Sildenafil Sandoz MG

26-08-2022

1. NOME DO MEDICAMENTO

Sildenafil Sandoz 25 mg comprimidos Sildenafil Sandoz 50 mg comprimidos Sildenafil Sandoz 100 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Sildenafil Sandoz 25 mg comprimidos Cada comprimido contém 25 mg de sildenafil (na forma de citrato). Sildenafil Sandoz 50 mg comprimidos Cada comprimido contém 50 mg de sildenafil (na forma de citrato). Sildenafil Sandoz 100 mg comprimidos Cada comprimido contém 100 mg de sildenafil (na forma de citrato). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido Sildenafil Sandoz 25 mg Comprimido é um comprimido redondo, azul claro, ligeiramente sarapintado, com uma ranhura de quebra de um lado e gravação “25” do outro lado. A ranhura destina-se apenas a facilitar a divisão, para ajudar a deglutição, e não para dividir em doses iguais. Sildenafil Sandoz 50 mg Comprimido é um comprimido redondo, azul claro, ligeiramente sarapintado, com uma ranhura de quebra cruzada de um lado e gravação “50” do outro lado. O comprimido pode ser dividido em quatro doses iguais. Apenas a ingestão do comprimido inteiro ou a ingestão concomitante de dois quartos é abrangida pela posologia. Sildenafil Sandoz 100 mg Comprimido é um comprimido redondo, azul claro ligeiramente sarapintado, com uma ranhura de quebra cruzada de ambos os lados e gravação “100” de um lado. O comprimido pode ser dividido em quatro doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Sildenafil está indicado em homens adultos com disfunção eréctil, definida como a incapacidade para obter ou manter uma ereção do pénis suficiente para um desempenho sexual satisfatório. Para que o sildenafil seja eficaz é necessário que haja estimulação sexual. 26-08-2022

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Utilização em adultos A dose recomendada é de 50 mg administrada quando necessário, aproximadamente uma hora antes da atividade sexual. Com base na eficácia e tolerância, a dose pode ser aumentada para 100 mg, ou diminuída para 25 mg. A dose máxima recomendada é de 100 mg. A frequência máxima de administração é de uma vez ao dia. No caso de o sildenafil ser administrado com alimentos, o início da atividade pode ser atrasado em comparação com o estado de jejum (ver secção 5.2). Populações especiais Idosos Não é necessário ajuste de dose em doentes idosos (≥ 65 anos). Insuficiência renal As recomendações posológicas descritas em “Utilização em adultos” aplicam-se a doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina = 30-80 ml/min). Dado que a depuração do sildenafil está reduzida em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min), deve ser tida em consideração uma dose de 25 mg. Com base na eficácia e tolerância, a dose pode ser gradualmente aumentada para 50 mg e até 100 mg, conforme necessário. Insuficiência hepática Dado que a depuração do sildenafil está reduzida em doentes com insuficiência hepática (por exemplo, cirrose), deve ser tida em consideração uma dose de 25 mg. Com base na eficácia e tolerância, a dose pode ser gradualmente aumentada para 50 mg e até 100 mg, conforme necessário. População pediátrica O sildenafil não está indicado para utilização em indivíduos com idade inferior a 18 anos. Utilização em doentes a usar outros medicamentos Com exceção do ritonavir, para o qual não é aconselhada a coadministração com sildenafil (ver secção 4.4), uma dose inicial de 25 mg deve ser considerada em doentes medicados concomitantemente com inibidores do CYP3A4 (ver secção 4.5). Com o objetivo de diminuir o potencial desenvolvimento de hipotensão postural em doentes medicados com bloqueadores alfa, os doentes deverão estar estabilizados sob terapêutica com bloqueadores alfa antes de iniciarem o tratamento com sildenafil. Adicionalmente, deverá considerar-se a utilização de uma dose de 25 mg de sildenafil no início do tratamento (ver secções 4.4 e 4.5). Modo de administração Via oral. 26-08-2022

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Em conformidade com os efeitos conhecidos sobre a via do óxido nítrico/monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) (ver secção 5.1), foi demonstrado que o sildenafil potencia o efeito hipotensor dos nitratos, estando, por conseguinte, contraindicada a sua coadministração com dadores de óxido nítrico (tal como o nitrito de amilo) ou quaisquer formas de nitratos. A coadministração de inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil, com estimuladores da guanilato ciclase, tais como riociguat, está contraindicada, pois pode potencialmente levar a hipotensão sintomática (ver secção 4.5). Os agentes para o tratamento da disfunção eréctil, incluindo o sildenafil, não devem ser utilizados em homens para os quais a atividade sexual esteja desaconselhada (por exemplo, indivíduos com doenças cardiovasculares graves tais como angina instável ou insuficiência