação com 55% (219 de 398) nos doentes tratados com placebo. Foi observada uma melhoria estatisticamente significativa na mediana da sobrevida global em doentes tratados com Abiraterona Generis (ver Tabela 7). Tabela 7: Sobrevida global em doentes tratados com Abiraterona Generis ou placebo, em associação com prednisona ou prednisolona, mais análogos da LHRH ou orquiectomia anterior Abiraterona Generis Placebo

(N = 797) (N = 398)

Análise de Sobrevida Primária Mortes (%) 333 (42%) 219 (55%) Sobrevida mediana (meses) 14,8 10,9 (IC 95%) (14,1; 15,4) (10,2; 12,0) Valor de pa < 0,0001 Hazard ratio (IC 95%)b 0,646 (0,543; 0,768) Análise de Sobrevida Atualizada Mortes (%) 501 (63%) 274 (69%) Sobrevida mediana (meses) 15,8 11,2 (IC 95%) (14,8; 17,0) (10,4; 13,1) Hazard ratio (IC 95%)b 0,740 (0,638; 0,859) a Valor de p deriva do teste log-rank estratificado pelo resultado do índice de desempenho ECOG (0-1 versus 2), pontuação da dor (ausência versus presença), número de regimes anteriores de quimioterapia (1 versus 2), e tipo de progressão da doença (apenas PSA versus radiográfica). b Hazard ratio deriva do modelo de risco proporcional estratificado. Hazard ratio < 1 favorece Abiraterona Generis.

Em todos os momentos de avaliação após os primeiros meses de tratamento, uma proporção maior de doentes tratados com Abiraterona Generis permaneceram vivos, em comparação com a proporção de doentes tratados com placebo (ver Figura 6). Figura 6: Curvas de Kaplan Meier de sobrevida em doentes tratados com Abiraterona Generis ou placebo, em associação com prednisona ou prednisolona, mais análogos da LHRH ou orquiectomia anterior

AA = Abiraterona Generis

As análises de sobrevida de subgrupos demonstraram um benefício na sobrevida no tratamento com Abiraterona Generis (ver figura 7). Figura 7: Sobrevida global por subgrupo: hazard ratio e intervalo de confiança de 95%

AA = Abiraterona Generis; BPI = Brief Pain Inventory; IC= intervalo de confiança; ECOG = resultado do índice de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group; HR = hazard ratio; NA = não avaliável.

Além da melhoria observada na sobrevida global, todos os parâmetros de avaliação secundária do estudo favoreceram Abiraterona Generis e foram estatisticamente significativos após o ajuste para análises múltiplas, de acordo com o seguinte:

Os doentes que receberam Abiraterona Generis demonstraram uma taxa de resposta de PSA total significativamente superior (definida como uma redução ≥ 50% em relação aos valores iniciais) comparativamente aos doentes que receberam placebo, 38% versus 10%, p < 0,0001.

A mediana do tempo até progressão do PSA foi de 10,2 meses para os doentes tratados com Abiraterona Generis e de 6,6 meses para os doentes tratados com placebo (HR = 0,580; IC 95%: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

A mediana da sobrevida livre de progressão radiográfica foi de 5,6 meses para os doentes tratados com Abiraterona Generis e de 3,6 meses para doentes que receberam placebo (HR = 0,673; IC 95%: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Dor A proporção de doentes com alívio da dor foi significativamente superior em termos estatísticos no grupo de doentes sujeitos a tratamento com Abiraterona Generis comparativamente ao grupo de doentes a receber placebo (44% versus 27%, p = 0,0002). Um doente que respondeu ao tratamento para o alívio da dor foi definido como um doente que experimentou uma redução de pelo menos 30% em relação ao valor inicial no índice de intensidade da maior dor BPI-SF nas últimas 24 horas, sem qualquer aumento no índice de utilização de analgésicos, observado em duas avaliações consecutivas com um intervalo de quatro semanas. Apenas os doentes com um índice de dor inicial ≥ 4 e pelo menos um índice de dor após o valor inicial foram analisados (N = 512) para o alívio da dor. Uma proporção inferior de doentes tratados com Abiraterona Generis sofreu progressão da dor, comparativamente aos doentes tratados com placebo aos 6 (22% versus 28%), 12 (30% versus 38%) e 18 meses (35% versus 46%). A progressão da dor foi definida como um aumento em relação ao valor inicial ≥ 30% no índice de intensidade da maior dor BPI-SF nas 24 horas anteriores, sem uma diminuição no índice de utilização de analgésicos, tendo sido observado em 2 consultas consecutivas, ou um aumento ≥ 30% no índice de utilização de analgésicos observado em duas consultas consecutivas. O tempo para progressão da dor no percentil 25 foi de 7,4 meses no grupo de doentes sujeitos a tratamento com Abiraterona Generis, versus 4,7 meses no grupo de doentes a receber placebo.

Acontecimentos músculo-esqueléticos Uma menor proporção de doentes no grupo em tratamento com Abiraterona Generis sofreu acontecimentos músculo-esqueléticos, comparativamente com o grupo de doentes a receber placebo aos 6 meses (18% versus 28%), 12 meses (30% versus 40%) e 18 meses (35% versus 40%). O tempo até ao primeiro evento músculoesquelético no percentil 25, no grupo de doentes a receber tratamento com Abiraterona Generis, foi duas vezes superior comparativamente ao grupo controlo, 9,9 meses versus 4,9 meses. Um evento músculo-esquelético foi definido como uma fratura patológica, compressão da medula espinhal, radiação paliativa no osso ou cirurgia óssea.

População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com acetato de abiraterona em todos os subgrupos da população pediátrica em cancro da próstata avançado (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Após a administração de acetato de abiraterona, a farmacocinética da abiraterona foi estudada em indivíduos saudáveis, doentes com cancro da próstata metastático avançado e indivíduos sem cancro com compromisso hepático ou renal. O acetato de abiraterona é rapidamente convertido in vivo em abiraterona, um inibidor da biossíntese de androgénios (ver secção 5.1).

Absorção Após a administração oral de acetato de abiraterona em jejum, o tempo até alcançar a concentração plasmática máxima de abiraterona é de aproximadamente 2 horas.

A administração de acetato de abiraterona com alimentos, comparativamente à administração em jejum, resulta num aumento de até 10 vezes (AUC) e de até 17 vezes (Cmáx) da exposição sistémica média da abiraterona, dependendo do conteúdo em gordura da refeição. Dada a variação normal no conteúdo e composição das refeições, tomar Abiraterona Generis com as refeições tem o potencial de resultar em exposições altamente variáveis. Assim, Abiraterona Generis não pode ser tomado com alimentos. Os comprimidos de Abiraterona Generis têm de ser tomados em dose única uma vez ao dia com o estômago vazio. Abiraterona Generis tem de ser tomado pelo menos duas horas após comer e não podem ser ingeridos alimentos durante pelo menos uma hora após tomar Abiraterona Generis. Os comprimidos têm de ser engolidos inteiros com água (ver secção 4.2).

Distribuição A ligação das proteínas plasmáticas da 14C-abiraterona no plasma humano é de 99,8%. O volume aparente de distribuição é de aproximadamente 5 630 l, sugerindo que a abiraterona se distribui extensamente pelos tecidos periféricos.

Biotransformação Após a administração oral de 14C-acetato de abiraterona em cápsulas, o acetato de abiraterona é hidrolisado em abiraterona, a qual sofre metabolismo, incluindo sulfatação, hidroxilação e oxidação, principalmente no fígado. A maioria da radioatividade circulante (aproximadamente 92%) encontra-se sob a forma de metabolitos de abiraterona. Dos 15 metabolitos detetáveis, os 2 principais metabolitos, o sulfato de abiraterona e o sulfato de abiraterona N-óxido, representam cada um aproximadamente 43% da radioatividade total. Eliminação A semivida média da abiraterona no plasma é de aproximadamente 15 horas, com base nos dados de indivíduos saudáveis. Após a administração oral de 14C-acetato de abiraterona, 1 000 mg, aproximadamente 88% da dose radioativa é recuperada nas fezes e aproximadamente 5% na urina. Os principais compostos presentes nas fezes são o acetato de abiraterona inalterado e a abiraterona (aproximadamente 55% e 22% da dose administrada, respetivamente).

Compromisso hepático A farmacocinética do acetato de abiraterona foi avaliada em indivíduos com compromisso hepático ligeiro ou moderado pré-existente (Child-Pugh Classe A e B, respetivamente) e em indivíduos saudáveis de controlo. A exposição sistémica à abiraterona após uma dose oral única de 1 000 mg aumentou em aproximadamente 11% e 260% em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e moderado preexistente, respetivamente. A semivida média da abiraterona é prolongada para aproximadamente 18 horas em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e para aproximadamente 19 horas em indivíduos com compromisso hepático moderado.

Num outro ensaio clínico, foi examinada a farmacocinética da abiraterona em indivíduos com compromisso hepático grave preexistente (n = 8) (Child-Pugh Classe C) e em 8 indivíduos saudáveis com função hepática normal. A AUC à abiraterona aumentou cerca de 600% e a fração de fármaco livre aumentou em 80% em indivíduos com compromisso hepático grave, em comparação com indivíduos com função hepática normal.

Não é necessário qualquer ajuste da dose para os doentes com compromisso hepático ligeiro preexistente. A utilização de acetato de abiraterona deve ser cuidadosamente avaliada em doentes com compromisso hepático moderado pré-existente nos quais o benefício deve ser claramente superior ao possível risco (ver secções 4.2 e 4.4). O acetato de abiraterona não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4).

Para doentes que desenvolvem hepatotoxicidade durante o tratamento, pode ser necessária a suspensão do tratamento e o ajuste da dose (ver secções 4.2 e 4.4).

Compromisso renal A farmacocinética do acetato de abiraterona foi comparada em doentes com doença renal em fase terminal, num esquema de hemodiálise estável versus indivíduos controlo comparáveis com função renal normal. A exposição sistémica à abiraterona após uma dose oral única de 1 000 mg não aumentou nos indivíduos com doença renal em fase terminal sujeitos a diálise. A administração em doentes com compromisso renal, incluindo compromisso renal grave, não requer redução de dose (ver secção 4.2). Contudo, não existe experiência clínica em doentes com cancro da próstata e compromisso renal grave. Recomenda-se precaução nestes doentes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em todos os estudos de toxicidade animal, os níveis de testosterona em circulação foram significativamente reduzidos. Como consequência, observou-se uma redução no peso dos órgãos e alterações morfológicas e/ou histopatológicas nos órgãos reprodutores e nas glândulas suprarrenais, pituitária e mamárias. Todas as alterações demonstraram uma reversibilidade completa ou parcial. As alterações nos órgãos reprodutores e nos órgãos sensíveis aos androgénios são consistentes com a farmacologia da abiraterona. Todas as alterações hormonais relacionadas com o tratamento reverteram ou apresentavam-se em resolução após um período de recuperação de 4 semanas.

Em estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas, o acetato de abiraterona reduziu a fertilidade, que foi completamente reversível em 4 a 16 semanas após o acetato de abiraterona ter sido interrompido.

Num estudo de desenvolvimento de toxicidade em ratos, o acetato de abiraterona afetou a gravidez, incluindo redução do peso fetal e sobrevida. Foram observados efeitos sobre a genitália externa embora o acetato de abiraterona não tenha sido teratogénico. Nestes estudos de fertilidade e de desenvolvimento de toxicidade realizados em ratos, todos os efeitos estavam relacionados com a atividade farmacológica da abiraterona.

Além das alterações nos órgãos reprodutores observadas em todos os estudos de toxicologia animal, dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. O acetato de abiraterona não foi carcinogénico num estudo de 6 meses de duração em ratinhos transgénicos (Tg.rasH2). Num estudo de carcinogenicidade em ratos de 24 meses de duração o acetato de abiraterona aumentou a incidência de neoplasias de células intersticiais nos testículos. Considera-se que este resultado está relacionado com a ação farmacológica da abiraterona e é específica dos ratos. O acetato de abiraterona não foi carcinogénico em ratos fêmea.

Avaliação do risco ambiental (ARA) A substância ativa, abiraterona, apresenta um risco ambiental para o ambiente aquático, especialmente para os peixes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Lactose monohidratada Croscarmelose sódica Hidroxipropilmetilcelulose Laurilsulfato de sódio Celulose microcristalina silificada Sílica coloidal Estearato de magnésio

Revestimento 250 mg Opadry branco: Álcool polivinílico - Parcialmente hidrolisado Dióxido de titânio Macrogol/PEG 3350 Talco

500 mg Opadry Roxo: Álcool polivinílico - Parcialmente hidrolisado Dióxido de titânio Macrogol/PEG 3350 Talco Óxido de ferro vermelho Óxidos de ferro negro

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Abiraterona Generis 250 mg comprimidos revestidos por película estão disponíveis em frasco redondo de HDPE branco opaco com fecho contínuo de polipropileno com revestimento estanque por indução ou recipiente redondo de HDPE branco opaco com fecho contínuo de polipropileno com revestimento estanque por indução com dessecante contendo 120 comprimidos revestidos por película. Abiraterona Generis 500 mg comprimidos revestidos por película estão disponíveis em embalagem blister (isto é película transparente termoformada de PVC/PE/PVDC – embalagem blister de folha de alumínio simples ou tripla laminada a frio – embalagem blister de folha de alumínio simples) contendo 56, 60 ou 120 comprimidos revestidos por película.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Com base no seu mecanismo de ação, este medicamento pode provocar lesões num feto em desenvolvimento; Assim, mulheres que estão grávidas ou que possam estar grávidas não devem manuseá-lo sem proteção, p. ex. luvas.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Este medicamento pode representar um risco para o ambiente aquático (ver secção 5.3).

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eugia Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN-1914, Malta

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

500 mg Nº de registo: 5916754 – 60 comprimidos revestidos por película, blister PVC/PE/PVdC-Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO