Medoclav MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Medoclav 1000 mg/200 mg pó para solução injetável ou para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco contém amoxicilina sódica equivalente a 1000 mg de amoxicilina e clavulanato de potássio equivalente a 200 mg de ácido clavulânico.

Excipiente com efeito conhecido: Cada frasco contém 62,9 mg (2,7 mmol) de sódio. Cada frasco contém 39,3 mg (1,0 mmol) de potássio. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para solução injetável ou para perfusão. Pó branco ou quase branco.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Medoclav está indicado no tratamento das seguintes infeções em adultos e crianças (ver secções 4.2,

4.4. e 5.1):

- Infeções graves dos ouvidos, nariz e garganta (Exemplos: mastoidite, abcessos amigdalinos, epiglotite e sinusite bacteriana aguda quando acompanhado por sinais e sintomas sistémicos graves) - Exacerbações agudas da bronquite crónica (adequadamente diagnosticada) - Pneumonia adquirida na comunidade - Cistite - Pielonefrite - Infeções da pele e dos tecidos moles em particular celulite, mordedura de animal, abcesso dentário grave com celulite disseminada - Infeções ósseas e articulares, em particular osteomielite - Infeções intra-abdominais - Infeções genitais femininas.

Profilaxia contra infeções associadas com procedimentos cirúrgicos em adultos que envolvam: - Trato gastrointestinal - Cavidade pélvica - Cabeça e pescoço - Cirurgia às vias biliares.

Devem ser tomadas em consideração as orientações oficiais sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

1 As doses estão expressas em termos de conteúdo de amoxicilina e ácido clavulânico exceto quando forem apresentadas em termos de componentes individuais. A dose de Medoclav selecionada para o tratamento de cada infeção deverá ter em consideração: - O agente patogénico envolvido e a sua suscetibilidade aos agentes antibacterianos (ver secção 4.4) - A gravidade e o local da infeção - A idade, peso e função renal do doente, conforme descrito abaixo.

O uso de apresentações alternativas de Medoclav (por exemplo, formulações com teores mais elevados de amoxicilina e/ou rácios amoxicilina/ácido clavulânico diferentes) deverá ser tido em consideração conforme necessário (ver secções 4.4 e 5.1).

Medoclav pó para solução injetável ou para perfusão proporciona uma dose total diária de 3000 mg de amoxicilina e 600 mg de ácido clavulânico, quando administrado como recomendado a seguir. Se se considerar que é necessária uma dose diária mais elevada de amoxicilina, recomenda-se a seleção de uma formulação intravenosa alternativa de Medoclav para evitar a administração de doses diárias desnecessariamente elevadas de ácido clavulânico.

A duração da terapia deverá ser determinada pela resposta do doente. Algumas infeções (por exemplo osteomielite) requerem períodos mais longos de tratamento. O tratamento não deve prolongar-se por um período superior a 14 dias sem avaliação (ver secção 4.4 referente a terapia prolongada).

Devem ser consideradas as guidelines locais sobre a frequência de dosagem adequada para a amoxicilina/ácido clavulânico.

Adultos e adolescentes ≥40 kg Para o tratamento de infeções como indicado na secção 4.1: 1000 mg/ 200 mg a cada 8 horas.

Na profilaxia cirúrgica Para procedimentos com duração inferior a 1 hora, a dose recomendada de Medoclav é 1000 mg/200mg até 2000 mg/200 mg administrados na indução da anestesia (Doses de 2000 mg/200 mg podem ser alcançadas utilizando uma formulação intravenosa alternativa de Medoclav).

Para procedimentos com duração superior a 1 hora, a dose recomendada de Medoclav é 1000 mg/200 mg até 2000 mg/200 mg administrados na indução da anestesia, com até 3 doses de 1000 mg/200 mg em 24 horas.

Sinais evidentes de infeção durante a operação, requerem tratamento intravenoso ou oral normal, no pós-operatório.

Crianças <40 kg Doses recomendadas: Crianças com 3 meses ou mais: 25 mg/5 mg por kg a cada 8 horas Crianças com menos de 3 meses ou peso inferior a 4 kg: 25 mg/5 mg por kg a cada 12 horas.

Idosos Não se considera necessário ajuste posológico.

Insuficiência renal Os ajustes de posologia são baseados no nível máximo de amoxicilina recomendado. Nenhum ajuste de dose é necessário em doentes com depuração da creatinina (ClCr) superior a 30 ml/min.

Adultos e adolescentes ≥40 kg CrCl 10 a 30 ml/min Dose inicial de 1000 mg/200 mg, seguida de 500 mg/100 mg duas vezes por dia CrCl <10 ml/min Dose inicial de 1000 mg/200 mg, seguida de 500 mg/100 mg de 24 em 24 horas

2 Hemodiálise Dose inicial de 1000 mg/200 mg, seguida de 500 mg/100 mg de 24 em 24 horas. Hemodiálise: Dose inicial de 1000 mg/200 mg, seguida de 500 mg/100 mg de 24 em 24 horas, mais uma dose de 500 mg/100 mg no final da diálise (devido à diminuição das concentrações séricas de amoxicilina e ácido clavulânico).

Crianças <40 kg CrCl 10 a 30 ml/min 25 mg/5 mg por kg de 12 em 12 horas CrCl <10 ml/min 25 mg/5 mg por kg de 24 em 24 horas Hemodiálise 25 mg/5 mg por kg de 24 em 24 horas, mais uma dose de 12,5 mg/2,5 mg por kg no final da diálise (devido à diminuição das concentrações séricas de amoxicilina e ácido clavulânico).

Insuficiência hepática Dosear com precaução e monitorizar a função hepática em intervalos regulares (ver secções 4.3 e 4.4).

Modo de administração Medoclav é administrado por via intravenosa.

Medoclav pode ser administrado quer por injeção intravenosa lenta, durante 3 a 4 minutos diretamente na veia ou através de um tubo de gotejamento ou por perfusão durante 30 a 40 minutos. Medoclav não é adequado para administração intramuscular.

Nas crianças com idade inferior a 3 meses, Medoclav deve ser administrado apenas por perfusão.

O tratamento com Medoclav pode ser iniciado com uma preparação intravenosa e concluído com a preparação oral adequada que seja apropriada para o doente.

Para obter instruções sobre a reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Historial clínico de reação grave de hipersensibilidade imediata (por exemplo, anafilaxia) a qualquer outro agente beta-lactâmico (por exemplo, cefalosporinas, carbapenemes, monobactam). Historial clínico de icterícia/insuficiência hepática devido a amoxicilina/ácido clavulânico (ver secção 4.8).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Antes do início da terapêutica com amoxicilina/ácido clavulânico deve investigar-se cuidadosamente a possibilidade de existir história prévia de reações de hipersensibilidade às penicilinas, cefalosporinas ou outros beta-lactâmicos (ver secções 4.3 e 4.8).

Foram referidas reações de hipersensibilidade graves e por vezes fatais (incluindo reações anafilactóides e reações cutâneas adversas graves) em doentes submetidos a terapêutica com penicilina. Reações de hipersensibilidade podem também progredir para síndrome de Kounis, uma reação alérgica grave que pode resultar em enfarte do miocárdio (ver secção 4.8). Estas reações têm maior probabilidade de ocorrência em indivíduos com história de hipersensibilidade à penicilina e indivíduos atópicos. No caso de ocorrer uma reação alérgica, a terapêutica com amoxicilina/ácido clavulânico deve ser descontinuada e instituída terapêutica apropriada.

Foi notificada síndrome de enterocolite induzida por fármacos (DIES) maioritariamente em crianças em tratamento com amoxicilina/clavulanato (ver secção 4.8). A DIES é uma reação alérgica cujo principal sintoma é o vómito prolongado (1-4 horas após toma do fármaco) na ausência de sintomas de

3 alergia na pele ou respiratórios. Outros sintomas podem incluir dor abdominal, diarreia, hipotensão ou leucocitose com neutrofilia. Têm existido casos graves incluindo progressão para choque.

No caso de se provar que a infeção se deve a organismos suscetíveis a amoxicilina então deve ser considerada a troca de amoxicilina/ácido clavulânico para amoxicilina de acordo com as guidelines oficiais.

Esta apresentação de Medoclav poderá não ser adequada para uso quando existe um risco elevado de que os presumíveis patogéneos tenham resistência a agentes beta lactâmicos não mediada por beta lactamases suscetíveis de inibição pelo ácido clavulânico. Uma vez que não existem dados específicos disponíveis para T>CIM e os dados para apresentações orais comparáveis são limítrofes, esta apresentação (sem amoxicilina adicional) pode não ser adequada para o tratamento de S. pneumoniae resistente à penicilina.

Podem ocorrer convulsões em doentes com insuficiência renal ou em doentes a receber doses elevadas (ver secção 4.8).

Amoxicilina/ácido clavulânico deve ser evitado em caso de suspeita de mononucleose infeciosa, pois a ocorrência de erupção cutânea morbiliforme tem sido associada nestes casos com o uso de amoxicilina.

A administração concomitante de alopurinol durante o tratamento com amoxicilina pode aumentar a probabilidade de reações alérgicas cutâneas.

A administração prolongada de Medoclav pode, ocasionalmente, provocar um crescimento acentuado de microrganismos não suscetíveis.

A ocorrência no início do tratamento de eritema generalizado e febril associado a pústulas pode ser um sintoma de pustulose generalizada exantemática aguda (PGEA) (ver secção 4.8). Esta reação requer a descontinuação de Medoclav e constitui contraindicação para qualquer administração subsequente de amoxicilina.

Amoxicilina/ácido clavulânico deve ser usado com precaução em doentes com evidência de insuficiência hepática (ver secções 4.2, 4.3 e 4.8).

Acontecimentos hepáticos foram notificados predominantemente em doentes do sexo masculino e idosos e podem estar associados a terapêutica prolongada. Estes eventos foram notificados muito raramente em crianças. Em todas as populações, os sinais e sintomas normalmente ocorrem durante ou pouco depois do tratamento mas em alguns casos podem não tornar-se aparentes até várias semanas depois de terminado o tratamento. São normalmente reversíveis. Os acontecimentos hepáticos podem ser graves e, em circunstâncias extremamente raras, foram reportados casos fatais. Tal ocorreu quase sempre em doentes em estado grave ou a tomar medicação concomitante conhecida por ter efeitos hepáticos potenciais (ver secção 4.8).

Foi notificada colite pseudomembranosa associada ao uso de antibióticos de largo espectro incluindo amoxicilina/ácido clavulânico, e a sua gravidade poderá variar desde ligeira a possível risco de vida (ver secção 4.8). Assim, é importante considerar o seu diagnóstico em doentes que desenvolvam diarreia durante ou após administração de agentes antibacterianos. Se ocorrer colite associada a antibióticos, Medoclav deve ser imediatamente descontinuado, um médico deve ser consultado e a terapêutica adequada deve ser iniciada. Medicamentos anti-peristálticos estão contraindicados nesta situação.

Aconselha-se a verificação do bom estado funcional dos vários sistemas de órgãos, incluindo renal, hepático e hematopoiético, durante terapêutica prolongada.

Foi referido, raramente, um prolongamento do tempo de protrombina em doentes a tomarem amoxicilina/ácido clavulânico. Por este motivo deve fazer-se uma monitorização adequada quando há

4 prescrição concomitante de anticoagulantes. Ajustes de dose dos anticoagulantes orais poderão ser necessários para manter o nível pretendido de anti-coagulação (ver secções 4.5 e 4.8).

Em doentes com insuficiência renal, a dose deve ser ajustada de acordo com o grau de insuficiência (ver secção 4.2).

Em doentes com baixo débito urinário, ocorreu muito raramente cristalúria (incluindo lesão renal aguda), predominantemente com a terapêutica parentérica. Durante a administração de doses elevadas de amoxicilina deve manter-se um aporte hídrico e um débito urinário adequados, por forma a reduzir o risco de cristalúria devido à amoxicilina. Em doentes algaliados, o estado do cateter deve ser verificado regularmente (ver secções 4.8 e 4.9).

Durante o tratamento com amoxicilina, os métodos enzimáticos de glicose oxidase devem ser utilizados sempre que se realize uma análise para deteção de glicose na urina, uma vez que os métodos não enzimáticos podem apresentar resultados falso-positivos.

A presença de ácido clavulânico em Medoclav pode provocar uma ligação de IgG e albumina pelos glóbulos vermelhos levando a um resultado falsamente positivo no teste de Coombs.

Foram notificados resultados positivos ao teste Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA em doentes recebendo amoxicilina/ácido clavulânico, que foram posteriormente encontrados livres de infeção pelo Aspergillus. Foram reportadas reações cruzadas com polissacáridos não-Aspergillus e polifuranose com o teste Bio Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Assim, resultados positivos ao teste em doentes a receber amoxicilina/ácido clavulânico devem ser interpretados com precaução e confirmados por outros métodos de diagnóstico.

Cada frasco de 1000/200 mg contém aproximadamente 62.9 mg (2.7 mmol) de sódio, o equivalente a 3,2% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto. Cada frasco de 1000/200 mg contém 39,3 mg (1,0 mmol) de potássio. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com função renal diminuída ou em doentes com ingestão controlada de potássio.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Anticoagulantes orais

Anticoagulantes orais e antibióticos da família da penicilina têm sido amplamente utilizados na prática clínica sem notificações de interação. Contudo, na literatura existem casos de aumento do rácio internacional normalizado em doentes a tomar acenocumarol ou varfarina aos quais foi prescrita uma terapêutica de amoxicilina. Se a administração concomitante for necessária, o tempo de protrombina ou o rácio internacional normalizado deve ser cuidadosamente monitorizado com a adição ou retirada da amoxicilina. Adicionalmente, ajustes na dose dos anticoagulantes orais poderão ser necessários (ver secções 4.4 e 4.8).

Metotrexato As penicilinas podem reduzir a excreção do metotrexato provocando um aumento potencial da sua toxicidade.

Probenecida Não se recomenda a administração concomitante de probenecida. Probenecida diminui a secreção tubular renal da amoxicilina. O seu uso concomitante com amoxicilina/ácido clavulânico pode aumentar e prolongar os níveis sanguíneos de amoxicilina, mas não os do ácido clavulânico.

Micofenolato de mofetil Em doentes a receber micofenolato de mofetil, foi reportada uma redução de aproximadamente 50% nas concentrações pré-dose do metabolito ativo, o ácido micofenólico (MPA), após o início da administração oral de amoxicilina/ácido clavulânico. A variação nas concentrações pré-dose pode não

5 refletir com exatidão alterações na exposição global ao MPA. Assim, na ausência de evidência clínica de disfunção do enxerto, não é geralmente necessário proceder a um ajuste da dose de micofenolato de mofetil. No entanto, deve ser efetuada uma monitorização clínica rigorosa durante a administração concomitante e no período imediatamente após a descontinuação do tratamento antibiótico.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Dados limitados relacionados com o uso de amoxicilina/ácido clavulânico durante a gravidez em humanos não indica risco acrescido de más-formações congénitas. Num único estudo realizado em mulheres com rutura prematura da membrana fetal antes do final da gravidez, foram referidos casos em que o tratamento profilático com amoxicilina e ácido clavulânico, pode estar associado a aumento do risco de enterocolite necrotizante nos recém-nascidos. Tal como com todos os medicamentos, deve evitar-se o uso de Medoclav durante a gravidez, a não ser que o médico considere fundamental a sua prescrição.

Amamentação Ambas as substâncias são excretadas no leite materno (nada se sabe sobre os efeitos do ácido clavulânico em crianças amamentadas). Consequentemente, na eventualidade de ocorrer diarreia e infeções fúngicas das membranas mucosas na criança amamentada, a lactação deverá ser interrompida. A possibilidade de sensibilização deve ser tida em consideração. Amoxicilina/ácido clavulânico só devem ser administrados durante o período de lactação após avaliação risco/benefício por parte do médico.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, podem ocorrer eventos adversos (por exemplo, reações alérgicas, tonturas, convulsões), que poderão influenciar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas (ver secção 4.8).

4.8. Efeitos indesejáveis

As reações adversas medicamentosas (RAMs) mais comummente notificadas são diarreia, náusea e vómito.

As RAMs recolhidas a partir dos ensaios clínicos e da vigilância pós-comercialização com Medoclav, organizados segundo o sistema de classificação de órgãos MedDRA estão listadas abaixo.

Foi utilizada a seguinte convenção para a classificação de frequências: Muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (1/1 000, <1/100), raros (≥1/10 000, <1/1 000), muito raros (<1/10 000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Infeções e infestações Candidíase mucocutânea Frequentes Proliferação de organismos não suscetíveis Desconhecido Doenças do sangue e do sistema linfático Leucopenia reversível (incluindo neutropenia) Raros Trombocitopenia Raros Agranulocitose reversível Desconhecido Anemia hemolítica Desconhecido Prolongamento do tempo de hemorragia e do tempo de protrombina1 Desconhecido Doenças do sistema imunitário10 Edema angioneurótico Desconhecido Anafilaxia Desconhecido Síndrome semelhante à doença do soro Desconhecido 6 Vasculite por hipersensibilidade Desconhecido Doenças do sistema nervoso Tonturas Pouco frequentes Cefaleias Pouco frequentes 2 Convulsões Desconhecido Meningite asséptica Desconhecido Cardiopatias Síndrome de Kounis Desconhecido Vasculopatias Tromboflebite3 Raros Doenças gastrointestinais Diarreia Frequentes Náusea Pouco frequentes Vómito Pouco frequentes Indigestão Pouco frequentes 4 Colite associada ao antibiótico Desconhecido Síndrome de enterocolite induzida por fármacos Desconhecido Pancreatite aguda Desconhecido Afeções hepatobiliares Aumento dos valores AST e/ou ALT5 Pouco frequentes Hepatite6 Desconhecido Icterícia colestática6 Desconhecido 7 Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Pouco frequentes Prurido Pouco frequentes Urticária Pouco frequentes Eritema multiforme Raros Síndrome de Stevens-Johnson Desconhecido Necrólise epidérmica tóxica Desconhecido Dermatite exfoliativa e bulhosa Desconhecido Pustulose exantematosa aguda generalizada (PEAG)9 Desconhecido Reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) Desconhecido Doença IgA linear Desconhecido Doenças renais e urinárias Nefrite intersticial Desconhecido Cristalúria8 (incluindo lesão renal aguda) Desconhecido 1 Ver secção 4.4 2 Ver secção 4.4 3 No local da injeção. 4 Incluindo colite pseudomembranosa e colite hemorrágica (ver secção 4.4) 5 Foi notificado um aumento moderado da AST e/ou da ALT em doentes a serem tratados com antibióticos da classe dos beta-lactâmicos, mas o significado desta descoberta é desconhecido. 6 Estes eventos foram notificados com outras penicilinas e cefalosporinas (ver secção 4.4). 7 Se ocorrer alguma reação de hipersensibilidade dérmica, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.4). 8 Ver secção 4.9 9 Ver secção 4.4 10 Ver secções 4.3 e 4.4

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram 7 (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas e sinais de sobredosagem Podem ocorrer sintomas gastrointestinais e perturbações dos fluidos e balanço eletrolítico. Foi observada cristalúria associada à amoxicilina, em alguns casos provocando falência renal (ver secção 4.4). Podem ocorrer convulsões em doentes com insuficiência renal ou a receber doses altas. A amoxicilina pode precipitar-se em cateteres urinários, predominantemente após a administração de doses elevadas. A desobstrução dos cateteres deve ser verificada regularmente (ver secção 4.4).

Tratamento de intoxicação Os eventos gastrointestinais devem ser tratados sintomaticamente, tendo em atenção o equilíbrio hidroeletrolítico. A amoxicilina/ácido clavulânico podem ser removidos da circulação por hemodiálise

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 1.1.5 Medicamentos anti-infecciosos. Antibacterianos. Associações de penicilinas com inibidores das lactamases beta Código ATC: J01CR02

Mecanismo de ação A amoxicilina é um antibiótico semissintético da família das penicilinas (beta-lactâmico) que inibe uma ou mais enzimas (frequentemente referidas como proteínas de ligação à penicilina, PBPs) envolvidas na via biossintética do peptidoglicano bacteriano, que constitui um componente estrutural essencial da parede celular bacteriana. A inibição da síntese do peptidoglicano conduz ao enfraquecimento da parede celular, sendo normalmente seguida de lise celular e morte da bactéria. A amoxicilina é suscetível de degradação por beta-lactamases produzidas por bactérias resistentes, pelo que o espectro de atividade da amoxicilina isolada não inclui microrganismos produtores destas enzimas. O ácido clavulânico é um beta-lactâmico estruturalmente relacionado com as penicilinas. Inativa algumas enzimas beta-lactamases, prevenindo assim a inativação da amoxicilina. O ácido clavulânico, por si só, não exerce um efeito antibacteriano clinicamente relevante.

Relação Farmacocinética/Farmacodinâmica O intervalo de tempo em que se mantém a concentração do fármaco acima da concentração mínima inibitória (T>CIM) é considerado o principal determinante da eficácia para a amoxicilina.

Mecanismos de resistência Existem dois mecanismos principais de resistência à amoxicilina/ácido clavulânico: - Inativação por beta-lactamases bacterianas que não sejam inibidas pelo ácido clavulânico, incluindo as classes B, C e D. - Alteração das PBPs, que reduzem a afinidade do agente antibacteriano ao seu alvo.

Impermeabilidade da bactéria ou mecanismos de efluxo que possam causar ou contribuir para a resistência bacteriana, particularmente em bactérias Gram-negativas.

Valores limite para testes de sensibilidade

8 Os critérios interpretativos da CIM (concentração mínima inibitória) para os testes de sensibilidade foram estabelecidos pelo European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) para a amoxicilina/ácido clavulânico e encontram-se disponíveis em: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

A prevalência das resistências poderá variar geograficamente e com o tempo para espécies específicas e a informação local é desejável, particularmente para tratamento de infeções graves. Conforme a necessidade, o aconselhamento com peritos deverá ser obtido quando a prevalência local da resistência é tal que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infeções é questionável.

Espécies comummente suscetíveis Microrganismos aeróbios Gram-positivos Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticilino-suscetíveis)£ Staphylococcus coagulase negativa (meticilino-suscetíveis) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes e outros streptococci beta-hemolíticos Streptococcus viridans grupo

Microrganismos aeróbios Gram-negativos Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae§ Pasteurella multocida

Microrganismos anaeróbios Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Espécies nas quais a resistência adquirida pode ser problemática Microrganismos aeróbios Gram-positivos Enterococcus faecium$

Microrganismos aeróbios Gram-negativos Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Organismos inerentemente resistentes Microrganismos aeróbios Gram-negativos Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter spp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas spp. Serratia spp. Stenotrophomonas maltophilia

9 Outros microrganismos Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Suscetibilidade intermédia natural na ausência de mecanismos de resistência adquiridos. £ Todos os esfilococos resistentes a meticilina são resistentes a amoxicilina/ácido clavulânico. § Todas as estirpes com resistência à amoxicilina que não sejam mediadas por beta lactamases são resistentes à amoxicilina/ácido clavulânico. 1 Esta apresentação de amoxicilina/ácido clavulânico pode não ser adequada para tratamento de Streptococcus pneumoniae que sejam resistentes à penicilina (ver secção 4.2 e 4.4). 2 Estirpes com suscetibilidade diminuída foram notificadas em alguns países europeus com uma frequência superior a 10%.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Abaixo apresentam-se os resultados de estudos farmacocinéticos em que amoxicilina/ácido clavulânico foi administrado aos grupos de voluntários saudáveis, na dose de 1000mg/200 mg administrado por injeção intravenosa em bólus. Parâmetros farmacocinéticos médios (±DP) Injeção intravenosa em bólus Dose Dose Pico médio da T½ (h) AUC Recuperação urinária administrada conc. sérica (h.mg/l) (%, 0 to 6 h) (µg/ml) Amoxicilina AMX/CA 500 mg 32,2 1,07 25,5 66,5 500 mg/100 mg AMX/CA 1000 mg 105,4 0,9 76,3 77,4 1000 mg/200 mg Ácido clavulânico AMX/CA 100 mg 10,5 1,12 9,2 46,0 500 mg/100 mg AMX/CA 200 mg 28,5 0,9 27,9 63,8 1000 mg/200 mg AMX – amoxicilina, CA – ácido clavulânico

Distribuição Cerca de 25% de ácido clavulânico e 18% de amoxicilina da quantidade sérica total de cada um dos compostos circula ligado às proteínas. O volume aparente da distribuição é de cerca de 0,3-0,4 l/Kg para a amoxicilina e de cerca de 0,2 l/kg para o ácido clavulânico. Após administração intravenosa, podem ser detetadas concentrações terapêuticas de amoxicilina e de ácido clavulânico na vesícula, tecido abdominal, pele, tecidos adiposo e muscular, fluidos sinovial e peritoneal, bílis e pús. A amoxicilina não se distribui adequadamente no líquido cefalorraquidiano. Nos estudos efetuados no animal não houve evidência sugestiva de acumulação orgânica de qualquer dos compostos. A amoxicilina, tal como a maioria das penicilinas, pode ser detetada no leite materno. Também podem ser detetadas no leite materno quantidades vestigiais de clavulanato (ver secção 4.6). Está demonstrado que tanto a amoxicilina como o ácido clavulânico atravessam a barreira placentária (ver secção 4.6).

Biotransformação A amoxicilina é parcialmente excretada na urina sob a forma de ácido penicilóico inativo, em quantidades equivalentes a 10 – 25% da dose inicialmente administrada. No Homem, o ácido

10 clavulânico é extensamente metabolizado e é eliminado na urina e nas fezes, e no ar expirado sob a forma de dióxido de carbono.

Eliminação A principal via de excreção da amoxicilina é a renal, enquanto que a eliminação do ácido clavulânico é por mecanismos renais e não renais. A amoxicilina/ácido clavulânico tem uma semivida média de eliminação de aproximadamente uma hora e uma depuração total média de aproximadamente 25 l/h em indivíduos saudáveis. Cerca de 60- 70% da amoxicilina e cerca de 40-65% do ácido clavulânico são excretados inalterados na urina durante as primeiras 6 horas após administração de uma dose única de 500/100 mg ou de 1000/200 mg por injeção intravenosa em bólus. Vários estudos demonstraram uma excreção urinária de 50-85% para a amoxicilina e entre 27-60% para o ácido clavulânico num período de 24 horas. No caso do ácido clavulânico, a maior quantidade do fármaco é excretada durante as 2 horas que se seguem à administração. O uso concomitante de probenecida retarda a excreção de amoxicilina, mas não a excreção renal de ácido clavulânico (ver secção 4.5).

Idade A semivida de eliminação da amoxicilina é semelhante em crianças com aproximadamente 3 meses a 2 anos de idade, e em crianças mais velhas e em adultos. Para crianças muito pequenas (incluindo recém-nascidos prematuros) na primeira semana de vida, o intervalo de administração não deve exceder duas vezes por dia devido à imaturidade da via de eliminação renal. Dada a maior prevalência de insuficiência renal nos idosos, algum cuidado deve ser tomado na seleção da dose e poderá ser útil monitorizar a função renal.

Insuficiência renal A depuração sérica total da amoxicilina/ácido clavulânico diminui proporcionalmente com o decréscimo da função renal. A redução na depuração destes fármacos é mais pronunciada para a amoxicilina do que para o ácido clavulânico, uma vez que uma proporção maior de amoxicilina é excretada por via renal. As doses na insuficiência renal devem, consequentemente, prevenir a acumulação indesejável de amoxicilina mas simultaneamente mantendo níveis adequados de ácido clavulânico (ver secção 4.2).

Insuficiência hepática Nos doentes com insuficiência hepática, a dosagem deve ser escolhida com precaução e a função hepática monitorizada a intervalos regulares.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de farmacologia de segurança, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva.

Estudos de toxicidade com dose repetida de amoxicilina/ácido clavulânico efetuados em cães demonstraram irritação gástrica e vómito e descoloração da língua.

Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade com amoxicilina/ácido clavulânico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Não existentes.

6.2. Incompatibilidades

11 Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

Medoclav não deve ser misturado com derivados do sangue, outros fluidos proteicos, tais como hidrolisados de proteínas, ou com emulsões de lípidos para uso intravenoso. Se prescrito em simultâneo com um aminoglicosídeo, os dois antibióticos não devem ser misturados na seringa, no recipiente de infusão intravenosa ou no equipo de administração, devido à perda de atividade do aminoglicosídeo nestas condições.

Soluções de Medoclav não devem ser misturadas com perfusões contendo glucose, dextrano ou bicarbonato.

6.3. Prazo de validade

Pó em frascos 24 meses

Frascos reconstituídos (para injeção intravenosa ou antes da diluição para perfusão) A solução reconstituída (1 frasco com 20 ml de Água para Injeções Ph.Eur.) deve ser utilizada ou diluída de imediato.

Diluído para perfusão intravenosa A estabilidade química e física da solução foi demonstrada durante 1-2 horas a 25ºC ou 2-6 horas entre 2 e 8ºC. Do ponto de vista microbiológico, a solução reconstituída e diluída (1 frasco reconstituído num volume mínimo de 100 ml de líquido para perfusão) deve ser utilizada de imediato.

A perfusão intravenosa de amoxicilina/ácido clavulânico pode ser administrada em diferentes soluções intravenosas. Concentrações satisfatórias do antibiótico são mantidas à temperatura ambiente (25ºC) ou refrigeradas (2-8ºC) nos volumes recomendados das seguintes soluções para perfusão. Após a preparação, as perfusões devem ser concluídas dentro dos tempos indicados na tabela seguinte:

Período de estabilidade Período de estabilidade Perfusão intravenosa a 25ºC a 2-8ºC Água para Injecções Ph. Eur. 2 horas 6 horas Cloreto de Sódio 0,9% para Perfusão 2 horas 4 horas Intravenosa (9mg/ml) Solução Composta de Cloreto de Sódio 2 horas 2 horas para Perfusão 1959 (Ringer) Solução Composta de Lactato de Sódio para Perfusão Intravenosa (Ringer- 1 hora 2 horas Lactato: Hartmann) Acetato de Ringer 2 horas 2 horas Ringerfundin B.Braun 2 horas 6 horas Solução de cloreto de potássio a 0,3% e cloreto de sódio a 0,9% (9 mg/ml e 3 2 horas 4 horas mg/ml)

Para armazenamento entre 2 e 8 °C, as soluções reconstituídas de Medoclav podem ser adicionadas a bolsas de perfusão pré-refrigeradas contendo um dos líquidos de perfusão indicados na tabela acima e armazenadas durante os períodos indicados. Após este período, a perfusão deve ser administrada imediatamente após atingir a temperatura ambiente.

A estabilidade das soluções de Medoclav depende da concentração. Caso seja necessário utilizar soluções mais concentradas, o período de estabilidade deve ser ajustado em conformidade.

12 Medoclav é menos estável em perfusões que contenham glicose, dextrano ou bicarbonato. As soluções reconstituídas de Medoclav podem ser injetadas no sistema de perfusão durante um período de 3 a 4 minutos.

A solução residual de antibiótico deve ser rejeitada.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 25ºC. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de vidro transparente de 20 ml (Tipo III) com rolha de borracha clorobutílica (Tipo I) e tampa “flip-off” em alumínio cinzento. Embalagens com 1, 10, 25, 50 or 100 frascos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Para uso único. Elimine qualquer solução não utilizada.

A reconstituição/diluição deve ser feita em condições assépticas. A solução deve ser inspecionada visualmente quanto à presença de partículas e descoloração antes da administração. A solução só deve ser utilizada se estiver límpida e isenta de partículas.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduo deve ser eliminado de acordo com as normas locais.

Preparação de soluções para injeção intravenosa Água para Injeções Ph.Eur. é o solvente normal. Medoclav deve ser dissolvido em 20 ml de solvente. Isto resulta em aproximadamente 20,9 ml de solução para utilização em dose única.

As soluções reconstituídas são normalmente incolores ou amarelas.

Medoclav para injeção em bólus deve ser administrado imediatamente após a reconstituição.

Preparação de soluções para perfusão intravenosa Medoclav deve ser reconstituído como descrito acima para injeção. A solução reconstituída deve ser adicionada imediatamente a 100 ml de líquido de perfusão, utilizando uma mini-bolsa ou bureta em linha.

Os frascos de Medoclav não são adequados para utilização multidose.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Medochemie Ltd. 1-10 Konstantinoupoleos Street 3011 Limassol Chipre

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 5930342 - Medoclav 1000 mg/200 mg pó para solução injetável ou para perfusão, 10 frascos para injetáveis

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9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 13 de Abril de 2026

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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