cardíaca grave). O sildenafil está contraindicado em doentes que tenham perda de visão num dos olhos devido a neuropatia ótica isquémica anterior não arterítica (NAION), independentemente deste acontecimento estar ou não relacionado com a exposição prévia ao inibidor de PDE5 (ver secção 4.4). A segurança do sildenafil não foi estudada nos subgrupos de doentes descritos de seguida, pelo que está contraindicada a sua utilização: insuficiência hepática grave, hipotensão (pressão arterial <90/50 mmHg), história recente de acidente vascular cerebral ou enfarte do miocárdio e perturbações hereditárias degenerativas da retina tais como retinite pigmentosa (uma minoria destes doentes apresentam perturbações genéticas das fosfodiesterases da retina).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Antes de se considerar o tratamento farmacológico, deverão ser elaborados uma história clínica e um exame físico para diagnóstico da disfunção eréctil e determinação das potenciais causas subjacentes. Fatores de risco cardiovascular Antes de iniciar qualquer tratamento para a disfunção eréctil, o médico deve considerar a situação cardiovascular dos seus doentes, na medida em que existe um risco cardíaco associado à atividade sexual. O sildenafil apresenta propriedades vasodilatadoras, de que resultaram reduções ligeiras e transitórias na pressão arterial (ver secção 5.1). Antes de prescrever sildenafil, os médicos devem considerar cuidadosamente se estes efeitos vasodilatadores, especialmente em associação com atividade sexual, poderão afetar adversamente os seus doentes com certas condições subjacentes. Os doentes com sensibilidade aumentada para os vasodilatadores incluem aqueles com obstrução ao fluxo ventricular esquerdo (por exemplo, estenose aórtica, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica), ou aqueles com a 26-08-2022 rara síndrome de atrofia sistémica múltipla que se caracteriza por alterações graves do controlo autónomo da pressão arterial. O sildenafil potencia o efeito hipotensor dos nitratos (ver secção 4.3). No período de pós-comercialização, e em relação temporal com a administração de sildenafil, foram descritos acontecimentos cardiovasculares graves, incluindo enfarte do miocárdio, angina instável, morte súbita cardíaca, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, acidente isquémico transitório, hipertensão e hipotensão. A maioria destes doentes, mas não todos, apresentavam fatores de risco cardiovasculares pré-existentes. Muitos dos acontecimentos foram descritos como tendo ocorrido durante, ou pouco após, a relação sexual, tendo alguns ocorrido pouco tempo após a utilização de sildenafil sem atividade sexual. Não é possível determinar se estes acontecimentos se relacionam diretamente com estes, ou outros fatores. Priapismo Os agentes para tratamento da disfunção eréctil, incluindo o sildenafil, deverão ser usados com precaução em doentes com deformações anatómicas do pénis (tais como, angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie), ou em doentes com situações que possam predispor para o priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia). Foram notificados casos de ereções prolongadas e priapismo no período de pós- comercialização. No caso de uma ereção que persista mais que 4 horas, o doente deve procurar assistência médica de imediato. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode resultar em lesões dos tecidos penianos e perda permanente de potência. Utilização concomitante com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos para a disfunção eréctil A segurança e a eficácia das associações de sildenafil com outros inibidores da PDE5, ou outros tratamentos para a hipertensão arterial pulmonar (HAP) contendo sildenafil, ou outros tratamentos para a disfunção eréctil não foram estudadas. Assim, não é recomendada a utilização destas associações. Efeitos sobre a visão Foram notificados espontaneamente casos de defeitos visuais relacionados com a toma de sildenafil e de outros inibidores da PDE5 (ver secção 4.8). Foram notificados, espontaneamente e num estudo observacional, casos de neuropatia ótica isquémica anterior não arterítica, uma doença rara, relacionados com a toma de sildenafil e outros inibidores da PDE5 (ver secção 4.8). Os doentes devem ser avisados que, em caso de defeito visual súbito, devem parar de tomar sildenafil e consultar imediatamente um médico (ver secção 4.3). Utilização concomitante com ritonavir Não é aconselhada a coadministração de sildenafil e ritonavir (ver secção 4.5). 26-08-2022 Utilização concomitante com bloqueadores alfa Aconselha-se precaução na associação de sildenafil a doentes sob terapêutica com bloqueadores alfa, uma vez que a coadministração destes dois fármacos poderá causar hipotensão sintomática em alguns indivíduos que sejam suscetíveis (ver secção 4.5). Esta situação tem uma maior probabilidade de ocorrer dentro de um período de 4 horas após a administração de sildenafil. Para diminuir o potencial desenvolvimento de hipotensão postural, os doentes deverão estar hemodinamicamente estáveis no seu tratamento com o bloqueador alfa antes de iniciarem o tratamento com sildenafil. Deverá considerar-se a utilização da dose de 25 mg de sildenafil no início do tratamento (ver secção 4.2). Adicionalmente, o doente deverá ser informado pelo seu médico sobre como proceder em caso de evidenciar sintomas de hipotensão postural. Efeito sobre hemorragias Estudos com plaquetas humanas indicam que o sildenafil potencia o efeito anti- agregante do nitroprussiato de sódio in vitro. Não existe informação relativa à segurança da administração do sildenafil a doentes com distúrbios hemorrágicos ou úlcera péptica ativa. Por este motivo, sildenafil só deve ser administrado a estes doentes após cuidadosa avaliação do risco-benefício. Mulheres O sildenafil não está indicado para utilização em mulheres. Sildenafil Sandoz contém sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outros medicamentos sobre o sildenafil Estudos in vitro O metabolismo do sildenafil é principalmente mediado pelas formas isomórficas do citocromo P450 (CYP), 3A4 (via principal) e 2C9 (via menor). Assim, os inibidores destas isoenzimas poderão reduzir a depuração do sildenafil e os indutores destas isoenzimas podem aumentar a depuração do sildenafil. Estudos in vivo A análise farmacocinética populacional dos ensaios clínicos mostrou uma redução da depuração do sildenafil quando coadministrado com inibidores da CYP3A4 (tais como o cetoconazol, eritromicina, cimetidina). Apesar de não ter sido observado qualquer aumento na incidência dos efeitos adversos nestes doentes, quando o sildenafil é administrado concomitantemente com inibidores da CYP3A4, deve considerar-se a utilização de uma dose inicial de 25 mg. A coadministração de ritonavir, inibidor das proteases do VIH e inibidor muito potente do P450, no estado estacionário (500 mg duas vezes ao dia), com sildenafil (100 mg em dose única), resultou num aumento de 300% (4 vezes mais) da Cmax e de 1000% (11 vezes mais) da AUC plasmática do sildenafil. Os níveis plasmáticos do sildenafil após 24 horas eram ainda de aproximadamente 200 ng/ml, em 26-08-2022 comparação com aproximadamente 5 ng/ml, quando o sildenafil foi administrado isoladamente. Tais resultados são consistentes com os efeitos acentuados do ritonavir sobre uma ampla gama de substratos do P450. O sildenafil não exerceu qualquer efeito sobre a farmacocinética do ritonavir. Com base nestes resultados de farmacocinética, a coadministração de sildenafil com ritonavir não é aconselhada (ver secção 4.4) e em nenhuma circunstância a dose máxima de sildenafil deverá exceder 25 mg num período de 48 horas. A coadministração de saquinavir, inibidor das proteases do VIH e inibidor da CYP3A4, no estado estacionário (1200 mg três vezes ao dia), com sildenafil (100 mg em dose única), resultou num aumento de 140% na Cmax e de 210% na AUC do sildenafil. O sildenafil não exerceu qualquer efeito sobre a farmacocinética do saquinavir (ver secção 4.2). É de esperar que inibidores mais fortes da CYP3A4, tais como o cetoconazol e o itraconazol, exerçam efeitos superiores. Aquando da administração de uma dose única de 100 mg de sildenafil com eritromicina, um inibidor moderado da CYP3A4, no estado estacionário (500 mg duas vezes ao dia durante 5 dias), houve um aumento de 182% na exposição sistémica ao sildenafil (AUC). Em voluntários saudáveis do sexo masculino, não se evidenciou qualquer efeito da azitromicina (500 mg diariamente durante três dias) na AUC, Cmax, tmax, na constante da taxa de eliminação, ou na semivida subsequente do sildenafil ou do seu principal metabolito circulante. A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e um inibidor não-específico da CYP3A4, causou um aumento de 56% nas concentrações plasmáticas de sildenafil quando coadministrada com sildenafil (50 mg) em voluntários saudáveis. O sumo de toranja é um inibidor fraco do metabolismo intestinal da CYP3A4 e poderá originar ligeiros aumentos nos níveis plasmáticos de sildenafil. Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não afetaram a biodisponibilidade do sildenafil. Apesar de não se terem realizado estudos específicos de interação para todos os medicamentos, a análise farmacocinética populacional não evidenciou qualquer efeito sobre a farmacocinética do sildenafil em resultado da medicação concomitante com inibidores da CYP2C9 (tais como tolbutamida, varfarina, fenitoína), inibidores da CYP2D6 (tais como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos), tiazidas e diuréticos relacionados, diuréticos da ansa e poupadores de potássio, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, bloqueadores dos canais de cálcio, antagonistas β-adrenérgicos ou indutores do metabolismo associado à CYP450 (tais como rifampicina, barbitúricos). Num estudo com voluntários saudáveis do sexo masculino, a coadministração do antagonista da endotelina, bosentano, (um indutor do CYP3A4 [moderado], CYP2C9 e possivelmente do CYP2C19) no estado estacionário (125 mg duas vezes por dia), com sildenafil no estado estacionário (80 mg três vezes por dia) resultou na diminuição de 62,6% e 55,4% da AUC e Cmax de sildenafil, respetivamente. Por conseguinte, a administração concomitante de indutores fortes do CYP3A4, como a rifampicina, deverá causar maiores diminuições nas concentrações plasmáticas de sildenafil. O nicorandil é um composto híbrido atuando como um ativador dos canais de potássio e um nitrato. Devido ao seu componente nitrato, este fármaco tem o potencial de gerar interações graves com o sildenafil. 26-08-2022

Efeitos do sildenafil sobre outros medicamentos Estudos in vitro: O sildenafil é um fraco inibidor das formas isomórficas do citocromo P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (CI50 >150 µM). Dadas as concentrações plasmáticas máximas do sildenafil de aproximadamente 1 µM após as doses recomendadas, não é provável que o sildenafil altere a depuração dos substratos destas isoenzimas. Não existem dados relativos à interação do sildenafil e os inibidores não-específicos das fosfodiesterases, tais como, a teofilina ou o dipiridamol. Estudos in vivo: Em conformidade com os seus efeitos conhecidos sobre as vias do óxido nítrico e do GMPc (ver secção 5.1), o sildenafil demonstrou potenciar os efeitos hipotensores dos nitratos. Por conseguinte, a coadministração de sildenafil com dadores de óxido nítrico ou quaisquer formas de nitratos está contraindicada (ver secção 4.3). Riociguat: Estudos pré-clínicos mostraram um efeito aditivo de diminuição da pressão arterial sistémica quando os inibidores da PDE5 foram associados a riociguat. Em estudos clínicos, riociguat demonstrou aumentar os efeitos hipotensivos dos inibidores de PDE5. Não houve evidência de efeito clínico favorável da combinação na população estudada. O uso concomitante de riociguat com inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil, está contraindicado (ver secção 4.3). A administração concomitante de sildenafil a doentes sob terapêutica com um bloqueador alfa pode causar situações de hipotensão sintomática em alguns indivíduos que sejam susceptíveis. Esta situação tem uma maior probabilidade de ocorrer dentro de um período de 4 horas após a administração de sildenafil (ver secções 4.2 e 4.4). Em três estudos de interação entre fármacos específicos, o bloqueador alfa, doxazosina (4 mg e 8 mg), e o sildenafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a doentes com hiperplasia benigna da próstata (HBP) estável, sob terapêutica com doxazosina. Nestas populações em estudo, observaram-se reduções adicionais médias da pressão arterial em supino de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, e reduções adicionais médias de pressão arterial na posição ortostática de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg, respetivamente. Quando o sildenafil e a doxazosina foram administrados em simultâneo a doentes em situação estável sob terapêutica com doxazosina, os relatos de hipotensão postural sintomática foram pouco frequentes. Estes relatos incluíram tonturas e sensação de atordoamento, mas não incluíram síncope. Não foram evidenciadas interações significativas quando o sildenafil (50 mg) foi coadministrado com a tolbutamida (250 mg) ou varfarina (40 mg), ambas metabolizadas pela CYP2C9. O sildenafil (50 mg) não potenciou o aumento no tempo de hemorragia provocado pelo ácido acetilsalicílico (150 mg). O sildenafil (50 mg) não potenciou o efeito hipotensor do álcool em voluntários saudáveis com uma média de alcoolémia máxima de 80 mg/dl. A análise dos dados das seguintes terapêuticas anti-hipertensivas: diuréticos, bloqueadores beta, IECA, antagonistas da angiotensina II, medicamentos anti- 26-08-2022 hipertensores (vasodilatadores e de ação central), bloqueadores neuronais adrenérgicos, bloqueadores dos canais de cálcio e bloqueadores dos recetores alfa- adrenérgicos, demonstrou não haver diferenças no perfil de efeitos indesejáveis em doentes medicados com sildenafil quando comparado com o tratamento com placebo. Num estudo de interação específica, em que o sildenafil (100 mg) foi coadministrado com amlodipina em doentes hipertensos, verificou-se uma redução adicional sobre a pressão arterial sistólica em supino de 8 mmHg. A redução adicional correspondente da pressão arterial diastólica em supino foi de 7 mmHg. Estas reduções adicionais da pressão arterial foram de uma magnitude semelhante à verificada quando o sildenafil foi administrado isoladamente a voluntários saudáveis (ver secção 5.1). O sildenafil (100 mg) não influenciou a farmacocinética no estado estacionário do saquinavir e ritonavir, inibidores das proteases do VIH, os quais são ambos substratos da CYP3A4. Em voluntários saudáveis do sexo masculino, o sildenafil no estado estacionário (80 mg três vezes por dia) resultou num aumento de 49,8% na AUC e 42% na Cmax do bosentano (125 mg duas vezes ao dia). A adição de uma dose única de sildenafil a sacubitril/valsartan no estado estacionário em doentes com hipertensão foi associada a uma redução significativamente superior da tensão arterial em comparação com a administração de sacubitril/valsartan isoladamente. Assim, deve proceder-se com precaução quando sildenafil é iniciado em doentes tratados com sacubitril/valsartan.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

O sildenafil não está indicado para utilização pela mulher. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas ou a amamentar. Não foram observados efeitos adversos relevantes nos estudos de reprodução realizados em ratos e coelhos após a administração oral de sildenafil. Não foram observados efeitos na motilidade ou morfologia do esperma após a administração de doses únicas de 100 mg de sildenafil por via oral em voluntários saudáveis (ver secção 5.1).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O sildenafil pode ter uma influência menor na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Atendendo a que foram descritas tonturas e perturbações da visão em ensaios clínicos efetuados com o sildenafil, os doentes devem ter conhecimento de como reagem ao sildenafil antes de conduzirem ou utilizarem máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança 26-08-2022

O perfil de segurança de sildenafil é baseado nos 9570 doentes de 74 estudos clínicos de dupla ocultação, controlados com placebo. As reações adversas mais frequentemente notificadas nos estudos clínicos, entre os doentes tratados com sildenafil foram cefaleias, rubor, dispepsia, congestão nasal, tonturas, náuseas, afrontamentos, perturbação visual, cianopsia e visão turva. Foram recolhidas reações adversas da vigilância pós-comercialização abrangendo um período estimado superior a 10 anos. Pelo facto de não serem notificadas todas as reações adversas ao Titular de Autorização de Introdução no Mercado e não serem incluídas na base de dados de segurança, as frequências destas reações não podem ser determinadas com segurança. Lista tabulada de reações adversas Na tabela abaixo estão listadas todas as reações adversas clinicamente relevantes, que ocorreram em ensaios clínicos com uma incidência superior ao placebo, pelo sistema de classe de órgãos e frequência (muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 e <1/10), pouco frequentes (≥1/1000 e <1/100), raros (≥1/10000 e <1/1000). Dentro de cada grupo de frequências, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade. Tabela 1: Reações adversas clinicamente relevantes notificadas com uma incidência superior ao placebo em estudos clínicos controlados e reações adversas clinicamente relevantes notificadas através da vigilância pós-comercialização Classes deMuito Frequentes Pouco frequentes Raros sistemas defrequentes (≥ 1/100 e (≥ 1/1000 e (≥ 1/10000 e órgãos (≥ 1/10) <1/10) <1/100) <1/1000) Infeções e Rinite infestações Doenças do Hipersensibilidad sistema e iDoenças itá i doCefaleias Tonturas Sonolência, Acidente vascular sistema nervoso Hipoestesia cerebral, Ataque isquémico transitório, * Convulsão, * Recorrência de convulsões, * Síncope 26-08-2022 Afeções oculares Alterações visuaisAlterações Neuropatia ótica da cor**,lacrimais ***,isquémica Perturbação Dor ocular,anterior não visual, VisãoFotofobia, arterítica (NOIA), turva Fotopsia, * Hiperemia ocular,Oclusão vascular Nitidez visual,da retina,* Conjuntivite Hemorragia retiniana, Retinopatia arteriosclerótica, Anomalia da retina, Glaucoma, Defeito no campo visual, Diplopia, Acuidade visual diminuída, Miopia, Astenopia, Moscas volantes, Alteração da iris, Midríase, Visão em halo, Edema do olho, Tumefação ocular, Doença ocular, Hiperemia conjuntival, Irritação ocular, Sensação anormal no olho, Edema palpebral, Alteração da cor da esclerótica Afeções do Vertigens, Surdez ouvido e do Acufenos Cardiopatias Palpitações, Morte súbita Taquicardia cardíaca,* Enfarte do miocárdio, Arritmia ventricular, * Fibrilação auricular, Angina Vasculopatias Rubor, Hipertensão, Afrontamento Hipotensão 26-08-2022 Doenças Congestão nasal Epistaxe, Constrição da respiratórias, Congestão sinusalgarganta, Edema torácicas e do nasal, Secura mediastino nasal Doenças Náuseas, Doença doHipoestesia oral gastrointestinais Dispepsia refluxo gastroesofágico, Vómitos, Dor abdominal superior, Afeções dos Xerostomia Erupção cutânea Síndrome de tecidos cutâneos Stevens-Johnson e subcutâneos (SJS), * Necrólise epidérmica tóxica (TEN) * Afeções Mialgia, Dor nas musculosquelétic extremidades as e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e Hematúria urinárias

Doenças dos Hemorragia órgãos genitais e peniana, da mama Priapismo, * Hematospermia, Ereção Perturbações Dor torácica,Irritabilidade gerais e Fadiga, Sensação alterações no de calor local Exames de Frequência complementares cardíaca de diagnóstico aumentada * Notificado apenas durante a vigilância pós-comercialização ** Distorção visual das cores: Cloropsia, Cromatopsia, Cianopsia, Eritropsia e Xantopsia *** Alterações lacrimais: Olho seco, Alteração lacrimal, Hipersecreção lacrimal Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P. Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 26-08-2022 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Em estudos realizados em voluntários, utilizando doses únicas até 800 mg, as reações adversas foram semelhantes às verificadas com doses inferiores, no entanto, as taxas de incidência e gravidade foram superiores. A administração de doses de 200 mg não resultou num aumento de eficácia, mas verificou-se um aumento na incidência das reações adversas (cefaleias, rubores, tonturas, dispepsia, congestão nasal, perturbações da visão). Em casos de sobredosagem deverão ser adotadas as necessárias medidas de suporte padronizadas. Não é provável que a diálise renal acelere a depuração dado que o sildenafil se liga fortemente às proteínas plasmáticas e não é eliminado pela urina.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 7.4.3 – Aparelho geniturinário, Outros medicamentos usados em disfunções geniturinárias, Medicamentos usados na disfunção eréctil. Código ATC: G04B E03 Mecanismo de ação O sildenafil é uma terapêutica oral para a disfunção eréctil. Em circunstâncias normais, i.e. com estimulação sexual, restabelece a função eréctil através do aumento do fluxo sanguíneo para o pénis. O mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pénis envolve a libertação de óxido nítrico (NO) nos corpos cavernosos durante a estimulação sexual. O óxido nítrico ativa a enzima guanilato ciclase, a qual induz um aumento dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), provocando um relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos, que permite o afluxo de sangue. O sildenafil é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específica do GMPc nos corpos cavernosos, onde a PDE5 é responsável pela degradação do GMPc. O sildenafil possui um mecanismo de ação periférico na ereção. O sildenafil não exerce efeito relaxante direto sobre os corpos cavernosos isolados, mas aumenta acentuadamente o efeito relaxante do NO sobre estes tecidos. Quando é ativada a via NO/GMPc, o que ocorre com a estimulação sexual, a inibição da PDE5 pelo sildenafil resulta num aumento dos níveis de GMPc nos corpos cavernosos. Consequentemente, é necessária a estimulação sexual para que o sildenafil produza os seus efeitos farmacológicos benéficos esperados. Efeitos farmacodinâmicos Estudos in vitro demonstraram que o sildenafil é seletivo para a PDE5, que está envolvida no processo de ereção. O seu efeito é mais potente sobre a PDE5 do que sobre outras fosfodiesterases conhecidas. Existe uma seletividade 10 vezes superior 26-08-2022 à observada para a PDE6, a qual está envolvida na via de foto-transdução na retina. Administrado nas doses máximas recomendadas, existe uma seletividade 80 vezes superior, para a PDE5, comparativamente com a observada para a PDE1, e acima de 700 vezes comparativamente com a PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. Em particular, o sildenafil, tem uma seletividade para a PDE5 superior em mais de 4000 vezes à observada para a PDE3, a fosfodiesterase isomórfica específica do AMPc envolvida no controlo da contractilidade cardíaca. Eficácia e segurança clínicas Dois ensaios clínicos foram especificamente concebidos para determinar o intervalo de tempo durante o qual, após administração de sildenafil, pode ocorrer uma ereção em resposta à estimulação sexual. Num estudo de pletismografia do pénis (RigiScan) com doentes em jejum, o tempo médio para início da ação naqueles que obtiveram ereções com 60% de rigidez (suficiente para relações sexuais) com sildenafil, foi de 25 minutos (intervalo de 12-37 minutos). Num estudo “RigiScan” separado, o sildenafil foi ainda capaz de produzir uma ereção em resposta a estimulação sexual, 4-5 horas após administração da dose. O sildenafil provoca diminuições ligeiras e transitórias da pressão arterial que, na maioria dos casos, não se traduzem em efeitos clínicos. A média da descida máxima da pressão arterial sistólica em supino, após a administração oral de uma dose de 100 mg de sildenafil, foi de 8,4 mmHg. A alteração correspondente na pressão arterial diastólica em supino foi de 5,5 mmHg. Estas diminuições da pressão arterial são consistentes com os efeitos vasodilatadores do sildenafil, provavelmente devido ao aumento dos níveis de GMPc no músculo liso dos vasos sanguíneos. A administração de doses orais únicas de sildenafil até 100 mg a voluntários saudáveis não produziu efeitos clinicamente significativos no ECG. Num estudo sobre os efeitos hemodinâmicos de uma dose oral única de 100 mg de sildenafil em 14 doentes com doença coronária grave (CAD) (>70% de estenose de, pelo menos, uma artéria coronária), as pressões sistólica e diastólica médias em repouso tiveram um decréscimo de 7% e de 6% respetivamente, comparativamente aos valores de referência. A pressão sistólica pulmonar média sofreu um decréscimo de 9%. O sildenafil não teve efeitos sobre o débito cardíaco, e não diminuiu o fluxo sanguíneo através das artérias coronárias estenosadas. Num ensaio, de dupla ocultação, controlado por placebo, em que participaram 144 doentes com disfunção eréctil e com angina crónica estável, que tomavam regularmente a sua medicação antianginosa (excetuando nitratos) e que foram submetidos a exercício físico até ao aparecimento de angina, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes no tempo até ao início da angina limitante, comparativamente ao placebo. Em alguns doentes, foram detetadas alterações ligeiras e transitórias na distinção das cores (azul/verde), utilizando o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100, uma hora após a administração de uma dose de 100 mg, sem efeitos evidentes 2 horas após a administração. O mecanismo aceite para esta alteração na distinção das cores está relacionado com a inibição da PDE6, que está envolvida na cascata de foto-transdução da retina. O sildenafil não exerce efeitos sobre a acuidade visual ou sensibilidade ao contraste. Num estudo de pequena dimensão, controlado com placebo, em doentes com degeneração macular relacionada com a idade comprovada precocemente (n=9), o sildenafil (dose única, 100 mg) demonstrou não causar 26-08-2022 alterações significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual, grelha de Amsler, discriminação das cores numa simulação de luzes de trânsito, perímetro de Humphrey e foto-stress). Não se verificou qualquer efeito sobre a mobilidade ou morfologia dos espermatozoides após a administração de doses únicas de 100 mg de sildenafil, por via oral, a voluntários saudáveis (ver secção 4.6). Outras informações relativas aos ensaios clínicos Em ensaios clínicos, o sildenafil foi administrado a mais de 8000 doentes com idades compreendidas entre 19-87 anos. Encontravam-se representados os seguintes grupos: idosos (19,9%), doentes com hipertensão (30,9%), diabetes mellitus (20,3%), doença cardíaca isquémica (5,8%), hiperlipidémia (19,8%), lesão da espinal-medula (0,6%), depressão (5,2%), ressecção transuretral da próstata (3,7%), prostatectomia radical (3,3%). Não se encontravam bem representados ou foram excluídos dos ensaios clínicos os seguintes grupos: doentes submetidos a cirurgia pélvica, doentes pós-radioterapia, doentes com insuficiência renal ou hepática grave e doentes com determinadas condições cardiovasculares (ver secção 4.3). Em estudos de dose fixa, a proporção de doentes que referiram que o tratamento melhorou a ereção foi de 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg) em comparação com 25% para o placebo. Em ensaios clínicos controlados, a taxa de descontinuação devida ao sildenafil foi baixa e semelhante ao placebo. Ao longo de todos os ensaios, as percentagens de doentes que relataram melhorias com o sildenafil foram as seguintes: disfunção eréctil psicogénica (84%), disfunção eréctil mista (77%), disfunção eréctil orgânica (68%), idosos (67%), diabetes mellitus (59%), doença cardíaca isquémica (69%), hipertensão (68%), TURP (61%), prostatectomia radical (43%), lesão da espinal-medula (83%), depressão (75%). A segurança e eficácia do sildenafil foram mantidas em estudos a longo termo. População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com sildenafil em todos os subgrupos da população pediátrica para o tratamento da disfunção eréctil (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Sildenafil é rapidamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas entre 30 a 120 minutos (mediana de 60 minutos) após uma dose oral, quando em jejum. A biodisponibilidade oral média absoluta é de 41% (entre 25-63%). Após a administração oral de sildenafil a AUC e a Cmax aumentaram em proporção com a dose administrada no intervalo de doses recomendadas (25-100 mg). Quando o sildenafil é administrado juntamente com alimentos, a taxa de absorção é reduzida, verificando-se um atraso médio de 60 minutos no tmax e uma redução média de 29% na Cmax. Distribuição 26-08-2022 O volume de distribuição médio no estado estacionário (Vd) para o sildenafil é de 105 l, demonstrando a sua distribuição nos tecidos. Após a administração de uma dose oral única de 100 mg, a média da concentração plasmática total máxima do sildenafil é de aproximadamente 440 ng/ml (CV 40%). Atendendo a que o sildenafil (e o seu principal metabolito N-desmetil), apresenta uma ligação às proteínas plasmáticas de 96%, a média da concentração plasmática máxima de fármaco na forma livre é de 18 ng/ml (38 nM). A ligação às proteínas é independente das concentrações totais do fármaco. Em voluntários saudáveis medicados com sildenafil (100 mg em dose única) menos de 0,0002% (média 188 ng) da dose administrada estava presente no esperma recolhido 90 minutos após administração do fármaco. Biotransformação O sildenafil é depurado predominantemente pelas isoenzimas microssomais hepáticas CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via menor). O principal metabolito em circulação resulta da N-desmetilação do sildenafil. Este metabolito tem um perfil de seletividade para as fosfodiesterases semelhante ao sildenafil e apresenta uma afinidade in vitro para a PDE5 de aproximadamente 50% da verificada para o fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas deste metabolito são de aproximadamente 40% das verificadas para o sildenafil. O metabolito N-desmetil é metabolizado posteriormente, tendo uma semivida terminal de aproximadamente 4 h. Eliminação A depuração corporal total de sildenafil é de 41 l/h com uma semivida terminal de 3- 5 horas. Após administração por via oral ou via intravenosa, o sildenafil é excretado, sob a forma de metabolitos, predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor quantidade na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada). Farmacocinética em grupos especiais de doentes Idosos Em voluntários idosos saudáveis (com idade igual ou superior a 65 anos) verificou-se uma redução na depuração do sildenafil, que resultou em concentrações plasmáticas superiores de sildenafil e do metabolito ativo N-desmetil, em aproximadamente 90% às observadas nos voluntários saudáveis mais jovens (18-45 anos). Devido a diferenças na ligação às proteínas plasmáticas relacionadas com a idade, o correspondente aumento das concentrações plasmáticas de sildenafil na forma livre foi de aproximadamente 40%. Insuficiência renal Em voluntários com insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina=30-80 ml/min), a farmacocinética do sildenafil não foi alterada após a administração de uma dose oral única de 50 mg. A AUC média e a Cmax do metabolito N-desmetil aumentaram até 126% e até 73%, respetivamente, em comparação com voluntários de idade semelhante mas sem insuficiência renal. No entanto, devido à elevada variabilidade interindividual, estas diferenças não foram estatisticamente significativas. Em voluntários com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min), a depuração do sildenafil foi reduzida verificando-se um aumento da AUC e da Cmax de 100% e 88% respetivamente, em comparação com voluntários de idade semelhante mas sem insuficiência renal. Além 26-08-2022 disso, os valores da AUC e Cmax do metabolito N-desmetil aumentaram significativamente em 200% e 79%, respetivamente. Insuficiência hepática Em voluntários com cirrose hepática ligeira a moderada (A e B de Child-Pugh) a depuração do sildenafil sofreu uma redução, resultando num aumento da AUC (84%) e da Cmax (47%), em comparação com indivíduos da mesma idade mas sem insuficiência hepática. A farmacocinética do sildenafil em doentes com insuficiência hepática grave não foi estudada.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais da farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Hidrogenofosfato de cálcio anidro Celulose microcristalina Copovidona Croscarmelose sódica Estearato de magnésio Sacarina sódica Laca alumínica de carmim de índigo (E132)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister em Aclar/Alumínio ou blister em PVC/PVDC/Alumínio. Tamanhos de embalagem 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 ou 28 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

26-08-2022 Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sandoz Farmacêutica, Lda. Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E Taguspark 2740-255 Porto Salvo Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sildenafil Sandoz 25 mg Comprimidos: Blister 4 unidades – N.º de Registo: 5242516 Blister 8 unidades – N.º de Registo: 5242532 Blister 12 unidades – N.º de Registo: 5242524 Sildenafil Sandoz 50 mg Comprimidos: Blister 4 unidades – N.º de Registo: 5242540 Blister 8 unidades – N.º de Registo: 5242557 Blister 12 unidades – N.º de Registo: 5242565 Sildenafil Sandoz 100 mg Comprimidos: Blister 4 unidades – N.º de Registo: 5242573 Blister 8 unidades – N.º de Registo: 5242607 Blister 12 unidades – N.º de Registo: 5242615

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 23 de Outubro de 2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO